本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種維生素d類藥物關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

卡泊三醇具有抑制表皮角質(zhì)化細(xì)胞不良增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化的作用，同時(shí)具有一定的免疫抗炎調(diào)節(jié)作用。在許多臨床實(shí)驗(yàn)中顯示卡泊三醇和卡泊三醇一水合物在治療以表皮增生異常和分化不全為特征的銀屑病時(shí)有很好的功效，而且對(duì)體內(nèi)鈣代謝的影響較骨化三醇小很多。

在卡泊三醇或用于卡泊三醇的中間體合成中，環(huán)丙基烯酮側(cè)鏈，cd環(huán)及a環(huán)的連接是關(guān)鍵步驟。

在目前的報(bào)道中，以式i結(jié)構(gòu)的前體與iia或者iib的環(huán)丙基烯酮側(cè)鏈的連接為主，比如wo87/00834,wo2005/095336或m.j.calverley；tetrahedron,1987,43,4609。然后通過(guò)手性還原，光照異構(gòu)化，脫保護(hù)得到卡泊三醇。

在該路線中，有很多缺點(diǎn)：a)在連接側(cè)鏈后，需要進(jìn)行手性還原，而由于受到多烯結(jié)構(gòu)的影響，立體選擇性和收率都比較差；b)5，6位的雙鍵需要進(jìn)行光照異構(gòu)化反轉(zhuǎn)，產(chǎn)物分離及批量放大均受限。

而以式iii結(jié)構(gòu)片段與式iv結(jié)構(gòu)進(jìn)行連接則可以改善以上路線的缺點(diǎn)，比如 cn104402922中，將兩者直接進(jìn)行偶聯(lián)，然后脫保護(hù)得到卡泊三醇。

但在此路線中，式iii的合成也存在著步驟多，立體選擇性控制不好，反應(yīng)復(fù)雜，收率較低，而且需要多次柱層析的問(wèn)題，如cn1938268和cn101287705中提及的式iii或類似物的合成方法：

該方法從inhoffen-lythgoe二醇(式v)出發(fā)通過(guò)選擇性氧化伯醇,保護(hù)羥基，horner-wadsworth-emmons反應(yīng)，手性還原，保護(hù)手性羥基，選擇性脫保護(hù)，氧化共需八步才能得到式xi結(jié)構(gòu)片段，該方法需要選擇性氧化，操作繁瑣，難于控制，還需對(duì)環(huán)上羥基進(jìn)行保護(hù)，去保護(hù)，大多數(shù)步驟還需要柱層析純化，分離純化耗時(shí)繁瑣，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備維生素d類藥物卡泊三醇關(guān)鍵中間體式xi化合物的方法，該制備方法簡(jiǎn)捷，通過(guò)合理的反應(yīng)設(shè)計(jì)和保護(hù)基選擇，可以避免多余的保護(hù)去保護(hù)步驟，只需五步便能得到式xi化合物，低成本及收率高，且整個(gè)過(guò)程操作簡(jiǎn)便，無(wú)需柱層析純化，通過(guò)結(jié)晶分離，便能得到滿意的結(jié)果，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

制備式xi化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)以式v化合物為起始原料，在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中反應(yīng)，經(jīng)氧化劑氧化得式vi的化合物；

2)步驟1)所述式vi化合物與式vii化合物在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中進(jìn)行wittig反應(yīng)，得式viii化合物；

3)步驟2)所述式viii化合物在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中經(jīng)手性還原反應(yīng)得式ix化合物；

4)步驟3)所述式ix化合物在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中反應(yīng)，堿作用下用羥基保護(hù)劑對(duì)星號(hào)碳上的羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)，得式x化合物；

5)將式步驟4)所述x化合物加氧化劑，在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中反應(yīng)，得式xi化合物；

其中，ar代表芳基，包括苯基，取代苯基，萘基，取代萘基；星號(hào)碳上的羥基構(gòu)型為r；pg為羥基保護(hù)基，為叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三異丙基硅基，二苯基甲基硅基的一種，不能是三甲基硅基，三乙基硅基。

