專利名稱：咪唑化合物及其作為腺苷脫氨酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的新的咪唑化合物，它們的制備方法和含有它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
腺苷(Ado)是由細(xì)胞釋放的作為正常代謝部分(machinery)的內(nèi)源性嘌呤核苷。Ado具有廣泛的生物學(xué)活性，即潛在的抗炎和免疫抑制活性、心血管和腦血管局部出血保護(hù)作用、抗驚厥作用和血小板聚集調(diào)節(jié)作用、脂肪分解、糖原生成、血流和神經(jīng)傳遞作用。Ado通過與其錨著在細(xì)胞膜上的受體的結(jié)合而顯示出生物學(xué)活性。因此，使細(xì)胞外的Ado濃度藥理性升高對許多疾病都是有益的治療。
腺苷脫氨酶(ADA)催化腺苷或脫氧腺苷的基本不可逆脫胺化分別轉(zhuǎn)化為肌苷或脫氧肌苷。在過去的10年中，已發(fā)現(xiàn)ADA(它被認(rèn)為是胞質(zhì)的)存在于許多細(xì)胞的細(xì)胞表面上。因此，用特異性抑制劑阻斷ADA活性是升高生物體系的Ado濃度的有效方法和對許多疾病的有益治療。
已知一些化合物具有ADA的抑制活性(J.Med.Chem.27,274-278,1984；同上31,390-393,1988；同上34,1187-1192,1991；同上35,4180-4184,1992；同上37,305-308,1994；同上37,3844-3849,1994；andWO98/02166)。
美國專利號4,451,478和WO97/26883描述了具有藥理活性而非ADA抑制活性的已知的咪唑化合物。
此外，已報道了一些具有ADA抑制活性的某些咪唑衍生物，如在Drug Developement Reseach 28,253-258,1993中所述。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及具有藥學(xué)活性如ADA抑制活性的新的咪唑化合物，它們的制備方法和含有它們的藥用組合物及其用途。
本發(fā)明的一個目的是提供新的咪唑化合物，其具有ADA抑制活性。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備咪唑化合物的方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供含有作為活性組分的咪唑化合物的藥用組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供咪唑化合物在用于治療或預(yù)防各種疾病的藥物制備中的用途，或者在通過給予有效量的咪唑化合物以便升高腺苷濃度來治療或預(yù)防各種疾病的方法。
本發(fā)明的咪唑化合物，它的前藥，或它們的鹽可由下式(Ⅰ)表示 (Ⅰ)其中R1為氫、羥基、保護(hù)的羥基，或由合適的取代基任選取代的芳基；R2為氫或低級烷基；R3為羥基或保護(hù)的羥基；R4為氰基、(羥基)亞氨基氨基(低級)烷基、羧基、保護(hù)的羧基、由氨基任選取代的雜環(huán)基或由合適的取代基任選取代的氨基甲?；?；和-A-為-Q-或-O-Q-，其中Q為單鍵或低級亞烷基，條件是當(dāng)R2為低級烷基時，則R1為羥基、保護(hù)的羥基或由合適的取代基任選取代的芳基。
化合物(Ⅰ)，它的前藥，或它們的鹽可通過下面的方法制備。在下面的式中，化合物可以是前藥或其鹽。
方法1 其中R1、R2、R3、R4和A各如上所定義，X為羥基或離去基團(tuán)，條件是R3不是羥基。
在該方法中，化合物(Ⅰ)可以通過使化合物(Ⅳ)，其中X為羥基，與烷烴磺酰氯(如甲磺酰氯等)或芳基磺酰氯(如甲苯磺酰氯等)在堿如三乙胺或吡啶存在下，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或乙醚中，在0℃至室溫下反應(yīng)約1小時，使得到的磺酸酯與化合物(Ⅲ)在堿如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，在室溫至100℃反應(yīng)5至100小時來制備?；蛘?，化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅳ)在堿如甲醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉存在下反應(yīng)，得到化合物(Ⅰ)。
其中R3為羥基的化合物(Ⅰ)可通過下面的方法獲得
方法2 在該反應(yīng)式中，R1和R4如上所定義，R’為羥基保護(hù)基團(tuán)。
在方法2中，化合物(Ⅰ-1)可通過在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或水中，在0℃至回流溫度下，使用還原劑如硼氫化鈉還原化合物(Ⅱ)30分鐘-72小時來制備。
當(dāng)化合物(Ⅰ)含有保護(hù)的羥基基團(tuán)時，保護(hù)的羥基基團(tuán)可通過已知方法轉(zhuǎn)化為羥基，例如，通過使該化合物與去保護(hù)劑如負(fù)載在碳上的氫氧化鈀/環(huán)己烷、碘代三甲基硅烷或氟化四丁基銨在溶劑如乙醇、氯仿或四氫呋喃中反應(yīng)。
化合物(Ⅰ)，其中R4為(羥基)亞氨基氨基(低級)烷基、雜環(huán)基或取代的氨基甲酰基，可以由化合物(Ⅰ)制備，其中R4為氰基或保護(hù)的羧基，即，使化合物(Ⅰ)與相應(yīng)于前者的R4的化合物在有或無縮合劑如甲醇鈉的存在下，在室溫至120℃反應(yīng)2-72小時。
起始化合物(Ⅱ)可通過下面的反應(yīng)制備。

在該反應(yīng)式中，R1、R4、R’和A如上所定義。
該反應(yīng)可以與方法1的相同的方式進(jìn)行。
在下文中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的定義的合適例子詳細(xì)說明如下。
除非另有說明，術(shù)語“低級”指具有1-6個碳原子的基團(tuán)。
合適的“低級烷基”和“低級烷氧基”的低級烷基部分包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選甲基。
合適的“低級亞烷基”可以是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
合適的“保護(hù)羥基”包括由芳基任選取代的低級烷氧基；酰氧基或三(低級)烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)等。
在保護(hù)的羥基中，合適的羥基保護(hù)基團(tuán)包括由芳基任選取代的低級烷基；酰氧基；三(低級)烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)等。
合適的“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。
合適的“芳基”和“芳?；钡姆蓟糠职ū交⑤粱?、甲苯基、二甲苯基等，優(yōu)選苯基和萘基。
合適的“保護(hù)的羧基”包括低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等)、芳氧基-羰基(如苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基等)、芳(低級)烷氧基羰基(如芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基等)等。
在保護(hù)的羧基基團(tuán)中，合適的羧基保護(hù)基團(tuán)包括低級烷基(如甲基、乙基或叔丁基)、鹵代(低級)烷基(如2-碘代甲基或2,2,2-三氯乙基)、芳(低級)烷基(如芐基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、雙(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基芐基或4-羥基-3,5-二叔丁基芐基)、芳基(如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基)等。更合適的例子為低級烷基如甲基、乙基或叔丁基，以及芳(低級)烷基如芐基。
合適的“?；焙汀磅Ｑ趸钡孽；糠职ǖ图夋溚轷；?、芳?；?。
合適的“低級鏈烷?；卑柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊酰基、己?；?。
合適的“芳?；笨梢允潜郊柞；⑤良柞；?、甲苯?；?、二甲苯?；取?br> 在該定義中，除非另外指明，“低級鏈烷?；焙汀胺减；笨梢杂蛇x自下面的一個或多個取代基取代鹵素、氰基、硝基、低級烷基，以及它們的組合。
合適的“酰氧基”包括乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
合適的“離去基團(tuán)”可以是鹵素、酰氧基(如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等)、低級烷基磺?；趸?如甲磺?；趸?、三芳基膦氧基(如-O-P+(C6H5)3等)等。
合適的“氨基甲?；钡摹叭〈卑ò被?、羥基、低級烷基、低級烷基磺?；陀闪u基任選取代的氨基亞氨基(低級)烷基等。
合適的“芳基”的“取代基”包括由羥基或保護(hù)的羧基任選取代的低級烷基；由芳基任選取代的低級烷氧基；羥基；氨基；?；?；鹵素；羧基；保護(hù)的羧基；氨基甲?；?；低級亞烷基二氧基等。
合適的“雜環(huán)基”含有至少一個選自氮、硫和氧的雜原子并且可以是飽和的或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基的優(yōu)選例子包括如下所述的含氮雜環(huán)基。
(1)含有1-4個氮原子的不飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；(2)含有1-4個氮原子的飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)；(3)含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑啉基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等；(4)含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基(如嗎啉基等)；(5)含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基(如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等；(6)含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-7元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基(如硫代嗎啉基、噻唑烷基等)等。
在上述雜環(huán)基中,包括在R4中的更優(yōu)選的雜環(huán)基是上述的(1)，其中最優(yōu)選的雜環(huán)基是三唑基或四唑基。
本發(fā)明化合物的合適的鹽是藥學(xué)上可接受的、常規(guī)的、非毒性鹽，并且可以是有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、與氨基酸的鹽(如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
“前藥”指具有化學(xué)或代謝可降解基團(tuán)的本發(fā)明化合物的衍生物，它們經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后變成藥學(xué)活性物質(zhì)。
式(Ⅰ)化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此，它們可以作為對映體或非對映異構(gòu)體存在。而且，一些含有鏈烯基的式(Ⅰ)化合物可以順式-或反式-異構(gòu)體存在。在每種情況下，本發(fā)明包括混合物和分開的單個異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物也可以以互變異構(gòu)體的形式存在，因而本發(fā)明包括混合物和分開的單個互變異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物及其鹽可以是溶劑化物的形式，它們包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選所述溶劑化物包括水合物和乙醇合物。
適合于生物學(xué)研究的式(Ⅰ)化合物的放射標(biāo)記的衍生物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以通過任何用于純化有機(jī)化合物的常規(guī)純化方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶、柱層析、薄層層析、高效液相色譜等。所述化合物可以通過常規(guī)方法如NMR光譜法、質(zhì)譜法、IR光譜法、元素分析和熔點(diǎn)測定進(jìn)行鑒定。
化合物(Ⅰ)，它的前藥，或它們的鹽可以單獨(dú)或以混合物(優(yōu)選與藥用溶媒或載體混合)的形式給藥。
本發(fā)明的活性成分可以以藥用制劑的形式，例如，以固體、半固體或液體形式使用，它們可含有作為活性成分的化合物(Ⅰ)并與適合于外用(局部)、腸道、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胃腸外或粘膜內(nèi)應(yīng)用的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合?；钚猿煞挚梢杂贸Ｒ?guī)的、非毒性的、藥學(xué)上可接受的載體配制為軟膏劑、霜劑、硬膏劑、片劑、糖丸劑、膠囊、栓劑、溶液(例如鹽水)、乳劑、懸浮液(例如橄欖油)、噴霧劑、丸劑、散劑、糖漿劑、注射劑、糖錠劑、泥敷劑、香水、洗劑、頰含片、舌下含片、滴鼻劑和任何其它適用的形式?？梢允褂玫妮d體為水、蠟、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蠟、膠體二氧化硅、馬鈴薯淀粉、脲和其它適用于生產(chǎn)固體、半固體或液體形式的制劑的載體，另外可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。藥用組合物包含足以對所述疾病的過程或病情產(chǎn)生所需效果的有效量的活性化合物。
所述活性成分可以配制為，例如，口服給藥的制劑、注射用制劑、外用制劑、吸入用制劑、用于粘膜的制劑。
可用本發(fā)明治療的哺乳動物包括家畜如牛、馬等，家庭飼養(yǎng)動物如狗、貓、大鼠等，以及人，優(yōu)選人。
雖然治療有效量的化合物(Ⅰ)的劑量將取決于每個病人的年齡和病情而變化，但就病人而言，平均單次劑量約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物(Ⅰ)對治療上述疾病可能是有效的。通常每日可給予0.01mg/體重至約1,000mg/體重的量。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有ADA抑制活性，因此用于免疫調(diào)節(jié)(尤其是免疫抑制)、抗炎及治療和預(yù)防各種Ado對之有效的疾病。所述疾病的實(shí)例如下a)自身免疫性疾病和炎性疾病，例如，人或動物的各種疼痛性膠原疾病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病等，特別是用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)和肌肉的炎癥和疼痛(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等)，炎性皮膚疾病(如曬斑、濕癥等)，炎性眼病(如結(jié)膜炎等)，涉及炎癥的肺病(如哮喘、支氣管炎、pigeonfancier′s病、農(nóng)民肺等)，與炎癥有關(guān)的胃腸道疾病(如口瘡性潰瘍、Crohn′s病、萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹腔疾病、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸道綜合征等)、齦炎(炎癥、手術(shù)或外傷后疼痛和腫脹)、發(fā)熱、疼痛和其它與炎癥有關(guān)的疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、多軟骨炎、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、強(qiáng)直性脊椎炎、炎性慢性腎病(如腎病綜合征、腎小球腎炎、膜性腎炎等)，急性腎炎、類風(fēng)濕熱、Siogren′s綜合征、Behcet病、甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、急性肝炎、重癥肌無力、自發(fā)性口炎性腹瀉、Grave′s病、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Reiter′s綜合征、自身免疫性血液病(如出血性貧血、單紅細(xì)胞性貧血、自發(fā)性血小板減少癥；再生障礙性貧血等)重癥肌無力、眼色素層炎、接觸性皮炎、牛皮癬、Kawasaki病、肉樣瘤病、Wegner′s肉芽腫病、Hodgkin′s病等；b)器官或組織的同種異體或異種移植(allo-or xeno-transplant)排斥反應(yīng)，例如腎、肝、心、肺、聯(lián)合的心-肺、骨髓、胰島細(xì)胞、胰、皮膚、嗜鉻細(xì)胞或多巴胺產(chǎn)生細(xì)胞、小腸或角膜移植。治療和/或預(yù)防移植-對-宿主疾病，如發(fā)生于骨髓移植后的移植-對-宿主疾病；c)各種白血病，包括病毒引起的白血病或各種誘導(dǎo)的淋巴瘤；及
