發(fā)明背景和概述

胺類代表含有具有孤對(duì)電子的堿性氮原子和一個(gè)或多個(gè)取代基的一大類有機(jī)化合物。許多胺用作各種各樣的行業(yè)，如紡織業(yè)、農(nóng)業(yè)、塑料和醫(yī)藥中的前體和原料。一種這樣的胺是4-疊氮基丁胺，即n3-(ch2)4-nh2，它為還包括疊氮化物的丁烷的胺。

據(jù)報(bào)道，目前用于生產(chǎn)4-疊氮基丁胺的方法導(dǎo)致質(zhì)量較差的產(chǎn)品和/或具有有限保存期的產(chǎn)品。此外，據(jù)報(bào)道，含低分子量疊氮化物的化合物可能是不穩(wěn)定的，并且因此，關(guān)于此類化合物(特別是跨越國(guó)際邊界)的商業(yè)運(yùn)輸?shù)南拗瓶赡苁抢щy的或禁止的，除非能夠滿足某些穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)用作原料時(shí)，4-疊氮基丁胺據(jù)報(bào)道現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)并在其開(kāi)始降解之前即刻使用。如果材料不能即刻使用，則據(jù)報(bào)道其必須在惰性氣氛如氮?dú)庀略诘蜏叵?10℃以下)儲(chǔ)存。此外，由于即使新鮮制備的4-疊氮基丁胺的潛在可變質(zhì)量，所以制造過(guò)程必須經(jīng)常使用大量摩爾過(guò)量的4-疊氮基丁胺來(lái)確保反應(yīng)完成。

需要可在環(huán)境條件下儲(chǔ)存更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定形式的4-疊氮基丁胺。還需要具有增加的熱穩(wěn)定性的4-疊氮基丁胺形式。還需要具有降低的爆炸降解傾向且可大批商業(yè)運(yùn)輸?shù)姆€(wěn)定形式的4-疊氮基丁胺。

本文描述了各種形式的4-疊氮基丁胺，其顯示增加的化學(xué)、熱和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

在本發(fā)明的一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施方案中，本文描述了4-疊氮基丁胺鹽和衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述了用于產(chǎn)生4-疊氮基丁胺及其鹽的方法。

附圖簡(jiǎn)述

圖1示出在儲(chǔ)存4周后4-疊氮基丁胺的¹hnmr光譜；(a)根據(jù)本文所述的方法制備的4-疊氮基丁胺；(b)根據(jù)常規(guī)方法制備的含有殘余dcm的4-疊氮基丁胺。將根據(jù)本文所述的方法制備的4-疊氮基丁胺儲(chǔ)存另外6周(總計(jì)10周)，并且通過(guò)¹hnmr未顯示任何差異。

圖2示出在儲(chǔ)存4周后4-疊氮基丁胺的¹³cnmr光譜；(a)根據(jù)本文所述的方法制備的4-疊氮基丁胺；(b)根據(jù)常規(guī)方法制備的含有殘余dcm的4-疊氮基丁胺。將根據(jù)本文所述的方法制備的4-疊氮基丁胺儲(chǔ)存另外6周(總計(jì)10周)，并且通過(guò)¹³cnmr未顯示任何差異。

詳述

在本發(fā)明的一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施方案中，本文描述了4-疊氮基丁胺鹽和衍生物。