式v化合物為inhoffen-lythgoe二醇，式v化合物氧化得到的式vi化合物與式vii化合物加熱條件下得到式viii化合物。式vi化合物以前述報(bào)道中的膦酸酯進(jìn)行horner-wadsworth-emmons(wittig反應(yīng))反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)除viii結(jié)構(gòu)外，還有大量環(huán)上酮羰基反應(yīng)的副產(chǎn)物，令人驚訝地是，當(dāng)選取如式vii結(jié)構(gòu)的化合物可以在加熱條件下直接與式vi的化合物得到化合物viii，反應(yīng)收率高且產(chǎn)品單一。

進(jìn)一步，步驟1)所述式v化合物與所述氧化劑的摩爾比為1：2～4。

進(jìn)一步，步驟1)所述氧化劑包括jones試劑(h2cro4,cro3)，氯鉻酸吡啶鎓(pcc)，重鉻酸吡啶鎓(pdc)。反應(yīng)中的氧化劑包括但不限于jones試劑(h2cro4,cro3)，氯鉻酸吡啶鎓(pcc)，重鉻酸吡啶鎓(pdc)，次氯酸鈉/乙酸，tempo/ncs。

作為一種優(yōu)選，步驟1)中先將化合物v以有機(jī)溶劑溶解后，加入堿性化合物調(diào)節(jié)酸堿性，再將氧化劑與添加劑混合均勻后分批加入；反應(yīng)中的堿性化合物為naoac，koac，nah2po4，na2hpo4，kh2po4，k2hpo4中的任一種或多種；所述添加劑為硅藻土或/和硅膠；所述氧化劑與堿性化合物的摩爾比為1：1～2；所述氧化劑與添加劑的質(zhì)量比為1:1～2。

進(jìn)一步，步驟1)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯中的任一種或多種。

作為一種優(yōu)選，步驟1)所述反應(yīng)的溫度為-20～20℃。

進(jìn)一步，步驟2)所述式vi化合物與式vii化合物的摩爾比為1：1.2～2.5。

作為一種優(yōu)選，步驟2)所述反應(yīng)的溫度為60～120℃。

作為一種優(yōu)選，步驟2)所述反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

進(jìn)一步，步驟2)所述有機(jī)溶劑為甲苯，二甲苯，三甲苯，二甲亞砜，n,n-二甲基甲酰胺中的任一種或多種。

進(jìn)一步，步驟3)所述手性還原反應(yīng)中，所述式viii化合物在還原劑的還原下與手性配體反應(yīng)得到式ix化合物；所述式viii化合物與手性配體，還原劑的摩爾比為：1：0.1～0.5：1.5～3。

作為一種優(yōu)選，步驟3)所述還原劑為硼烷二甲硫醚或硼烷四氫呋喃。

進(jìn)一步，步驟3)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯中的任一種或多種。

進(jìn)一步，步驟3)所述手性還原反應(yīng)中，手性催化劑為(s)-2-甲基-cbs-噁吖硼烷或(s)-2-異丙基-cbs-噁吖硼烷；包括如(r)-2-甲基-cbs-噁吖硼烷，(s)-2-甲基-cbs-噁吖硼烷,(r)-2-異丙基-cbs-噁吖硼烷，(s)-2-異丙基-cbs-噁 吖硼烷。

作為一種優(yōu)選，步驟3)所述反應(yīng)的溫度為-40～25℃。

作為一種優(yōu)選，步驟3)所述反應(yīng)的溫度為-10～10℃。

作為一種優(yōu)選，應(yīng)將手性配體與還原劑在有機(jī)溶劑混合形成手性還原劑后，再將以有機(jī)溶劑溶解稀釋的化合物viii，慢慢滴入前者，保溫反應(yīng)4～12小時(shí)。

作為一種優(yōu)選，式ix化合物經(jīng)過(guò)結(jié)晶分離提純后，再進(jìn)行步驟4)所述反應(yīng)。

進(jìn)一步，步驟4)所述式ix化合物與羥基保護(hù)劑，堿的摩爾比為1：1.2～2：1.5～3。

進(jìn)一步，步驟4)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，二甲亞砜，n,n-二甲基甲酰胺中的任一種或多種。

