專利名稱：6－氰基－1,1－(1,3－亞丙二氧基)－7－[1′－(烷氧羰基)－丙基]－5－氧代－δ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)制備方法。
式中R1＝H，C1-C4烷基，R2＝C1-C4烷基。
背景技術(shù)：
6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)是合成20(S)-喜樹堿類[20(S)-Camptothecins]抗腫瘤藥物如喜樹堿類化合物(Camptothecin)、羥基喜樹堿(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓?fù)涮婵?Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等以及具有生物活性天然產(chǎn)物的重要中間體。
在堿的存在下，以碘乙烷作乙基化試劑將6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)的烷氧羰基乙基進(jìn)行單乙基化反應(yīng)是制備6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)的經(jīng)典方法，如美國專利4894456和Wani等(J.Med.Chem.1980，23，554)均描述了以碘乙烷使6-氰基-1，1-(1，3-亞乙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物在醇鈉(如叔丁醇鈉)的存在下于無水乙二醇二甲醚中單乙基化反應(yīng)制備6-氰基-1，1-(1，3-亞乙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物的方法；Akio等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，27)和楊松等(中國藥物化學(xué)雜志，2004，14，242)均敘述了類似的制備方法，這兩種方法的不同之處在于進(jìn)行乙基化反應(yīng)合成I類化合物時(shí)前者為氫化鈉/N，N-二甲基甲酰胺體系，而后者為叔丁醇鉀/N，N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃體系。但上述這些方法均使用了四倍量以上的價(jià)貴、見光易分解的碘乙烷且溶劑回收困難等，不易大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡(jiǎn)便的、成本低的6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)的制備方法。
本發(fā)明方法是在相轉(zhuǎn)移催化劑或無相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，將6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)和乙基化試劑在堿和有機(jī)溶劑中進(jìn)行烷基化反應(yīng)即得6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)，收率為80～95％，純度≥98.5％。此方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高和成本低等特點(diǎn)，可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的合成路線如下 在本發(fā)明中，6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與乙基化試劑、堿三者摩爾比為1∶1.2～10∶1～10，反應(yīng)即可順利進(jìn)行。當(dāng)用相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，化合物II與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.2。有機(jī)溶劑可為酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)、醚類(如乙醚，四氫呋喃等)、吡咯烷酮類(如2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮等)、亞砜類(如二甲亞砜，環(huán)丁亞砜)或脂肪腈類(如乙腈、丙腈等的)任一種，這些溶劑來源廣泛，價(jià)格較便宜，可回收再用。6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～50(g/ml)范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度控制在10～120℃范圍。合適的反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。
本發(fā)明中，所用的乙基化試劑為溴乙烷、氯乙烷或硫酸二乙酯；所用的堿為堿土碳酸鹽或堿土氫氧化物；所用的有機(jī)溶劑為酰胺類或醚類或吡咯烷酮類或亞砜類或脂肪腈類；所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類(A)和聚乙二醇類(B)
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；X為Cl，Br，F(xiàn)；BH(CH2CH2O)nH 平均分子量300～6000。
本發(fā)明較佳的反應(yīng)條件為1)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、乙基化試劑與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶1.5～5∶0.02～0.1，反應(yīng)即可順利完成。
2)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與堿摩爾比為1∶1.5～4，可使反應(yīng)能完全。
3)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑較優(yōu)的重量體積比為1∶7～12(g/ml)。
4)較佳的反應(yīng)溫度為70～100℃。
5)較佳的反應(yīng)時(shí)間為1～7小時(shí)。
6)相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨或聚乙二醇-600。
7)有機(jī)溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，價(jià)廉易得，來源廣泛，回收方便。
8)所用的堿為碳酸鉀或氫氧化鉀或氫氧化鈉。
本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，乙基化試劑價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度≥98.5％，可適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步具體描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例16-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(90g，0.27mol)、無水碳酸鉀(55.9g，0.405mol)、溴乙烷(44.1g，0.405mol)和乙腈(650mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流4h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯乙烷(600mL)，攪拌溶解后，依次用水(130mL)和飽和食鹽水(45mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝R2＝CH3，91.0g，92.8％)，mp 178.6～179.2℃。純度≥98.5％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.59(s，1H，C8-H)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2)，3.94(t，1H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，3.72(s，3H，OCH3)，3.64(m，4H，2×CH2O)，2.52(m，2H，CHCH2CH3).2.16(m，1H，NCH2CH)，1.85(m，1H，NCH2CH)，1.61(H2O)，1.30(s，3H，CCH3)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，0.88(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z)＝361(M++H，基峰)實(shí)施例26-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(90g，0.27mol)、氫氧化鉀(30.3g，0.54mol)、硫酸二乙酯(67.6g，0.54mol)和N，N-二甲基甲酰胺(800mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流7h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯甲烷(600mL)，攪拌溶解后，依次用水(150mL)和飽和食鹽水(55mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝R2＝CH3，88.2g，90％)，mp 177.0～179.1℃。