d)因某些特殊器官或部位血流供應(yīng)不足引起的或惡化的疾病，如心臟病發(fā)作或中風(fēng)，糖尿病的微血管病、動脈粥樣硬化或意外引起的長時間血流喪失(如心絞痛、一過性局部缺血發(fā)作、腸道局部缺血、腎臟局部缺血、骨骼肌的間歇性跛行、偏頭痛、Raynaud′s現(xiàn)象)等。
在此引用的任何專利、專利申請和出版物通過引用結(jié)合到本文中。
為說明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的用途，化合物(Ⅰ)的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下所示。
腺苷脫氨酶(ADA)酶法測定試驗(yàn)化合物1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺(實(shí)施例1)試驗(yàn)方法反應(yīng)速率(V)通過腺苷的脫胺化作用產(chǎn)生的在265nm(A265)處的吸光度變化來測量。人ADA被表達(dá)并從ADA-缺乏的細(xì)菌菌株中純化?？傮w積200μl的反應(yīng)混合物含有25mU/ml的ADA和在10mM磷酸緩沖鹽水(pH 7.4)中的不同濃度的腺苷和試驗(yàn)化合物。通過將ADA加入到腺苷和試驗(yàn)化合物的混合物中開始反應(yīng)。該反應(yīng)于室溫下通過在SPECTRAmax 250(Molecular Devices,USA)上用5分鐘記錄A265的降低來進(jìn)行，以自動計算Vmax。試驗(yàn)化合物的抑制常數(shù)(Ki)值通過Dixon圖確定。
結(jié)果試驗(yàn)化合物Ki=5.9μM
內(nèi)毒素-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生試驗(yàn)化合物1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺試驗(yàn)方法給BALB/c小鼠(雄性，7周齡)靜脈注射在總體積0.2ml鹽水中的0.1mg/kg脂多糖(LPS)。在LPS注射1小時后采集肝素化的血液樣品，經(jīng)離心收集血漿。通過ELISA測定血漿中的TNF-α(炎癥細(xì)胞因子)和IL-10(抗炎細(xì)胞因子)的量。在LPS注射前30分鐘給予試驗(yàn)化合物。結(jié)果

實(shí)施本發(fā)明的最佳方式給出下列制備和實(shí)施例，旨在詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
制備1將4-咪唑羧酸甲酯(5.0g)和氯化銨(539mg)的28％NH3水溶液(75ml)中的混合物于100℃在不銹鋼管中加熱5.5小時。冷卻后，真空濃縮該反應(yīng)混合物。在丙酮、乙醇和水的混合溶劑(5∶5∶1，總體積25ml)中攪拌殘留物。過濾收集生成的沉淀并用相同的混合溶劑洗滌，真空干燥得到4-咪唑甲酰胺(4.63g)，為白色固體。
mp:211-214℃IR(KBr):3500-2600,1652cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):7.06(1H,br s),7.34(1H,br s),7.58(1H,s),7.69(1H,s)質(zhì)譜112(M+H)+制備2在冰浴溫度下，將三乙胺(583mg)滴加到(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(1.0g)和甲磺酰氯(660mg)在二氯甲烷(10ml)的攪拌混合物中。40分鐘后，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到(R)-2-甲基磺?；趸?4-苯基丁酸乙酯(1.37g)，為油狀物。該物質(zhì)可無需進(jìn)一步純化而立即使用。于室溫下，將NaH(60％在礦物油中，192mg)加入到4-咪唑甲酰胺(534mg)的DMF(8ml)溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。加入上面制備的甲磺酸酯并于60℃攪拌得到的混合物3小時。
將得到的混合物在冰浴中冷卻至10℃，過濾不溶性物質(zhì)，用二氯甲烷充分洗滌。合并濾液和洗液，然后用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(45g)層析純化，用氯仿/甲醇(30∶1)洗脫，得到2-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(556mg)。
IR(純)3500-2800,1741,1666cm-1NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.3-2.68(4H,m),4.20(3H,q,J=7.1Hz),4.60(1H,dd,J=9.8,9.8Hz),5.44(1H,br s),6.96(1H,br s),7.08-7.35(5H,m),7.46(1H,s),7.72(1H,s)質(zhì)譜302(M+H)+制備3于室溫下，在10％氯化氫甲醇溶液(20ml)中攪拌2-羥基辛酸(1.0g)。1.5小時后，減壓蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到2-羥基辛酸甲酯(0.684g)，為無色油狀物。
IR(純)3463,2952,2927,2859,1735cm-1NMR(CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.25-1.90(10H,m),2.70(1H,br s),3.79(3H,s),4.19(1H,br)質(zhì)譜175(M+H)+制備4根據(jù)類似于制備2的方法獲得下列化合物。
(1)由扁桃酸甲酯和制備1獲得的4-咪唑甲酰胺制備α-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)苯基乙酸甲酯。
IR(KBr):3500-2800,1752,1675cm-1NMR(CDCl3,δ):3.84(3H,s),5.48(1H,br s),5.93(1H,s),7.06(1H,br s),7.24-7.46(5H,m),7.60(1H,s),7.67(1H,s)質(zhì)譜260(M+H)+(2)從制備1獲得的4-咪唑甲酰胺和制備3獲得的2-羥基辛酸甲酯制備2-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)辛酸甲酯。
mp:63.5-65.5℃IR(KBr):3400-2800,1753,1671cm-1NMR(CDCl3,δ):0.87(3H,t,J=6.5Hz),1.05-1.45(6H,m),1.90-2.20(4H,m),3.77(3H,s),4.71(1H,dd,J=9.6,5.6Hz),5.52(1H,s),7.10(1H,s),7.59(1H,s),7.72(1H,s)質(zhì)譜268(M+H)+制備5將NaH(60％在礦物油中，60mg)加入到4-咪唑甲酰胺(從制備1獲得)(167mg)的DMF(3.5ml)的攪拌溶液中，于55℃攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時。將2-溴代戊酸乙酯(0.153ml)加入該混合物中，于55-60℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時。將該反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(12g)層析純化，用氯仿/甲醇(25∶1)洗脫，得到2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)戊酸乙酯(150mg)。
mp:95℃IR(KBr):3343,3197,2964,1751,1681cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.13(2H,m),1.20(3H,t,J=7.1Hz),2.05(2H,q,J=7.2Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),5.16(1H,t,J=7.2Hz),7.10(1H,s),7.30(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,s)質(zhì)譜240(M+H)+制備6根據(jù)類似于制備5的方式，從制備1獲得的4-咪唑甲酰胺和α-溴代-γ-丁內(nèi)酯獲得1-(2-氧代四氫呋喃-3-基)咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3700-3100,1779,1745,1600cm-1質(zhì)譜196(M+H)+制備7于室溫、氮?dú)庀?，將三氟甲磺?1.13g)加入到(S)-(-)-乳酸乙酯(5.90g)和2,2,2-三氯乙酰亞胺酸(acetimidate)芐酯(15.15g)的環(huán)己烷(70ml)和二氯甲烷(35ml)的攪拌混合物中。攪拌18小時后，過濾反應(yīng)混合物。用環(huán)己烷稀釋濾液，然后用飽和NaHCO3溶液(100ml)和H2O(100ml)順序洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(260g)層析純化，用己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脫得到(S)-2-(芐氧基)丙酸乙酯(6.48g)。
IR(純)3100-2800,1743,1139cm-1NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.8Hz),4.05(1H,q,J=6.8Hz),4.22(2H,q,J=7.0Hz),4.40-4.5(2H,m),7.10-7.39(5H,m)質(zhì)譜231(M+Na)+ 28.5=-76.0°(C=0.50,EtOH)制備8于-78℃(干冰/丙酮)、氮?dú)庀?，?分鐘將1.0M DIBAL(氫化二異丁基銨)的己烷(10ml)溶液滴加到(S)-2-(芐氧基)丙酸乙酯(得自制備7)(2.08g)的二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。20分鐘后，于-78℃將甲醇(1.6ml)滴加到該混合物中，然后于室溫下攪拌所得的混合物30分鐘。通過硅藻土墊過濾該混合物，用二氯甲烷洗滌濾器上的固體。真空濃縮合并的濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠(35g)層析純化，己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脫，得到(S)-2-(芐氧基)丙醛(810mg)。
IR(純)3100-2800,1735,1095cm-1NMR(CDCl3,δ):1.33(3H,d,J=6.9Hz),3.90(1H,m),4.60(2H,m),7.10-7.40(5H,m),9.67(1H,s)質(zhì)譜163(M-H)+[α]26.8=-34.7°(C=0.50,EtOH)制備9于-3℃至-4℃、氮?dú)庀?，將碘化三甲基氧化?1.22g)加入到氫化鈉(60％在礦物油中，234mg)的二甲亞砜(12ml)和二甲氧基乙烷(10ml)中的攪拌懸浮液中。10分鐘后，于同樣的溫度下，用5分鐘將(S)-2-(芐氧基)丙醛(得自制備8)(800mg)的二甲氧基乙烷(2ml)溶液滴加到該混合物中，于室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。將該混合物傾入冷卻的飽和氯化銨溶液(50ml)并用乙酸乙酯(100ml)提取。用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(20g)層析純化，用己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脫，得到(3S)-3-芐氧基-1,2-環(huán)氧丁烷(507mg)。
IR(純)2981,2927,2865,1241,1103cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.29(3H,m),2.40-3.55(4H,m),4.50-4.85(2H,m),7.10-7.40(5H,m)質(zhì)譜201(M+Na)+制備10于-78℃(干冰/丙酮)、氮?dú)庀?，?0分鐘將2.0M氯化芐基鎂的四氫呋喃(2.38ml)溶液滴加到氯化鋰(20.2mg)和氯化銅(Ⅱ)(32mg)在四氫呋喃(10ml)的攪拌混合物中。于-78℃，用10分鐘將(3S)-3-芐氧基-1,2-環(huán)氧丁烷(得自制備9)(425mg)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到該混合物中。于-78℃，攪拌得到的混合物2.5小時，然后使溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。于冰浴溫度下，用飽和氯化銨溶液(20ml)處理該反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(20g)層析純化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到(2S)-2-芐氧基-5-苯基戊-3-醇(620mg)。
IR(純)3444,2931,2865cm-1NMR(CDCl3,δ):1.14-2.00(3H,m),1.60-1.85(1H,m),2.55-3.00(3H,m),3.30-3.85(3H,m),4.35-4.75(2H,m),7.05-7.40(10H,m)質(zhì)譜293(M+Na)+制備11根據(jù)類似于制備10的方式，制備下列化合物。
(1)由(3S)-3-芐氧基-1,2-環(huán)氧丁烷(得自制備9)和氯化苯乙基鎂制備(2S)-2-芐氧基-6-苯基己-3-醇。
IR(純)3436,2933,2861cm-1NMR(CDCl3,δ):1.05-1.20(3H,m),1.30-2.00(4H,m),2.00-2.80(3H,m),3.25-3.85(2H,m),4.35-4.75(2H,m),7.05-7.45(10H,m)質(zhì)譜285(M+Na)+
(2)由(3S)-3-芐氧基-1,2-環(huán)氧丁烷(得自制備9)和1-氯化萘甲基鎂(J.Am.Chem.Soc.1943,65,295)制備(2S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇。
