專利名稱：制備苯氧基苯磺酰鹵化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備苯氧基苯磺酰鹵化物的方法和其中間體，該鹵化物是制備基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的有用的中間體。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑對選自下組的疾病的治療來說是有用的關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、腸炎、節(jié)段性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏疾病、器官移植毒性、惡病質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性接觸過敏反應(yīng)、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周炎、表皮松解大皰、骨質(zhì)疏松癥、人工關(guān)節(jié)植入物松弛、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣斑塊破裂)、主動脈瘤(包括腹主動脈瘤和腦主動脈瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、腦局部缺血、頭創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)退化性紊亂(急性和慢性)、自身免疫紊亂、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、偏頭痛、抑郁癥、外周神經(jīng)病、疼痛、腦部淀粉樣血管病、向神經(jīng)或者識別增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼睛血管生成、角膜損傷、斑點(diǎn)退化、反常的創(chuàng)傷愈合、燒傷、糖尿病、腫瘤發(fā)作、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、愛滋病、膿毒病、敗血癥性休克以及其他以抑制金屬蛋白酶或ADAM(包括腫瘤壞死因子)表達(dá)為特征的疾病。此外，可以從本發(fā)明的化合物和方法制備的產(chǎn)物可以用于與以下藥物的組合治療治療關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)的非類固醇抗炎藥(在下文中稱為NSAID’S)、COX-2抑制劑和鎮(zhèn)痛藥；治療癌癥的細(xì)胞毒性藥物，如阿霉素、道諾霉素、順式-鉑、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、紅豆杉醇、taxotere及生物堿，如長春新堿。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在文獻(xiàn)中是熟知的。具體地說，1996年10月24日出版的PCT出版物WO96/33172，涉及作為MMP抑制劑有用的環(huán)芳基磺酰氨基異羥肟酸。美國專利5,672,615,PCT出版物WO97/20824,PCT出版物WO98/08825,PCT出版物WO98/27069，以及1998年8月13日出版的PCT出版物WO98/34918，名稱為″芳基磺?；惲u肟酸衍生物″，都涉及作為MMP抑制劑有用的環(huán)異羥肟酸。分別出版于1996年3月7日和1998年2月26日的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697，涉及芳基磺?；惲u肟酸。出版于1998年1月29日的PCT出版物WO98/03516涉及具有MMP活性的亞磷酸鹽。PCT出版物WO98/34915(1998年8月13日出版，名稱為″N-羥基-b-磺酰丙酰胺衍生物″)涉及作為有用的MMP抑制劑的丙酰異羥肟酰胺。PCT出版物WO98/33768(1998年8月6日出版)名稱為″芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物″，涉及N-非取代的芳基磺酰氨基異羥肟酸。PCT出版物WO98/30566(出版于1998年7月16日)名稱為″環(huán)砜衍生物″，涉及作為MMP抑制劑的環(huán)砜異羥肟酸。美國臨時專利申請60/55208(申請于1997年8月8日)涉及為MMP抑制劑的聯(lián)芳異羥肟酸。美國臨時專利申請60/55207號(1997年8月8日申請)名稱為″芳氧芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物″涉及作為MMP抑制劑的芳氧芳基磺酰異羥肟酸。美國臨時專利申請60/62766(1997年10月24日申請)名稱為″MMP-13選擇性抑制劑在治療骨關(guān)節(jié)炎和其它MMP介導(dǎo)的病癥上的用途″，涉及MMP-13選擇性抑制劑在治療炎癥和其它疾病上的用途。美國臨時專利申請60/68261(1997年12月19日申請)涉及MMP抑制劑在治療血管生成和其它疾病上的用途。以上提及的各出版物和申請本文以其整體一并參考。
本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種通過三個步驟從4-氯-磺酰氯制備(4-氟苯氧-苯基)-磺酰氯的便利方法。本發(fā)明涉及一種具有下式的化合物
Ⅱa其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4，優(yōu)選的是Na,K或者M(jìn)g，最優(yōu)選的是Na。
本發(fā)明優(yōu)選的其它化合物包括下式所示的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基，優(yōu)選的是氟，最優(yōu)選的是其中R2在苯環(huán)的4-位上。
