專利名稱：用作cetp抑制劑的4－氨基取代的－2－取代的－1,2,3,4－四氫喹啉的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，含有所述抑制劑的藥物組合物，和所述抑制劑在下述方面的應(yīng)用即提高包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇在內(nèi)的一些血漿脂質(zhì)水平、和降低一些其它血漿脂質(zhì)水平例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇與甘油三酯水平，并由此在包括人在內(nèi)的一些哺乳動物(即在其血漿中有CETP的哺乳動物)中治療受低水平HDL-膽固醇和/或高水平LDL-膽固醇與甘油三酯影響的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。
在發(fā)達(dá)國家，動脈粥樣硬化及其相關(guān)的冠狀動脈疾病(CAD)是導(dǎo)致死亡的主要原因。盡管人們嘗試著減輕次級危險(xiǎn)因素(吸煙、肥胖、和缺乏鍛煉)和通過改變飲食以及藥物治療來治療血脂異常，但是在美國，冠心病(CHD)仍然是最主要的死因，其中在所有死亡中有44％是由心血管疾病引起的，并且有53％與動脈粥樣硬化冠心病有關(guān)。
據(jù)表明發(fā)展成該病癥的危險(xiǎn)性與一些血漿脂質(zhì)水平密切相關(guān)。雖然LDC-C增加可能是最公認(rèn)形式的血脂異常，但它決不是導(dǎo)致CHD的唯一顯著脂質(zhì)。低HDL-C也是導(dǎo)致CHD的已知危險(xiǎn)因素(Gordon,D.J.等人“高密度脂蛋白膽固醇與心血管疾病”，Circulation,(1989),79:8-15)。
高LDL-膽固醇和甘油三酯水平與發(fā)展成心血管疾病的危險(xiǎn)性正相關(guān)，而高水平HDL-膽固醇與該危險(xiǎn)性負(fù)相關(guān)。因此，對于CHD，血脂異常不是單一危險(xiǎn)特征，但是可能包含一種或多種脂質(zhì)異常。
在控制這些疾病依賴性成分的血漿水平的許多要素當(dāng)中，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的活性影響所有這三種脂質(zhì)的血漿水平。在包括人在內(nèi)的多種動物中發(fā)現(xiàn)的該70000道爾頓血漿糖蛋白的作用是轉(zhuǎn)移脂蛋白顆粒之間的膽固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、和乳糜微粒。CETP作用的凈結(jié)果是降低HDL膽固醇和提高LDL膽固醇。據(jù)信其對脂蛋白的作用是導(dǎo)致動脈粥樣化的前期因素，尤其是在脂蛋白構(gòu)成增加了患CHO危險(xiǎn)性的個(gè)體中更是如此。
不存在任何令人完全滿意的提高HDL的治療。煙酸可顯著提高HDL，但是具有降低配合性的嚴(yán)重耐受問題。Fibrates和HMG CoA還原酶抑制劑能輕度提高HDL-C(約10-12％)。因此，對于可顯著提高血漿HDL水平、從而逆轉(zhuǎn)或減慢動脈粥樣硬化進(jìn)程的可被良好耐受的活性劑，本領(lǐng)域內(nèi)存在著遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足的醫(yī)藥需求。
因此，雖然有多種抗動脈粥樣硬化治療，但是在本領(lǐng)域內(nèi)仍然持續(xù)需要并且正繼續(xù)探求可供替代的治療。
EP0818448(970624)公開了用作膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的一些5,6,7,8-取代的四氫喹啉和類似物的制備。
US5231102公開了一類在2-位具有酸性基團(tuán)(或者可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成酸性基團(tuán)的基團(tuán))4-取代的1,2,3,4-四氫喹啉，它們是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的特定拮抗劑，并因此可用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病。
US5288725公開了吡咯并喹啉緩激肽拮抗劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與所述前藥的可藥用鹽， 其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亞磺酰基、或磺?；籜是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在各種情況下獨(dú)立地為Z或全飽和、部分不飽和或全不飽和1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被-個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者Z是二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-7元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述R2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；
其中所述R2環(huán)可任選被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R3是氫或Q；其中Q是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳原子可任選被一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被V單取代；其中V是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述V取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲?；?carboxamoyl)、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；R4是氰基、甲酰基、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亞烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中碳原子可任選被一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被V1單取代；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代(substituted)，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被氧代單取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；其中V2是部分飽和、全飽和或全不飽和5-7元環(huán)，所述環(huán)含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V2取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基、或氧代獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個(gè)氟；其中R4不包括直接連到C4氮上的氧羰基；其中R3必須包含V，或者R4必須包含V1；且R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、一個(gè)鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵可被T或部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和3-12元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個(gè)氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起并形成至少一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和4-8元環(huán)，并且可任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個(gè)氟。
指定為A組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-X；W是羰基、硫代羰基、或磺?；?；X是-O-Y、S-Y、N(H)-Y或-N-(Y)2-；Y在各種情況下獨(dú)立地為(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選具有羥基或1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C4)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述R2環(huán)可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基、或羧基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
在A組化合物當(dāng)中，指定為B組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的化合物及其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基取代基可任選具有羥基或1-9個(gè)氟；R2是(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基亞甲基、或(C3-C5)環(huán)烷基；Q是(C1-C4)烷基，且V是苯基、吡啶基、或嘧啶基；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基或氨基甲?；扇芜x被氫或(C1-C2)烷基單取代；且R6和R7分別獨(dú)立地為氫、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基可任選具有1-7個(gè)氟，所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個(gè)氟。
在B組化合物當(dāng)中，指定為C組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的化合物及其可藥用鹽，其中Q是甲基，且V是苯基或吡啶基；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、硝基或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個(gè)氟。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述化合物[2S,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲酰基氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
其它特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述化合物[2S,4S]-4-[1-(3,5-二-三氟甲基-芐基)脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]-4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]-4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲酰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
其它特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述化合物[2R,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]-4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
在C組化合物當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是定義如下的下述化合物，其中a．Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；b．Y是正丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；c．Y是叔丁基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；d．Y是異丙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；籖6是三氟甲基；且R7是H；e．Y是乙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；f．Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是氨基甲?；籖6是三氟甲基；且R7是H；g．Y是乙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；h．Y是異丙基；R2是甲氧基甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；i．Y是正丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；j．Y是乙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；K．Y是異丙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；籖6是三氟甲基；且R7是H；l．Y是乙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；m．Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；n．Y是乙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；o．Y是乙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；籖6是三氟甲基；且R7是H；p．Y是異丙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；q．Y是異丙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；和所述化合物的可藥用鹽。
指定為D組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Y；W是羰基、硫代羰基、或磺?；?；Y是(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷基任選被Z單取代，其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；?，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為E組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Z；W是羰基、硫代羰基、或磺?；?；Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；渲兴鲷驶糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基取代基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為F組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Y；其中Y是(C1-C8)烷基，所述(C1-C8)烷基任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C8)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；渲兴鲷驶糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為G組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Z；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V；其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；渲兴鲷驶糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是氫。