IR(純)3700-3100,3100-2800,1087,1076cm-1NMR(CDCl3,δ):1.10-1.20(3H,m),1.75-2.00(2H,m),2.15-2.75(1H,m),2.95-3.95(4H,m),4.40-4.75(2H,m),7.20-7.60(9H,m),7.65-7.20(3H,m)(3)由得自制備9的化合物和2-甲基芐基氯制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2-甲基苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,d,J=6Hz),1.6-1.8(2H,m),2.32(3H,s),2.64(1H,d,J=3Hz),2.6-3.0(2H,m),3.3-3.6(2H,m),4.43(1H,d,J=11Hz),4.67(1H,d,J=11Hz),7.1-7.3(9H,m)質(zhì)譜307(M+Na)+(4)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2-氯代苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.17(3H,d,J=5Hz),1.6-1.9(2H,m),2.64(1H,d,J=3Hz),2.7-3.1(2H,m),3.4-3.5(2H,m),4.44(1H,d,J=12Hz),4.67(1H,d,J=12Hz),7.1-7.4(9H,m)質(zhì)譜327(M+Na)+(5)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)2-(芐氧基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.18(3H,d,J=6Hz),1.6-1.9(2H,m),2.6-3.0(3H,m),3.4-3.5(2H,m),3.82(3H,s),4.44(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,d,J=12Hz),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.4(7H,m)質(zhì)譜323(M+Na)+(6)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2-己氧基苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,t,J=6Hz),1.18(3H,d,J=6Hz),1.2-1.6(6H,m),1.6-1.9(4H,m),2.66(1H,d,J=3Hz),2.7-2.9(2H,m),3.4-
3.5(2H,m),3.96(2H,t,J=6Hz),4.44(1H,d,J=11Hz),4.66(1H,d,J=11Hz),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.3(7H,m)質(zhì)譜393(M+Na)+(7)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2,3-二氯苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,d,J=5Hz),1.6-1.9(2H,m),2.65(1H,d,J=3Hz),2.7-3.1(2H,m),3.3-3.5(2H,m),4.43(1H,d,J=11Hz),4.67(1H,d,J=11Hz),7.0-7.5(8H,m)質(zhì)譜361(M+Na)+(8)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2-苯基乙氧基苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.14(3H,d,J=6Hz),1.6-1.8(2H,m),2.5-3.0(3H,m),3.10(2H,t,J=7Hz),3.3-3.5(2H,m),4.18(2H,t,J=7Hz),4.43(1H,d,J=11Hz),4.65(1H,d,J=11Hz),6.7-7.4(14H,m)質(zhì)譜413(M+Na)+(9)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,d,J=6Hz),1.6-1.8(2H,m),2.22(3H,s),2.28(3H,s),2.6-3.0(3H,m),3.3-3.6(2H,m),4.43(1H,d,J=11Hz),4.67(1H,d,J=11Hz),7.02(3H,s),7.2-7.4(5H,m)質(zhì)譜321(M+Na)+(10)由得自制備9的化合物制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-[2,3-(亞甲基二氧基)苯基]-戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,d,J=6Hz),1.6-1.9(2H,m),2.6-2.9(3H,m),3.3-3.5(2H,m),4.43(1H,d,J=12Hz),4.67(1H,d,J=12Hz),5.92(2H,s),6.6-6.8(3H,m),7.33(5H,s)MS:337(M+Na)+
制備12向Pd(OAc)2(340mg)、nBu3P(613mg)和Et3N(1.99g)的DMF(30ml)的攪拌溶液中加入2-羥基-3-丁烯酸甲酯(1.76g)，接著加入1-碘代萘(5.0g)，于100℃攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入水(300ml)并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠(130g)柱層析純化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脫，得到4-(1-萘基)-2-氧代丁酸甲酯(254mg)，為油狀物。
IR(純)3050,2954,1739,1725cm-1NMR(CDCl3,δ):3.25-3.55(4H,m),3.86(3H,s),7.25-8.10(7H,m)制備13將NaBH4(22mg)分次加到4-(1-萘基)-2-氧代丁酸甲酯(得自制備12)(252.5mg)的THF(5ml)-H2O(1ml)的冰冷卻溶液中。加入完畢后，于冰浴溫度下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。加入水(4ml)，攪拌得到的混合物數(shù)分鐘，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(5g)柱層析純化，并用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到2-羥基-4-(1-萘基)丁酸甲酯(84.4mg)，為無色油狀物。
IR(純)3700-3100,3052,2954,1739,1236,1103cm-1NMR(CDCl3,δ):2.03-2.31(2H,m),2.91(1H,d,J=5.2Hz),3.23(2H,t,J=7.9Hz),3.75(3H,S),4.29(1H,m),7.30-8.10(7H,m)質(zhì)譜245(M+H)+制備14將NaBH4(1.82g)分次加到(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(2.0g)的甲醇(40ml)的冰冷卻溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘。加入水(20ml)，攪拌得到的混合物數(shù)分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(R)-4-苯基丁烷-1,2-二醇(1.63g)，為無色油狀物。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
將咪唑(1.96g)加入到該二醇的DMF(20ml)的冰冷卻溶液中，接著加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.52g)。1小時后，移去冷浴，然后于室溫下攪拌該混合物過夜。
將該反應(yīng)混合物傾入水(200ml)中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(50g)柱層析純化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脫，得到(R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁-2-醇(2.10g)，為無色油狀物。
IR(純)3800-3100,2950,2931,2859,1253,1116,1081cm-1NMR(CDCl3,δ):0.52(6H,s),0.90(9H,s),1.60-1.85(2H,m),2.45(1H,d,J=3.6Hz),2.60-2.95(2H,m),3.35-3.75(3H,m),7.15-7.35(5H,m)質(zhì)譜281(M+H)+制備15根據(jù)類似于制備12的方式，制備下列化合物。
(1)由3-碘代甲苯和2-羥基-3-丁烯酸甲酯制備4-(3-甲基苯基)-2-氧代丁酸甲酯，為淡黃色油狀物。
IR(純)2954,2923,1731,1238,1074cm-1NMR(CDCl3,δ):2.33(3H,s),2.92(2H,t,J=7.5Hz),3.18(2H,t,J=7.5Hz),3.86(3H,s),6.90-7.25(4H,m)(2)由3-碘代三氟甲苯和2-羥基-3-丁烯酸甲酯制備4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代丁酸甲酯。
IR(純)2958,1739,1728,1241cm-1NMR(CDCl3,δ):3.03(2H,t,J=7.4Hz),3.22(2H,t,J=7.4Hz),3.87(3H,s),7.35-7.55(4H,m)(3)由3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)碘代苯和2-羥基-3-丁烯酸甲酯制備4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-2-氧代-丁酸甲酯，為黃色油狀物。
IR(純)2954,2935,2857,1731,1594,1244cm-1NMR(CDCl3,δ):0.19(6H,s),0.98(9H,s),2.90(2H,t,J=7.6Hz),3.16(2H,t,J=7.6Hz),3.86(3H,s),6.65-6.85(3H,m),7.15(1H,m)質(zhì)譜323(M+H)+制備16根據(jù)類似于制備13的方式，制備下列化合物。
(1)由得自制備15(1)的化合物制備2-羥基-4-(3-甲基苯基)丁酸甲酯，為無色油狀物。
IR(純)3700-3100,3016,2954,2859,1733,1234,1099cm-1NMR(CDCl3,δ):1.80-2.20(2H,m),2.33(3H,s),2.65-2.85(3H,m),3.76(3H,s),4.20(1H,m),6.95-7.25(4H,m)質(zhì)譜209(M+H)+(2)由得自制備15(2)的化合物制備2-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯。
IR(純)3700-3200,3016,2956,1739,1328,1122,703cm-1NMR(CDCl3,δ):1.85-2.25(2H,m),2.70-2.95(3H,m),3.76(3H,s),4.1 8(1H,m),7.35-7.55(4H,m)(3)由得自制備15(3)的化合物制備2-羥基-4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基]丁酸甲酯，為無色油狀物。
IR(純)3700-3100,2954,2857,1739,1595,1479,1444,1273cm-1NMR(CDCl3,δ):0.19(6H,s),0.98(9H,s),1.80-2.20(2H,m),2.65-2.80(3H,m),3.77(3H,s),4.18(1H,m),6.65-6.90(3H,m),7.13(1H,m)質(zhì)譜325(M+H)+
制備17根據(jù)類似于制備2的方式，制備下列化合物。
(1)由得自制備1和得自制備13的化合物制備2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-(1-萘基)丁酸甲酯IR(KBr):3343,3185,1745,1662cm-1NMR(CDCl3,δ)2.40-3.25(4H,m),3.73(3H,m),4.71(1H,m),5.42(1H,brs),6.98(1H,brs),7.19(1H,d,J=6.9Hz),7.35-7.60(4H,m),7.74-7.95(4H,m)質(zhì)譜338(M+H)+(2)由得自制備1和得自制備16(1)的化合物制備2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-(3-甲基苯基)-丁酸甲酯。
IR(純)3800-2800,1745,1658cm-1NMR(CDCl3,δ):2.25-2.75(7H,m),3.75(3H,s),4.64(1H,m),5.43(1H,br s),6.85-7.25(5H,m),7.45(1H,s),7.71(1H,s)質(zhì)譜302(M+H)+(3)由得自制備1和得自制備16(2)的化合物制備2-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)-4-[3-(三氟甲基)-苯基]丁酸甲酯。
IR(純)3700-2800,1743,1236cm-1NMR(CDCl3,δ):2.25-2.80(4H,m),3.77(3H,m),4.65(1H,m),5.43(1H,br s),6.96(1H,br s),7.20-7.55(5H,m),7.73(1H,s)質(zhì)譜356(M+H)+(4)由得自制備1和得自制備16(3)的化合物制備2-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)-4-(3-羥基苯基)-丁酸甲酯。
IR(純)3700-2800,1745,1664,1590,1267,1234cm-1NMR(CDCl3,δ):2.20-2.80(4H,m),3.76(3H,s),4.65(1H,m),5.64(1H,br s),6.50-6.85(3H,m),6.90-7.30(2H,m),7.55(1H,s),7.73(1H,s)質(zhì)譜304(M+H)+
制備18向Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)、nBu3P(71mg,0.35mmol)和Et3N(232mg,2.29mmol)的DMF(5ml)的攪拌溶液中加入3-丁烯-1,2-二醇(155mg,1.76mmol)，接著加入4-碘代甲苯(500mg,2.29mmol)，于100℃攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(10g)柱層析純化，并用甲苯/乙酸乙酯(50∶1)洗脫，得到1-羥基-4-(對-甲苯基)丁-2-酮(230mg,73.4％)，為淡黃色固體。
向1-羥基-4-(對-甲苯基)丁-2-酮的DMF(5ml)的冰冷卻溶液中加入咪唑(264mg,3.88mmol)，接著加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(234mg,1.55mmol)。30分鐘后移去冷浴，于室溫下攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(8g)柱層析純化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脫，得到1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-酮(350mg,67.9％)，為無色油狀物。
IR(純)2933,2857,1726,1255,1105,842cm-1NMR(CDCl3,δ):0.07(6H,s),0.91(9H,s),2.31(3H,s),2.75-2.95(4H,m),4.14(2H,s),7.08(4H,s)制備19通過與制備18類似的方法，由3-碘代苯甲酸乙酯和3-丁烯-1,2-二醇制備1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)-苯基]丁-2-酮(1.62g,42.7％)，為無色油狀物。
IR(純)2929,2858,1720,1238,1103cm-1NMR(CDCl3,δ):0.07(6H,s),0.91(9H,s),1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.75-3.05(4H,m),4.15(2H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.30-7.45(2H,m),7.85-7.95(2H,m)質(zhì)譜351(M+H)+
制備20向Pd(OAc)2(75mg,0.34mmol)、nBu3P(1 36mg,0.67mmol)和Et3N(442mg,4.37mmol)在DMF(10ml)中的攪拌溶液中加入3-丁烯-1,2-二醇(296mg,3.36mmol)，接著加入3-溴代苯基乙酸甲酯(1.0g,4.37mmol)，于100℃攪拌該反應(yīng)混合物5小時。將該反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠(25g)柱層析純化，用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脫，得到3-(4-羥基-3-氧代丁基)苯基乙酸甲酯(193mg,24.4％)，為油狀物。
