專利名稱：L－(－)－酒石酸或其衍生物作為拆分dl－麻黃堿或其衍生物的拆分劑及其拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L-(-)-酒石酸或其衍生物用作拆分DL-麻黃堿的拆分劑及其拆分方法。本發(fā)明還涉及拆分劑的回收方法。
背景技術(shù)：
麻黃堿化學(xué)名為1-苯基-2-甲氨基-1-丙醇，由于其1位和2位為手性碳原子，故此類化合物共有四種異構(gòu)體，即D-(-)-麻黃堿(天然)和L-(+)-麻黃堿(非天然)以及L-(+)-偽麻黃堿(天然)和D-(-)-偽麻黃堿(非天然)，其結(jié)構(gòu)如下 1R，2R-D-(-)-偽麻黃堿 1S，2S-L-(+)-偽麻黃堿 1R，2S-D-(-)-麻黃堿 1S，2R-L-(+)-麻黃堿中國(guó)是世界上唯一的天然麻黃堿生產(chǎn)國(guó)，所生產(chǎn)的麻黃素全部采用天然植物麻黃的全草。麻黃草的產(chǎn)地主要集中在中國(guó)西部地區(qū)的新疆、內(nèi)蒙、甘肅、寧夏等地，每年僅新疆地區(qū)，消耗麻黃草的量在8～10萬噸左右。由于生長(zhǎng)麻黃草的主產(chǎn)區(qū)是中國(guó)沙漠化最為嚴(yán)重的地方，而麻黃草又是這些地區(qū)的主要固沙植物；所以，近年來麻黃草的過度采挖，已經(jīng)對(duì)這些地區(qū)的生態(tài)環(huán)境造成了嚴(yán)重影響。因此，以化學(xué)合成手段生產(chǎn)符合市場(chǎng)要求的麻黃素將是減少麻黃草的采挖、保護(hù)生態(tài)環(huán)境、滿足市場(chǎng)需求的是有效的途徑。
目前，化學(xué)合成手段生產(chǎn)麻黃素面臨的主要問題是如何低成本的得到光學(xué)純產(chǎn)物；雖然不對(duì)稱合成的方法已得到很大的發(fā)展，但有工業(yè)價(jià)值的方法并不多。文獻(xiàn)報(bào)道且有實(shí)用價(jià)值的都是結(jié)晶法向DL-麻黃堿的水、有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑形成的混合溶劑的溶液中加入一種手性酸(拆分劑)，形成非對(duì)映異構(gòu)體，利用非對(duì)映異構(gòu)體在溶劑中的溶解度不同而使其中之一優(yōu)先析出。目前文獻(xiàn)披露的DL-麻黃堿或其衍生物的拆分方法主要有以下幾種1)L-(+)-苦杏仁酸和D-(-)-苦杏仁酸為拆分劑(a)，U.S.Patent1867274；b)，J.Am.Chem.Soc.，1929，511906.)此方法的優(yōu)點(diǎn)是拆分效率高(75％以上)；產(chǎn)品光學(xué)純度高(99％以上)。缺點(diǎn)是L-(+)-苦杏仁酸和D-(-)-苦杏仁酸不易得到，價(jià)格高，不能適應(yīng)大工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
2)L-(+)-酒石酸為拆分劑天然的L-(+)-酒石酸作為拆分劑具有極大的吸引力，因?yàn)槠鋬r(jià)格之便宜使得人們可以不考慮其回收。如能利用L-(+)-酒石酸將DL-麻黃堿拆分，將會(huì)是一種具有工業(yè)價(jià)值的方法。有多篇文獻(xiàn)(a)，U.K.Patent354975，356931；b)，Ger.PatentDE549970；c)，J.Pharm.Soc.Japan，1927，47109.)嘗試過使用L-(+)-酒石酸拆分DL-麻黃堿或其衍生物的方法，但也有文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.，1929，511906.)證明此方法不可能成功拆分DL-麻黃堿或其衍生物。
3)利用D-arabonic acid為拆分劑(US Patent 3478101)此方法的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)物的拆分率(80％以上)和光學(xué)純度都較高，且拆分劑可以回收利用。但D-arabonic acid價(jià)格昂貴，不易得到。
此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道利用N-芐氧羰基-DL-氨基酸交換拆分DL-麻黃堿或其衍生物(J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)，1978，25(4)209-14.)以及利用D-2，4-二氯苯氧基丙酸拆分DL-麻黃堿或其衍生物(U.S.Patent6015903)的方法，但這兩種拆分劑的價(jià)格也都較昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找適于工業(yè)化生產(chǎn)光學(xué)活性麻黃堿的方法。
本發(fā)明者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，L-(-)-二苯甲?；剖峄蚱溲苌镌诼辄S堿的拆分中顯示出優(yōu)良的效果，從而為工業(yè)化生產(chǎn)光學(xué)活性的麻黃堿或其衍生物及環(huán)境保護(hù)提供了有力的保證。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)所示的L-(-)-二苯甲?；剖峄蚱溲苌镒鳛椴鸱諨L-麻黃堿或其衍生物的拆分劑 其中，取代基R各自獨(dú)立為H、CH3、Cl、F和NO2。
本發(fā)明中所用的術(shù)語“DL-麻黃堿或其衍生物”是指式(II)DL-麻黃堿或其衍生物， 其中，R1、R2各自獨(dú)立為H、C1～C5的直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3的直鏈或支鏈烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，用上述式(I)L-構(gòu)型二苯甲?；剖嵫苌镒鳛槭?II)DL-麻黃堿或其衍生物的拆分劑。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，用如式(III)所示的L-(-)-二苯甲?；剖嶙鳛镈L-麻黃堿或其衍生物的拆分劑