本發(fā)明也涉及用于制備下式的化合物的方法
其中m是1-3的整數(shù)；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；該方法包括于0℃到約150℃溫度下，在堿(優(yōu)選的是叔丁醇鉀)和溶劑(優(yōu)選的是N-甲基吡咯烷酮)存在時，將下式的化合物
Ⅳ其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；與下式的化合物反應(yīng)
其中m是1-3的整數(shù)；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
本發(fā)明也涉及這樣一種方法，該方法包括在約50℃-約100℃的溫度下，在溶劑(優(yōu)選的是乙醇)中，將所說的式Ⅲ的化合物和堿(優(yōu)選的是氫氧化鈉)反應(yīng)，形成下式的化合物
其中R是H,Li,Na,K或者NH4，優(yōu)選的是Na,K或Mg，最優(yōu)選的是Na；m是1-3的整數(shù)；同時R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
本發(fā)明也涉及這樣一種方法，該方法包括在約0℃-約80℃下，在溶劑中將下式的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；R是H,Li,Na,K或者NH4，優(yōu)選的是Na,K或Mg，最優(yōu)選的是Na；同時R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；與鹵化劑(優(yōu)選的是亞硫酰氯)反應(yīng)，形成下式的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；R1是鹵，優(yōu)選的是氯，R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，或全氟(C1-C3)烷基；優(yōu)選的是氟，氯，溴，更優(yōu)選的是氟，最優(yōu)選的是R2在苯環(huán)的4-位上。優(yōu)選地，上述反應(yīng)在催化劑(優(yōu)選的是二甲基甲酰胺)和溶劑(優(yōu)選的是甲苯)存在時進(jìn)行。
下列反應(yīng)方案說明本發(fā)明化合物的制備方法。如無特殊說明，在以下反應(yīng)方案和討論中，R,R1,R2,R3及R4是如上所定義的。方案1
方案2
方案2續(xù)
方案1涉及到式Ⅰ的化合物的制備，其中R1是鹵。式Ⅰ的化合物是有用的中間體，根據(jù)方案2的方法其可以轉(zhuǎn)化為式Ⅺ的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
關(guān)于方案1，式Ⅰ的化合物通過式Ⅱ的化合物與鹵化劑的反應(yīng)制備，優(yōu)選的是在溶劑及催化劑存在時進(jìn)行反應(yīng)。合適的鹵化劑包括草酰氯，亞硫酰氯，磷酰氯或五氯化磷，優(yōu)選的是亞硫酰氯。合適的催化劑包括二甲基甲酰胺。合適的溶劑包括甲苯，二氯甲烷或己烷優(yōu)選的是甲苯。上述反應(yīng)在0℃-約70℃之間完成，優(yōu)選的是在25℃-約60℃之間完成。
其中R是氫，鈉，鉀或者銨(即H,Li,Na,K或者NH4)，優(yōu)選的是鈉的式Ⅱ化合物可以通過式Ⅲ化合物在溶劑中與堿反應(yīng)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，當(dāng)R是Li,Na,K或NH4時，式Ⅱ的化合物是離子型的，而且基團(tuán)R具有正電荷，而鄰近的氧原子具有負(fù)電荷。合適的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化銨，優(yōu)選的是氫氧化鈉。合適的溶劑包括醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇，叔-丁醇或水和它們的混合物，優(yōu)選的是乙醇。上述反應(yīng)在約0℃-約100℃的溫度下完成，優(yōu)選的是在60℃-約80℃之間的溫度下完成。
式Ⅲ的化合物通過式Ⅳ的化合物在溶劑中在堿存在下與式Ⅴ的化合物反應(yīng)制備。合適的堿包括位阻醇鹽或碳酸鹽堿，如叔丁醇鉀，叔戊基氧化鈉或者碳酸鉀，優(yōu)選的是叔丁醇鉀。更優(yōu)選的是，使用兩當(dāng)量的叔丁醇鉀。合適的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甘醇二甲醚，優(yōu)選的是N-甲基吡咯烷酮。上述反應(yīng)在約0℃-約150℃的溫度下完成，優(yōu)選的是在約25℃-約130℃之間的溫度下完成。優(yōu)選的是反應(yīng)先在約25℃進(jìn)行約1小時，然后將溫度升高至130℃左右進(jìn)行約12小時。
式Ⅳ和Ⅴ的化合物是市售的或者可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法制備。
方案2涉及式Ⅺ的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制化合物的制備，在所說的化合物中，R6和R7分別與1996年3月7日和1998年2月26日出版的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697中對應(yīng)的R2和R3基團(tuán)定義的相同。根據(jù)1996年3月7日和1998年2月26日出版的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697可以制備式Ⅵ的化合物，這些出版物本文以其整體一并參考。