指定為H組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的上述式Ⅰ化合物和其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C5)烷基，所述(C1-C5)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代，R2是(C1-C4)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R3是氫；R4是(C1-C4)亞烷基V1；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由R6和R7形成的環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基或氧代獨(dú)立地單取代或二取代，所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R5和R8是H。
在H組化合物當(dāng)中，指定為Ⅰ組的一組優(yōu)選的化合物包含定義如下的化合物和其可藥用鹽，其中X是O-Y，其中Y是(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個(gè)氟，R2是(C1-C3)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R4是亞甲基V1；其中V1是全不飽和6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)或2個(gè)氮；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；R5和R8是H。
其它特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述化合物[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]-4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
還要求保護(hù)下述化合物[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括男性或女性人)中治療下述疾病的方法動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥，包括給需要這類治療的哺乳動物施用動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用動脈粥樣硬化治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療外周血管病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用外周血管病治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療血脂異常的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用血脂異常治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高β-脂蛋白血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高β-脂蛋白血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療低α脂蛋白血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用低α脂蛋白血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高膽固醇血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高膽固醇血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高甘油三酯血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高甘油三酯血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療家族性高膽固醇血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用家族性高膽固醇血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心血管疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心血管疾病治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心絞痛的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心絞痛治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療局部缺血的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用局部缺血治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心臟缺血的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心臟缺血治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療中風(fēng)的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用中風(fēng)治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療心肌梗塞的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用心肌梗塞治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療再灌注損傷的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用再灌注損傷治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療血管成形術(shù)性再狹窄的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用血管成形術(shù)性再狹窄治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療高血壓的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用高血壓治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療糖尿病的血管并發(fā)癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用糖尿病的血管并發(fā)癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療肥胖癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用肥胖癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療內(nèi)毒素血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用內(nèi)毒素血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽的優(yōu)選劑量為約0.001-100mg/kg/天。式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽的特別優(yōu)選的劑量為約0.01-10mg/kg/天。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的藥物組合物，其中包含治療有效量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中包含動脈粥樣硬化治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療外周血管病的藥物組合物，其中包含外周血管病治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療血脂異常的藥物組合物，其中包含血脂異常治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療高β-脂蛋白血癥的藥物組合物，其中包含高β-脂蛋白血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療低α脂蛋白血癥的藥物組合物，其中包含低α脂蛋白血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療高膽固醇血癥的藥物組合物，其中包含高膽固醇血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療高甘油三酯血癥的藥物組合物，其中包含高甘油三酯治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療家族性高膽固醇血癥的藥物組合物，其中包含家族性高膽固醇血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療心絞痛的藥物組合物，其中包含心絞痛治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療局部缺血的藥物組合物，其中包含局部缺血治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療心臟缺血的藥物組合物，其中包含心臟缺血治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療中風(fēng)的藥物組合物，其中包含中風(fēng)治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療心肌梗塞的藥物組合物，其中包含心肌梗塞治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療再灌注損傷的藥物組合物，其中包含再灌注損傷治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療血管成形術(shù)性再狹窄的藥物組合物，其中包含血管成形術(shù)性再狹窄治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療高血壓的藥物組合物，其中包含高血壓治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療糖尿病的血管并發(fā)癥的藥物組合物，其中包含糖尿病的血管并發(fā)癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療肥胖癥的藥物組合物，其中包含肥胖癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)中治療內(nèi)毒素血癥的藥物組合物，其中包含內(nèi)毒素血癥治療量的式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明還涉及藥物并用組合物，其中包含治療有效量的組合物，該組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；第二種化合物，所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和/或任選含有的可藥用載體。
優(yōu)選的第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑和MTP/Apo B分泌抑制劑。
特別優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他丁(simva statin)、帕伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、atorvastatin、或rivastatin。
本發(fā)明另一方面是在哺乳動物中治療動脈粥樣硬化的方法，包括給患有動脈粥樣硬化的哺乳動物施用第一種化合物，所述第一種化合物是式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；和第二種化合物，所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、MTP/ApoB分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑，其中第一種化合物與第二種化合物的量導(dǎo)致治療作用。
優(yōu)選的上述方法是其中第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑的方法。
特別優(yōu)選的上述方法是其中HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin的方法。
本發(fā)明另一方面是藥盒，其中包含a．在第一個(gè)單位劑型中的第一種化合物和可藥用載體，其中所述第一種化合物是式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b．在第二個(gè)單位劑型中的第二種化合物和可藥用載體，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和c．包含所述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的工具，其中第一種化合物與第二種化合物的量導(dǎo)致治療作用。
優(yōu)選的第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑和MTP/Apo B分泌抑制劑。
特別優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
本文所用術(shù)語哺乳動物是指在其血漿中含有CETP的所有哺乳動物，例如兔子和靈長類動物如猴子和人。一些其它哺乳動物例如狗、貓、牛、山羊、綿羊和馬的血漿中不合有CETP，因此不包括在本文內(nèi)。
本文所用術(shù)語“治療”包括預(yù)防性(例如預(yù)防性)和治標(biāo)性治療。
“可藥用”是表示載體、稀釋劑、賦形濟(jì)、和/或鹽必須與制劑中的其它組分相配伍，并且對其接受者無害。
術(shù)語“前藥”是指是藥物前體的化合物，它們在施用后能在體內(nèi)經(jīng)由化學(xué)或生理過程釋放出藥物(例如前藥在生理pH下或者通過酶作用轉(zhuǎn)化成所需藥物形式)。例如，前藥通過裂解釋放出相應(yīng)的游離酸，并且式Ⅰ化合物的這種可水解的酯形成殘基包括但不限于具有羧基部分，其中游離氫被下述基團(tuán)替代的酯形成殘基(C1-C4)烷基、(C2-C7)鏈烷?；趸谆?、具有4-9個(gè)碳原子的1-(鏈烷?；趸?乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰基氧基)乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酰內(nèi)酯基、γ-丁酰內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?C1-C2)烷基、哌啶子基-、吡咯烷子基-、或嗎啉代(C2-C3)烷基。