本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，分離的4-疊氮基丁胺的鹽比4-疊氮基丁胺的常規(guī)游離堿形式更穩(wěn)定。觀察到4-疊氮基丁胺的鹽具有改進(jìn)的儲(chǔ)存特性。還觀察到4-疊氮基丁胺的鹽具有增加的熱穩(wěn)定性。還觀察到4-疊氮基丁胺的鹽的強(qiáng)制分解以釋放較低量的能量。不受理論的束縛，本文認(rèn)為，通過(guò)本文所述的4-疊氮基丁胺的鹽所觀察到的增加的熱穩(wěn)定性和降低的能量釋放將轉(zhuǎn)化成用于大批商業(yè)運(yùn)輸?shù)母倪M(jìn)的概況。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽在本文中描述，并且由硝酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、氯磺酸鹽、丁酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、半草酸鹽、草酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、半硫酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、1/3檸檬酸鹽、2/3檸檬酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、硼酸鹽、半丙二酸鹽、丙二酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽在本文中描述，并且由半草酸鹽、草酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、半硫酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、1/3檸檬酸鹽、2/3檸檬酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、硼酸鹽、半丙二酸鹽、丙二酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽在本文中描述，并且由半草酸鹽、草酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、半硫酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、1/3檸檬酸鹽、2/3檸檬酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、硼酸鹽、半丙二酸鹽、丙二酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽由甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽由苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽由甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽由苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽以及其組合中的一種或多種形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-疊氮基丁胺的鹽由磷酸鹽形成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述4-疊氮基丁胺的鹽，所述鹽以小于約1000j/g、小于約900j/g或小于約800j/g的能量分解。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述4-疊氮基丁胺的鹽，所述鹽(如通過(guò)dsc測(cè)定說(shuō)明性地)表現(xiàn)出放熱，所述放熱在約100℃或更高、約110℃或更高、約120℃或更高、約125℃或更高、約130℃或更高、約140℃或更高、約150℃或更高、約160℃或更高、約170℃或更高、約175℃或更高、約180℃或更高、或約185℃或更高的溫度下開(kāi)始。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述4-疊氮基丁胺的衍生物，包括但不限于氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基衍生物、芐氧羰基衍生物等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述4-疊氮基丁胺的衍生物，包括但不限于酰亞胺，如鄰苯二甲酰亞胺基衍生物等。

本文應(yīng)了解，與4-疊氮基丁胺的液體鹽和衍生物相比，為固體的4-疊氮基丁胺的鹽和衍生物可能是有利的并且允許更容易的分離、處理、儲(chǔ)存和商業(yè)運(yùn)輸。

在另一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施方案中，本文描述了用于產(chǎn)生4-疊氮基丁胺及其鹽的方法。

用于產(chǎn)生4-疊氮基丁胺的當(dāng)前方法包括氯化溶劑，如二氯甲烷(dcm)。在本文中已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，4-疊氮基丁胺游離堿中的殘余dcm使4-疊氮基丁胺不穩(wěn)定并加速分解，從而導(dǎo)致較差質(zhì)量和穩(wěn)定性、短儲(chǔ)存期和商業(yè)運(yùn)輸限制。在本文中還已出人意料地發(fā)現(xiàn)，基本上無(wú)氯化溶劑的制造方法和/或基本上無(wú)氯化溶劑的分離方法提供具有改進(jìn)的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期的4-疊氮基丁胺?；旧蠠o(wú)氯化溶劑的制造方法和/或基本上無(wú)氯化溶劑的分離方法提供在室溫下穩(wěn)定并且可儲(chǔ)存長(zhǎng)時(shí)間段(包括數(shù)周、數(shù)月或更長(zhǎng))的4-疊氮基丁胺。本文應(yīng)了解，通過(guò)在諸如氮?dú)獾亩栊詺夥障禄蛟谳^低溫度下儲(chǔ)存，可進(jìn)一步提高4-疊氮基丁胺的穩(wěn)定性。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)氯化溶劑的方法中制備4-疊氮基丁胺游離堿。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)有機(jī)溶劑的方法中制備4-疊氮基丁胺游離堿。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)氯化溶劑的方法中分離4-疊氮基丁胺游離堿。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)有機(jī)溶劑的方法中分離4-疊氮基丁胺游離堿。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)有機(jī)溶劑的方法中制備4-疊氮基丁胺游離堿。在常規(guī)方法中，通過(guò)萃取到有機(jī)溶劑中分離4-疊氮基丁胺，所述有機(jī)溶劑必須隨后除去(如通過(guò)蒸發(fā)、蒸餾等)，這通常通過(guò)由于共蒸發(fā)所致的加工損失導(dǎo)致較低產(chǎn)率。有機(jī)溶劑的這種除去通常也需要加熱，這可能由于由針對(duì)低分子量疊氮化物報(bào)道的潛在不穩(wěn)定性或快速分解所引起的安全性問(wèn)題而在大制造規(guī)模上被排除。蒸發(fā)技術(shù)可在不加熱的情況下進(jìn)行，但是可能不能在基本上不降低4-疊氮基丁胺的產(chǎn)率的情況下導(dǎo)致殘余溶劑的足夠除去。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)氯化溶劑的方法中分離4-疊氮基丁胺游離堿。說(shuō)明性地，所述方法包括一個(gè)或多個(gè)以下步驟，以及其任何組合：(a)將4-疊氮基丁胺或其鹽溶解到酸性水溶液中；(b)用基本上不含或不含任何非氯化溶劑的有機(jī)溶劑萃取所述酸性水溶液；(c)通過(guò)添加堿來(lái)使所述水溶液的ph值升高；和/或(d)除去所形成的純4-疊氮基丁胺層。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，在無(wú)氯化溶劑的方法中分離4-疊氮基丁胺游離堿。說(shuō)明性地，所述方法包括一個(gè)或多個(gè)以下步驟，以及其任何組合：(a)將4-疊氮基丁胺或其鹽溶解到酸性水溶液中；(b)用基本上不含或不含任何非氯化溶劑的有機(jī)溶劑萃取所述酸性水溶液；(c)通過(guò)添加堿來(lái)使所述水溶液的ph值升高；(d)用基本上不含或不含任何非氯化溶劑的有機(jī)溶劑萃取所述堿性水溶液；和/或(e)蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑以分離4-疊氮基丁胺。