IR(純)3700-3100,2950,1732,1261,1159,1069cm-1NMR(CDCl3,δ):2.73(2H,t,J=7.5Hz),2.96(2H,t,J=7.5Hz),3.06(1H,t,J=4.8Hz),3.60(2H,s),3.70(3H,s),4.19(2H,d,J=4.8Hz),7.05-7.35(4H,m)質(zhì)譜237(M+H)+制備21通過與制備13類似的方法制備下列化合物。
(1)由得自制備18的化合物制備1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-醇，為無色油狀物。
IR(純)3442,2931,2859,1463,1254,1116cm-1NMR(CDCl3,δ):0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.60-1.85(2H,m),2.32(3H,s),2.44(1H,d,J=3.5Hz),2.55-2.90(2H,m),3.30-3.80(3H,m),7.10(4H,s)質(zhì)譜295(M+H)+(2)由得自制備19的化合物制備1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-丁-2-醇，為無色油狀物。
IR(純)3700-3100,2933,2860,1718,1279,1110cm-1NMR(CDCl3,δ):0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.65-1.85(2H,m),2.46(1H,d,J=3.4Hz),2.65-3.00(2H,m),3.35-3.75(3H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.30-7.45(2H,m),7.80-7.95
(2H,m)質(zhì)譜353(M+H)+(3)由得自制備22的化合物制備3-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羥基丁基]-苯基乙酸甲酯，為無色油狀物。
IR(純)3800-3100,2931,2858,1741,1250,1119cm-1NMR(CDCl3,δ):0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.60-1.80(2H,m),2.45(1H,d,J=3.6Hz),2.55-2.95(2H,m),3.35-3.75(8H,m),7.05-7.35(4H,m)質(zhì)譜353(M+H)+制備22向3-(4-羥基-3-氧代-丁基)苯基乙酸甲酯(472mg,2.00mmol)的DMF(10ml)的冰冷卻溶液中加入咪唑(264mg,3.88mmol)，接著加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(408mg,5.99mmol)。30分鐘后，移去冰浴，然后于室溫下攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠(20g)柱層析純化，并用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到3-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氧代丁基]苯基乙酸甲酯(664mg,94.9％)，為無色油狀物。
IR(純)2952,2933,2856,1738,1250,1153,1101cm-1NMR(CDCl3,δ):0.07(6H,s),0.91(9H,s),2.75-3.00(4H,m),3.60(2H,s),3.69(3H,s),4.15(2H,s),7.05-7.30(4H,m)質(zhì)譜351(M+H)+制備23在氮?dú)庀?，?-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-苯基-丁酸乙酯(得自制備2)的DMF(5ml)溶液加入POCl3(0.71ml)的DMF(6ml)的冰冷卻溶液中。1.5小時后，將溶劑傾入水(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該溶液。用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(16g)柱層析純化，用氯仿/甲醇(100∶1)洗脫，得到2-(4-氰基-1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(435mg,101.2％)。
IR(純)3132,2978,2933,2235,1741,1236,1157cm-1NMR(CDCl3,δ):1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.20-2.80(4H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.63(1H,m),7.00-7.40(5H,m),7.53(1H,s),7.58(1H,s)。
質(zhì)譜284(M+H)+制備24通過與制備22類似的方法，由3-苯氧基-1,2-丙二醇和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯制備1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-苯氧基丙-2-醇。
IR(純)3700-3100,2931,2860,1244,1092cm-1NMR(CDCl3,δ):0.08(6H,s),0.90(9H,s),2.54(1H,d,J=5.4Hz),3.75-4.15(5H,m),6.85-7.05(3H,m),7.25-7.35(2H,m)質(zhì)譜283(M+H)+制備25根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(1943)65,295.的方洗由在乙醚(80ml)中的鎂屑(2.88g)和1-(氯甲基)萘(6.98g)制備氯化1-萘基甲基鎂。將氯化鋰(167mg)和氯化銅(Ⅱ)(266mg)的THF(10ml)溶液滴加到Grignard試劑的醚制溶液中，接著低于-70℃加入(2RS,3S)-3-(芐氧基)-1,2-環(huán)氧丁烷(3.52g)的乙醚(30ml)溶液。于-78℃攪拌該混合物1小時，然后使溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。冷卻后，用飽和氯化銨水溶液(100ml)猝滅該混合物。通過硅藻土過濾不溶性物質(zhì)，并用乙醚洗滌濾餅。合并濾液和洗液，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到油狀物?？焖賹游?己烷∶乙酸乙酯=9∶1至4∶1)得到作為第一洗脫液的(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(2.66g,42.0％)和作為第二洗脫液的(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(1.36g,21.5％)。
(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇IR(純)3558,3458,2870,1078cm-1NMR(CDCl3,d):1.17(3H,d,J=6.0 Hz),1.89(2H,m),2.70(1H,d,J=4.0 Hz),3.15(1H,m),3.30-3.60(3H,m),4.43(1H,d,J=11.4Hz),4.67(1H,d,J=11.4Hz),7.20-8.15(12H,m)[α]D26-27.8°(c 0.5,EtOH)(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇IR(純)3556,3458,2871,1088cm-1NMR(CDCl3,d):1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.86(2H,m),2.19(1H,d,J=4.0Hz),3.11(1H,m),3.32-3.55(2H,m),3.87(1H,m),4.47(1H,d,J=11.8Hz),4.60(1H,d,J=11.8Hz),7.19-8.06(12H,m)[α]D26+33.5°(c 0.5,EtOH)制備26將(S)-2-(芐氧基)丙醛(Bull.Chem.Soc.Jpn.(1989)62,3038,16.25g)的乙醚(200ml)溶液加入到低于6℃的溴化鋅(26.75g)的乙醚(50ml)懸浮溶液中，然后在低于8℃下加入2-(1-萘基)溴化乙基鎂的醚制溶液(由在乙醚(300ml)中的2-(1-萘基)乙基溴(46.55g)和鎂屑(9.63g)制備)。于4℃攪拌該混合物1小時，然后加入THF(200ml)。于室溫下攪拌最終的混合物過夜。冷卻后，用飽和氯化銨水溶液(200ml)猝滅該混合物，過濾不溶性物質(zhì)，用乙酸乙酯提取濾液，用鹽水洗滌提取物，干燥并真空濃縮?？焖賹游?己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(9.78g,30.8％)，為油狀物。
制備27向(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(得自制備26)(7.43g)的二氯甲烷(100ml)的冰冷卻溶液中加入甲基磺酰氯(2.15ml)，接著加入三乙胺(3.88ml)。于4℃攪拌該混合物40分鐘。用二氯甲烷稀釋后，用水和鹽水洗滌該混合物，干燥并真空濃縮，得到(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基甲磺酸酯(9.92g,107.4％)，為油狀物。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
IR(純)1344,1173cm-1NMR(CDCl3,d):1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.04-2.25(2H,m),2.98(3H,s),3.06-3.33(2H,m),3.82(1H,m),4.44(1H,d,J=11.5Hz),4.64(1H,d,J=11.5Hz),4.80(1H,m),7.25-8.02(12H,m)制備28通過與制備25類似的方法制備下列化合物。
(1)由(S)-2-(芐氧基)丙醛制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,d,J=6Hz),1.6-1.9(2H,m),2.67(1H,d,J=3Hz),2.7-3.2(2H,m),3.3-3.6(2H,m),4.44(1H,d,J=11Hz),4.67(1H,d,J=11Hz),7.2-7.7(9H,m)質(zhì)譜361(M+Na)+(2)由(S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛(Synthesis 1996,652,3.00g)和2-苯基乙基溴制備(2S,3S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-戊-3-醇。
IR(純)3573,3473,2935,1078cm-1NMR(CDCl3,d):0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.13(3H,d,J=6.2Hz),1.66-1.77(2H,m),2.42(1H,d,J=5.3Hz),2.60-2.95(2H,m),3.30(1H,m),3.65(1H,m),7.14-7.32(5H,m)MS(ESI,m/z):317(M+Na)+[α]D27-31.6°(c0.5,EtOH)(3)由(S)-2-(叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基)丙醛制備(2S,3S)-2-(叔-二甲基甲硅烷氧基)-5-[2-(芐氧基)苯基]-戊-3-醇。
NMR(CDCl3,δ):0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),1.08(3H,
d,J=6Hz),1.6-1.9(2H,m),2.40(1H,d,J=5Hz),2.6-3.0(2H,m),3.2-3.4(1H,m),3.6-3.7(1H,m),5.09(2H,s),6.8-7.5(9H,m)MS:423(M+Na)+(4)由(S)-2-(芐氧基)丙醛制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-5-(2-萘基)戊-3-醇。
IR(純)3442,1078cm-1NMR(CDCl3,δ):1.18(3H,d,J=6Hz),1.7-2.0(2H,m),2.64(1H,d,J=3Hz),2.7-3.1(2H,m),3.3-3.6(2H,m),4.43(1H,d,J=11Hz),4.67(1H,d,J=11Hz),7.2-7.6(8H,m),7.64(1H,s),7.6-7.9(3H,m)MS:343(M+Na)+(5)由(S)-2-(芐氧基)丙醛制備(2S,3S)-2-(芐氧基)-6-(1-萘基)己-3-醇。
IR(純)3437,1081cm-1NMR(CDCl3,δ):1.18(3H,d,J=6Hz),1.5-1.7(2H,m),1.7-2.2(2H,m),2.59(1H,d,J=4Hz),3.0-3.2(2H,m),3.3-3.6(2H,m),4.41(1H,d,J=11Hz),4.66(1H,d,J=11Hz),7.2-7.6(9H,m),7.70(1H,d,J=8Hz),7.7-8.1(2H,m)MS:357(M+Na)+制備29根據(jù)制備27的方法制備下列化合物。
(1)由得自制備25的(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇制備(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基甲磺酸酯。
IR(純)1346,1171cm-1NMR(CDCl3,d):1.23(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.25(2H,m),3.08(3H,s),3.10(1H,m),3.40(1H,m),3.64(1H,m),4.58(2H,s),5.04(1H,m),7.30-8.05(12H,m)(2)由(2S,3S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-戊-3-醇(得自制備28(2))制備(2S,3S)-2-(叔-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基甲磺酸酯。
IR(純)2935,1352,1174cm-1NMR(CDCl3,d):0.03(3H,s),0.06(3H,s),0.86(9H,s),1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.80-2.20(2H,m),2.60-2.90(2H,m),3.01(3H,s),4.10(1H,m),4.53(1H,m),7.10-7.40(5H,m)實(shí)施例1在氮?dú)庀?，將NaBH4(491mg)分次加入到2-(4-氨基甲?；?1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(得自制備2)(391mg)的甲醇(20ml)冰冷卻溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。加入水，攪拌得到的混合物數(shù)分鐘，然后減壓蒸發(fā)。使殘留物在氯仿和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺(347mg)，為白色固體。
mp:127.0-129.5℃IR(KBr):3500-2700,1664cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.06(2H,q,J=7.6Hz),2.39(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,t,J=5.5Hz),4.10(1H,qui,J=6.4Hz),5.01(1H,t,J=5.3Hz),7.04(1H,br s),7.10-7.33(6H,m),7.70(1H,s),7.75(1H,s)質(zhì)譜260(M+H)+實(shí)施例2根據(jù)與實(shí)施例1類似的方法獲得下列化合物。
(1)由得自制備4(1)的化合物制備1-(2-羥基-1-苯基乙基)咪唑-4-甲酰胺。
mp:147-149℃IR(KBr):3324,3187,1668cm-1NMR(CDCl3,δ):4.26(2H,d,J=5.4Hz),5.35(2H,br),7.05(1H,br),7.10-7.50(5H,m),7.64(1H,s),7.75(1H,s)質(zhì)譜232(M+H)+
(2)由得自制備4(2)的化合物制備1-(1-羥基-2-辛基)咪唑-4-甲酰胺。