進(jìn)一步，步驟4)所述堿為咪唑或吡啶或三乙胺或4-n,n-二甲基吡啶(dmap)。

作為一種優(yōu)選，步驟4)所述反應(yīng)的溫度為10～30℃。

作為一種優(yōu)選，步驟4)中將化合物ix以有機(jī)溶劑溶解后，加入羥基保護(hù)劑，在堿作用下保溫反應(yīng)2～4小時(shí)。

進(jìn)一步，步驟5)所述式x化合物與氧化劑的摩爾比為1：1.1～2.5。

進(jìn)一步，步驟5)所述氧化劑包括但不限于jones試劑(h2cro4,cro3)，氯鉻酸吡啶鎓(pcc)，重鉻酸吡啶鎓(pdc)，次氯酸鈉/乙酸，tempo/ncs。

進(jìn)一步，步驟5)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯中的任一種或多種。

作為一種優(yōu)選，步驟5)所述反應(yīng)的溫度為-20～20℃。

作為一種優(yōu)選，步驟5)中反應(yīng)先將化合物x以有機(jī)溶劑溶解后，加入堿性化合物調(diào)節(jié)酸堿性，再將氧化劑與添加劑混合均勻后分批加入；所述堿性化合物為naoa，koac，nah2po4，na2hpo4，kh2po4，k2hpo4中的任一種或多種；所述添加劑為硅藻土或/和硅膠；所述氧化劑與堿性化合物的摩爾比為1：1～2，反應(yīng)中應(yīng)加入堿性化合物進(jìn)行酸堿性調(diào)節(jié)；加入添加劑以便于后處理，所述氧化劑與添加劑的質(zhì)量比為1:1～2；反應(yīng)時(shí)間應(yīng)在15分鐘～2小時(shí)。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的維生素d類藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，以式v化合物為起始原料，經(jīng)氧化，wittig反應(yīng)，手性還原，選擇性保護(hù)，氧化得式xi化合物；由八步反應(yīng)減為五步，通過(guò)合理的反應(yīng)設(shè)計(jì)和保護(hù)基選擇，可以避免多余的保護(hù)去保護(hù)步驟，大大縮減了反應(yīng)路線，更為簡(jiǎn)捷高效；采用三芳基磷試劑取代膦酸酯試劑，可以選擇性與化合物vi中的醛基反應(yīng)，無(wú)需提前將環(huán)上羥基保護(hù)；采用大位阻的羥基保護(hù)基，可以選擇性的與化合物ix中的星號(hào)碳上的羥基進(jìn)行反應(yīng)，從而無(wú)需對(duì)兩個(gè)羥基進(jìn)行選擇性脫除；整個(gè)路線操作簡(jiǎn)單，低成本及收率高，且整個(gè)過(guò)程操作簡(jiǎn)便，無(wú)需柱層析純化，通過(guò)結(jié)晶分離，便能得到滿意的結(jié)果，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。優(yōu)選實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，所舉實(shí)施例是為了更好地對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1inhoffen-lythgoe二醇(式v)的氧化

在一潔凈100ml單口瓶中加入3.0g化合物v，60ml二氯甲烷，3.5g醋酸鈉，3.0g硅藻土，攪拌均勻后，于冰水浴下分批加入9.1g氯鉻酸吡啶鹽(pcc)與6.1g硅藻土的混合物，反應(yīng)攪拌1～2小時(shí)后直接硅膠塞過(guò)濾，濾餅以60ml二氯甲烷淋洗，合并濾液，以50ml水洗滌三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得化合物vi2.85g，收率86.7％。

實(shí)施例2inhoffen-lythgoe二醇(式v)的氧化

在一潔凈500ml單口瓶中加入18.0g化合物v，360ml二氯甲烷，21.0g醋酸鈉，18.0g硅藻土，攪拌均勻后，于冰水浴下分批加入54.6g氯鉻酸吡啶鹽(pcc)與36.6g硅藻土的混合物，反應(yīng)攪拌1～2小時(shí)后直接硅膠塞過(guò)濾，濾餅以360ml二氯甲烷淋洗，合并濾液，以300ml水洗滌三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得化合物vi17.7g，收率89.7％。

實(shí)施例3化合物vi的wittig反應(yīng)