下述段落描述了包含在本文中的一般環(huán)的描述的示例環(huán)。
可任選具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元芳香環(huán)的實(shí)例包括包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。
可任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、全飽和或全不飽和5-8元環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和苯基。5元環(huán)的其它實(shí)例包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1,2-二硫雜環(huán)戊二烯基、1,3-二硫雜環(huán)戊二烯基、3H-1,2-氧硫雜環(huán)戊二烯基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、3H-1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、1,3,4-二噁唑基、5H-1,2,5-噁噻唑基、和1,3-氧硫雜環(huán)戊二烯基。
6元環(huán)的其它實(shí)例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,2-二噁烯基、1,3-二噁烯基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-噁噻嗪基、1,4,2-噁二嗪基、和1,3,5,2-噁二嗪基。
7元環(huán)的其它實(shí)例包括氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚三烯基、和硫雜環(huán)庚三烯基。
8元環(huán)的其它實(shí)例包括環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、和環(huán)辛二烯基。
由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的5元或6元環(huán)構(gòu)成的二環(huán)的實(shí)例包括中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊二烯并[b]吡啶基、吡喃并[3,4-b]吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯并嘧唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、2H-1,3-苯并噁嗪基、2H-1,4-苯并噁嗪基、1H-2,3-苯并噁嗪基、4H-3,1-苯并噁嗪基、2H-1,2-苯并噁嗪基、和4H-1,4-苯并噁嗪基。
亞烷基是指其中從每個(gè)末端碳上都除去一個(gè)氫原子的飽和烴(直鏈或支鏈)。亞烷基的實(shí)例(假定所指定的長度包括特定實(shí)例)有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基。
鹵素是指氯、溴、碘、或氟。
烷基是指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。烷基的實(shí)例(假定所指定的長度包括特定實(shí)例)有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通過氧鍵合的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。烷氧基的實(shí)例(假定所指定的長度包括特定實(shí)例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語一-N-或二-N,N-(C1-Cx)烷基...是表示，對于二-N,N-(C1-Cx)烷基...(x表示整數(shù))，獨(dú)立地選取的(C1-Cx)烷基部分。
本文中(例如權(quán)利要求1)的用語“所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代”中的“所述碳”是指包括連接碳在內(nèi)的碳鏈中的所有碳。
本文中(例如權(quán)利要求1)的“氮...被氧代二取代”是指構(gòu)成硝基官能度的末端氮。
應(yīng)當(dāng)理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可經(jīng)由不同環(huán)原子鍵合或者以其它方式連接到指定基本結(jié)構(gòu)上，同時(shí)沒有指出具體連接點(diǎn)，則所有可能的連接點(diǎn)都包括在內(nèi)，不論是經(jīng)由碳原子還是例如三價(jià)氮原子。例如，術(shù)語“吡啶基”表示2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”表示2-噻吩基、或3-噻吩基等等。
術(shù)語“可藥用鹽”是指含有陰離子例如(但不限于)氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根、葡萄糖酸根、甲磺酸根、4-甲苯磺酸根的無毒陰離子鹽。該術(shù)語還指無毒陽離子鹽，例如(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或質(zhì)子化的芐星鹽(N,N′-二芐基乙二胺鹽)、膽堿鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、meglamine鹽(N-甲基葡糖胺鹽)、苯乙芐胺鹽(N-芐基苯乙胺鹽)、哌嗪鹽或氨丁三醇鹽(2-氨基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇鹽)。
本說明書所用術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”或“惰性溶劑”是指不與原料、試劑、中間體、或產(chǎn)物以給預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率帶來不利影響的方式互相作用的溶劑或溶劑混合物。
術(shù)語“順式”是指兩個(gè)取代基相對于彼此和環(huán)平面的定向(兩個(gè)取代基都在環(huán)平面的“上面”或都在“下面”)。與其類似的是，術(shù)語“反式”是指兩個(gè)取代基相對于彼此和環(huán)平面的定向(兩個(gè)取代基在環(huán)平面的相反兩側(cè))。
α和β是指取代基相對于環(huán)平面(即頁面)的定向。β是在環(huán)平面(即頁面)的上面，α是在環(huán)平面(即頁面)的下面。
化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識到，一些本發(fā)明化合物包含一個(gè)或多個(gè)可以呈特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的原子，從而導(dǎo)致存在立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。也包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可以以放射標(biāo)記形式存在，即所述化合物可包含一個(gè)或多個(gè)其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有這些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本發(fā)明化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)。氚、即3H和碳-14、即14C是特別優(yōu)選的，這是因?yàn)樗鼈円子谥苽浜吞綔y。放射標(biāo)記的本發(fā)明式Ⅰ化合物和其前藥可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制得。按照下文合成方案和/或?qū)嵤├约爸苽渲泄_的方法，通過將非放射標(biāo)記試劑換成易得的放射標(biāo)記試劑，可方便地制得本發(fā)明放射標(biāo)記化合物。
DTT表示二硫蘇糖醇。DMSO表示二甲亞砜。EDTA表示乙二胺四乙酸。
通過閱讀描述本發(fā)明的說明書和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。
發(fā)明詳述一般情況下，本發(fā)明化合物可通過包括與化學(xué)領(lǐng)域中的已知方法相類似的方法、特別是依據(jù)本文描述的方法的方法制得。本文提供了一些作為本發(fā)明另外特征的制備本發(fā)明化合物的方法，并通過下述合成方案來闡明。實(shí)驗(yàn)部分描述了一些其它方法。
首先需要注解的是，在式Ⅰ化合物的制備中，應(yīng)當(dāng)注意，可用于制備本文所述化合物的一些制備方法可能需要將遠(yuǎn)程官能團(tuán)(例如式Ⅰ前體中的伯胺、仲胺、羧基)保護(hù)。這種保護(hù)的必要性將根據(jù)遠(yuǎn)程官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件而變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種保護(hù)的必要性。這種保護(hù)/脫保護(hù)方法的應(yīng)用也是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。關(guān)于保護(hù)基及其應(yīng)用的一般描述，可參見T.W.Greene,《有機(jī)合成中的保護(hù)基》,John Wiley & Sons,New York,1991。
例如，在反應(yīng)方案Ⅰ和Ⅱ中，一些式Ⅰ化合物含有伯胺或羧酸官能團(tuán)，如果不保護(hù)的話，它們會與分子的其它位點(diǎn)反應(yīng)。因此，可通過能在隨后步驟中除去的適當(dāng)保護(hù)基將這些官能團(tuán)保護(hù)?？捎糜诒Ｗo(hù)胺和羧酸的合適保護(hù)基包括在肽合成中常用的保護(hù)基(例如，對于胺，有N-叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、和9-芴基甲基氧基羰基，對于羧酸，有低級烷基或芐基酯)，它們在本文所述反應(yīng)條件下通常不具有化學(xué)反應(yīng)性，并且一般可在無需化學(xué)改變式Ⅰ化合物其它官能團(tuán)的情況下被除去。
依據(jù)反應(yīng)方案Ⅰ，其中R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、P2是適當(dāng)保護(hù)基的式Ⅲ化合物可由合適的其中R5、R6、R7和R8如上所述的式Ⅱ芳香胺制得。
式Ⅲ四氫喹啉是通過在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)、用必要的醛將合適的式Ⅱ芳香胺在含有脫水劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂)的惰性溶劑中處理1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))而制得的，所述惰性溶劑有例如烴(例如己烷、戊烷、或環(huán)己烷)、芳香烴(例如苯、甲苯、或二甲苯)、鹵化碳(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或二氯乙烷)、醚(例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚等)、腈(例如乙腈或丙腈)、硝基烷烴(例如硝基甲烷或硝基苯)，優(yōu)選二氯甲烷。用適當(dāng)取代的(例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、甲?；?、乙?；?、二烯丙基、或二芐基)、優(yōu)選羧基芐氧基、N-乙烯基類化合物和路易斯酸(例如三氟化硼、三氟化硼合乙醚、氯化鋅、四氯化鈦、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化烷基鋁、氯化二烷基鋁或三氟化鐿(Ⅲ)；優(yōu)選三氟化硼合乙醚)或質(zhì)子酸例如氫鹵酸(例如氟化氫、氯化氫、溴化氫、或碘化氫)、烷基磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)于約-78℃-約50℃(優(yōu)選室溫)將所得溶液處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。
或者，可通過下述方法將式Ⅱ胺與合適的甲醛縮合在約-78℃-約40℃(優(yōu)選0℃)用在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中的四氯化鈦處理式Ⅱ胺與烷基胺類堿(優(yōu)選三乙胺)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)內(nèi)的溶液，然后在約-78℃-約40℃(優(yōu)選0℃)用甲醛處理。將該反應(yīng)在約0℃-約40℃(優(yōu)選室溫)進(jìn)行約0.1-約10小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))，把生成的亞胺與上述N-乙烯基類化合物反應(yīng)。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是保護(hù)基的式Ⅳ化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種胺反應(yīng)由相應(yīng)的式Ⅲ胺制得。
因此，其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是胺部分適當(dāng)區(qū)別保護(hù)基的式Ⅳ化合物可通過用于把胺衍化成上述描述R1的官能團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法由相應(yīng)的式Ⅲ四氫喹啉制得，參見RichardLarock，綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Transformations),VCH Publishers Inc.,New York,1989和Jerry March，高級有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry),John Wiley & Sons,NewYork,1985。例如，在堿(優(yōu)選吡啶)存在下、用合適的碳酰氯、磺酰氯、或亞磺酰氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯將式Ⅲ化合物在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中于約-78℃-約100℃(優(yōu)選在0℃開始，并升至室溫)處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))。
式Ⅳ氨基甲酸酯和脲化合物(其中R1是W=C(O)、X=O-Y、S-Y、N(H)-Y、或NY2)可通過下述方法由式Ⅲ胺經(jīng)由相應(yīng)的氨基甲酰氯制得在約0℃-約200℃(優(yōu)選回流溫度)，用光氣在烴類溶劑(優(yōu)選甲苯)中的溶液將式Ⅲ胺處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))。
相應(yīng)的脲可通過在約-78℃-約100℃(優(yōu)選室溫)用在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中的合適胺將氨基甲酰氯溶液(如上所述制得的)處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))而制得。