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用如上述式(III)所示的L-(-)-二苯甲?；剖嶙鳛槭?IV)DL-麻黃堿的拆分劑 本方法獲得的拆分收率在80％以上。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及拆分DL-麻黃堿或其衍生物方法，該方法包括使式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物與DL-麻黃堿或其衍生物以一定的摩爾比進(jìn)行接觸，并經(jīng)常規(guī)處理和隨后的酸化處理得到光學(xué)活性麻黃堿或其衍生物異構(gòu)體。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“常規(guī)處理”是指向DL-麻黃堿或其衍生物與拆分劑組成的混合物中加入C1-C4低級(jí)脂肪醇，使之完全溶解，在50～70℃下，加入與醇等體積、同溫度的水，攪拌20～60分鐘，室溫放置過夜，濾出固體并回收母液，固體以丙酮或乙醚洗滌并干燥。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“酸化處理”是指向所得的DL-麻黃堿或其衍生物與拆分劑形成的結(jié)合物的晶體中加入0.5N-2.5N適量的稀鹽酸，在20-40℃下攪拌使之完全溶解，用有機(jī)溶劑提取兩次，水層減壓蒸發(fā)得到固體，用C1-C4低級(jí)脂肪醇重結(jié)晶，濾出固體產(chǎn)并回收母液，固體以丙酮或乙醚洗滌并干燥。
本發(fā)明的另一方面涉及拆分劑的回收方法，其包括將酸化處理步驟中分出的有機(jī)層蒸餾，回收溶劑，所得殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-酒石酸衍生物。
以如式(III)所示的L-(-)-二苯甲?；剖嶙鳛椴鸱謩槔?，式(IV)DL-麻黃堿可按如下路線拆分 具體來講，在上面的路線中，將DL-麻黃堿和L-(-)-二苯甲?；剖嵋?∶0.1～1∶1.2、優(yōu)選1∶0.25～1∶0.75、特別優(yōu)選1∶0.25的摩爾比混合，然后向其中加入一種C1-C4低級(jí)脂肪醇如甲醇、乙醇或異丙醇，特別優(yōu)選的是甲醇，使之完全溶解，在50～70℃下，加入與醇等體積、同溫度的水，攪拌20-60分鐘，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用于下步實(shí)驗(yàn)。過濾出的晶體以丙酮或乙醚洗滌，干燥即得L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲酰基酒石酸鹽。
向以上步驟回收的母液中再次加入一定量的L-(-)-二苯甲酰基酒石酸，加入拆分劑的量由前一步驟的收率決定，在60-70℃下，加熱攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，晶體以丙酮或乙醚洗滌，干燥又可得部分L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲?；剖猁}。
將以上兩步所得的L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲?；剖猁}合并，加入濃度為0.5N～2.5N、特別優(yōu)選1N的適量稀鹽酸，在20～40℃下攪拌使之完全溶解，以一種有機(jī)溶劑，例如乙醚、乙酸乙酯或甲苯、特別優(yōu)選乙醚，分兩次提取，分出有機(jī)層以回收拆分劑；水層減壓蒸去水得固體，以一種C1-4低級(jí)脂肪醇如甲醇、乙醇或異丙醇、特別優(yōu)選無水乙醇或95％乙醇重結(jié)晶，過濾出晶體，母液保留用于回收DL-麻黃堿。過濾出的晶體以丙酮或乙醚洗滌，干燥即得L-(+)麻黃堿鹽酸鹽，采用本方法獲得的DL-麻黃堿的拆分收率在80％以上。
將上述步驟有機(jī)層蒸餾回收溶劑，所得殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-二苯甲?；剖帷?br> 采用相同的方法，利用L-(-)-二苯甲?；剖峥梢圆鸱秩缡?II)所示的DL-麻黃堿衍生物；并且利用如式(I)所示的L-構(gòu)型酒石酸的衍生物可以拆分DL-麻黃堿或其衍生物，拆分收率均在50％以上。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1DL-麻黃堿的制備將201.5g DL-麻黃堿鹽酸鹽溶解于1500ml 1N NaOH中，同時(shí)加熱使之完全溶解，室溫放置后有大量固體析出，過濾出固體，母液以乙醚提取，無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑，蒸去乙醚得固體，兩固體合并，干燥，得到156.0g產(chǎn)品，mp76-78℃。
實(shí)施例2DL-麻黃堿的拆分1)將16.5g(0.1mol)的DL-麻黃堿和9.4g(0.025mol)的L-(-)-二苯甲?；剖嵋凰衔锶芙庥?0.0ml的無水甲醇中，在60～70℃下，加入30ml同溫度的水，攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用于下步實(shí)驗(yàn)。過濾出的晶體以丙酮洗滌，干燥即得14.2g L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲?；剖猁}，mp178-179℃。