mp:97.5-100.5℃IR(KBr):3324,31 78,2927,2857,1662cm-1NMR(CDCl3,δ):0.83(3H,t,J=6.5Hz),0.90-1.35(8H,m),1.60-1.80(2H,m),3.60(2H,t,J=5.6Hz),4.09(1H,qui,J=6.5Hz),4.98(1H,t,J=5.3Hz),7.00(1H,s),7.22(1H,s),7.67(2H,s)質(zhì)譜240(M+H)+(3)由得自制備5的化合物制備1-(1-羥基-2-戊基)咪唑-4-甲酰胺。
mp:160℃IR(KBr):3336,3172,1654cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.84(3H,t,J=7.2Hz),1.10(2H,m),1.70(2H,q,J=7.5Hz),3.61(2H,t,J=5.4Hz),4.12(1H,qui,J=6.5Hz),4.99(1H,t,J=5.4Hz),7.01(1H,s),7.24(1H,s),7.69(2H,s)質(zhì)譜198(M+H)+(4)由得自制備6的化合物制備1-(1,4-二羥基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3700-3100,1670cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.86(2H,m),3.10-3.45(2H,m),3.62(2H,t,J=5.5Hz),4.29(1H,m),4.60(1H,t,J=5.0Hz),5.01(1H,t,J=5.3Hz),7.02(1H,s),7.25(1H,s),7.65(1H,s),7.68(1H,s)質(zhì)譜200(M+H)+(5)由得自制備17(1)的化合物制備1-[1-羥基-4-(1-萘基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。
mp:138-140℃IR(KBr):3600-2800,1660,1598cm-1(M+H)+NMR(DMSO-d6,δ):2.17(2H,t,J=7.7Hz),2.70-3.10(2H,m),3.68
2H,t,J=5.4Hz),4.27(1H,m),5.04(1H,t,J=5.3Hz),7.06(1H,brs),7.20-7.60(5H,m),7.75-8.00(5H,m)質(zhì)譜310(M+H)+(6)由得自制備17(2)的化合物獲得為白色固體的1-[1-羥基-4-(3-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。
mp:115.5-117.5℃IR(KBr):3325,3195,3110,2935,2854,1662,1604cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.50(7H,m),3.62(2H,m),4.10(1H,m),5.01(1H,br),6.85-7.40(6H,m),7.70(1H,s),7.74(1H,s)質(zhì)譜274(M+H)+(7)由得自制備17(3)的化合物獲得為白色固體的1-{1-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。
mp:103-106℃IR(KBr):3332,3195,3143,1670,1335cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.11(2H,q,J=8.0Hz),2.35-2.75(2H,m),3.64(2H,m),4.13(1H,m),5.03(1H,br s),7.03(1H,br s),7.26(1H,br s),7.40-7.65(4H,m),7.71(1H,s),7.77(1H,s)質(zhì)譜328(M+H)+(8)由得自制備17(4)的化合物獲得1-[1-羥基-4-(3-羥基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3700-2800,1658,1600cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.50(4H,m),3.62(2H,m),4.14(1H,m),5.09(1H,t,J=5.3Hz),6.45-6.65(3H,m),6.95-7.60(4H,m),7.74(1H,s),7.80(1H,s),9.37(1H,s)質(zhì)譜276(M+H)+實(shí)施例3根據(jù)與制備2類似的方法獲得下列化合物。
(1)由得自制備1的化合物和得自制備10的化合物制備1-[(2S)-2-(芐氧基)-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3700-2800,1673,1658cm-1NMR(CDCl3,δ):0.98-1.08(3H,m),2.10-2.75(4H,m),3.60-4.00(2H,m),4.05-4.70(2H,m),5.39(1H,brs),6.90-7.10(3H,m),7.15-7.45(9H,m),7.67(1H,dd,J=6.1,1.3Hz)質(zhì)譜364(M+H)+,386(M+Na)+(2)由得自制備1的化合物和得自制備11(1)的化合物制備1-[(2S)-2-(芐氧基)-6-苯基-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3500-2800,1666,1589,1236,1095cm-1NMR(CDCl3,δ):0.98-1.08(3H,m),1.30-2.20(4H,m),2.30-3.20(2H,m),3.50-4.10(2H,m),4.20-4.65(2H,m),5.37(1H,br s),6.95(1H,brs),7.00-7.80(12H,m)質(zhì)譜378(M+H)+(3)由得自制備1的化合物和得自制備11(2)的化合物制備1-[(2S)-2-(芐氧基)-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3700-2800,1666,1594,1236,1097cm-1NMR(CDCl3,δ):1.04(3H,d,J=6.2Hz),2.10-2.60(2H,m),2.70-3.15(2H,m),3.50-4.10(2H,m),4.20-4.65(2H,m),5.41(1H,brs),7.01(1H,brs),7.10-7.60(9H,m),7.65-7.95(5H,m)質(zhì)譜414(M+H)+(4)由得自制備1的化合物和得自制備21(1)的化合物制備1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):-0.07(3H,s),-0.05(3H,s),0.84(9H,s),1.95-2.25(2H,m),2.32(3H,s),2.35-2.80(2H,m),3.65-4.10(3H,m),5.40(1H,br s),6.90-7.15(5H,m),7.44(1H,s),7.64(1H,s)質(zhì)譜388(M+H)+(5)由得自制備1的化合物和得自制備21(2)的化合物制備1-{1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)-苯基]-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3700-3050,2931,2860,1716,1666,1595,1240,1095cm-1NMR(CDCl3,δ):-0.06(3H,s),-0.04(3H,s),0.83(9H,s),1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.18(2H,m),2.40-2.80(2H,m),3.60-4.10(3H,m),3.65-4.10(3H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),5.37(1H,br s),6.95(1H,br s),7.20-7.42(2H,m),7.45(1H,s),7.65(1H,s),7.75-7.95(2H,m)質(zhì)譜446(M+H)+(6)由得自制備1的化合物和得自制備21(3)的化合物制備1-{1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-{3-[(甲氧基羰基)-甲基]苯基}-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3800-3000,2952,2858,1739,1676,1257,1126cm-1NMR(CDCl3,δ):-0.07(3H,s),-0.04(3H,s),0.83(9H,s),2.05-2.25(2H,m),2.30-2.75(2H,m),3.60(2H,s),3.70-3.85(5H,m),3.98(1H,m),5.39(1H,br s),6.90-7.35(5H,m),7.46(1H,s),7.65(1H,s)質(zhì)譜446(M+H)+(7)由得自制備1的化合物和得自制備24的化合物制備1-(1-羥基-3-苯氧基-2-丙基)咪唑-4-甲酰胺。
mp:147.5-149.5℃IR(KBr):3330,3188,1662,1600,1246cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.80-4.30(5H,m),5.53(1H,d,J=4.1Hz),6.85-7.10(4H,m),7.20-7.40(3H,m),7.63(2H,s)質(zhì)譜262(M+H)+(8)由得自制備1的化合物和得自制備11(3)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.07(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(4H,m),2.18(3H,s),3.6-3.8(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.38(1H,d,J=11Hz),4.58(1H,d,J=11Hz),5.39(1H,s),6.9-7.4(10H,m),7.45(1H,d,J=1Hz),7.67(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜378(M+H)+
(9)由得自制備1的化合物和得自制備11(4)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NNR(CDCl3,δ):1.08(3H,d,J=6Hz),2.0-2.5(2H,m),2.5-2.7(2H,m),3.6-3.7(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.38(1H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),5.37(1H,s),6.9-7.4(10H,m),7.48(1H,d,J=1Hz),7.67(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜420(M+Na)+(10)由得自制備1的化合物和得自制備11(5)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.04(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(4H,m),3.6-3.7(1H,m),3.80(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.39(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),5.38(1H,s),6.8-7.4(10H,m),7.45(1H,d,J=1Hz),7.69(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜394(M+H)+(11)由得自制備1的化合物和得自制備11(6)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):0.8-1.0(3H,m),1.05(3H,d,J=6Hz),1.2-1.5(6H,m),1.6-1.9(2H,m),2.0-2.6(4H,m),3.6-3.7(1H,m),3.8-4.0(3H,m),4.38(1H,d,J=12Hz),4.56(1H,d,J=12Hz),5.37(1H,s),6.8-7.4(10H,m),7.44(1H,s),7.67(1H,s)質(zhì)譜464(M+H)+(12)由得自制備1的化合物和得自制備11(7)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2,3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.08(3H,d,J=6Hz),2.0-2.5(2H,m),2.5-2.7(2H,m),3.6-4.1(2H,m),4.38(1H,d,J=12Hz),4.59(1H,d,J=12Hz),5.45(1H,s),6.9-7.4(9H,m),7.48(1H,d,J=1Hz),7.67(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜432(M+H)+(13)由得自制備1的化合物和得自制備11(8)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-苯基乙氧基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):0.99(3H,d,J=6Hz),1.9-2.6(4H,m),3.06(2H,t,J=7Hz),3.5-3.6(1H,m),3.8-4.6(5H,m),5.34(1H,s),6.7-7.0(3H,m),7.1-7.4(13H,m),7.62(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜484(M+H)+(14)由得自制備1的化合物和得自制備11(9)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.06(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(4H,m),2.09(3H,s),2.26(3H,s),3.6-3.7(1H,m),3.9-4.0(1H,m),4.38(1H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),5.39(1H,s),6.7-7.4(9H,m),7.46(1H,d,J=1Hz),7.67(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜392(M+H)+(15)由得自制備1的化合物和得自制備28(1)的化合物制備1-{(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.09(3H,d,J=6Hz),2.0-2.8(4H,m),3.6-3.8(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.39(1H,d,J=12Hz),4.59(1H,d,J=12Hz),5.40(1H,s),6.9-7.7(12H,m)質(zhì)譜432(M+H)+(16)由得自制備1的化合物和得自制備11(10)的化合物制備1-{(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-[2,3-(亞甲基二氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.06(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(4H,m),3.6-4.0(2H,m),4.38(1H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),5.38(1H,s),5.90(2H,s),6.4-6.8(3H,m),6.96(1H,s),7.2-7.4(5H,m),7.43(1H,d,J=1Hz),7.65(1H,d,J=1Hz)MS:408(M+H)+(17)由得自制備1的化合物和得自制備28(3)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(2-芐氧基-苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):-0.07(3H,s),-0.02(3H,s),0.84(9H,s),0.93(3H,d,J=6Hz),1.8-2.8(4H,m),3.7-3.9(2H,m),5.07(2H,s),5.35
