專利名稱：6－氰基－1,1－雙取代烷氧(硫)基－7－[(烷氧羰基)－甲基]－5－氧代－δ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)制備方法。
式中R1＝R2為相同的C1-C5烷氧基或者含有一個具有X-alk-X式的基團(tuán)，其中X＝O，S，alk＝1，2-亞乙基或1，3-亞丙基或2，2-二甲基-1，3-亞丙基；R3為C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基。
背景技術(shù)：
6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)是合成20(S)-喜樹堿類[20(S)-Camptothecins]抗腫瘤藥物如喜樹堿類化合物(Camptothecin)、羥基喜樹堿(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓?fù)涮婵?Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等以及天然藥物的關(guān)鍵中間體。
美國專利4894456和Wani等(J.MedChem.1980，23，554)均描述了在無機(jī)堿如氫化鈉或氫化鉀和催化量的無水乙醇的存在下，6-氰基-7-甲基-1，1-亞乙二氧基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚與碳酸二乙酯在無水甲苯中制備6-氰基-1，1-亞乙二氧基-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚的方法。但上述方法均反應(yīng)不完全且使用大量的易燃易爆的氫化鈉或氫化鉀，反應(yīng)條件苛刻，大規(guī)模制備重現(xiàn)性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和、成本低的6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)的制備方法。
本發(fā)明在有機(jī)堿的存在下，將6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)和烷氧羰基化試劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行烷氧羰基化反應(yīng)即得6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)，收率為85～95％，純度≥99％。此方法具有操作簡便，產(chǎn)品純度高等特點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的合成路線如下 在本發(fā)明中，6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與烷氧羰基化試劑、有機(jī)堿的摩爾比為1∶1.2～10∶1.1～10，反應(yīng)即可順利進(jìn)行。6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比可控制在1∶10～80范圍內(nèi)均可使反應(yīng)完成。有機(jī)溶劑為醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、異丙醚等，或C6-C10烷烴類如石油醚(30～60℃，60～90℃)、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷等或芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等的任一種，這些溶劑來源廣泛，價(jià)格較便宜，可回收再用。反應(yīng)溫度控制在-78～120℃范圍。合適的反應(yīng)時間為1～20小時。
本發(fā)明最佳反應(yīng)條件為6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、烷氧羰基化試劑與有機(jī)堿的摩爾比為1∶1.5～5∶1.5～4。
6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑最優(yōu)的重量體積比為1∶10～25。
當(dāng)使用碳酸二酯類作烷氧羰基化試劑時所用的有機(jī)堿為烷氧基或芳烷氧基金屬堿類如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三苯基甲醇鈉的任一種；當(dāng)使用氯甲酸酯類作烷氧羰基化試劑時所用的有機(jī)堿為烷基或芳烷基金屬堿類如正丁基鋰、仲丁基鉀、正戊基鋰等或二烷基胺基金屬堿類如二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉等的任一種。
有機(jī)溶劑為四氫呋喃，價(jià)廉易得，來源廣泛，回收方便。
當(dāng)使用碳酸二酯類作烷氧羰基化試劑時最佳的反應(yīng)溫度為60～90℃；當(dāng)使用氯甲酸酯類作烷氧羰基化試劑時最佳的反應(yīng)溫度為-50～-20℃。
反應(yīng)時間1.5～7小時最為適當(dāng)。
本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，烷氧羰基化試劑價(jià)廉易得，操作簡便，產(chǎn)品純度≥98.5％，可適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步具體描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例16-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(55g，0.2mol)、叔丁醇鉀(34g，0.3mol)、碳酸二甲酯(90g，1mol)和四氫呋喃(550mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。冷卻至室溫，向剩余物中加入冰水(1L)和濃鹽酸(25mL)，析出固體，過濾干燥，用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(58.4g，88％)，純度99％(HPLC)，mp 143.5～144.8℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.53(s，1H，C8-H)，4.17(m，2H，NCH2)，3.81(s，2H，C7-CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.65(dd，4H，J＝20.8Hz，11.2Hz，2×CH2O)，2.54(m，2H，NCH2CH2)，1.28(s，3H，CCH3)，0.87(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z，％)＝332(M+，40)，263(27)，247(基峰)。
實(shí)施例26-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(55g，0.2mol)、甲醇鈉(64.8g，1.2mol)、碳酸二甲酯(72g，0.8mol)和四氫呋喃(825mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。冷卻至室溫，向剩余物中加入冰水(2L)和濃鹽酸(20mL)，析出固體，過濾干燥，用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(57.1g，86％)，純度98.5％(HPLC)，mp 142～144℃。1H NMR和MS均與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例36-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(55g，0.2mol)、1.6M正丁基鋰正己烷溶液(188mL，0.3mol)置干燥的反應(yīng)瓶中，滴加氯甲酸甲酯(94.5g，1mol)溶于無水四氫呋喃(550mL)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-50℃攪拌3h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)物中加入5％氯化銨溶液(400mL)，于0～5℃用2％鹽酸調(diào)至pH6.5～7，析出固體，過濾，水洗，干燥。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(59.7g，90％)，純度99.2％(HPLC)，mp 143.7～145℃。
