本發(fā)明涉及一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，二氫化茚-1,3-二酮化合物占有非常重要的地位，可通過該化合物而制備得到多種下游產(chǎn)物以及醫(yī)藥中間體，例如，二氫化茚-1,3-二酮的衍生物便具有多種生物活性，例如：P1激酶抑制作用、抗過敏、CDK抑制劑等，故可用于各類藥物的制備。
隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展進(jìn)步，二氫化茚-1,3-二酮類衍生物的重要性已經(jīng)是不言而喻，廣大研究工作者展開了對其制備方法的深入探索。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在了一些二氫化茚-1,3-二酮化合物的經(jīng)典合成工藝，例如：
M.J.Rosenfeld等(“Rhodium (I1) Acetate Catalyzed Reactions of 2-Diazo-1,3-indandioneand 2-Diazo-1-indanone with Various Substrates ”, J.Org.Chem., 1988, 53,2699–2705) 報道了一種銠(II)催化的2-重氮基-1,3-茚二酮的分解反應(yīng)，其可用于構(gòu)建2-取代的-1,3-茚二酮類化合物，其反應(yīng)式如下：
Albert Padwa等(“Synthesis of 1,3-Diketones Usinga-Diazo Ketonesand Aldehydes in the Presence of Tin (I1) Chloride”, J.Org.Chem.,1990,55,5297-5299)報道了一種由氯化亞錫催化的、α-重氮酮與醛反應(yīng)制備1,3-二酮的方法，其反應(yīng)式如下：
然而，這些現(xiàn)有技術(shù)往往存在著反應(yīng)條件苛刻、收率低下、反應(yīng)時間較長等弊端，其不能滿足有機(jī)合成尤其是大量藥物化合物的合成需求。
為了克服難關(guān)、改善反應(yīng)，本發(fā)明人在經(jīng)過充分的文獻(xiàn)研究以及實驗探索的基礎(chǔ)上，通過參考現(xiàn)代催化原理而提出了一種二氫化茚-1,3-二酮的新型催化合成方法，通過獨特反應(yīng)體系的使用，可取得高收率，且工藝耗時較短，可節(jié)約生產(chǎn)能耗，表現(xiàn)出優(yōu)異的市場應(yīng)用前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(II)所示二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和氮氣氛圍下，于催化劑、氧化劑、有機(jī)配體和助劑的存在下，下式(I)化合物發(fā)生自身環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(II)化合物，
。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述催化劑為PdCl2(PPh3)2(二(三苯基膦)二氯化鈀)、Pd(NH3)4Cl2(四氨基氯化鈀)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化鈀)、PdCl2(CH3CN)2(二(氰甲基)二氯化鈀)、(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化鈀)或PdCl2(Py)2(二吡啶氯化鈀)中的任意一種，最優(yōu)選為PdCl2(Py)2。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫(TBHP)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、過硫酸鉀或三氟乙酸銀中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銀。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L3中的任意一種，
其中，該有機(jī)配體最優(yōu)選為L1。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述助劑為三乙醇胺硼酸酯、硼酸三正丁酯或硼酸三環(huán)己基酯中的任意一種，最優(yōu)選為三乙醇胺硼酸酯。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、苯甲醚、乙二醇、甲苯、苯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.12，例如可為1:0.08、1:0.1或1:0.12。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式(I)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0.1-0.18，例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.16、1:0.16或1:0.18。
本發(fā)明的所述催化合成方法中，所述式(I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.15-0.25，例如可為1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應(yīng)溫度為80-90℃，例如可為80℃、85℃或90℃。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應(yīng)時間為6-9小時，例如可為6小時、7小時、8小時或9小時。
在本發(fā)明的所述催化合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(II)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法，該方法采用了新型催化劑、氧化劑、有機(jī)配體、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與優(yōu)化，從而實現(xiàn)了物料的高速轉(zhuǎn)化，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，能夠更好地滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求，具有廣泛的市場前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實施例1
室溫下，向適量有機(jī)溶劑DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入100mmol上式(I)化合物、8mmol催化劑PdCl2(Py)2、150mmol氧化劑三氟乙酸銀、10mmol有機(jī)配體L1和15mmol助劑三乙醇胺硼酸酯，然后用氮氣置換多次，直至反應(yīng)氛圍為氮氣氛圍；升高溫度至80℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)9小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為97.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.07-8.09(m,2H),7.91-7.93(m,2H),7.32-7.38(m,3H),7.18-7.21(m,2H),4.26(s,1H)。
實施例2