關(guān)于方案2，所說的式Ⅺ的化合物通過將式Ⅸ的化合物與氯化劑(如草酰氯或者亞硫酰氯，優(yōu)選的是草酰氯)和催化劑量(優(yōu)選的是2％左右)的N,N-二甲基甲酰胺，在惰性溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中反應(yīng)，以原位形成式Ⅹ的?；?，隨后式Ⅹ與原位形成的硅烷化羥胺反應(yīng)來制備。原位形成的硅烷化羥胺通過將羥胺鹽酸鹽或者羥胺硫酸鹽(優(yōu)選的是羥胺鹽酸鹽)與三甲基甲硅烷基氯在堿(如吡啶，2,6-二甲基砒啶或者二異丙基乙胺，優(yōu)選的是吡啶)存在下在溶劑中反應(yīng)制備。原位形成的合適的硅烷化羥胺選自O(shè)-三甲基甲硅烷基羥胺、N,O-雙三甲基甲硅烷基羥胺或二者的組合體。反應(yīng)在約0℃-約22℃(即室溫)下進(jìn)行約1-約12小時(優(yōu)選的是約1小時)。
式Ⅸ的化合物可以通過在極性溶劑中還原從式Ⅷ的化合物制備。合適的還原劑包括鈀催化劑，如氫-鈀，氫-鈀-碳，氫-氫氧化鈀-碳，優(yōu)選的是氫-鈀-碳。合適的溶劑包括四氫呋喃，甲醇，乙醇和異丙醇以及它們的混合物，優(yōu)選的是乙醇。上述反應(yīng)在約22℃(即，室溫)下進(jìn)行1-7天，優(yōu)選的是2天左右。
式Ⅷ的化合物可以通過在極性溶劑中從式Ⅶ的化合物(其中R5是取代的或非取代的芐基)用堿經(jīng)Michael加成到丙炔酸酯上制備。合適的丙炔酸酯化合物具有式H-C≡C-CO2R8，其中R8是(C1-C6)烷基。合適的堿包括氟化四丁銨，碳酸鉀，叔胺及碳酸銫，優(yōu)選的是氟化四丁銨。合適的溶劑包括四氫呋喃，乙腈，叔-丁醇，叔-戊基醇和N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選的是四氫呋喃。上述反應(yīng)在約-10-約60℃溫度下完成，優(yōu)選的是在0℃-約22℃(即室溫)之間的溫度下完成。式Ⅷ化合物以烯屬雙鍵的幾何異構(gòu)體混合物形式獲得；異構(gòu)體的分離不是必需的。
式Ⅶ的化合物可以由方案1，在溶劑中在堿存在的條件下，通過將式Ⅵ的化合物與式Ⅰ的化合物反應(yīng)制備。合適的堿包括三乙胺，二異丙基乙胺，優(yōu)選的是三乙胺。合適的溶劑包括甲苯或者二氯甲烷，優(yōu)選的是甲苯。
式Ⅺ的終產(chǎn)物也可以在質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醇、甲醇、水或它們的混合物(如水和乙醇、水和甲苯、水和THF的混合物))中，用堿(如氫氧化鈉)皂化成游離酸。優(yōu)選的是的溶解系統(tǒng)是水和甲苯。反應(yīng)進(jìn)行30分鐘到24小時，優(yōu)選的是2小時左右。
本質(zhì)上為堿性的式Ⅺ的化合物能夠與不同的無機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽對動物施用必須是藥學(xué)上可接受的，但在實(shí)際中，最初經(jīng)常需要以藥學(xué)上不可接受的鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出式Ⅺ的化合物，然后通過堿性試劑處理簡單地將后者逆轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，隨后將這一游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽容易通過在含水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中用大體上相等量的選擇的無機(jī)或者有機(jī)酸處理來制備。小心蒸發(fā)溶劑，即可獲得所需的固體鹽。
用來制備本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成那些無毒性的酸加成鹽的那些酸，即所說的鹽包含藥理學(xué)上可接受的陰離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或者硫酸氫鹽，磷酸鹽或者酸性磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或者酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽或者重酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖酸鹽，糖質(zhì)酸鹽，安息香酸鹽，甲磺酸鹽以及雙羥萘酸鹽[(即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本質(zhì)上也是酸性的式Ⅺ的那些化合物能夠與各種藥理學(xué)上可接受的陽離子形成堿性鹽。這樣的鹽包括堿金屬或者堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽用常規(guī)技術(shù)都可制備。這些用作制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿性鹽的試劑的化學(xué)堿是與本文所描述的式Ⅺ的酸性化合物形成無毒性的堿性鹽的那些。這些無毒性的堿性鹽包括來源于藥理學(xué)上可接受的陽離子(如鈉，鉀，鈣和鎂等等)的那些，這些鹽可以很容易地通過用包含所需的藥理學(xué)上可接受的陽離子的水溶液處理對應(yīng)的酸性化合物，然后把產(chǎn)生的溶液蒸發(fā)至干(優(yōu)選的是在減壓下)來制備?；蛘?，它們也可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所要的堿金屬醇鹽混合，然后以相同的方式把產(chǎn)生的溶液蒸發(fā)至干來制備。不論哪一種情況，使用試劑的化學(xué)計算量以確保反應(yīng)完全和最大的產(chǎn)物產(chǎn)率為宜。