相應(yīng)的氨基甲酸酯可通過在約-78℃-約100℃(優(yōu)選室溫)用在極性溶劑(優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷)中的適當(dāng)醇和合適堿(優(yōu)選氫化鈉)將氨基甲酰氯溶液(如上所述制得的)處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))而制得。
或者，相應(yīng)的氨基甲酸酯可通過在約0℃-約200℃將氨基甲酰氯溶液在合適的醇中處理1-240小時(shí)(優(yōu)選24小時(shí))來制得。
其中R1是Y的式Ⅳ化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法引入Y取代基例如烷基或連接有烷基的取代基來制得。方法包括例如用式Ⅲ胺與活化的羧酸形成酰胺，然后用硼烷在醚類溶劑例如四氫呋喃中將酰胺還原?；蛘撸赏ㄟ^將式Ⅲ胺與所需的含羰基反應(yīng)物縮合、然后還原來引入烷基或連接有烷基的取代基。還可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式Ⅲ胺與合適的烷基或芳基鹵化物反應(yīng)。
因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用合適的含羰基反應(yīng)物在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中將式Ⅲ胺與酸(例如氫鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸，優(yōu)選乙酸)處理約0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))，然后在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)用氫化物源(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)處理0.1-100小時(shí)(優(yōu)選5小時(shí))。
其中R1、R2、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1是保護(hù)基的式Ⅴ胺可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過脫保護(hù)(P2)由相應(yīng)的式Ⅳ化合物制得，所述方法包括氫解，用酸(例如三氟乙酸、氫溴酸)、堿(氫氧化鈉)處理，或與親核試劑(例如甲基硫醇鈉、氰化鈉等)反應(yīng)，或者對于三烷基甲硅烷基乙氧基羰基使用氟化物(例如氟化四丁基銨)。為了除去芐氧基羰基，如下所述進(jìn)行氫解在合適的催化劑(例如5-20％披鈀碳、氫氧化鈀；優(yōu)選10％披鈀碳)存在下，在極性溶劑(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；優(yōu)選乙醇)中，于約-78℃-約100℃溫度下用氫化物源(例如1-10大氣壓的氫氣、環(huán)己烯、或甲酸銨)將式Ⅳ化合物處理0.1-24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1是上述保護(hù)基的式Ⅵ化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種胺反應(yīng)途徑由相應(yīng)的式Ⅴ胺制得。
其中R3如上所述的式Ⅵ化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法引入R3取代基來制得；包括例如，上文中描述的關(guān)于在將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物的過程中引入R1取代基的方法。方法包括例如用式Ⅴ胺與活化的羧酸形成酰胺，然后用硼烷在醚類溶劑例如四氫呋喃中將酰胺還原。或者，可通過將式Ⅴ胺與所需的含羰基反應(yīng)物縮合而形成的亞胺還原來引入烷基或連接有烷基的取代基。還可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式Ⅴ胺與合適的烷基鹵化物反應(yīng)。
因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用合適的含羰基反應(yīng)物在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中將式Ⅴ胺與酸(例如氫鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸，優(yōu)選氫氯酸)處理約0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))，然后在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)用氫化物源(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)處理0.1-100小時(shí)(優(yōu)選5小時(shí))。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、和R8如上所述、并且P1和P2是保護(hù)基的式Ⅶ化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的式Ⅳ化合物制得；例如，上文中描述的關(guān)于在將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅵ化合物的過程中引入R3取代基的方法。之后，相應(yīng)的式Ⅵ化合物可通過適當(dāng)脫保護(hù)，例如上文中描述的關(guān)于將式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅴ化合物的方法，由式Ⅶ化合物制得。
當(dāng)R3是H，且R4如上所述時(shí)，R4可由合成方案Ⅰ里的式Ⅵ和Ⅶ中的R3代表，因此就提供了這類化合物的合成方案。
依據(jù)合成方案Ⅱ，其中R2、R5、R6、R7、R8和Y如上所述、并且P1是保護(hù)基的式Ⅺ二氫喹諾酮化合物可由相應(yīng)的式Ⅹ喹啉通過用有機(jī)金屬化合物和氯甲酸酯處理、然后水解而制得。
因此，在約-100℃-約70℃(優(yōu)選-78℃)、然后升至約0℃-約70℃(優(yōu)選室溫)，用過量(優(yōu)選1.5當(dāng)量)Y-或P1-氯甲酸酯將式Ⅹ喹啉與過量(優(yōu)選1.5當(dāng)量)有機(jī)金屬化合物(格氏試劑)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如乙醚或二氯甲烷；優(yōu)選四氫呋喃)中處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。將所得混合物與過量(優(yōu)選2當(dāng)量)酸水溶液(優(yōu)選1摩爾鹽酸)合并，并劇烈混合0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)，或者直至經(jīng)確定中間體烯醇醚的水解完全為止)。
當(dāng)然，式Ⅺ化合物是沒有進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的、其中R1是-C(O)OY或者P1是-C(O)OP1的式ⅩⅥ化合物。
其中R2、R5、R6、R7和R8如上所述的式ⅩⅤ化合物可通過如上文中所述的關(guān)于將式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅴ化合物的適當(dāng)脫保護(hù)(包括自發(fā)的脫羧作用)，由相應(yīng)的式Ⅺ二氫喹諾酮(其中式Ⅺ化合物包含P1)制得。
按照上文中所述的將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物的方法，可由相應(yīng)的式ⅩⅤ二氫喹諾酮制得其中R1、R2、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保護(hù)基的式ⅩⅥ化合物。在一些情況下，當(dāng)反應(yīng)物也與4-位羰基氧反應(yīng)時(shí)，可通過用酸(例如鹽酸)或堿(例如氫氧化鈉水溶液)處理來方便地除去取代基。
同樣，對于其中R1或P1與式Ⅺ化合物的R1或P1相同的式ⅩⅥ化合物，不需要上述這種轉(zhuǎn)化。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保護(hù)基的式Ⅵ胺化合物可通過還原胺化順序由相應(yīng)的式ⅩⅥ二氫喹諾酮制得。在約0℃-約40℃(優(yōu)選室溫)，用0.5-1.0當(dāng)量(優(yōu)選0.55當(dāng)量)四氯化鈦在適當(dāng)極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中的溶液將在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中的式ⅩⅥ二氫喹諾酮、過量(優(yōu)選1.1當(dāng)量)R3-胺、和過量(優(yōu)選7當(dāng)量)胺類堿處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))。通過在約0℃-約80℃(優(yōu)選室溫)用還原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)在適當(dāng)極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))將所得式Ⅻ亞胺還原，獲得了式Ⅵ胺的非對映體混合物，通常情況下反式異構(gòu)體占優(yōu)勢?；蛘撸扇缦滤鲞M(jìn)行還原在約0℃-約40℃(優(yōu)選室溫)直接用過量(優(yōu)選5當(dāng)量)硼氫化鋅在乙醚中的溶液(優(yōu)選0.2摩爾)將式Ⅻ亞胺處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))，獲得了式Ⅵ胺的非對映體混合物，通常情況下順式異構(gòu)體占優(yōu)勢。
或者，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保護(hù)基的式Ⅵ胺可由相應(yīng)的式ⅩⅥ二氫喹諾酮通過形成肟、還原和將胺取代而制得。因此，將式ⅩⅥ二氫喹諾酮、過量(優(yōu)選3當(dāng)量)羥基胺鹽酸鹽、和過量(優(yōu)選2.5當(dāng)量)堿(優(yōu)選乙酸鈉)在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中于大約0℃-約100℃(優(yōu)選回流溫度)中反應(yīng)1-24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))。在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中用過量(優(yōu)選6當(dāng)量)堿水溶液(優(yōu)選2N氫氧化鉀水溶液)和過量(優(yōu)選4當(dāng)量)鎳-鋁合金(優(yōu)選1∶1的重量比)將所得式Ⅻ肟處理0.25-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。所獲得的式Ⅴ胺是非對映體混合物(通常情況下順式異構(gòu)體占優(yōu)勢)。
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上所述、并且P1是保護(hù)基的式Ⅵ仲胺可如合成方案Ⅰ中關(guān)于將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅵ化合物的部分所述由合適的式Ⅴ胺制得。
依據(jù)合成方案Ⅲ，上述式Ⅰ化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由合適的式Ⅵ化合物制得；包括例如，上文中描述的關(guān)于在將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物的過程中引入R1取代基的方法。
或者，依據(jù)合成方案Ⅲ，如果在R1的官能度與形成式Ⅰ化合物的反應(yīng)不相容，則可通過保護(hù)/脫保護(hù)順序并引入所需取代基來把用P1保護(hù)的式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物。因此，在約-20℃-約40℃(優(yōu)選室溫)，在過量胺類堿(優(yōu)選吡啶)存在下，用適當(dāng)反應(yīng)物(例如保護(hù)基前體、活化的碳酸酯(例如氯甲酸酯、二碳酸酯或羰基嘧唑))在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中將式Ⅵ胺處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))以生成式ⅩⅩ化合物。
其中存在P2的式ⅩⅩ化合物可如合成方案Ⅰ中制備式Ⅶ化合物(具有P1)所述制得。
其中R2、R3、R5、R6、R7、R8和R4如上所述、并且P2是保護(hù)基的式ⅩⅪ胺可通過將P1選擇性脫保護(hù)而由式ⅩⅩ化合物制得。
當(dāng)P1是例如叔丁氧基羰基時(shí)，式ⅩⅪ化合物可通過在約0℃-100℃(優(yōu)選室溫)用酸(優(yōu)選三氟乙酸)處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))而方便地制得。
式Ⅰ化合物或式ⅩⅫ化合物(其中R1如上所述)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種胺反應(yīng)途徑由相應(yīng)的式ⅩⅪ胺(其中分別存在R4或P2)制得，例如在合成方案Ⅰ中描述的將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物的方法。
式ⅩⅩⅢ胺可由式ⅩⅫ化合物通過合適的脫保護(hù)制得。當(dāng)P2是例如芐氧基羰基時(shí)，式ⅩⅩⅢ化合物可通過在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)、在0.01-2當(dāng)量(優(yōu)選0.1當(dāng)量)合適的催化劑(優(yōu)選10％披鈀炭)存在下、用過量氫化物源(例如環(huán)己烯、氫氣或優(yōu)選的甲酸銨)在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))而制得。
其中R4如上所述的式Ⅰ化合物可用合成方案Ⅲ中描述式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物的方法制得。
依據(jù)合成方案Ⅳ，其中R1、R2、R5、R7和R8如上所述、并且R6是醚連接部分的式Ⅴ化合物可通過下述方法由具有OP3部分、并且P3是保護(hù)基的式ⅩⅩⅩ喹諾酮制得。此外，可以以類似方式采用這種方法用在R5、R7、或R8位有OP3部分的式ⅩⅩⅩ化合物制備其中R5、R7、或R8是醚連接部分的相應(yīng)化合物。
因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選回流溫度)，將式ⅩⅩⅩ喹諾酮與羥基胺鹽酸鹽和無機(jī)堿(優(yōu)選乙酸鈉)在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中混合1-24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，制得了式ⅩⅩⅪ肟。
在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用過量(優(yōu)選6當(dāng)量)堿水溶液(優(yōu)選2N氫氧化鈉水溶液)和過量(優(yōu)選4當(dāng)量)鎳-鋁合金(優(yōu)選1∶1重量比)在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中將式ⅩⅩⅪ肟處理0.25-24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，制得了相應(yīng)的式ⅩⅩⅫ胺。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)方法除去P3保護(hù)基(如果該肟轉(zhuǎn)化沒有導(dǎo)致這種斷裂)。