2)向步驟1回收的母液中加入7.7g(0.02mol)L-(-)-二苯甲酰基酒石酸，在60～70℃下，加熱攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用于下步實(shí)驗(yàn)；晶體以丙酮洗滌，干燥即得2.6g L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲?；剖猁}，mp173～175℃。
3)將1和2所得的L-(+)麻黃堿L-(-)-二苯甲?；剖猁}合并共計(jì)16.8g，加入60.0ml 1N的鹽酸，室溫?cái)嚢枋怪耆芙?，?00.0ml乙醚分兩次提取，分出乙醚層以回收拆分劑；水層減壓蒸去水得固體，以無水乙醇重結(jié)晶，過濾出晶體，母液保留用于回收DL-麻黃堿。過濾出的晶體以丙酮洗滌，干燥即得8.84g L-(+)麻黃堿鹽酸鹽，收率88.4％，mp218～220℃，[α]D20＝+33.4°(5.1％，水)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00910(brs，2H)，7.41133-7.35411(m，4H)，7.30091-7.25811(m，1H)，6.13991(d，1H，J＝4.416Hz)，5.18129(dd，1H，J1＝4.196Hz，J2＝2.672Hz)，3.33266(q，1H，J＝4.808Hz)，2.61408(s，3H)，0.92060(d，3H，J＝6.736Hz)。
將步驟2的母液減壓蒸去水和甲醇得稠狀物，向其中加入50ml1N的鹽酸，室溫?cái)嚢枋怪耆芙?，?00.0ml乙醚分兩次提取，將乙醚層與步驟3的乙醚層合并，蒸餾回收乙醚，殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-二苯甲?；剖?5.7g，回收率96.3％，mp148～150℃，[α]D20＝-118.8°(5.1％，甲醇)。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物作為式(II)DL-麻黃堿或其衍生物的拆分劑 其中，取代基R各自獨(dú)立地為H、CH3、Cl、F和NO2， 其中，R1、R2各自獨(dú)立地為H、C1～C5直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨(dú)立地為H、OH、鹵素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基。
2.權(quán)利要求1的拆分劑，其中的式(I)酒石酸衍生物為具有式(III)的L-(-)-二苯甲酰基酒石酸
3.權(quán)利要求2的拆分劑，其中的麻黃堿或其衍生物為具有式(IV)的DL-麻黃堿
4.應(yīng)用式(I)L-(-)-酒石酸衍生物拆分DL-麻黃堿或其衍生物的方法， 其中，取代基R各自獨(dú)立地為H、CH3、Cl、F和NO2，該方法包括使式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物與式(II)DL-麻黃堿或其衍生物以一定的摩爾比進(jìn)行接觸， 其中，R1、R2各自獨(dú)立地為H、C1～C5直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨(dú)立地為H、OH、鹵素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基，并經(jīng)常規(guī)處理和隨后的酸化處理，得到光學(xué)活性的麻黃堿或其衍生物異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的方法，該方法包括以下步驟1)將權(quán)利要求4中式(II)所示麻黃堿或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物以1∶0.1～1∶1.2的摩爾比混合，經(jīng)常規(guī)處理，相應(yīng)得到L-(+)麻黃堿或其衍生物L(fēng)-(-)-二苯甲酰基酒石酸或其衍生物鹽晶體；2)將步驟1)所得晶體進(jìn)行酸化處理，得到L-(+)麻黃堿鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，該方法進(jìn)一步包括向步驟1)常規(guī)處理過程中回收的母液中再次加入一定量的L-(-)-酒石酸或其衍生物，經(jīng)常規(guī)處理，又得到部分L-(+)麻黃堿或其衍生物L(fēng)-(-)-二苯甲酰基酒石酸或其衍生物鹽晶體。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟1)中式(II)所示麻黃堿或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物的摩爾比為1∶0.25～1∶0.75。
8.權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟1)中式(II)所示麻黃堿或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物的摩爾比為1∶0.25。
9.L-(-)-酒石酸衍生物拆分劑的回收方法，該方法包括將權(quán)利要求5步驟2)酸化處理中分出的有機(jī)層蒸餾，回收溶劑，得到拆分劑L-(-)-酒石酸衍生物。
全文摘要
本發(fā)明應(yīng)用式(I)L－(－)－酒石酸或其衍生物，其中R＝H，CH
文檔編號(hào)C07C69/00GK1600776SQ0312642
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2003年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月28日
發(fā)明者李松, 聶愛華 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所