在一潔凈100ml單口瓶中加入2.0g化合物vi，20ml甲苯，5g化合物vii，攪拌均勻后，升溫至80℃，反應(yīng)攪拌2～4小時(shí)后直接濃縮至幾無(wú)液體，加入50ml正已烷打漿攪拌0.5小時(shí)，抽濾，濾餅以50ml正已烷淋洗，合并有機(jī)相，以100ml水洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得化合物viii粗品，再以正已烷：乙酸乙酯＝50：1的50ml混合溶劑打漿，冰水浴攪拌析晶，得viii2.1g，純度98.0％,收率79.8％。

實(shí)施例4化合物vi的wittig反應(yīng)

在一潔凈250ml單口瓶中加入15.0g化合物vi，15ml甲苯，37.5g化合物vii，攪拌均勻后，升溫至80℃，反應(yīng)攪拌2～4小時(shí)后直接濃縮至幾無(wú)液體，加入400ml正已烷打漿攪拌0.5小時(shí)，抽濾，濾餅以400ml正已烷淋洗，合并有機(jī)相，以800ml水洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得化合物viii粗品，再以正已烷：乙酸乙酯＝50：1的400ml混合溶劑打漿，冰水浴攪拌析晶，得viii14.5g，純度99.0％，收率73.6％。

實(shí)施例5化合物viii的手性還原

取一潔凈100ml三口瓶，加入25ml干燥二氯甲烷，降至-5℃，加入2.2ml1mcbs催化劑及0.71ml10m硼烷二甲硫醚溶液，攪拌15分鐘。另取2.0g化合物viii，以25ml干燥二氯甲烷溶解后，緩慢滴入反應(yīng)液中，維持-5℃，滴加4小時(shí)。滴畢，保溫反應(yīng)0.5小時(shí)后，以甲醇淬滅反應(yīng)，濃縮后，過(guò)硅膠塞，得粗品，以正已烷/乙酸乙酯打漿，低溫結(jié)晶，得化合物ix1.1g，收率50.5％。

實(shí)施例6化合物viii的手性還原

取一潔凈500ml三口瓶，加入50ml干燥二氯甲烷，降至-5℃，加入10.94ml1mcbs催化劑及3.65ml10m硼烷二甲硫醚溶液，攪拌30分鐘。另取10.0g化合物viii，以200ml干燥二氯甲烷溶解后，緩慢滴入反應(yīng)液中，維持-5℃，滴加6小時(shí)。滴畢，保溫反應(yīng)0.5小時(shí)后，以甲醇淬滅反應(yīng)，濃縮后，過(guò)硅膠塞，得粗品，以正已烷/乙酸乙酯打漿，低溫結(jié)晶，得化合物ix5.85g，收率58.0％。

實(shí)施例7化合物ix的選擇性保護(hù)

取一潔凈100ml三口瓶，加入1.1g化合物ix，0.6g咪唑及40ml二氯甲烷，攪拌5min后，再加入1.0g叔丁基二甲基氯硅烷。在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，加入60ml水洗滌，分液，有機(jī)相再以水60ml洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得化合物x，不作進(jìn)一步處理，直接投下一步。

實(shí)施例8化合物ix的選擇性保護(hù)

取一潔凈250ml三口瓶，加入5.2g化合物ix，2.3g咪唑及100ml二氯甲烷，攪拌5min后，再加入4.2g叔丁基二甲基氯硅烷。在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，加入150ml水洗滌，分液，有機(jī)相再以水150ml洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得化合物x，不作進(jìn)一步處理，直接投下一步。

實(shí)施例9化合物x的氧化

將實(shí)施例7中所得化合物x的粗品以25ml干燥二氯甲烷溶解，冰水浴冷卻后，加入1.2gpdc，自然回溫反應(yīng)2小時(shí)后，硅膠塞過(guò)濾，濾餅用50ml二氯甲烷淋洗，合并濾液，減壓濃縮后，快速硅膠柱純化得化合物xi0.88g，收率80.1％。

實(shí)施例10化合物x的氧化

將實(shí)施例7中所得化合物x的粗品以150ml干燥二氯甲烷溶解，冰水浴冷卻后，加入5.7gpdc，自然回溫反應(yīng)2小時(shí)后，硅膠塞過(guò)濾，濾餅用250ml二氯甲烷淋洗，合并濾液，減壓濃縮后，快速硅膠柱純化得化合物xi4.27g，收率82.2％。

最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。