或者，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式ⅩⅩⅩ化合物脫保護(hù)(除去P3)，然后再形成其中P3是H的式ⅩⅩⅪ肟，之后將該肟還原，形成了式ⅩⅩⅫ胺。
其中R6是氧基連接部分的式Ⅴ化合物可以通過在例如Mitsunobu條件下處理式ⅩⅩⅫ醇而制得。因此，用膦(優(yōu)選三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(優(yōu)選二(N-甲基哌嗪基)偶氮二甲酰胺)和所需醇在極性溶劑(優(yōu)選苯)中處理式ⅩⅩⅫ苯酚。
當(dāng)然，依據(jù)合成方案Ⅰ和Ⅱ，可將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅵ或式Ⅷ所示本發(fā)明式Ⅰ化合物的前體。
或者，其中R6是醚連接部分、R1、R2、R3和R4如上所述、且P1和P2是保護(hù)基的式ⅩⅩ化合物可如上所述由式ⅩⅩⅫ醇制得。此外，可以以類似方式采用這種方法，用相應(yīng)的式ⅩⅩⅫ化合物作為原料，來制備其中R5、R7、或R8是醚連接部分的相應(yīng)化合物，并因此最終獲得式ⅩⅩⅩ化合物(即在R5、R7或R8位上具有P3O-的式ⅩⅩⅩ化合物)。
其中R3如上所述的式ⅩⅩⅩⅢ仲胺可依據(jù)合成方案Ⅰ中所述的用于將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅵ化合物的方法由相應(yīng)的式ⅩⅩⅫ化合物制得。
其中R4如上所述的式ⅩⅩⅩⅣ化合物可通過與合成方案Ⅲ中所述的將式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩ或式Ⅰ化合物的方法相類似的方法由相應(yīng)的式ⅩⅩⅩⅢ胺制得。
例如當(dāng)存在一些羰基連接的R4時(shí)，可如下所述將式ⅩⅩⅩⅤ苯酚選擇性地脫保護(hù)在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用碳酸鉀在極性溶劑(優(yōu)選甲醇)中將式ⅩⅩⅩⅣ碳酸酯處理1-24小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))。
使用例如上文所述的將式ⅩⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅴ化合物時(shí)所采用的Mitsunobu條件，可由式ⅩⅩⅩⅤ苯酚制得相應(yīng)的ⅩⅩ醚。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，可用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在March或Larock中描述的方法，或者通過轉(zhuǎn)化成在涉及過渡金屬催化的多種反應(yīng)中使用的相應(yīng)三氟甲基磺酸酯將該苯酚衍生成各種官能團(tuán)。
雖然下述合成方案Ⅴ的描述是涉及R6位(在上述式Ⅰ中描述的R6位)的修飾，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，對于R5、R7和R8位可使用類似方法。
依據(jù)合成方案Ⅴ，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、X1是其中碳(例如亞甲基)直接連到羰基部分上的連接基團(tuán)的式LⅠ醇可通過還原由相應(yīng)的酯(其中R12是適當(dāng)?shù)耐榛糠?制得。
因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選在回流溫度下)，用硼氫化鈉/甲醇或硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物在極性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中將式L酯處理1-24小時(shí)(優(yōu)選3小時(shí))。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、且R6位包含烷基鹵官能團(tuán)的式LⅡ化合物可如下所述由相應(yīng)的式LⅠ醇制得在約0℃-約100℃(優(yōu)選0℃)，用三烷基膦(優(yōu)選三苯基膦)和二鹵素(例如溴)在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中將式LⅠ醇處理0.1-10小時(shí)(優(yōu)選0.5小時(shí))，然后恢復(fù)至室溫并在室溫反應(yīng)0.1-10小時(shí)(優(yōu)選3小時(shí))。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、且R6位包含醚和硫醚部分(即Y1是S或O)、且R13是碳連接的取代基的式LⅢ化合物可如下所述制得在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用必要的醇鹽或硫醇鹽將式LⅡ烷基鹵在極性溶劑(優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺)中處理1-24小時(shí)(優(yōu)選6小時(shí))。
或者，式LⅢ醚或硫醚可如下所述制得在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用堿(優(yōu)選氫化鈉)和必要的烷化劑在極性溶劑(優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺)中將其中X1是經(jīng)由碳直接連接在亞甲基部分上的取代基的相應(yīng)式LⅣ醇和硫醇(即Y1是S或O)處理1-50小時(shí)(優(yōu)選18小時(shí))。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、R6位包含烷基鹵(例如氟化物)、且X1是其中的碳直接連在亞甲基部分上的取代基的式LⅤ化合物可通過用鹵化劑處理相應(yīng)的式LⅠ醇而制得。例如，在約0℃-約100℃(優(yōu)選80℃)，用氟化劑(三氟化二乙基氨基硫)在極性溶劑(優(yōu)選1,2-二氯乙烷)中將該醇處理0.1-10小時(shí)(優(yōu)選0.75小時(shí))。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、且R6包含酰胺官能團(tuán)(這樣X是其中的碳直接連在羰基部分上的取代基，且R10和R11是選擇用來生成上述所需R6取代基的取代基)的式LⅦ酰胺化合物可由相應(yīng)的式LⅥ羧酸制得，式LⅥ羧酸又可由相應(yīng)的式L羧酸酯制得。
因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，將用氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液在極性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃和/或甲醇)中將式L酯處理0.1-100小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。
式LⅦ酰胺可通過標(biāo)準(zhǔn)方法由相應(yīng)的式LⅥ酸制得。優(yōu)選通過下述方法將該羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯將該酸溶于亞硫酰氯，并且將該溶液在約0℃-約80℃(優(yōu)選回流溫度)保持0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))，然后蒸發(fā)掉過量亞硫酰氯。之后在約-78℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用選擇用來生成酰胺官能團(tuán)的適當(dāng)胺和任選使用的胺類堿(優(yōu)選三乙胺)將所得酰氯殘余物在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中處理0.1-100小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。
雖然下述合成方案Ⅵ的描述是涉及R8位的修飾，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，對于R5、R6和R7位可使用類似方法。
依據(jù)合成方案Ⅵ，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護(hù)基的式LⅪ化合物可通過硝化由相應(yīng)的式LⅩ化合物制得。在約-78℃-約0℃，用亞硝?；谆撬狨ピ邴u代溶劑例如二氯甲烷中將式LⅩ化合物處理約0.5小時(shí)-約3小時(shí)，然后恢復(fù)至室溫。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護(hù)基的式LⅫ胺可通過還原由相應(yīng)的式LⅪ化合物制得。在高壓(例如1-3大氣壓)、約0℃-約100℃溫度下，在貴金屬催化劑(例如披鈀炭)存在下，在極性溶劑例如乙醇中用氫氣將式LⅪ化合物氫化約1-24小時(shí)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、P1和P2是保護(hù)基、且R8是胺連接官能團(tuán)的式LⅩⅢ化合物可由相應(yīng)的式LⅫ化合物制得。按照與合成方案Ⅰ中所述的將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物時(shí)所采用的方法相類似的方法將式LⅫ衍生化。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述、且P1和P2是保護(hù)基的式LⅩⅣ化合物可由相應(yīng)的式LⅫ化合物制得。在約30℃-約100℃，用硝酸叔丁酯和無水鹵化銅在極性溶劑中將式LⅫ胺處理約1小時(shí)-約24小時(shí)。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，采用標(biāo)準(zhǔn)方法例如在Larock或March中描述的方法可將該鹵化物衍生成各種官能團(tuán)。
依據(jù)合成方案Ⅶ，其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、且R20是稠合到喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)上的含氮雜環(huán)的式LⅩⅪ雜環(huán)可通過選擇性脫保護(hù)由其中P3是保護(hù)基的式LⅩⅩ化合物制得。
當(dāng)P3是例如芐氧基羰基時(shí)，通過在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)、在合適的催化劑(優(yōu)選10％披鈀碳)存在下、在極性溶劑(優(yōu)選乙醇)中用氫源(優(yōu)選3大氣壓的氫氣)處理0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))，可將式LⅩⅩ化合物方便地裂開以生成式LⅩⅪ化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、P1和P2是保護(hù)基、R20是稠合到喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)上的含氮雜環(huán)、并且選擇“取代基”以獲得上述預(yù)期化合物的式LⅩⅫ化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種胺反應(yīng)途徑、例如在合成方案Ⅰ中描述的將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅳ化合物的方法由相應(yīng)的式LⅩⅪ胺制得。
式LⅩⅩ化合物可依據(jù)合成方案Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中描述的方法制得。例如，在合成方案Ⅱ中，式Ⅹ喹啉是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含如上所述的環(huán)的式Ⅱ芳基胺形成的。這些二環(huán)芳基胺還可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法制得。這些二環(huán)芳基胺在如合成方案Ⅰ和Ⅲ中所述的轉(zhuǎn)化順序中使用以制備預(yù)期化合物。
式LⅩⅩ化合物還可以由其中R5和R6、R6和R7、或R7和R8包含可環(huán)化官能度以由此形成所需環(huán)的式Ⅰ化合物(例如在合成方案Ⅷ中)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的環(huán)化這些取代基的方法制得。
例如，將合成方案Ⅷ中的式LⅩⅩⅫ化合物與P3NH2反應(yīng)以生成P3保護(hù)的異二氫吲哚。
依據(jù)合成方案Ⅷ，通過與合成方案Ⅴ中所述的將式L化合物轉(zhuǎn)化成式LⅠ化合物的方法相類似的方法將式LⅩⅩⅩ二酯還原，獲得了相應(yīng)的式LⅩⅩⅪ二醇。可通過多種多種標(biāo)準(zhǔn)方法，例如轉(zhuǎn)化成鹵化物或磺酸酯(優(yōu)選通過用2當(dāng)量二溴三苯基正膦處理來轉(zhuǎn)化成式LⅩⅩⅫ二溴化物)，來將這些醇活化以易于進(jìn)行親電性攻擊。通過在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)、在含有適當(dāng)相轉(zhuǎn)移催化劑(優(yōu)選溴化三乙基己基銨)的水/有機(jī)不互溶溶劑系統(tǒng)(優(yōu)選水和甲苯混合物)中用硫化物(優(yōu)選硫化鈉)將該二溴化物處理1-100小時(shí)(優(yōu)選12小時(shí))，可形成式LⅩⅩⅩⅢ硫雜環(huán)。
式LⅩⅩⅩⅣ氧雜環(huán)可由相應(yīng)的式LⅩⅩⅫ化合物通過標(biāo)準(zhǔn)醚化方法、包括與適當(dāng)二親電試劑進(jìn)行親核置換反應(yīng)而制得。例如，通過在約0℃-約100℃(優(yōu)選80℃)、用氫氧化物水溶液(優(yōu)選30％氫氧化鈉水溶液)將二溴化物在含有適當(dāng)相轉(zhuǎn)移催化劑(優(yōu)選氯化芐基三正丁基銨)的水不互溶溶劑(優(yōu)選苯)中處理1-100小時(shí)(優(yōu)選4小時(shí))，可形成該氧雜環(huán)。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上所述、并且P1和P2是保護(hù)基的式LⅩⅩⅩⅤ和LⅩⅩⅩⅥ內(nèi)酯可通過標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯化方法、包括將相應(yīng)的式LⅩⅩⅪ二醇氧化環(huán)化而制得。因此，在約0℃-約100℃(優(yōu)選室溫)，用氧化劑(優(yōu)選吡啶氯鉻酸鹽)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中將合適的二醇處理1-100小時(shí)(優(yōu)選24小時(shí))，制得了式LⅩⅩⅩⅤ和式LⅩⅩⅩⅥ內(nèi)酯的混合物，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法將其分離。
式Ⅰ化合物的前藥可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。下面描述這些方法的實(shí)例。
其中式Ⅰ羧酸中的羧基被酯替代的本發(fā)明前藥可如下所述制得在約0℃-100℃，在堿例如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中將該羧酸與合適的烷基鹵化物混合約1-約24小時(shí)。或者，在約20-100℃、優(yōu)選回流溫度下，在催化量的酸例如濃硫酸存在下，將該酸與作為溶劑的適當(dāng)醇混合約1小時(shí)-約24小時(shí)。另一方法是，在催化量的酸存在下，在惰性溶劑例如甲苯或四氫呋喃中將該酸與化學(xué)計(jì)算量的醇反應(yīng)，同時(shí)通過物理(迪安斯榻克分水器)或化學(xué)(例如分子篩)手段除去所生成的水。