(1H,s),6.8-7.4(11H,m),7.61(1H,s)MS:494(M+H)+(18)由得自制備1的化合物和得自制備28(4)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)1662cm-1NMR(CDCl3,δ):1.06(3H,d,J=6Hz),2.1-2.9(4H,m),3.6-3.8(1H,m),3.8-4.1(1H,m),4.37(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),5.45(1H,s),7.0(1H,s),7.2-7.8(14H,m)MS:414(M+H)+(19)由得自制備1的化合物和得自制備28(5)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-6-(1-萘基)-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)1658cm-1NMR(CDCl3,δ):1.04(3H,d,J=6Hz),1.5-2.3(4H,m),2.9-3.2(2H,m),3.5-3.7(1H,m),3.8-4.1(1H,m),4.37(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),5.51(1H,s),6.97(1H,s)7.1-8.0(14H,m)MS:428(M+H)+(20)由(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(得自制備26)和咪唑-4-羧酸甲酯制備1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-羧酸甲酯。
IR(純)2945,1726,1672cm-1NMR(CDCl3,d):1.06(3H,d,J=6.2Hz),2.15-2.60(2H,m),2.75-3.10(2H,m),3.65(1H,m),3.91(3H,s),3.96(1H,m),4.33(1H,d,J=11.5Hz),4.55(1H,d,J=11.5Hz),7.10-7.90(14H,m)質(zhì)譜(APCI,m/z):429(M+H)+[α]D27+13.7°(c0.65,EtOH)實(shí)施例4將載于碳上的20％氫氧化鈀(30mg)加入到1-[(2S)-2-芐氧基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例3(1))(107mg)的環(huán)己烯(5ml)和乙醇(12.5ml)的攪拌溶液中。于回流溫度下攪拌得到的混合物12小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾該混合物，用乙醇洗滌濾器上的不溶性物質(zhì)。合并濾液和洗液,然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(3g)層析純化，用氯仿/甲醇(50∶1)洗脫，得到1-[(2S)-2-羥基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(69.1mg)。
IR(KBr):3338,2969,1658cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.84-0.93(3H,m),2.00-2.50(4H,m),3.70-4.00(2H,m),4.95-5.10(1H,m),6.95-7.40(7H,m),7.66(1H,d,J=2.2Hz),7.72(1H,d,J=4.1Hz)質(zhì)譜274(M+H)+實(shí)施例5根據(jù)與實(shí)施例4類似的方法獲得下列化合物。
(1)由得自實(shí)施例3(2)的化合物制備1-[(2S)-2-羥基-6-苯基-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3700-2800,1660,1594cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.80-1.00(3H,m),1.15-1.55(2H,m),1.60-2.05(2H,m),2.40-2.70(2H,m),3.70-4.10(2H,m),4.95-5.10(1H,m),6.90-7.35(7H,m),7.60-7.75(2H,m)質(zhì)譜288(M+H)+(2)由得自實(shí)施例3(3)的化合物制備(2S)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基咪唑-4-甲酰胺。
mp:95-98℃IR(KBr):3336,1658,1 594cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.80-1.00(3H,m),2.05-2.45(2H,m),2.60-3.15(2H,m),3.70-4.20(2H,m),5.05-5.15(1H,m),7.07(1H,brs),7.20-7.60(5H,m),7.70-8.00(5H,m)質(zhì)譜324(M+H)+
實(shí)施例6將三乙胺(1.06g)滴加到(R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基-氧基)-4-苯基丁-2-醇(得自制備14)(2.10g)和甲磺酰氯(1.20g)在二氯甲烷(20ml)中的冰浴溫度下的攪拌混合液中。1小時后，使該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到為油狀物的甲磺酸酯(2.74g)。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
于室溫下，將NaH(60％在礦物油中，299mg)加入到4-咪唑羧酸甲酯(942mg)的DMF(20ml)溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。加入上面制備的甲磺酸酯，于70℃攪拌得到的混合物37小時。
使該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至10℃，過濾不溶性物質(zhì)，用二氯甲烷充分洗滌。合并濾液和洗液，然后用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮.殘留物經(jīng)硅膠(50g)柱層析純化，并用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脫，得到(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(1.529)。
IR(純)2950,2933,2857,1725,1675,1189,1122cm-1NMR(CDCl3,δ):-0.06(3H,s),-0.05(3H,s),0.84(9H,s),2.10-2.25(2H,m),2.35-2.75(2H,m),3.70-3.80(2H,m),3.91(3H,s),4.00(1H,m),7.05-7.38(5H,m),7.51(1H,s),7.69(1H,s)質(zhì)譜3S9(M+H)+實(shí)施例7將28％NaOMe的甲醇(772mg)溶液加入到冰冷卻的氨基胍鹽酸鹽(332mg)的甲醇(5ml)溶液中。10分鐘后，將在甲醇(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例6)(389mg)加入到該混合物中，回流下攪拌得到的混合物22小時。冷卻后，除去不溶性物質(zhì)，然后蒸發(fā)濾液。用水稀釋殘留物，用6N HCl水溶液將該溶液酸化至pH4。用CHCl3洗滌得到的混合物。經(jīng)HP-20(50cc)柱層析純化水層，用水/2-丙醇(9∶1)洗脫，凍干得到(S)-2-[4-(5-氨基-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑基]-4-苯基丁-1-醇(107mg)。
mp:80℃(分解)IR(KBr):3700-2700,1641,1602,1238,1058cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.60(4H,m),3.64(2H,brs),4.10(1H,m),5.02(1H,brs),5.40(2H,br),7.10-7.35(6H,m),7.55(1H,s),7.70(1H,s)質(zhì)譜299(M+H)+實(shí)施例8將28％NaOMe的甲醇(583mg)溶液加入到冰冷卻的胍鹽酸鹽(307mg)的DMF(5ml)溶液中。10分鐘后，將在DMF(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例6)(250mg)加入到該混合物中，于100℃攪拌得到的混合物5小時。冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中，用乙酸乙酯洗滌該溶液。經(jīng)HP-20(40cc)柱層析純化水層，用水/2-丙醇(9∶1)洗脫，凍干得到(S)-1-[1-羥基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羰基胍(55.4mg)mp:111-113℃IR(KBr):3700-2700,1639,1592,1517,1405cm-1NMR(DMSO-d6,δ)1.90-2.60(4H,m),3.62(2H,d,J=5.0),4.07(1H,m),5.02(1H,brs),7.00-8.00(11H,m)質(zhì)譜302(M+H)+實(shí)施例9向1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例3(4))(194mg,0.50mmo1)的THF(5ml)的冰冷卻溶液中滴加1.0M Bu4NF的THF(1.0ml)溶液。加料完成后，于冰浴溫度下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。加入25％ AcONH4(4ml)，攪拌得到的混合物數(shù)分鐘，然后用氯仿提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(5g)柱層析純化，并用氯仿/methabol(20∶1)洗脫，得到1-[1-羥基-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(44.9mg,32.9％)，為白色固體。
mp:138-141℃IR(KBr):3320,3193,2852,1693,1668,1606cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.15(2H,m),2.20-2.50(5H,m),3.61(2H,t,J=5.4Hz),4.08(1H,m),5.00(1H,t,J=5.3Hz),6.90-7.15(5H,m),7.27(1H,br s),7.69(1H,s),7.74(1H,s)質(zhì)譜274(M+H)+實(shí)施例10通過與實(shí)施例9類似的方法制備下列化合物。
(1)由得自實(shí)施例3(5)的化合物制備1-{1-羥基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。
mp:92-95℃IR(KBr):3322,3193,2954,1720,1662,1604,1278cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.00-2.20(2H,m),2.35-2.55(2H,m),3.64(2H,br),4.31(2H,q,J=7.1Hz),5.03(1H,brs),7.03(1H,br s),7.26(1H,br s),7.40-7.50(2H,m),7.65-7.85(4H,m)質(zhì)譜332(M+H)+(2)由得自實(shí)施例3(6)的化合物制備1-{1-羥基-4-[3-(甲氧基羰基甲基)苯基]-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。
mp:138.5-141.0℃IR(KBr):3600-3000,2951,1738,1651,1583,1267cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.20(2H,m),2.20-2.50(2H,m),3.50-3.75(7H,m),4.10(1H,m),5.01(1H,t,J=5.3Hz),6.90-7.35(6H,m),7.70(1H,s),7.75(1H,s)質(zhì)譜332(M+H)+(3)由得自實(shí)施例3(17)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-芐氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.02(3H,d,J=6Hz),1.9-2.8(5H,m),3.8-4.0(2H,m),5.07(2H,s),5.38(1H,s),6.8-7.4(11H,m),7.66(1H,d,J=1Hz)MS:380(M+H)+[α]D27=+16.2°(c1.0,EtOH)實(shí)施例11將甲醇鈉(39mg,0.72mmol)加入到1-{1-羥基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例10(1))(60mg,0.18mmol)的甲酰胺(1.5ml)的攪拌溶液中，于110℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時。冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入水(5ml)中。殘留物經(jīng)HP-20(16cc)柱層析純化，用水/2-丙醇(9∶1)洗脫，凍干得到1-[4-(3-氨基甲?；交?-1-羥基-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(39.2mg,71.6％)，為無定形固體。
IR(KBr):3700-2800,1660,1592,1402cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.09(2H,m),2.30-2.65(2H,m),3.64(2H,t,J=5.4Hz),4.14(1H,m),5.04(1H,t,J=5.3Hz),7.05(1H,br s),7.20-7.50(4H,m),7.65-7.85(4H,m),7.93(1H,br s)質(zhì)譜332(M+H)+實(shí)施例12通過與實(shí)施例1類似的方法制備下列化合物。
(1)由得自實(shí)施例10(2)的化合物制備1-{1-羥基-4-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3700-3000,2927,2861,1658,1595,1414,1055cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.20(2H,m),2.20-2.50(2H,m),2.68(2H,t,J=7.1Hz),3.50-3.70(4H,m),4.10(1H,m),4.61(1H,t,J=5.2Hz),5.01(1H,t,J=5.4Hz),6.90-7.35(6H,m),7.70(1H,s),7.74(1H,s)質(zhì)譜304(M+H)+(2)由得自制備23的化合物制備1-[1-羥基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-腈。
mp:111-115℃IR(KBr):3500-3000,2943,2867,2237,1078cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.60(4H,m),3.55-3.70(2H,m),4.18(1H,m),5.06(1H,t,J=5.4Hz),7.05-7.35(5H,m),7.93(1H,s),8.25(1H,s)質(zhì)譜242(M+H)+實(shí)施例13將(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例6)(300mg,0.77mmol)和肼一水合物(5ml)在DMF(3ml)中的混合物于100℃攪拌2小時。
冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入水(10ml)中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠(10g)柱層析純化，并用氯仿/甲醇(100∶1)洗脫，得到(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-碳酰肼(274mg,91.5％).