通過(guò)以下說(shuō)明性非限制性條款描述本發(fā)明的另外的實(shí)施方案：

一種制備4-疊氮基丁胺的方法，所述方法包括使所述4-疊氮基丁胺與基本上不含或不含氯化溶劑的溶劑分離的步驟。

如前述條款所述的方法，其中所述溶劑是n,n-二甲基甲酰胺或mtbe，或其混合物。

一種制備4-疊氮基丁胺的方法，所述方法包括使所述4-疊氮基丁胺與基本上不含或不含氯化溶劑或基本上不含或不含有機(jī)溶劑的混合物分離的步驟。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述混合物包含水溶液，并且在不使用有機(jī)溶劑的情況下從其中分離4-疊氮基丁胺。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氯化溶劑是二氯甲烷。

一種制備4-疊氮基丁胺的方法，所述方法包括在無(wú)任何有機(jī)溶劑的情況下從水溶液中分離所述4-疊氮基丁胺的步驟。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括使所述混合物的ph值升高的步驟。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括從所述混合物中分離水層的步驟。

一種制備4-疊氮基丁胺的方法，所述方法包括：

(a)將疊氮化鈉溶液添加至4-二溴丁烷于n,n-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；

(b)在高于環(huán)境溫度的溫度，如約80℃至約90℃下加熱所述混合物持續(xù)預(yù)定時(shí)間，如約12小時(shí)；

(c)添加基本上不含或不含氯化溶劑的有機(jī)溶劑，如mtbe；

(d)分離有機(jī)層；

(e)向所述有機(jī)層中添加三苯基膦和酸的溶液；

(f)在高于環(huán)境溫度的溫度，如約25℃至約35℃下加熱所述混合物持續(xù)預(yù)定時(shí)間，如約12小時(shí)；

(g)向所述混合物中添加氫氧化鈉；

(h)分離所述含有4-疊氮基丁胺的有機(jī)層；以及

(i)對(duì)所述有機(jī)層進(jìn)行脫氣和干燥。

分離的4-疊氮基丁胺，其基本上不含或不含氯化溶劑。

分離的4-疊氮基丁胺，其根據(jù)本文所述的方法制備。

一種分離的4-疊氮基丁胺的鹽，其中所述鹽包括以下各項(xiàng)、基本上由以下各項(xiàng)組成或由以下各項(xiàng)組成：硝酸鹽、氟化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、氯磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、草酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、甲酸鹽、丁酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、苯甲酸鹽或乳酸鹽或其組合。

一種分離的4-疊氮基丁胺的鹽，其中所述鹽包括以下各項(xiàng)、基本上由以下各項(xiàng)組成或由以下各項(xiàng)組成：硝酸鹽、氟化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、氯磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、草酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、甲酸鹽、丁酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、苯甲酸鹽或乳酸鹽或其組合。

一種組合物，其基本上由4-疊氮基丁胺的酸加成鹽組成，其中所述組合物基本上不含或不含氯化溶劑。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述酸選自由以下組成的組：甲磺酸、硫酸、磷酸、草酸、甲苯磺酸、硼酸和檸檬酸，以及其組合。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述酸選自由以下組成的組：甲磺酸、硫酸、磷酸、草酸、甲苯磺酸、硼酸和檸檬酸，以及其組合。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述酸選自由以下組成的組：氫碘酸、氫溴酸、氫氟酸、硝酸、氯磺酸、丙二酸、甲酸、丁酸、馬來(lái)酸、丙酸、丙酮酸、苯甲酸和乳酸，以及其組合。