其中醇官能團(tuán)已衍生成醚的本發(fā)明前藥可如下所述制得在約0-100℃，在堿例如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中將該醇與合適的烷基溴或烷基碘混合約1-約24小時(shí)。鏈烷酰基氨基甲基醚可如下所述制得依據(jù)US 4997984中描述的方法，在催化量的酸存在下、在惰性溶劑例如四氫呋喃中將該醇與二(鏈烷?；被?甲烷反應(yīng)?；蛘撸@些化合物可通過Hoffman等人在有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1994,59,3530中描述的方法制得。
糖苷是通過在酸存在下在惰性溶劑例如甲苯中將該醇與碳水化合物反應(yīng)制得的。一般情況下如上所述將在該反應(yīng)中形成的水在形成時(shí)除去。另一方法是在堿存在下將該醇與適當(dāng)保護(hù)的糖基鹵化物反應(yīng)，然后脫保護(hù)。
N-(1-羥基烷基)酰胺、N-(1-羥基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺可通過在25-70℃、在中性或堿性條件下(例如在乙醇鈉的乙醇溶液中)將母酰胺與合適的醛反應(yīng)而制得。N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通過在堿存在下將該N-未取代的化合物與所需烷基鹵化物在惰性溶劑中反應(yīng)而制得。
本發(fā)明化合物還可以與其它藥物(例如降低LDL-膽固醇藥物、降甘油三酯藥物)聯(lián)合使用來治療本說明書所描述的疾病/病癥。例如，本發(fā)明化合物可以與膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、以及其它降膽固醇劑例如fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合使用。在聯(lián)合治療中，可通過常規(guī)方法將本發(fā)明化合物與其它治療藥物施用給哺乳動物(例如男性或女性人)。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有HMG-CoA還原酶抑制劑都可用作第二種化合物。術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑是指能抑制由HMG-CoA還原酶催化的羥基甲基戊二酰輔酶A向甲羥戊酸的生物轉(zhuǎn)化的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(例如酶學(xué)方法(Meth.Enzymol.)1981；71:455-509及其所引用的文獻(xiàn))，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它HMG-CoA還原酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US 4231938(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些化合物，它們是通過將屬于曲霉屬(Aspergillus)的微生物培養(yǎng)后分離到的，例如洛伐他丁。US 4444784(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他丁。US 4739073(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些取代的吲哚，例如氟伐他丁。US 4346227(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了ML-236B衍生物，例如帕伐他丁。EP-491226A(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些吡啶基二羥基庚烯酸，例如rivastatin。此外，US 5273995(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如atorvastatin。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有MTP/Apo B分泌(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白或載脂蛋白B)抑制劑都可用作第二種化合物。術(shù)語MTP/ApoB分泌抑制劑是指抑制甘油三酯、膽固醇酯和磷脂分泌的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(例如Wetterau,J.R.1992；Science 258:999)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它MTP/Apo B分泌抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
WO 96/40640和WO 98/23593是兩篇舉例提及的公開文獻(xiàn)。
例如，下述MTP/Apo B分泌抑制劑是特別有用的4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙?；被一?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基二苯基-2-羰基)氨基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}乙基)氨基甲酸甲酯；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺；4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺；和4′-三氟甲基二苯基-2-甲酸[2-(2-乙氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有HMG-CoA合酶抑制劑都可用作第二種化合物。術(shù)語HMG-CoA合酶抑制劑是指能抑制由HMG-CoA合酶催化的、從乙?；o酶A和乙酰乙?；o酶A合成羥基甲基戊二酰輔酶A的生物合成的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(Meth.Enzymol.1975；35:155-160和Meth.Enzymol.1985；110:19-26及其所引用的文獻(xiàn))，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它HMG-CoA合酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US專利5120729(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些β-內(nèi)酰胺衍生物。US 5064856(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些通過微生物(MF5253)培養(yǎng)制得的螺-內(nèi)酯衍生物。US專利4847271(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些氧雜環(huán)丁烷化合物，例如11-(3-羥基甲基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基)-3,5,7-三甲基-2,4-十一烷二烯酸衍生物。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有能減少HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的化合物都可用作第二種化合物。這些活性劑可以是阻斷DNA轉(zhuǎn)錄的HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄抑制劑，或者是阻止編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯成蛋白的翻譯抑制劑。這些化合物可直接影響轉(zhuǎn)錄或翻譯，或者被膽固醇生物合成級聯(lián)中的一種或多種酶生物轉(zhuǎn)化成具有上述活性的化合物，或者可導(dǎo)致具有上述活性的異戊二烯代謝物的積聚。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(Meth.Enzymol.1985；110:9-19)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種調(diào)節(jié)作用。下文中描述和引用了幾種這類化合物，但是其它HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US專利5041432(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32:357-416)討論了抑制HMG-CoA還原酶合成的其它氧化甾醇。
所有角鯊烯合成酶抑制劑都可用作本發(fā)明第二種化合物。術(shù)語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯合成酶催化的、2分子焦磷酸法呢酯的縮合(以形成角鯊烯)的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(Meth.Enzymol.1969；15:393-454和Meth.Enzymol.1985；110:359-373)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯合成酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US專利5026554(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了微生物MF5465(ATCC 74011)的發(fā)酵產(chǎn)物，包括zaragozicacid。有人已經(jīng)匯編總結(jié)了其它取得專利權(quán)的角鯊烯合成酶抑制劑(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術(shù)語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯環(huán)氧酶催化的、角鯊烯和分子氧生物轉(zhuǎn)化成角鯊烯-2,3-環(huán)氧化物的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(Biochim.Biophys.Acta 1984；794:466-471)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US專利5011859(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了角鯊烯的一些氟類似物。EP公開395768A(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了公開了一些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公開WO9312069A(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些氨基醇衍生物。US專利5051534(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些環(huán)丙基氧基角鯊烯衍生物。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有角鯊烯環(huán)化酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術(shù)語角鯊烯合成酶抑制劑是指抑制由角鯊烯環(huán)化酶催化的、角鯊烯-2,3-環(huán)氧化物向羊毛甾醇的生物轉(zhuǎn)化的化合物。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析(FEBS Lett.1989；244:347-350)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出這種抑制作用。此外，下文中描述和引用了一些這類化合物，但是其它角鯊烯環(huán)化酶抑制劑也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。PCT公開WO 9410150(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些1,2,3,5,6,7,8,8α-八氫-5,5,8α(β)-三甲基-6(β)-異喹啉胺衍生物，例如1,2,3,5,6,7,8,8α-八氫-2-烯丙基-5,5,8α(β)-三甲基-6(β)-異喹啉胺。法國專利公開2697250(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些β,β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1,5,9-三甲基癸基)-β,β-二甲基-4-哌啶乙醇。
在本發(fā)明聯(lián)合使用方面，所有混合角鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑都可用作第二種活性組分。術(shù)語混合角鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑是指抑制經(jīng)由角鯊烯-2,3-環(huán)氧化物中間體的角鯊烯向羊毛甾醇的生物轉(zhuǎn)化的化合物。在一些分析中，不能區(qū)別出角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和角鯊烯環(huán)化酶抑制劑，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識到這些分析。因此，依據(jù)上述用于角鯊烯環(huán)化酶或角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)分析，本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定出由混合角鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑所致的抑制作用。下文中描述和引用了多種這類化合物，但是其它角鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。US專利5084461和US專利5278171(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些氮雜萘烷衍生物。EP公開468434(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基異戊基亞砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫化物。PCT公開WO9401404(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些?；哙?，例如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羥基-1-甲基)乙基)哌啶。US專利5102915(將其公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考)公開了一些環(huán)丙基氧基角鯊烯衍生物。
用于上述式Ⅰ化合物的原料和試劑可方便獲得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)常規(guī)有機(jī)合成方法很容易地合成到。例如，本申請中所用的很多化合物涉及引起了很多科學(xué)關(guān)注并具有很大商業(yè)需要的化合物，或者是由它們衍生來的，因此，許多這些化合物可通過商業(yè)渠道獲得，或者在文獻(xiàn)中有報(bào)道，或者可通過文獻(xiàn)中報(bào)道的方法由其它通?？色@得的物質(zhì)容易地制得。