IR(純)3700-3000,2933,2858,1646,1568,1466,1252,1120cm-1NMR(CDCl3,δ)-0.07(3H,s),-0.05(3H,s),0.83(9H,s),2.05-2.75(4H,m),3.65-4.10(5H,m),7.00-7.40(5H,m),7.43(1H,s),7.63(1H,s)質(zhì)譜389(M+H)+實(shí)施例14將NaOMe(417mg,7.72mmol)粉末加入到羥胺鹽酸鹽(536mg,7.72mmol)的甲醇(5ml)冰冷卻溶液中。30分鐘后，將在甲醇(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例6)(389mg,1.0mmol)加入到該混合物中，回流下攪拌得到的混合物3天。冷卻后，除去不溶性物質(zhì)，然后蒸發(fā)濾液。用水稀釋殘留物，用1N HCl水溶液將該溶液酸化至pH4。用CHCl3洗滌生成的混合物。經(jīng)HP-20(40cc)柱層析純化水層，用水/2-丙醇(9∶1)洗脫，凍干，得到(S)-1-[1-羥基-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-甲異羥肟酸(carbohydroxamic acid)(92.5mg,43.5％)，為無定形固體。
IR(純)3700-2700,1645,1566,1238,1141cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.60(4H,m),3.63(2H,m),4.10(1H,m),5.01(1H,br),7.05-7.40(5H,m),7.70(1H,s),7.76(1H,s),8.72(1H,br),10.62(1H,br s)質(zhì)譜276(M+H)+實(shí)施例15于室溫下，將NaOMe(67.2mg,1.24mmol)粉末加入到羥胺鹽酸鹽(86.4mg,1.24mol)的甲醇(2ml)溶液中。30分鐘后，將1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-腈(得自實(shí)施例12(2))(100mg,0.41mmol)加入到該混合物中，回流下攪拌得到的混合物2小時。冷卻后，除去不溶性物質(zhì)，然后蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠(5g)柱層析純化，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脫并真空濃縮。用異丙基醚研磨該殘留物，得到N-羥基-1-[1-羥基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-甲酰亞胺酰胺(carboximidamide)(86.3mg,76.0％)，為無定形固體。
IR(KBr):3700-2800,1649,1604,1496cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.90-2.60(4H,m),3.62(2H,t,J=4.9Hz),4.09(1H,m),5.04(1H,t,J=5.2Hz),6.06(2H,br s),7.10-7.40(5H,m),7.58(1H,s),7.75(1H,s),9.41(1H,br s)質(zhì)譜275(M+H)+實(shí)施例16將1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-腈(得自實(shí)施例12(2))(100mg,0.41mmol)、氯化銨(111mg,2.07mmol)和疊氮化鈉(135mg,2.07mmol)在DMF(4ml)中的混合物于100℃攪拌8小時。
冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中，用CHCl3洗滌該溶液。水層經(jīng)HP-20(16cc)柱層析純化，用水/2-丙醇(9∶1)洗脫，凍干得到1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)-4-(5-四唑基)咪唑(63.3mg,53.8％)，為無定形固體。
IR(KBr):3700-2700,1651,1612,1496,1458,1250cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.60(4H,m),3.66(2H,m),4.09(1H,m),5.03(1H,br),7.05-7.35(5H,m),7.55(1H,s),7.68(1H,s),9.41(1H,br s)質(zhì)譜285(M+H)+實(shí)施例17在冰浴溫度下，用氫化鈉(60％在礦物油中，87mg)處理咪唑-4-甲酰胺(得自制備1)(207mg)在DMF(3ml)中的懸浮液，于室溫下攪拌該混合物20分鐘。加入(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基(nephthyl))-3-戊基甲磺酸酯(得自制備27)(0.62mg)的DMF(5ml)溶液，于80℃攪拌該混合物48小時。冷卻后，過濾該混合物以除去不溶性物質(zhì)。將濾液傾入水中并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌提取物，干燥并真空濃縮?？焖賹游?二氯甲烷∶甲醇=50∶1)得到1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(221mg,34.4％)，為油狀物。
IR(純)3458,3332,3184,1666,1593cm-1NMR(CDCl3,d):1.04(3H,d,J=6.3Hz),2.15-2.60(2H,m),2.80-3.10(2H,m),3.64(1H,m),3.98(1H,m),4.53(1H,d,J=11.6Hz),4.55(1H,d,J=11.6Hz),5.49(1H,bs),7.00(1H,bs),7.15-7.90(14H,m)質(zhì)譜(APCI,m/z):414(M+H)+[α]D27+23.7°(c0.5,EtOH)實(shí)施例18根據(jù)實(shí)施例17的方法獲得下列化合物。
(1)由(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基)甲磺酸酯(得自制備29(1))(1.99g)和咪唑-4-甲酰胺(0.67g)制備1-[(2S,3S)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3460,3330,3182,1668,1593cm-1NMR(CDCl3,d):1.03(3H,d,J=6.2Hz),2.15-2.55(2H,m),2.74-3.03(2H,m),3.66(1H,m),3.86(1H,m),4.26(1H,d,J=11.6Hz),4.56(1H,d,J=11.6Hz),5.52(1H,bs),7.02(1H,bs),7.12-7.50(10H,m),7.71-7.88(4H,m)質(zhì)譜(APCI,m/z):414(M+H)+[α]D26-21.1°(c0.5,EtOH)(2)根據(jù)實(shí)施例17的方法，由(2S,3S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基甲磺酸酯(得自制備29(2))和咪唑-4-甲酰胺(得自制備1)制備1-[(2S,3R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(純)3465,3332,3188,2935,1672,1599cm-1NMR(CDCl3,d):-0.24(3H,s),0.10(3H,s),0.88(9H,s),0.98(3H,d,J=6.1Hz),2.09(1H,m),2.20-2.45(2H,m),2.62(1H,m),3.77(1H,m),3.88(1H,m),5.47(1H,bs),6.98(1H,bs),7.06(2H,d,J=6.4Hz),7.20-7.33(3H,m),7.38(1H,d,J=1.1Hz),7.62(1H,d,J=1.1Hz)MS(APCI,m/z):388(M+H)+[α]D27+29.3°(c0.5,EtOH)實(shí)施例19通過與實(shí)施例9類似的方法，制備下列化合物。
(1)由得自實(shí)施例13的化合物制備(S)-1-[1-羥基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-碳酰肼，為無定形固體。
NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.55(4H,m),3.63(2H,t,J=5.2Hz),4.10(1H,m),4.33(2H,br),5.01(1H,t,J=5.3Hz),7.10-7.35(5H,m),7.70(1H,s),7.77(1H,s),8.97(1H,br s)質(zhì)譜275(M+H)+
(2)由得自實(shí)施例18(2)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3336,1658,1593cm-1NMR(DMSO-d6,d):0.87(3H,d,J=6.0Hz),2.00-2.40(4H,m),3.75-3.95(2H,m),5.08(1H,d,J=4.8Hz),7.07(1H,bs),7.10-7.30(6H,m),7.72(1H,s),7.74(1H,s)MS(APCI,m/z):274(M+H)+[α]D26+43.5°(c0.4,EtOH)實(shí)施例20將1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例3(20))(160mg)在氫氧化銨(10ml)和DMF(5ml)中的混合物于100℃在密封試管中加熱8小時,然后真空濃縮?？焖賹游?二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得到1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(144mg,93.3％)，為油狀物。
實(shí)施例21使1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例17或20)(5.07g)溶于乙醇(300ml)和環(huán)己烯(150ml)的混合物中，然后加入氫氧化鈀(20％載于碳上，5.0g)。將該混合物回流加熱3天。冷卻后，過濾催化劑，用乙醇洗滌。真空濃縮合并的濾液和洗液?？焖賹游?二氯甲烷∶甲醇=10∶1)得到1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(2.71g,68.4％)，為泡沫狀物。
IR(KBr):3334,1666,1593cm-1NMR(DMSO-d6,d):0.88(3H,d,J=6.2Hz),2.10-2.40(2H,m),2.60-2.95(2H,m),3.83(1H,m),4.05(1H,m),5.09(1H,d,J=4.9Hz),7.10(1H,bs),7.25(1H,d,J=6.3Hz),7.34(1H,bs),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.49-7.54(2H,m),7.76-7.94(5H,m)質(zhì)譜(APCI,m/z):324(M+H)+[α]D27+29.2°(c0.5,EtOH)
實(shí)施例22根據(jù)與實(shí)施例21類似的方法，由得自實(shí)施例18(1)的化合物制備1-[(2S,3S)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3334,1658,1593cm-1NMR(DMSO-d6,d):0.91(3H,d,J=6.3Hz),2.10-2.30(2H,m),2.60-3.05(2H,m),3.95(1H,m),4.13(1H,m),5.05(1H,d,J=4.11Hz),7.06(1H,bs),7.25-7.55(5H,m),7.75-7.95(5H,m)質(zhì)譜(APCI,m/z):324(M+H)+[α]D27-22.4°(c0.25,EtOH)實(shí)施例23通過與實(shí)施例4類似的方法制備下列化合物。
(1)由得自實(shí)施例3(8)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-甲基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
mp:60-62℃NMR(CDCl3,δ):1.11(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(5H,m),2.20(3H,s),3.8-4.1(2H,m),5.47(1H,s),6.9-7.2(5H,m),7.46(1H,d,J=1Hz),7.73(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜288(M+H)+[α]D25=+110.5°(c0.50,EtOH)(2)由得自實(shí)施例3(10)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.09(3H,d,J=6Hz),2.0-2.7(5H,m),3.81(3H,s),3.9-4.0(2H,m),5.40(1H,s),6.8-7.3(5H,m),7.46(1H,d,J=1Hz),7.72(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜304(M+H)+[α]D25=+110.0°(c0.50,EtOH)(3)由得自實(shí)施例3(11)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):0.8-1.0(3H,m),1.09(3H,d,J=6Hz),1.2-1.5(6H,m),1.7-1.9(3H,m),2.0-2.7(4H,m),3.8-4.0(4H,m),5.35(1H,s),6.8-7.3(5H,m),7.45(1H,s),7.69(1H,s)質(zhì)譜374(M+H)+[α]D28=+22.9°(c0.50,EtOH)(4)由得自實(shí)施例3(13)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-羥基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(DMSO-d6,δ):0.87(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(4H,m),3.7-4.0(2H,m),5.05(1H,d,J=5Hz),6.6-7.3(6H,m),7.71(2H,s),9.29(1H,s)質(zhì)譜290(M+H)+(5)由得自實(shí)施例3(14)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2,3-二甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.10(3H,d,J=6Hz),2.0-2.6(5H,m),2.11(3H,s),2.26(3H,s),3.9-4.0(2H,m),5.43(1H,s),6.8-7.1(4H,m),7.47(1H,d,J=1Hz),7.72(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜302(M+H)+[α]D26=+26.7°(c0.50,EtOH)(6)由得自實(shí)施例3(15)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.13(3H,d,J=6Hz),2.0-2.4(3H,m),2.5-2.8(2H,m),3.9-4.1(2H,m),5.42(1H,s),6.9-7.8(7H,m)質(zhì)譜342(M+H)+[α]D25=-0.70°(c0.50,EtOH)(7)由得自實(shí)施例3(20)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3,δ):1.09(3H,d,J=6Hz),1.9-2.6(3H,m),2.8-3.2(2H,m),3.92(3H,s),3.9-4.1(2H,m),7.1-7.9(9H,m)質(zhì)譜339(M+H)+