因而，Ⅺ的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽(在下文稱作活性化合物)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或者腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的能力說明了它們治療以基質(zhì)金屬蛋白酶或者腫瘤壞死因子的產(chǎn)生為特征的疾病的有效性，可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的體外測定試驗(yàn)檢測。一個被認(rèn)為說明用本發(fā)明的方法產(chǎn)生的終產(chǎn)物的測定實(shí)例是下列人膠原酶測定的抑制作用。
人膠原酶(MMP-1)的抑制作用人重組膠原酶是利用以下比例用胰蛋白酶活化的每100μg膠原酶10μg胰蛋白酶。將胰蛋白酶與膠原酶在室溫下溫育10分鐘，然后加入五倍過量的大豆胰蛋白酶抑制劑(50μg/10μg胰蛋白酶)。
用二甲基亞砜制備10mM中制劑的貯備溶液，然后利用下列方案稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后以三個重復(fù)分別將25微升各種濃度的溶液加入到96孔顯微熒光平板的適當(dāng)?shù)目字小＜尤朊负偷孜镏?，抑制劑的終濃度將是1∶4的稀釋度。陽性對照(有酶，沒有抑制劑)在孔D1-D6中設(shè)立，空白(沒有酶，沒有抑制劑)在孔D7-D12中設(shè)置。
將膠原酶稀釋成400ng/ml，然后將25μl加入到顯微熒光平板的適當(dāng)?shù)目字?。測定中的膠原酶的終濃度是100ng/ml。
底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)用二甲基亞砜制備成5mM貯液，然后用測定緩沖液稀釋至20mM。向顯微熒光平板的每孔中加入50μl底物開始測定，給出終濃度10μM。
從時間0開始，然后以20分鐘間隔記錄熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)，460nm發(fā)射)。室溫下進(jìn)行測定，典型測定時間為3小時。
然后對空白對照和包含膠原酶的樣品(三次測定數(shù)據(jù)的平均值)將熒光對時間作圖。選擇提供好的信號(空白對照)及在曲線的直線部分上的時間點(diǎn)(通常大約120分鐘)，以確定IC50值。時間零作為各濃度下各化合物的空白值，從120分鐘數(shù)據(jù)中減去這些值。以抑制劑濃度對％控制(抑制劑熒光除以單獨(dú)膠原酶的熒光X100)對這些數(shù)據(jù)作圖。IC50的數(shù)據(jù)由抑制劑的濃度確定，其給出50％控制的信號。
如果報告IC50＜0.03μM，則抑制劑在0.3μM,0.03μM,0.03μM和0.0μM的濃度下測定。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明的化合物的制備。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以百萬分之幾(d)表示，參照樣品溶劑(氘代氯仿，除非有其它說明)的氘鎖峰信號。市售試劑不需進(jìn)一步純化即可使用。THF指四氫呋喃，DMF指N,N-二甲基甲酰胺。層析是指使用32-63mm硅膠在氮?dú)鈮?快速層析)條件下進(jìn)行的柱層析。室溫或環(huán)境溫度指20℃-25℃。為了方便和得到最高產(chǎn)率，所有非水反應(yīng)在氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行。減壓濃縮指利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。
實(shí)施例14-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯室溫下，將在27mL無水N-甲基吡咯烷酮中的14.68g叔-丁醇鉀的溶液(0.131摩爾，2.0當(dāng)量)用在27mL無水N-甲基吡咯烷酮中的15.39g(0.137摩爾，2.1當(dāng)量)的4-氟苯酚溶液處理，引起溫和放熱至45℃。將在27mL無水N-甲基吡咯烷酮中的13.81g(0.065摩爾)4-氯苯磺酰氯溶液慢慢加入暗反應(yīng)混合物中，引起溫和放熱至44℃。室溫下攪拌所形成的混合物一小時，然后在130℃下攪拌11小時。用162mL水處理冷卻的反應(yīng)混合物，種入痕量的4-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯，室溫下過夜使其結(jié)晶。將所形成的固體過濾，產(chǎn)生20.24g(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸的4-氟苯酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.74(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),7.14-6.97(m,10H)。mp78-83℃。
實(shí)施例24-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉向在475mL乙醇中的47.43g(0.131mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯酯漿液中加入13.09g(0.327mol,2.5當(dāng)量)氫氧化鈉小球。將這一混合物回流加熱三小時，并在室溫下攪拌過夜。將形成的固體過濾，產(chǎn)生37.16g(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉。
1HNMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.90-6.95(m,2H)。
實(shí)施例34-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯向在150mL無水甲苯中的15.0g(0.052mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸鈉漿液中加入11.3mL(0.155mol,3當(dāng)量)亞硫酰氯和0.04mL(0.5mmol,0.01當(dāng)量)二甲基甲酰胺。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌48小時，硅藻土過濾，并且減壓濃縮至40mL。這一溶液無需進(jìn)一步純化，用來制備1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯。
將5.0mL該溶液濃縮成1.77g油狀4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯，相當(dāng)于96％的產(chǎn)率。1HNMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m,2H),7.01-7.13(m,6H)。一部分同樣制備的油狀物從己烷結(jié)晶，mp80℃。
制備例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；?環(huán)戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯向12.41g(0.032mol)1-氨基環(huán)戊烷羧酸芐基酯，甲苯-4-磺酸鹽(可以根據(jù)美國專利4,745,124的方法制備)，及113mL甲苯中的10.0g(0.035mol,1.1當(dāng)量)的4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯的混合物中加入11.0mL(0.079mol,2.5當(dāng)量)三乙胺。產(chǎn)生的混合物在室溫攪拌過夜，以2N鹽酸(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮為30mL。三小時期間逐滴加入149mL己烷，產(chǎn)生固體沉淀，在0℃下結(jié)晶一小時，過濾，產(chǎn)生12.59g(85％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.06-7.12(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.93-6.97(m,2H),5.15(s,1H),5.02(s,2H),2.04-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.62-1.69(m,4H)。
將4.0g樣品在4mL乙酸乙酯和40mL己烷的混合物中結(jié)晶過夜，產(chǎn)生3.72g(93％回收率)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-環(huán)戊烷羧酸芐基酯淡茶色固體，mp97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯在45分鐘內(nèi)用在四氫呋喃(1M)中的53.2mL(53.2mmol,1當(dāng)量)氟化四丁銨溶液處理25.0g(53.2mmo1)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯和在200mL干四氫呋喃中的10.8mL(106mmol,2當(dāng)量)丙酸乙酯溶液(1℃)。使產(chǎn)生的溶液慢慢變暖至室溫，并攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，以甲苯稀釋成600mL，和90g硅膠一起攪拌三小時，過濾，濃縮成25.14g(83％)橙色油狀1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯。1HNMR(CDCl3)表明1.5∶1的反式/順式比率。
反式d7.74-7.78(m,2H),7.72(d,J=14Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.78-6.84(m,2H),5.44(d,J=14Hz,1H),(5.11s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。順式d7.68-7.72(m,2H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.86-6.91(m,2H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),5.90(d,J=8.1Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
C)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸用2.5g50％水潤濕的10％鈀-碳催化劑處理在25mL乙醇中的2.50g(4.4mmol)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯溶液，并且在53psi的氫下振蕩21小時。通過過濾除去催化劑，并以乙醇(4×25mL)洗滌。將濾液和洗液合并，在真空下濃縮成1.74g(82％)粘性油狀粗制的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸。