一些本發(fā)明式Ⅰ化合物或在其合成中的中間體具有不對稱碳原子，因此是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。根據(jù)它們的物理化學(xué)差異，通過本身已知的方法，例如色譜法和/或分步結(jié)晶，可將非對映異構(gòu)體混合物分離成它們單獨(dú)的非對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^例如下述方法分離對映異構(gòu)體手性HPLC方法，或者將對映異構(gòu)體混合物通過與合適的手性化合物(例如醇)反應(yīng)來轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，分離所得非對映異構(gòu)體，并把各單獨(dú)的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。包含酸性或堿性部分的式Ⅰ化合物或在其合成中的中間體的對映異構(gòu)體混合物可通過下述方法分離將該對映異構(gòu)體混合物與光學(xué)純手性堿或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)形成非對映異構(gòu)鹽，通過分步結(jié)晶分離所得非對映異構(gòu)體，然后將鹽中和，獲得了相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和它們的混合物都是本發(fā)明一部分。一些本發(fā)明化合物還是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基化合物)，并且也是本發(fā)明一部分。
更具體來說，可通過下述方法獲得富含對映異構(gòu)體形式的本發(fā)明式Ⅰ化合物使用不對稱樹脂(優(yōu)選ChiralcelTMAD或OD[得自ChiralTechnologies,Exton,Pennsylvania])色譜法(優(yōu)選高壓液相色譜法[HPLC]),其中由烴(優(yōu)選庚烷和己烷)組成的流動相含有0-50％(優(yōu)選2-20％)異丙醇和0-5％烷基胺(優(yōu)選0.1％二乙胺)，將該最終化合物或在其合成中的中間體(優(yōu)選該最終化合物)的外消旋體拆分。將含有產(chǎn)物的級分濃縮，獲得了所需物質(zhì)。
一些本發(fā)明式Ⅰ化合物具有酸性，并且可以與可藥用陽離子形成鹽。一些本發(fā)明式Ⅰ化合物具有堿性，并且可以與可藥用陰離子形成鹽。所有這些鹽都在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且它們可以通過常規(guī)方法例如將酸性和堿性物質(zhì)通常以化學(xué)計(jì)算比例在水、非水或部分水介質(zhì)(視情況而定)中混合而制得。通過過濾、用非溶劑沉淀然后過濾、將溶劑蒸發(fā)、或者對于水溶液通過冷凍干燥(視情況而定)來收集所得鹽。通過溶于適當(dāng)溶劑例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物可以以結(jié)晶形式獲得本發(fā)明化合物。
此外，當(dāng)本發(fā)明式Ⅰ化合物形成水合物或溶劑化物時(shí)，它們也在本本發(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽都適于作為抑制哺乳動物、特別是人中的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性劑行使治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明化合物能在哺乳動物、特別是人中提高血漿HDL膽固醇、其相關(guān)組分、和它們所行使的功能。由于本發(fā)明化合物的活性，它們還可在哺乳動物、特別是人中降低甘油三酯、VDL膽固醇、LDL膽固醇和它們相關(guān)組分的血漿水平。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和矯正與動脈粥樣硬化、心血管疾病、包括低α脂蛋白血癥、高β-脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、和家族性高膽固醇血癥的發(fā)展和發(fā)生有關(guān)的各種血脂異常。
此外，將功能CETP基因引入缺乏CETP的動物(小鼠)內(nèi)導(dǎo)致HDL水平下降(Agellon,L.B.等人生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)(1991)266:10796-10801),并使患動脈粥樣硬化的可能性增加(Marotti,K.R.等人Nature(1993)364:73-75)。用抑制抗體抑制CETP活性提高了倉鼠(Evans,G.F.等人脂質(zhì)研究雜志(J.of Lipid Research)(1994)35:1634-1645)和兔子(Whitlock,M.E.等人臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)(1989)84:129-137)中HDL-膽固醇水平。通過靜脈內(nèi)注射抗CETP mRNA的反義寡聚脫氧核苷酸來抑制增加的血漿CETP在喂食膽固醇的兔子中減少了動脈粥樣硬化(Sugano,M.等人J.of Bio.chem.(1988)273:5033-5036)。重要的是,由于基因突變所致的血漿CETP缺乏的人具有顯著提高的血漿HDL-膽固醇水平和載脂蛋白A-I,HDL的主要脫輔蛋白質(zhì)組分。此外，大多數(shù)個(gè)體表現(xiàn)出顯著降低的血漿LDL膽固醇和載脂蛋白B(LDL的主要載脂蛋白組分)(Inazu,A.,Brown,M.L.,Hesler,C.B.等人新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)(1990)323:1234-1238)。
因?yàn)檠褐蠬DL膽固醇以及HDL相關(guān)脂蛋白的水平與心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病的發(fā)展之間呈負(fù)相關(guān)，血液中甘油三酯、LDL膽固醇、以及它們的相關(guān)載脂蛋白的水平與這些疾病的發(fā)展呈正相關(guān)，所以本發(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽由于具有上述藥理作用而可用于預(yù)防、阻止和/或消退動脈粥樣硬化及其相關(guān)病癥。這些病癥包括心血管疾病(例如心絞痛、心臟缺血和心肌梗塞)，心血管疾病治療所致的并發(fā)癥(例如再灌注損傷和血管成形術(shù)所致的再狹窄)、高血壓、中風(fēng)、和與器官移植有關(guān)的動脈粥樣硬化。
因?yàn)樘岣逪DL水平可以帶來很多益處，所以在人體中抑制CETP活性的活性劑由于其能提高HDL水平而給多種其它疾病領(lǐng)域也提供了有價(jià)值的治療途徑。
因此，因?yàn)楸景l(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽能通過抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移而改變脂蛋白組成，所以它們可用于治療與糖尿病有關(guān)的血管并發(fā)癥。大多數(shù)糖尿病患者存在高血脂(Howard,B.V.1987.J.Lipid Res.28,613)。甚至在正常脂質(zhì)水平下，糖尿病患者也表現(xiàn)出較高的心血管疾病危險(xiǎn)性(Kannel,W.B.和McGee,D.L.1979.Diabetes Care 2,120)。已知在胰島素依賴型糖尿病(Bagdade,J.D.,Subbaiah,P.V.和Ritter,M.C.1991.歐洲臨床研究雜志(Eur.J.Clin.Invest.)21,161)和非胰島素依賴型糖尿病(Bagdade,J.D.,Ritter,M.C.,Lane,J.和Subbaiah.1993.動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)104,69)中都存在異常提高的CETP-介導(dǎo)的膽固醇酯轉(zhuǎn)移。有人提出，膽固醇酯轉(zhuǎn)移的異常提高導(dǎo)致脂蛋白組成發(fā)生變化，特別是使VLDL和LDL發(fā)生變化，這種改變導(dǎo)致更是致動脈粥樣硬化的(Bagdade,J.D.,Wagner,J.D.,Rudel,L.L.,和Clarkson,T.B.1995.J.LipidRes.36,759)。在常規(guī)脂質(zhì)篩查中，這些變化不是必須檢查的。因此，本發(fā)明可用于減輕患有糖尿病所致的血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。
所述活性劑可用于治療肥胖癥。在人(Radeau,T.,Lau,P.,Robb,M.,McDonnell,M.,Ailhaud,G.和McPherson,R.,1995.Journal of Lipid Research.36(12):2552-61)和非人靈長目動物(Quinet,E.,Tall,A.,Ramakrishnan,R.和Rudel,L.,1991.Journal of Clinical Investigation.87(5):1559-66)中，CETP的mRNA是以高水平在脂肪組織中表達(dá)。該脂肪信使隨著脂肪的攝取而增加(Martin,L.J.,Connelly,P.W.,Nancoo,D.,Wood,N.,Zhang,Z.J.,Maguire,G.,Quinet,E.,Tall,A.R.,Marcel,Y.L.和McPherson,R.,1993.Journal of LipidResearch.34(3):437-46)，并且翻譯成功能轉(zhuǎn)移蛋白，并通過分泌使血漿CETP水平顯著提高。在人脂肪細(xì)胞中，大部分膽固醇是由血漿LDL和HDL提供的(Fong,B.S.,和Angel,A.,1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1):53-60)。HDL膽固醇酯的攝取在很大程度上取決于CETP(Benoist,F.,Lau,P.,McDonnell,M.,Doelle,H.,Milne,R.和McPherson,R.,1997.Journal of Biological Chemistry.272(38):23572-7)。在肥胖癥個(gè)體中CETP刺激HDL膽固醇攝取的能力與增強(qiáng)HDL結(jié)合到脂肪細(xì)胞上的能力結(jié)合在一起(Jimenez,J.G.,Fong,B.,JuLien,P.,Despres,J.P.,Rotstein,L.,和Angel,A.,1989.國際肥胖雜志(International Journal of Obesity.)13(5):699-709)，這意味著在這些個(gè)體中，CETP不僅在產(chǎn)生低HDL表型中起起作用，而且還通過促進(jìn)膽固醇積聚在肥胖本身的發(fā)展中起作用。因此，阻斷該過程的CETP活性抑制劑可在引起體重下降的飲食治療中用作助劑。
CETP抑制劑可用于治療由格蘭氏陰性膿毒病所致的炎癥和膿毒性休克。例如，格蘭氏陰性膿毒病的系統(tǒng)毒性在很大程度上是由內(nèi)毒素引起的，內(nèi)毒素是從細(xì)菌外表面釋放的脂多糖(LPS)，其引起廣泛的炎性反應(yīng)。脂多糖可以與脂蛋白形成復(fù)合物(Ulevitch,R.J.,Johhston,A.R.,和Weinstein,D.B.,1981.J.Clin.Invest.67,827-37)。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，LPS與HDL的結(jié)合基本上減輕了炎癥介體的生成和釋放(Ulevitch,R.J.,Johhston,A.R.,和Weinstein,D.B.,1981.J.Clin.Invest.67,827-37)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，表達(dá)人apo-AI和提高的HDL水平的轉(zhuǎn)基因小鼠沒患有膿毒性休克(Levine,D.M.,Parker,T.S.,Donnelly,T.M.,Walsh,A.M.,和Rubin,A.L.1993.美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)90,12040-44)。重要的是,給用內(nèi)毒素攻擊的人施用重建HDL使得炎性反應(yīng)下降了(Pajkrt,D.,Doran,J.E.,Koster,F.,Lerch,P.G.,Arnet,B.,van der Poll,T.,tenCate,J.W.,和van Deventer,S.J.H.1996.實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)184,1601-08)。CETP抑制劑由于提高了HDL水平而減弱了炎癥和膿毒性休克的發(fā)展。
本發(fā)明化合物在下述常規(guī)分析和體內(nèi)分析中的活性證實(shí)了本發(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽作為治療劑在哺乳動物(例如男性或女性人)上述疾病/病癥的治療中的應(yīng)用?？刹捎皿w內(nèi)分析(本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其作適當(dāng)改變)來確定其它脂質(zhì)或甘油三酯控制劑與本發(fā)明化合物的活性。下述聯(lián)合測定方案可用于證實(shí)本說明書所述的脂質(zhì)和甘油三酯控制劑(例如本發(fā)明化合物)的組合的應(yīng)用。這些分析還提供了比較本發(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽(或本說明書所述的其它活性劑)彼此之間的活性、以及比較它們與其它已知化合物的活性的手段。這些比較的結(jié)果可用于確定在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療所述疾病的劑量水平。
當(dāng)然,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對下述測定方案作出改動。
可如下所述確定式Ⅰ化合物的低α膽固醇血癥活性基本上按照Morton在J.Biol.Chem.256,11992,1981中和Dias在Clin.Chem.34.2322,1988中描述的方法,通過測定脂蛋白級分之間放射標(biāo)記脂質(zhì)的相對轉(zhuǎn)移比例來評價(jià)這些化合物對膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白作用的影響。
CETP體外分析下面是人血漿(體外)和動物血漿(離體)中膽固醇酯轉(zhuǎn)移的分析的簡要描述通過測定3H標(biāo)記的膽固醇油酸酯(CO)從外源性示蹤劑HDL向人血漿中非HDL脂蛋白級分的轉(zhuǎn)移、或者從轉(zhuǎn)基因小鼠血漿中3H標(biāo)記的LDL向HDL級分的轉(zhuǎn)移來分析在或不在藥物存在下CETP的活性。按照與Morton描述的方法相類似的方法制備標(biāo)記的人脂蛋白底物，其中在Morton的方法中，是采用內(nèi)源性CETP活性來將3H-CO從磷脂脂質(zhì)體轉(zhuǎn)移到血漿中所有脂蛋白級分中。然后通過分別以1.019-1.063和1.10-1.21g/ml的密度cut順序超離心來分離3H標(biāo)記的LDL和HDL。為了進(jìn)行活性分析，將3H標(biāo)記的脂蛋白以10-25nmol CO/ml的濃度加到血漿中，并將樣本在37℃培養(yǎng)2.5-3小時(shí)。然后通過加入等體積的20％(wt/vol)聚乙二醇8000(Dias)來沉淀出非HDL脂蛋白。將樣本離心750g×20分鐘，通過液體閃爍法測定含有HDL的上清液中的放射性。將不同量的本發(fā)明化合物以二甲亞砜溶液的形式加到人血漿中，然后加入放射標(biāo)記的膽固醇油酸酯，并比較所轉(zhuǎn)移的放射標(biāo)記，以確定相對膽固醇酯轉(zhuǎn)移抑制活性。
CETP體內(nèi)分析這些化合物的體內(nèi)活性可這樣確定相對于對照，在不同時(shí)間點(diǎn)在體外將膽固醇酯轉(zhuǎn)移活性抑制50％，或者在含有CETP的動物中將HDL膽固醇水平提高預(yù)定百分比，所需的活性劑的量。可使用表達(dá)人CETP和人載脂蛋白AI的轉(zhuǎn)基因小鼠(Charles River,Boston,MA)來在體內(nèi)評價(jià)化合物。將測定化合物在含有橄欖油和?；悄懰徕c的乳液載體中提高管飼法口服給藥。給藥前從小鼠后眼眶采集血樣。在給藥后不同時(shí)間(4小時(shí)-24小時(shí))將小鼠處死，通過心臟穿刺采集血樣，測定脂質(zhì)參數(shù)，包括總膽固醇、HDL和LDL膽固醇、以及甘油三酯。除了使用含有3H-膽固醇油酸酯的LDL作為與HDL相對的供體外，通過與上述方法類似的方法測定CETP活性。將所獲得的關(guān)于脂質(zhì)和轉(zhuǎn)移活性的值與給藥前獲得的值和/或由僅給予載體的小鼠獲得的值進(jìn)行比較。