(8)由得自實(shí)施例3(16)的化合物制備1-{(2S,3R)-2-羥基-5-[2,3-(亞甲基二氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3,δ):1.11(3H,d,J=6Hz),2.1-2.7(5H,m),3.8-4.1(2H,m),5.44(1H,s),5.92(2H,s),6.5-6.8(3H,m),6.99(1H,s),7.44(1H,d,J=1Hz),7.70(1H,d,J=1Hz)MS:318(M+H)+[α]D27=+29.3°(c0.50,EtOH)(9)由得自實(shí)施例3(18)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3340,1658cm-1NMR(CDCl3,δ):1.10(3H,d,J=6Hz),2.1-2.4(3H,m),2.4-2.7(1H,m),2.7-2.9(1H,m),3.8-4.1(2H,m),5.46(1H,s),7.00(1H,s),7.2-7.9(9H,m)MS:324(M+H)+[α]D26=+55.4°(c0.50,EtOH)(10)由得自實(shí)施例3(19)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-6-(1-萘基)-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。
IR(KBr):3340,1658cm-1NMR(CDCl3,δ):1.08(3H,d,J=6Hz),1.5-2.2(5H,m),3.06(2H,t,J=8Hz),3.8-4.0(2H,m),5.48(1H,s),6.98(1H,s),7.2-8.0(9H,m)MS:338(M+H)+實(shí)施例24于室溫下將1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例3(9))(40mg)和碘代三甲基硅烷(0.02ml)在氯仿(1ml)中的混合物攪拌2小時。將該混合物傾入甲醇中，真空蒸發(fā)全部混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、亞硫酸氫鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液順序洗滌，并干燥。蒸發(fā)溶劑后留下的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得到白色粉末的1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(6.1mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.12(3H,d,J=6Hz),1.9-2.4(3H,m),2.5-2.7(2H,m),3.9-4.1(2H,m),5.40(1H,s),6.9-7.4(5H,m),7.49(1H,d,J=1Hz),7.72(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜308(M+H)+[α]D28=+17.9°(c0.50,EtOH)實(shí)施例25通過與實(shí)施例24類似的方法，由得自實(shí)施例3(12)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2,3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。
mp:70-75℃NMR(CDCl3,δ):1.13(3H,d,J=6Hz),1.98(1H,d,J=5Hz),2.1-2.4(2H,m),2.6-2.8(2H,m),3.9-4.1(2H,m),5.39(1H,s),6.9-7.4(4H,m),7.49(1H,d,J=1Hz),7.72(1H,d,J=1Hz)質(zhì)譜342(M+H)+[α]D28=+9.30°(c0.50,EtOH)實(shí)施例26通過與實(shí)施例6類似的方法，由4-咪唑羧酸甲酯和得自制備27的化合物制備1-[(2S,3R)-2-(芐氧基)-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3,δ):1.06(3H,d,J=6Hz),2.1-2.6(2H,m),2.7-3.1(2H,m),3.6-3.7(1H,m),3.97(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.33(1H,d,J=11Hz),4.56(1H,d,J=11Hz),7.1-7.9(14H,m)質(zhì)譜429(M+H)+實(shí)施例27通過與實(shí)施例8類似的方法，由得自實(shí)施例23(7)的化合物制備1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羰基胍乙酸鹽。
NMR(DMSO-d6δ):0.90(3H,d,J=6Hz),1.88(3H,s),2.1-2.5(2H,m),2.6-3.0(2H,m),3.8-4.2(2H,m),5.15(1H,br s),7.2-8.0(9H,m)質(zhì)譜366(M+H)+[α]D26=+17.5°(c0.50,EtOH)實(shí)施例28于室溫下，將1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-羥基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自實(shí)施例23(4))(4.1mg)、1-溴-3-苯基丙烷(7mg)和碳酸鉀(4mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物攪拌過夜。使該混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌二次，干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得到無色膠狀油的1-{(2S,3R)-2-羥基-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺(4.9mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.08(3H,d,J=6Hz),2.0-2.9(9H,m),3.9-4.0(4H,m),5.39(1H,s),6.7-7.4(10H,m),7.45(1H,s),7.71(1H,s)MS:408(M+H)+實(shí)施例29將1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例23(7))(25mg)和甲胺(40％在水中；1ml)在四氫呋喃(3ml)中的混合物于120℃在密封試管中加熱過夜。使該混合物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)的混合物洗脫，得到白色粉末的N-甲基-1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(18.6mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.07(3H,d,J=6Hz),2.1-2.5(3H,m),2.7-3.1(2H,m),3.01(3H,d,J=7Hz),3.8-4.0(2H,m),7.0-7.9(10H,m)MS:338(M+H)+[α]D27=+24.7°(c0.50,EtOH)
實(shí)施例30于室溫下，將1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自實(shí)施例3(20))(97mg)和氫氧化鈉(12mg)在乙醇(2ml)和水(0.2ml)中的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。分離水層，用鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取。干燥并蒸發(fā)提取物得到淺棕色粉末的1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸(84.5mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.07(3H,d,J=6Hz),2.2-2.6(2H,m),2.8-3.2(2H,m),3.5-3.7(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.34(1H,d,J=12Hz),4.55(1H,d,J=12Hz),7.1-7.9(14H,m)MS:415(M+H)+實(shí)施例31于室溫下，將1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸(得自實(shí)施例30)(55mg)、甲磺酰胺(12.7mg)、4-二甲基氨基吡啶(24.3mg)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(51.2mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物攪拌3天。加入乙酸乙酯和水，用鹽酸將全部混合物酸化至pH3。干燥并蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得到淡黃色膠狀油的N-甲磺酰基-1-[(2S,3R)-2-芐氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(18mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.05(3H,d,J=6Hz),2.2-2.5(2H,m),2.8-3.1(2H,m),3.40(3H,s),3.6-3.7(1H,m),3.9-4.1(1H,m),4.2-4.6(2H,m),7.0-7.9(14H,m)MS:490(M-H)-實(shí)施例32根據(jù)與實(shí)施例4類似的方法，由得自實(shí)施例31的化合物制備N-甲磺?；?1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。
NMR(CDCl3+CD3OD,δ):0.97(3H,d,J=6Hz),2.0-2.3(2H,m),2.7-3.1(2H,m),3.06(3H,s),3.8-4.1(2H,m),7.1-7.9(9H,m)MS:402(M+H)+工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的咪唑化合物具有ADA抑制活性，因而可升高Ado濃度。由于Ado對免疫調(diào)節(jié)(尤其是免疫抑制)、抗炎、治療和預(yù)防各種疾病是有效的，本發(fā)明的咪唑化合物用于治療或預(yù)防對Ado有效的疾病。
權(quán)利要求
1．下式的化合物、它的前藥或它們的鹽 (Ⅰ)其中R1為氫、羥基、保護(hù)的羥基，或由合適的取代基任選取代的芳基；R2為氫或低級烷基；R3為羥基或保護(hù)的羥基；R4為氰基、(羥基)亞氨基氨基(低級)烷基、羧基、保護(hù)的羧基、由氨基任選取代的雜環(huán)基或由合適的取代基任選取代的氨基甲酰基；和-A-為-Q-或-O-Q-，其中Q為單鍵或低級亞烷基，條件是當(dāng)R2為低級烷基時，則R1為羥基、保護(hù)的羥基或由合適的取代基任選取代的芳基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、羥基、保護(hù)的羥基，或由選自下列的合適取代基任選取代的芳基鹵代(低級)烷基、鹵素、羥基、保護(hù)的羧基、氨基甲?；?、低級亞烷基二氧基、由芳基任選取代的低級烷氧基和由羥基或保護(hù)的羧基任選取代的低級烷基；及R4為氰基、(羥基)亞氨基氨基(低級)烷基、羧基、保護(hù)的羧基、由氨基任選取代的雜環(huán)基或由選自以下的合適取代基任選取代的氨基甲?；被⒘u基、低級烷基、低級烷基磺?；陀闪u基任選取代的氨基亞氨基(低級)烷基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1為由選自以下的合適取代基任選取代的芳基鹵代(低級)烷基、鹵素、羥基、保護(hù)的羧基、氨基甲酰基、低級亞烷基二氧基、由芳基任選取代的低級烷氧基和由羥基或保護(hù)的羧基任選取代的低級烷基；R4為由選自以下的合適取代基任選取代的氨基甲?；被?、羥基、低級烷基，低級烷基磺酰基和由羥基任選取代的氨基亞氨基(低級)烷基；及-A-為低級亞烷基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R1為苯基或萘基，每一個由選自下列的合適取代基任選取代鹵代(低級)烷基、鹵素、羥基、保護(hù)的羧基、氨基甲?；?、低級亞烷基二氧基、由芳基任選取代的低級烷氧基和由羥基或保護(hù)的羧基任選取代的低級烷基；及R4為氨基甲?；?。
5．權(quán)利要求2的化合物，其選自下列化合物(1)1-(1-羥基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺；(2)1-[(2S)-2-羥基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；(3)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-芐氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；(4)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；(5)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；(6)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；(7)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；(8)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(2,3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；(9)1-[(2S,3R)-2-羥基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羰基胍；及(10)1-{(2S,3R)-2-羥基-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。
6．藥用組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的、基本無毒的載體或賦形劑。
7．具有腺苷脫氨酶抑制活性的藥用組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的、基本無毒的載體或賦形劑。
8．抑制腺苷脫氨酶的方法，其包括給予需要所述化合物的哺乳動物權(quán)利要求1的化合物。
9．制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使式(Ⅲ)化合物 (Ⅲ)其中R4如上定義，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng) (Ⅳ)其中R1、R2、R3和A如上所定義，X為羥基或離去基團(tuán)，條件是R3不是羥基。
10．制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)其中R1和R4如上所定義和R’為羥基保護(hù)基團(tuán)，與還原劑反應(yīng)。
11．權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病、炎性疾病、器官或組織的同種或異種移植排斥反應(yīng)、各種白血病，或因血流通過特定器官或部位不足引起的或惡化的疾病。
全文摘要
具有腺苷脫氨酶抑制活性的由式(Ⅰ)表示的咪唑化合物,它的前藥或它們的鹽,其中R
文檔編號C07D233/66GK1319095SQ99811109
公開日2001年10月24日 申請日期1999年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月23日
發(fā)明者寺坂忠嗣, 中村克哉, 關(guān)信男, 久野真子, 辻本晉, 佐藤明啟, 仲西功, 木下譽(yù)富, 西尾伸也, 奧村廣之, 辻喜良 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社