純度≥98.4％(HPLC)。1H NMR和MS均與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例36-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(90g，0.27mol)、無水碳酸鉀(55.9g，0.405mol)、溴乙烷(44.1g，0.405mol)、乙腈(700mL)和三乙基芐基氯化銨(1.23g，5.4mmol)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流2h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯甲烷(800mL)，攪拌溶解后，依次用水(200mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝R2＝CH3，91.2g，93％)，mp 178～180℃。純度≥98.7％(HPLC)。1H NMR和MS均與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例46-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(20g，0.058mol)、無水碳酸鉀(16g，0.116mol)和溴乙烷(12.7g，0.117mol)和乙腈(150mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流4h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯乙烷(150mL)，攪拌溶解后，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，20g，92％)，mp 153.6～153.8℃。純度≥99％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.62(s，1H，C8-H)，4.15(m，4H，OCH2CH3和NCH2)，3.93(t，1H，J＝3.6Hz，CHCH2CH3)，3.66(m，4H，2×CH2O)，2.53(m，2H，CHCH2CH3)，2.15(m，1H，NCH2CH)，1.80(m，1H，NCH2CH)，1.60(H2O)，1.25(m，6H，CCH3，OCH2CH3)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，0.87(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z)＝375(M++H，基峰)實(shí)施例56-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(20g，0.058mol)、氫氧化鉀(9.8g，0.174mol)、硫酸二乙酯(21.8g，0.174mol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流4h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯乙烷(200mL)，攪拌溶解后，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，19.8g，91.3％)，mp 153.7～154.8℃。純度≥98.6％(HPLC)。1H NMR和MS均與實(shí)施例4一致。
實(shí)施例66-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(I)的制備將6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(20g，0.058mol)、無水碳酸鉀(16g，0.116mol)和溴乙烷(12.7g，0.117mol)、乙腈(150mL)和三乙基芐基氯化銨(0.27g，1.2mmol)置干燥的反應(yīng)瓶中，加熱攪拌回流2.5h。反應(yīng)畢，過濾，減壓回收溶劑，冷至室溫。向剩余物中加入二氯乙烷(150mL)，攪拌溶解后，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌。減壓回收溶劑，冷卻析出固體。用甲醇重結(jié)晶，得墨綠色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，20.2g，92.8％)，mp 155～156℃。純度≥98.8％(HPLC)。1H NMR和MS均與實(shí)施例4一致。
權(quán)利要求
1.一種6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)的制備方法， 式中R1＝H，C1-C4烷基，R2＝C1-C4烷基；其特征在于在相轉(zhuǎn)移催化劑或無相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與乙基化試劑在堿和有機(jī)溶劑中進(jìn)行乙基化反應(yīng)即得6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(I)；具體制備條件是(1)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、乙基化試劑與堿的摩爾比為1∶1.2～10∶1～10；(2)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.2；(3)6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶10～50；(4)反應(yīng)溫度為10～120℃；反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于；所用的乙基化試劑為溴乙烷、氯乙烷或硫酸二乙酯；所用的堿為堿土碳酸鹽或堿土氫氧化物；所用的有機(jī)溶劑為酰胺類或醚類或吡咯烷酮類或亞砜類或脂肪腈類；所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類(A)和聚乙二醇類(B) 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；X為Cl，Br，F(xiàn)；BH(CH2CH2O)nH平均分子量300～6000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)、乙基化試劑與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶1.5～5∶0.02～0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與堿的摩爾比為1∶1.5～4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亞丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚類化合物(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶7～12。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨或聚乙二醇-600。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的堿為碳酸鉀或氫氧化鉀或氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為70～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～7小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6－氰基－1，1－(1，3－亞丙二氧基)－7－[1′－(烷氧羰基)－丙基]－5－氧代－Δ
文檔編號(hào)C07D491/00GK101007807SQ20071003631
公開日2007年8月1日 申請(qǐng)日期2007年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月10日
發(fā)明者陳芬兒, 趙磊, 張立鵬 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)