1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),6.94-7.09(m,6H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.56-3.60(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.33-2.39(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
D)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽室溫下用1.28mL(6.5mmol,1當(dāng)量)二環(huán)己基胺處理30mL乙醇中的3.10g(6.5mmol)粗制的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸溶液，五分鐘內(nèi)產(chǎn)生固體。這一混合物在室溫下攪拌過夜，然后在0℃下攪拌五小時。通過過濾分離白色的固體，用10mL冷乙醇洗滌，風(fēng)干，產(chǎn)生2.89g(67％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽。
1HNMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m,2H),6.99-7.09(m,4H),6.90-6.94(m,2H),5.3(brs,2H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.88-2.95(m,4H),2.31-2.38(m,2H),1.95-2.22(m,6H),1.68-1.77(m,6H),1.53-1.60(m,4H),1.40-1.50(m,4H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),1.14-1.22(m,6H)。Mp164.5-165.9℃。
E)從1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽制備1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸用30mL2N鹽酸室溫下處理30mL二氯甲烷中的3.0g(4.5mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸二環(huán)己基銨鹽溶液，使固體即刻沉淀。這一混合物在室溫下攪拌三小時。濾出固體，用二氯甲烷抽提水相，用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空下濃縮，產(chǎn)生2.2g(100％)澄清的油狀1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),7.76-7.80(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.08(m,2H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.13-2.21(m,2H),1.90-1.98(m,2H),1.52-1.59(m,4H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
F)3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}丙酸乙酯用1.4mL(17mmol,1.1當(dāng)量)草酰氯和0.02mL(0.3mmol,0.02當(dāng)量)的二甲基甲酰胺室溫下處理在73mL二氯甲烷中的7.26g(15.1mmol)的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸，產(chǎn)生一些氣泡，攪拌過夜。產(chǎn)生的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯溶液無需分離，用于制備3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯。
將同樣制備的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯溶液在真空下濃縮成油狀物。
1HNMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-7.12(m,6H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.55-3.59(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯在0℃用5.8mL(45mmol,3.0當(dāng)量)的三甲基甲硅烷基氯溶液處理在9.2mL(114mmol,7.5當(dāng)量)無水吡啶中的1.37g(19.7mmol,1.3當(dāng)量)羥胺鹽酸鹽溶液，使白色固體沉淀，并且使其暖至室溫過夜。將這一混合物冷卻至0℃，并且用在73mL二氯甲烷中的7.54g(15.1mmol)的3-{(1-氯羰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯溶液處理，如上所述制備，不必分離，引起放熱至8℃。將這一混合物于0℃攪拌30分鐘，室溫下攪拌一小時，然后用2N鹽酸水溶液處理并在室溫下攪拌一小時。水相用二氯甲烷提取，合并的有機(jī)相以2N鹽酸水溶液(2×50mL)及水(50mL)洗滌。在二氯甲烷中的3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯溶液無需分離，用于制備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸。將一個等份試樣濃縮成泡沫。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.76(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.05(m,2H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),3.42-3.47(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.43-1.52(m,4H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