反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：
室溫下，向適量有機(jī)溶劑DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入100mmol上式(I)化合物、10mmol催化劑PdCl2(Py)2、200mmol氧化劑三氟乙酸銀、14mmol有機(jī)配體L1和20mmol助劑三乙醇胺硼酸酯，然后用氮氣置換多次，直至反應(yīng)氛圍為氮氣氛圍；升高溫度至85℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)8小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為97.3％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例3
反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：
室溫下，向適量有機(jī)溶劑DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入100mmol上式(I)化合物、12mmol催化劑PdCl2(Py)2、250mmol氧化劑三氟乙酸銀、18mmol有機(jī)配體L1和25mmol助劑三乙醇胺硼酸酯，然后用氮氣置換多次，直至反應(yīng)氛圍為氮氣氛圍；升高溫度至90℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為96.9％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例4
反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：
室溫下，向適量有機(jī)溶劑DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入100mmol上式(I)化合物、9mmol催化劑PdCl2(Py)2、220mmol氧化劑三氟乙酸銀、16mmol有機(jī)配體L1和18mmol助劑三乙醇胺硼酸酯，然后用氮氣置換多次，直至反應(yīng)氛圍為氮氣氛圍；升高溫度至85℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)7小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為97.4％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例5-24
實施例5-8：除將催化劑替換為PdCl2(PPh3)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例5-8。
實施例9-12：除將催化劑替換為Pd(NH3)4Cl2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例9-12。
實施例13-16：除將催化劑替換為Pd(PhCN)2Cl2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例13-16。
實施例17-20：除將催化劑替換為PdCl2(CH3CN)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例17-20。
實施例21-24：除將催化劑替換為(A-taPhos)2PdCl2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例21-24。
結(jié)果見下表1。
表1
由此可見，在所有的催化劑中，PdCl2(Py)2具有最好的催化效果，而其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。
實施例25-40
實施例25-28：除將氧化劑替換為TBHP外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例25-28。
實施例29-32：除將氧化劑替換為PhI(OAc)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例29-32。
實施例33-36：除將氧化劑替換為PhI(TFA)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例33-36。
實施例37-40：除將氧化劑替換為過硫酸鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例37-40。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，在所有的氧化劑中，三氟乙酸銀具有最好的技術(shù)效果，其它氧化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。。
實施例41-52
實施例41-44：除將有機(jī)配體替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例41-44。
實施例45-48：除將有機(jī)配體替換為L3外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例45-48。
實施例49-52：除將有機(jī)配體予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。
結(jié)果見下表3。
表3
由此可見，有機(jī)配體L1和L2具有相對更好的效果，而L3的效果和不使用任何有機(jī)配體時的效果相差不大，這證明L3未起到改善效果。
實施例53-64
實施例53-56：除將助劑替換為硼酸三正丁酯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例53-56。
實施例57-60：除將助劑替換為硼酸三環(huán)己基酯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例57-60。
實施例61-64：除將助劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例61-64。
結(jié)果見下表4。
表4
由此可見，當(dāng)使用助劑時，能夠在顯著改善產(chǎn)物產(chǎn)率，而三乙醇胺硼酸酯的改善效果要顯著優(yōu)于硼酸三正丁酯或硼酸三環(huán)己基酯。
實施例65-
除使用如下的有機(jī)溶劑來代替DMAc外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，得到實施例65-。其中，所使用的有機(jī)溶劑、對應(yīng)實施例和相應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
表5
由此可見，在所有的有機(jī)溶劑中，DMAc具有最好的效果，即便是與其非常類似的DMF，其產(chǎn)率也有著明顯的降低。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法，該方法采用了新型催化劑、氧化劑、有機(jī)配體、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與優(yōu)化，從而實現(xiàn)了物料的高速轉(zhuǎn)化，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，能夠更好地滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求，具有廣泛的市場前景。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。