一種組合物，其基本上由4-疊氮基丁胺的?；苌锝M成。

如前述條款所述的組合物，其中所述酰基衍生物是boc或鄰苯二甲酰亞胺基衍生物。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的鹽或組合物，其具有通過(guò)dsc測(cè)定的在大于約150℃或大于約175℃或大于約180℃下開(kāi)始的放熱。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的鹽或組合物，其能夠在環(huán)境溫度下長(zhǎng)期儲(chǔ)存，如超過(guò)約10天、超過(guò)約20天、超過(guò)約30天、超過(guò)約45天、超過(guò)約60天或超過(guò)約90天。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的鹽或組合物，其中所述環(huán)境溫度是介于約15℃與約30℃之間，介于約15℃與約25℃之間；或介于約15℃至約20℃之間。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的鹽或組合物，其中在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，觀察到不超過(guò)1％、不超過(guò)2％、不超過(guò)3％、不超過(guò)4％或不超過(guò)5％分解。

一種制備4-疊氮基丁胺的方法，所述方法包括：

(a)將疊氮化鈉溶液添加至4-二溴丁烷于n,n-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；

(b)在高于環(huán)境溫度的溫度，如約80℃至約90℃下加熱所述混合物持續(xù)預(yù)定時(shí)間，如約12小時(shí)；

(c)添加三苯基膦和酸的溶液；

(d)在高于環(huán)境溫度的溫度，如約25℃至約35℃下加熱所述混合物持續(xù)預(yù)定時(shí)間，如約12小時(shí)；

(e)使所述混合物的ph值升高以分離所述4-疊氮基丁胺；

(f)分離所述4-疊氮基丁胺；以及

(g)向所述4-疊氮基丁胺添加固體氫氧化鈉。

一種4-疊氮基丁胺，其根據(jù)本文所述的任何方法制備。

一種4-疊氮基丁胺鹽，其根據(jù)本文所述的任何方法制備。

一種4-疊氮基丁胺衍生物，其根據(jù)本文所述的任何方法制備。

一種制備下式的化合物

或其鹽的方法；所述方法包括添加本文所述的4-疊氮基丁胺，或任選地從本文所述的4-疊氮基丁胺鹽中分離4-疊氮基丁胺，并且將所述分離的4-疊氮基丁胺添加至下式的化合物：

或其鹽。

一種制備索利霉素的方法，所述方法包括添加本文所述的4-疊氮基丁胺，或任選地從本文所述的4-疊氮基丁胺鹽中分離4-疊氮基丁胺，并且將所述分離的4-疊氮基丁胺添加至下式的化合物：

或其鹽，以制備下式的化合物

或其鹽。

如前述條款所述的方法，其還包括將下式的化合物：

或其鹽轉(zhuǎn)化成下式的化合物

或其鹽。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將下式的化合物：

或其鹽轉(zhuǎn)化成下式的化合物

或其鹽。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將下式的化合物：

或其鹽轉(zhuǎn)化成下式的化合物

或其鹽。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將下式的化合物：

或其鹽轉(zhuǎn)化成下式的化合物

或其鹽。

如前述條款中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將下式的化合物：

或其鹽轉(zhuǎn)化成索利霉素或其鹽。

一種下式的化合物

或其鹽，其根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的方法制備。

一種下式的化合物

或其鹽，其根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的方法制備。

索利霉素或其鹽，其根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述的方法制備。

下文描述用于產(chǎn)生4-疊氮基丁胺及其鹽和衍生物(包括穩(wěn)定化的4-疊氮基丁胺)的方法的說(shuō)明性實(shí)例。應(yīng)理解，那些實(shí)施例僅用于說(shuō)明性目的，不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明，并且不是本發(fā)明的唯一實(shí)施方案也不是制備本發(fā)明的所述實(shí)施方案的唯一方法。