實(shí)施例46-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(50g，0.18mol)、叔丁醇鉀(31.7g，0.28mol)、碳酸二乙酯(106.2g，0.9mol)和四氫呋喃(500mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。冷卻至室溫，向剩余物中加入冰水(1.5L)和濃鹽酸(25mL)，析出固體，過濾干燥，用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(55.9g，88.6％)，純度≥98.9％(HPLC)，mp 148.6～150.7℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.47(s，1H，C8-H)，4.13(m，4H，OCH2CH3和NCH2)，3.73(s，2H，C7-CH2)，3.58(dd，4H，J＝20.8Hz，11.2Hz，2×CH2O)，2.47(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2CH2)，1.22(m，6H，CCH3，OCH2CH3)，0.80(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z，％)＝346(M+，42)263(30)247(基峰)實(shí)施例56-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(50g，0.18mol)、乙醇鈉(73.5g，1.08mol)、碳酸二乙酯(85g，0.72mol)和四氫呋喃(500mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑。冷卻至室溫，向剩余物中加入冰水(2L)和濃硫酸(15mL)，析出固體，過濾干燥，用乙醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(55.5g，88％)，純度≥97％(HPLC)，mp 147.8～150.2℃。1H NMR和MS均與實(shí)施例4一致。
實(shí)施例66-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(50g，0.18mol)、1.6M正丁基鋰正己烷溶液(175mL，0.28mol)置干燥的反應(yīng)瓶中，滴加氯甲酸乙酯(97.7g，0.9mol)溶于1，4-二氧六環(huán)(550mL)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-50℃攪拌4h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)物中加入5％氯化銨溶液(500mL)，于0～5℃用2％鹽酸調(diào)至pH6.0～7，析出固體，過濾，水洗，干燥。用乙醇重結(jié)晶，得墨綠色的粉末I(57.4g，91％)，純度≥98％(HPLC)，mp 149～151.2℃。1H NMR和MS均與實(shí)施例4一致。
實(shí)施例76-氰基-1，1-亞乙二氧基-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備6-氰基-1，1-亞乙二氧基-7-甲基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(46.5g，0.2mol)、1.6M正丁基鋰正己烷溶液(188mL，0.3mol)置干燥的反應(yīng)瓶中，滴加氯甲酸乙酯(97.7g，0.9mol)溶于1，4-二氧六環(huán)(550mL)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-50℃攪拌4h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)物中加入5％氯化銨溶液(500mL)，于0～5℃用2％鹽酸調(diào)至pH5～6，析出固體，過濾，水洗，干燥。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色的固體I(46.3g，76％)，純度99％(HPLC)，mp 169.2～170.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.32(s，1H，C8-H)，4.21(q，2H，J＝20.8Hz，OCH2CH3)，4.18～4.13(m，6H，2×CH2O和NCH2)，3.78(s，2H，C7-CH2)，2.41(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2CH2)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz，OCH2CH3).
ESI-MS(m/z，％)＝304(M+，26)，232(72)，99(基峰)。
權(quán)利要求
1.一種6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)制備方法， 式中R1和R2為相同的C1-C5烷氧基或者含有一個具有X-alk-X式的基團(tuán)，其中X＝O或S，alk為1，2-亞乙基或1，3-亞丙基或2，2-二甲基-1，3-亞丙基；R3為C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基；其特征在于在有機(jī)堿的存在下，由6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與烷氧羰基化試劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行烷氧羰基化反應(yīng)即得6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)，具體制備條件是(1)6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、烷氧羰基化試劑與有機(jī)堿的摩爾比為1∶1.2～10∶1.1～10；(2)6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～80；(3)所用的烷氧羰基化試劑為碳酸二酯類(A)或氯甲酸酯類(B) 其中式A和式B中R3為C1-C8烷基或芳基或取代芳基或芳烷基或取代芳烷基；(4)所用的有機(jī)堿為烷氧基或芳烷氧基金屬堿類(C)或烷基或芳烷基金屬堿類(D)或二烷基胺基金屬堿類(E)或雙(三甲硅基)胺基金屬堿類(F)或二甲基亞砜金屬堿類(G)，CROM式C中，R為C1-C8烷氧基或芳烷氧基；M為Li、Na或K；DRM式D中，R為C1-C6烷基或芳烷基；M為Li、Na或K； 式E中，R1，R2為相同或不同的C1-C6烷基或相同的或不同的芳烷基；M為Li、Na或K；F[(CH3)3Si]2-M 式F和式G中R為相同或不同的C1-C6烷基或相同的或不同的芳烷基；M為Li、Na或K；(5)有機(jī)溶劑為醚類或C6-C10烷烴類或芳香烴類；(6)反應(yīng)時間為1～20小時；(7)反應(yīng)溫度為-78～120℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、烷氧羰基化試劑與有機(jī)堿的摩爾比為1∶1.5～5∶1.5～4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用碳酸二酯類作烷氧羰基化試劑，有機(jī)堿為甲醇鈉或乙醇鈉或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或三苯基甲醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用氯甲酸酯類作烷氧羰基化試劑，有機(jī)堿為正丁基鋰或仲丁基鋰或正戊基鋰或二烷基胺基金屬堿類根據(jù)二異丙基胺基鋰或二異丙基胺基鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)或1，2二甲氧基乙烷或乙醚或異丙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用碳酸二酯類作烷氧羰基化試劑，反應(yīng)溫度為60～90℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用氯甲酸酯類作烷氧羰基化試劑，反應(yīng)溫度為-50～-20℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時間為1.5～7小時。
全文摘要
本發(fā)明有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種6－氰基－1，1－雙取代烷氧(硫)基－7－[(烷氧羰基)－甲基]－5－氧代－Δ
文檔編號C07D213/00GK101007805SQ200710036310
公開日2007年8月1日 申請日期2007年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月10日
發(fā)明者陳芬兒, 趙磊 申請人:復(fù)旦大學(xué)