將類似制備的溶液在真空下濃縮成硬干泡沫樣6.71g(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯。
H)3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸將75ml甲苯加入在二氯甲烷中的7.48g(15.1mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用75mL水處理這一溶液，冷卻至0℃，并且在10分鐘內(nèi)用6.05g(151mmol,10當(dāng)量)氫氧化鈉小球處理，同時充分?jǐn)嚢?。?℃攪拌這一混合物15分鐘，在一小時內(nèi)升溫至室溫。分離水相，用7.5mL四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)用33ml6N鹽酸水溶液處理。將這一混合物與75mL乙酸乙酯在0℃至室溫下攪拌，分離乙酸乙酯相并用水洗滌。在室溫下用150mL己烷慢慢地處理乙酸乙酯溶液，使固體沉淀，并攪拌過夜。過濾產(chǎn)生5.01g3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸白色固體(由1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸得到71％產(chǎn)率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.43(s,1H),8.80(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),3.44-3.49(m,2H),2.61-2.66(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.55(m,4H)。mp162.9-163.5℃(分解)。
權(quán)利要求
1．一種下式的化合物
其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4。
2．一種下式的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。
3．按照權(quán)利要求2的化合物，其中R2是氟。
4．按照權(quán)利要求3的化合物，其中R2在苯環(huán)的4-位。
5．一種制備下式的化合物的方法
其中m是1-3的整數(shù)；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基；該方法包括在堿和溶劑存在時，在溫度0℃-約150℃下，將下式的化合物
其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；與下式的化合物反應(yīng)
其中m是1-3的整數(shù)；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。
6．按照權(quán)利要求5的方法，其中所說的堿是叔丁醇鉀，所說的溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
7．按照權(quán)利要求5的方法，其還包括在溶劑中在溫度約50℃到約100℃下，將所說的式Ⅲ的化合物與堿反應(yīng)以形成下式的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；R為H,Li,Na,K或者NH4；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的堿是氫氧化鈉，所說的溶劑是乙醇。
9．按照權(quán)利要求7的方法，其還包括在溶劑中在溫度約0℃到約80℃下，將下式的化合物
其中m是1-3的整數(shù)；R為H,Li,Na,K或者NH4；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；與鹵化劑反應(yīng)，以形成下式的化合物
其中R1是鹵，M是1-3的整數(shù)。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中R1是氯。
11．按照權(quán)利要求9的方法，其中R2是氟。
12．按照權(quán)利要求9的方法，其中R2在苯環(huán)的4-位上。
13．按照權(quán)利要求9的方法，其中所說的鹵化劑是亞硫酰氯。
14．按照權(quán)利要求9的方法，其還包括加入催化劑和溶劑。
15．按照權(quán)利要求14的方法，其中所說的催化劑是二甲基甲酰胺，所說的溶劑是甲苯。
全文摘要
一種制備苯氧基苯磺酰鹵化物的方法，該苯氧基苯磺酰鹵化物是制備基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的有用的中間體。
文檔編號C07C309/75GK1238329SQ99104929
公開日1999年12月15日 申請日期1999年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月10日
發(fā)明者J·M·哈金斯, P·R·格羅頓 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司