實(shí)施例

實(shí)施例.基本上無(wú)溶劑的4-疊氮基丁胺。將100g1,4-二溴丁烷的樣品溶于300mln,n-二甲基甲酰胺中。添加疊氮化鈉溶液(125g于375ml水中)。將混合物加熱至80℃-90℃持續(xù)12小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將混合物用1800ml水和1200mlmtbe淬滅，從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物分離成多個(gè)層。除去含有中間體的有機(jī)層。將濃hcl溶液(120ml于600ml水中)和三苯基膦(tpp)溶液(200g于800ml水中)添加至有機(jī)層。將所得混合物在25℃-35℃下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)完成后，通過(guò)過(guò)濾除去固體，并且將所得混合物分離成多個(gè)層。將含有產(chǎn)物的水層的ph值用300g氫氧化鈉升高。將最終反應(yīng)混合物過(guò)濾并分離。將產(chǎn)物層在30℃-40℃下脫氣，且然后在氫氧化鈉上干燥以得到35g的4-疊氮基丁胺(通過(guò)氣相色譜法純度為92.0％-97.5％，水分含量為0.35％-1.0％)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁胺半草酸鹽在10℃下向草酸二水合物(1.1g，8.76mmol)于etoh(10ml)中的澄清溶液緩慢添加于etoh(2ml)中的4-aba(2.0g，17.52mmol)持續(xù)30分鐘的時(shí)間段，從而產(chǎn)生白色固體沉淀物。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，并且用et2o(40ml)稀釋。繼續(xù)攪拌另外30分鐘。將沉淀物過(guò)濾，用et2o(10ml)洗滌并在高真空下干燥以得到2.63g(94％)的呈白色固體的4-aba-草酸鹽。¹hnmr(200mhz,d2o):δ3.25(t,2h,j＝6.6hz),2.89(t,2h,j＝6.6hz),1.68-1.43(m,4h)；¹³cnmr(50mhz,d2o):δ171.95,50.74,39.29,25.38,24.42。

實(shí)施例.4-疊氮基丁胺的鹽。如本文所述并使用常規(guī)方法制備各種其他鹽，包括本文所述的鹽。

實(shí)施例.4-疊氮基丁胺的衍生物。如本文所述并使用常規(guī)方法制備各種衍生物，包括本文所述的衍生物。

實(shí)施例.差示掃描量熱法(dsc)可使用任何常規(guī)方法進(jìn)行。例如，使用配備有frs5多熱電偶傳感器和數(shù)據(jù)采集的mettler-toledodsc-1進(jìn)行dsc。將樣品稱重在具有插入座銷的40μl鋁坩堝中。將蓋刺穿以確保沒(méi)有壓力積聚并卷曲至坩堝盤(pán)。將樣品插入爐膛中，并且通過(guò)銷密封在傳感器中。將樣品在25℃下平衡并以5℃/分鐘的速率加熱至250℃?；蛘?，dsc在mettler-toledo822dsc上進(jìn)行。將測(cè)試樣品添加至鍍金的高壓(密封的)測(cè)試單元中。一個(gè)空單元用作參考盤(pán)，并且類似地準(zhǔn)備。然后將樣品和參考盤(pán)放入加熱至25℃的爐中。一旦所述盤(pán)與爐平衡，就將所述單元以恒定速率(2℃-20℃/分鐘)加熱至400℃。微機(jī)數(shù)據(jù)記錄用于監(jiān)測(cè)樣品的功率輸出和烘箱中的溫度。

通過(guò)檢查樣品溫度與參考溫度的任何向上偏差來(lái)指示開(kāi)始溫度。曲線下峰高或面積指示能量活動(dòng)的量值。

吸熱事件是相對(duì)于參考樣品吸收熱量(負(fù)熱流)的過(guò)程。吸熱事件的物理實(shí)例包括但不限于熔融、沸騰和溶劑損失。吸熱事件作為從基線的下峰值觀察到。

放熱事件是相對(duì)于參考樣品放出熱量(正熱流)的過(guò)程。放熱事件的物理實(shí)例包括晶體形成和分解。放熱事件作為從基線的上峰值觀察到。

步進(jìn)變化是基線偏移的過(guò)程。對(duì)于玻璃化轉(zhuǎn)變，步進(jìn)變化通常是吸熱的，并且與變得非晶的晶體或有序固體一致。

吸熱事件、放熱事件和步進(jìn)變化的峰面積可通過(guò)對(duì)由曲線限定的面積積分來(lái)獲得。所得到的轉(zhuǎn)變?cè)跀?shù)學(xué)上表示為δh＝ka，其中δh是轉(zhuǎn)變焓，并且等于k(熱常數(shù))和a(面積)的乘積。轉(zhuǎn)變焓可表示為焦耳/克，如使用常規(guī)軟件如star軟件所計(jì)算。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺半硫酸鹽的dsc。使用9.96mg的樣品。樣品是玻璃狀透明固體。熱譜圖的最突出特征包括在140℃下注意到的寬廣放熱，其導(dǎo)致在157℃下的吸熱事件。186℃下的第二吸熱事件直接導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的放熱分解。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定在大約140℃下注意到的事件是否是由于分解途徑所致。進(jìn)行兩次另外半硫酸鹽運(yùn)行以確認(rèn)結(jié)果。以下是它們的熱譜圖。雖然存在一些差異，但所有三個(gè)熱譜圖都顯示噪聲放熱。不受理論約束，本文認(rèn)為樣品是吸濕性的。因此，所測(cè)試的樣品中的水分含量差異可至少部分地解釋每個(gè)樣品dsc中的差異。在dsc運(yùn)行(分解)完成后，所有三個(gè)樣品的特征在于通過(guò)銷孔滲出的黑色殘余物。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺磷酸鹽的dsc。使用3.51mg的樣品。樣品是白色不透明的固體。熱譜圖的最突出特征包括在112℃下的尖銳吸熱，在123℃下的輕微但限定的吸熱事件，隨后在144℃下的寬廣吸熱事件。三個(gè)吸熱事件之后是長(zhǎng)時(shí)間的放熱分解。熔點(diǎn)樣品的視覺(jué)鑒定用于確定在112℃下注意到的事件是否是由于樣品的熔融所致。4-疊氮基丁烷-1-胺磷酸鹽也通過(guò)以下標(biāo)準(zhǔn)un試驗(yàn)而不分解：摩擦靈敏度試驗(yàn)、落錘試驗(yàn)、在75℃下的熱穩(wěn)定性試驗(yàn)和小規(guī)模燃燒試驗(yàn)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺甲苯磺酸鹽。使用14.1mg的樣品。樣品是不透明的淺棕色固體。熱譜圖的最突出特征包括在51℃下的明確吸熱，隨后是在63℃下開(kāi)始的無(wú)特征的吸熱。注意到在180℃下非常寬廣的放熱分解。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定吸熱事件的性質(zhì)。據(jù)信第一吸熱事件是寬熔融，并且第二吸熱代表吸熱分解。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺1/3檸檬酸鹽的dsc。使用15.6mg的樣品。樣品是不透明的淺色無(wú)色固體。熱譜圖的最突出特征包括在142℃和193℃下的兩次寬廣放熱。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定放熱事件的性質(zhì)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺甲磺酸鹽。使用6.71mg的樣品。樣品是不透明的淺棕褐色固體。熱譜圖的最突出特征包括在99℃下具有尖峰的寬廣吸熱，然后在223℃下開(kāi)始的非常寬廣的吸熱。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定吸熱事件的性質(zhì)。據(jù)信第一吸熱事件是寬熔融，并且第二吸熱代表吸熱分解。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺半草酸鹽的dsc。使用5.12mg的樣品。樣品是白色固體。熱譜圖的最突出特征包括在77℃下具有峰值的明確吸熱，隨后在190℃下開(kāi)始的非常寬廣的吸熱，且最后在225℃下大的寬廣放熱。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定吸熱事件的性質(zhì)。據(jù)信第一吸熱事件是熔融，并且第二吸熱和放熱代表初次和二次分解。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺半酒石酸鹽的dsc。使用8.98mg的樣品。樣品是透明的無(wú)色油。熱譜圖的最突出特征包括在大約180℃下開(kāi)始的模糊吸熱，其在235℃下轉(zhuǎn)變至大的寬廣放熱。使用在毛細(xì)管中加熱的樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定來(lái)確定吸熱和放熱事件的性質(zhì)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺硼酸鹽的dsc。使用5.25mg的樣品。樣品是油狀固體，其通過(guò)刮擦含有樣品的玻璃小瓶變成蠟狀固體。熱譜圖的最突出特征包括在大約下開(kāi)始的模糊傾斜吸熱，其轉(zhuǎn)變至大的寬廣放熱。熔點(diǎn)樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定用于確定吸熱和放熱事件的性質(zhì)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁烷-1-胺乙酸鹽的dsc。使用8.41mg的樣品。樣品是淺黃色油狀物。熱譜圖的最突出特征包括在152℃下開(kāi)始的非常寬廣的吸熱和在224℃下的寬廣放熱。使用在毛細(xì)管中加熱的樣品的熱重分析來(lái)確定吸熱事件的性質(zhì)。

實(shí)施例.4-疊氮基丁基氨基甲酸叔丁酯的dsc。使用6.31mg的樣品。樣品是油狀物。熱譜圖的最突出特征包括長(zhǎng)、模糊的傾斜吸熱，其轉(zhuǎn)變至放熱。使用在毛細(xì)管中加熱的樣品的熱重分析或視覺(jué)鑒定來(lái)確定吸熱和放熱事件的性質(zhì)。

表1

nd＝未測(cè)定

實(shí)施例.2',4"-二-o-苯甲?；?11-n-(4-疊氮基丁基)-6-o-甲基紅霉素a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備將10,11-脫水-2',4"-二-o-苯甲酰基-12-o-咪唑基羰基-6-o-甲基紅霉素a根據(jù)wo2009/055557制備，其公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文。在25℃至35℃下將dmf(50ml)添加至10,11-脫水-2',4"-二-o-苯甲?；?12-o-咪唑基羰基-6-o-甲基紅霉素a(10g)中。

可用于制備本文所述的化合物的4-疊氮基丁胺的示例性鹽包括但不限于硝酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氯磺酸鹽、丁酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、半草酸鹽、草酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、半硫酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、1/3檸檬酸鹽、2/3檸檬酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、硼酸鹽、半丙二酸鹽、丙二酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽，以及其組合。

將根據(jù)本文所述的任何方法制備的4-疊氮基丁胺或本文所述的4-疊氮基丁胺的任何鹽，和/或，或上述物質(zhì)(4.4g)與dbu(1.5g)的任何組合添加至反應(yīng)混合物，并且在25℃至35℃下攪拌直到反應(yīng)完成。然后將混合物用冷水處理，并且收集所得到的固體沉淀物。用二氯甲烷處理固體，隨后萃取并除去溶劑以得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例.11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲?；撗跆前坊?-3-羥基-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。在25℃至35℃下將丙酮(10ml)添加至2',4"-二-o-苯甲?；?11-n-(4-疊氮基丁基)-6-o-甲基紅霉素a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(5g)以獲得澄清溶液。將稀hcl(10ml)添加至反應(yīng)混合物，并將其在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取并用氫氧化鈉溶液處理以得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例.11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲?；撗跆前坊?-3-氧代-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。用戴斯-馬丁高碘烷(170g，0.400摩爾)氧化11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲?；撗跆前坊?-3-羥基-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(100g，0.1225摩爾)在二氯甲烷中在10℃-15℃下進(jìn)行。將反應(yīng)混合物在20℃-25℃下攪拌2小時(shí)，然后用5％氫氧化鈉水溶液淬滅。將有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。通過(guò)蒸餾有機(jī)層除去溶劑，并且從二異丙基醚與己烷的混合物中分離產(chǎn)物。將分離的固體過(guò)濾并在30℃-35℃下真空干燥以得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例.11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲?；撗跆前坊?-3-氧代-2-氟-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的制備。向11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脫氧糖胺基)-3-氧代-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(5g)于四氫呋喃(400ml)中的溶液添加7.3ml的叔丁醇鉀，然后添加2g的n-氟苯磺酰亞胺。在約1小時(shí)后，將混合物用水淬滅，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層分離并濃縮以得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例.11-n-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲?；撗跆前坊?-3-氧代-2-氟-紅霉內(nèi)酯a,11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。將11-n-(4-疊氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脫氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-6-o-甲基紅霉內(nèi)酯a,11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(10g)、3-乙炔基苯胺(2.11g)、碘化銅(0.3g)和二異丙基乙胺(15.5g)添加至乙腈(200ml)并在室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用稀hcl淬滅并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液中和，干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例.11-n-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-脫氧糖胺基-3-氧代-2-氟-紅霉內(nèi)酯a,11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(索利霉素)。11-n-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'苯甲?；撗跆前坊?-3-氧代-2-氟-紅霉內(nèi)酯a,11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯(6g)溶解于甲醇(60ml)中，并且在回流下加熱7小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將混合物濃縮，用二異丙基醚(30ml)稀釋，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體。