血漿脂質(zhì)分析可如下所述證實(shí)這些化合物的活性在一些哺乳動物、例如具有CETP活性和與人類似的血漿脂蛋白特征的狨的血漿中，測定改變血漿脂質(zhì)水平、例如HDL膽固醇水平、LDL膽固醇水平、VLDL膽固醇水平或甘油三酯水平所需的活性劑的量(Crook等，Arteriosclerosis 10,625,1990)。將成年狨分配到治療組中，使得對于總膽固醇、HDL膽固醇和/或LDL膽固醇血漿濃度每一組都具有類似的平均±SD。分組完成后，將化合物作為食物混合物或通過胃內(nèi)插管對狨給藥，每天給藥1次，給藥1-8天。對照狨僅給予載體。在試驗(yàn)期間，在任意時(shí)間點(diǎn)通過下述方法測定血漿總膽固醇、LDL膽固醇、VLDL膽固醇和HDL膽固醇的值從肘前靜脈采集血樣，通過密度梯度離心把血漿脂蛋白分離成其各個(gè)亞類，并如上所述測定膽固醇濃度(Crook等人，Arteriosclerosis 10,625,1990)。
體內(nèi)動脈粥樣硬化分析本發(fā)明化合物的抗動脈粥樣硬化作用可通過減少兔子主動脈中脂質(zhì)沉積所需化合物的量來確定。給雄性新西蘭白兔喂含有0.2％膽固醇和10％椰子油的食物，喂4天(每天喂一次)。從兔子耳緣靜脈采集血樣，并測定這些樣本中的總血漿膽固醇值。然后將兔子分配到治療組中，使得對于總血漿膽固醇濃度、HDL膽固醇濃度、甘油三酯濃度和/或膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性每一組都具有類似的平均±SD。分組完成后，每天用化合物對兔子給藥，其中化合物是作為食物混合物或者在一小片果凍上給藥的。對照兔子僅接受載體，即食物或果凍。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，繼續(xù)給予膽固醇/椰子油食物與化合物。在實(shí)驗(yàn)期間，在任意時(shí)間點(diǎn)通過從耳緣靜脈采集血樣來測定血漿膽固醇值和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性。3-5個(gè)月后，將兔子處死，并取出從胸弓到髂動脈分支的主動脈。洗去主動脈的外膜，縱向切開，然后按照Holman等人的方法(Lab.Invest.1958,7,42-47)用Sudan Ⅳ染色。采用最佳影像分析系統(tǒng)(Optimas Image Analyzing System)(影像處理系統(tǒng))通過測光密度術(shù)定量測定染色的表面積的百分比。通過與對照兔子相比，接受化合物組中染色的表面積百分比的下降表示脂質(zhì)沉積的下降。
抗肥胖癥方案可在體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2的肥胖個(gè)體中評定CETP抑制劑引起體重下降的能力。抑制劑的給藥劑量應(yīng)當(dāng)足以使HDL膽固醇水平提高≥25％。在3-6個(gè)月的實(shí)驗(yàn)期間，監(jiān)測BMI和以腰(W)與臀部(H)比例(WHP)定義的體內(nèi)脂肪分布，并將治療組結(jié)果與接受安慰劑的實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果進(jìn)行比較。
體內(nèi)膿毒病分析體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，表達(dá)人apo-AI和提高的HDL水平的轉(zhuǎn)基因小鼠不會患有膿毒性休克。因此，可在表達(dá)人apo-AI和人CETP轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)基因小鼠(Levine,D.M.,Parker,T.S.,Donnelly,T.M.,Walsh,A.M.和Rubin,A.L.,1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90,12040-44)中證實(shí)CETP抑制劑保護(hù)免患膿毒性休克的能力。將得自大腸桿菌(E.coli)的LPS以30mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射給已經(jīng)以適當(dāng)劑量施用了CETP抑制劑來提高HDL水平的動物。在注射LPS后最高達(dá)48小時(shí)的時(shí)間確定幸存小鼠的數(shù)目，并與近施用載體(不含CETP抑制劑)的小鼠進(jìn)行比較。
本發(fā)明化合物可通過全身性和/或局部遞送本發(fā)明化合物的任意方法給藥。這些方法包括口服途徑、非胃腸道途徑、十二指腸內(nèi)途徑等。本發(fā)明化合物一般是口服給藥，但是可以采用非胃腸道給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、或骨髓內(nèi)給藥)，例如當(dāng)對于靶位點(diǎn)口服給藥不合適時(shí)、或者當(dāng)患者不能咽下藥物時(shí)，可采用非胃腸道給藥。
本發(fā)明化合物的用量一般是足以達(dá)到預(yù)期療效(例如提高HDL水平)的量。
本發(fā)明式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與前藥的鹽的有效劑量一般為0.01-10mg/kg/天、優(yōu)選0.1-5mg/kg/天。
與CETP聯(lián)合使用的藥物活性劑的劑量是使適應(yīng)征能得到有效治療的劑量。
例如，對于HMG-CoA還原酶抑制劑，有效劑量一般是0.01-100mg/kg/天。對于MTP/Apo B分泌抑制劑，有效劑量一般是0.01-100mg/kg/天。
本發(fā)明組合物通常以包含至少一種本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥，或者在任意常規(guī)口服、非胃腸道給藥、直腸給藥或透皮給藥劑型中給藥。
對于口服給藥，藥物組合物可呈溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊等形式。含有不同賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與不同崩解劑例如淀粉、優(yōu)選土豆淀粉或木薯淀粉和復(fù)合硅酸鹽以及粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，為了制片，經(jīng)常使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、和滑石。相似類型固體組合物還可以作為軟或硬明膠膠囊中的填充物來使用；在這一點(diǎn)上，優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。優(yōu)選的制劑是裝在軟明膠膠囊內(nèi)的在油例如橄欖油、MiglyolTM或CapmulTM中的溶液或懸浮液?？梢暻闆r而定加入抗氧化劑來防止長期降解。當(dāng)需要水懸浮劑和/或酏劑來口服給藥時(shí)，可將本發(fā)明化合物與不同甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑、和/或懸浮劑、以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的類似組合物混合在一起。
為了進(jìn)行非胃腸道給藥，可采用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的滅菌水溶液。如果需要的話，可將這種水溶液適當(dāng)緩沖，并用足量鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑首先調(diào)至等滲。這些水溶液尤其適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。在這一點(diǎn)上，所用滅菌水介質(zhì)都可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方便地獲得。
為了透皮(例如局部)給藥，可制備稀的滅菌水溶液或部分水溶液(濃度通常為約0.1％-5％)或者與上述非胃腸道給藥用溶液類似的溶液。
用一定量活性組分制備各種藥物組合物的方法是已知的，或者根據(jù)該公開內(nèi)容對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如制備藥物組合物的方法，參見Remington′s Pharmacutical Sciences.MackPublishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。
本發(fā)明藥物組合物可含有0.1％-95％、優(yōu)選1％-70％本發(fā)明化合物。不論怎樣，欲給藥的組合物或制劑都應(yīng)當(dāng)含有能有效治療所治療個(gè)體的疾病/病癥例如動脈粥樣硬化的量的本發(fā)明化合物。
因?yàn)楸景l(fā)明一個(gè)方面是涉及聯(lián)合使用可單獨(dú)給藥的活性組分來治療本說明書所述疾病/病癥，所以本發(fā)明還涉及在藥盒形式的組合的單獨(dú)的藥物組合物。所述藥盒包含兩個(gè)單獨(dú)的藥物組合物式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或前藥的鹽，和上述第二種化合物。所述藥盒包含用于盛裝單獨(dú)的組合物的工具例如容器、分開的瓶、或分開的箔包裝。藥盒一般包含施用單獨(dú)的組分的指導(dǎo)說明。當(dāng)單獨(dú)的組分優(yōu)選以不同劑型給藥(例如口服和非胃腸道給藥)時(shí)，以不同給藥間隔給藥時(shí)，或者當(dāng)需要由處方醫(yī)師確定該組合的各組分的用量時(shí)，這種藥盒形式具有特別的優(yōu)點(diǎn)。
這種藥盒的實(shí)例是所謂的發(fā)皰包裝。發(fā)皰包裝在包裝工業(yè)中是眾所周知的，并且廣泛用在單位藥物劑型(片劑、膠囊等)的包裝中。發(fā)皰包裝由覆蓋有一箔優(yōu)選是透明塑料材料的一板相當(dāng)脆硬的材料構(gòu)成。在包裝期間，在塑料箔中形成了凹口。該凹口具有被包裝片劑或膠囊的大小和形狀。接下來，將片劑或膠囊置于凹口內(nèi)，在箔的表面(該表面的方向與形成凹口的方向相反)對著塑料箔將這板相當(dāng)脆硬的材料密封。結(jié)果使片劑或膠囊密封在塑料菠和脆硬板之間的凹口內(nèi)。該脆硬板的強(qiáng)度優(yōu)選為，使得能通過用手對凹口施加壓力，在脆硬板中于凹口處形成開口，以從發(fā)皰包裝中取出片劑或膠囊。然后可通過所述開口取出片劑和膠囊。
可能需要給藥盒提供記憶輔助，例如在片劑或膠囊旁邊標(biāo)上數(shù)字，數(shù)字相當(dāng)于指定服用片劑或膠囊的天數(shù)。這種記憶輔助的另一實(shí)例是印刷在卡片上的日歷，例如下述“第一周，周一、周二、...等等...第一周，周一、周二、...”。其它變型的記憶輔助是顯而易見的?！叭談┝俊笨梢允窃陬A(yù)定當(dāng)天服用的一個(gè)藥片或膠囊或數(shù)個(gè)藥丸或膠囊。式Ⅰ化合物的日劑量可以由一個(gè)藥片或膠囊組成，而第二種化合物的日劑量可以由幾個(gè)藥片或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助應(yīng)當(dāng)反映這一點(diǎn)。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，提供了設(shè)計(jì)用來在某時(shí)以其使用順序分發(fā)日劑量的分配器。所述分配器優(yōu)選裝配有記憶輔助器，以進(jìn)一步按照用藥方案給藥。這種記憶輔助器的實(shí)例是指示已經(jīng)分配的日劑量的數(shù)目的機(jī)械計(jì)數(shù)器。這種記憶輔助器的另一實(shí)例是電池電源微芯片存儲器，該寄存器與液晶讀出器、或聽覺暗示信號器連接，其可例如讀出已經(jīng)服用的最后日劑量和/或提醒需要服用下次劑量。
單獨(dú)使用或者彼此組合使用或者與其它化合物聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物一般是在合宜的制劑中給藥。下述制劑實(shí)施例只是為了舉例說明，并不是對本發(fā)明范圍的限制。
在下述制劑中，“活性組分”是指本發(fā)明化合物。制劑1明膠膠囊使用下述組分制備硬明膠膠囊組分 量(mg/膠囊)活性組分 0.25-100淀粉，NF 0-650可流動淀粉粉末 0-50硅氧烷流體350厘沲0-15使用下述組分制備片劑制劑2片劑組分 量(mg/片劑)活性組分 0.25-100微晶纖維素 200-650煙熏二氧化硅 10-650硬脂酸 5-15將上述組分混合并壓制成片。
或者如下所述制備每片含有0.25-100mg活性組分的片劑。制劑3片劑組分量(mg/片劑)活性組分0.25-100淀粉45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將上述活性組分、淀粉和纖維素過No.45目U.S.篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后過No.14目U.S.篩。將所得顆粒在50℃-60℃干燥，并過No.18目U.S.篩。將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石過No.60目U.S.篩，然后加到所得顆粒中，混合后，用壓片機(jī)壓制成片。
如下所述制備每5ml劑含有0.25-100mg活性組分的懸浮劑。制劑4懸浮劑組分 量(mg/5ml)活性組分 0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10mL矯味劑 適量著色劑 適量純化水 至5mL將活性組分過No.45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成光滑的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋，并在攪拌下加入。然后加入足量水以達(dá)到所需體積。
制備含有下述組分的氣霧劑制劑5氣霧劑組分 量(％重量)活性組分 0.25乙醇 25.75推進(jìn)劑22(氯二氟甲烷) 70.00將活性組分與乙醇混合，將該混合物加到一部分推進(jìn)劑22中，冷卻至30℃，并轉(zhuǎn)移到填充裝置內(nèi)。然后將所需量置于不銹鋼容器中，并用剩余推進(jìn)劑稀釋。然后把閥門部件安裝在該容器上。
如下所述制備栓劑制劑6栓劑組分量(mg/栓劑)活性組分250飽和脂肪酸甘油酯2000將活性組分過No.60目U.S.篩，并懸浮在預(yù)先用最小必須熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入規(guī)格為2g的栓劑模子中并冷卻。
如下所述制備靜脈內(nèi)給藥制劑制劑7靜脈內(nèi)給藥溶液組分 量溶于1％乙醇中的活性組分20mgIntralipidTM乳液 1000mL將上述活性組分的溶液以約1mL/分鐘的速度對患者靜脈內(nèi)給藥。
用下述組分制備軟明膠膠囊制劑8含有油制劑的軟明膠膠囊制劑組分量(mg/膠囊)活性組分10-500橄欖油或MiglyolTM油500-1000上述活性組分也可以是活性劑的組合。一般實(shí)驗(yàn)操作NMR光譜是在Varian XL-300(Varian Co.,Palo Alto,California)、Bruker AM-300分光計(jì)(Bruker Co.,Billerica,Massachusetts)或Varian Unity 400上于23℃在300 MHz(對于質(zhì)子)和75.4MHz(對于碳核)記錄的?；瘜W(xué)位移是用四甲基硅烷低場的百萬分之一表示的。如下所述表示峰的形狀s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs=寬單峰。在其中將樣本與幾滴D2O在相同溶劑中振搖的單獨(dú)NMR實(shí)驗(yàn)中沒有表現(xiàn)出稱為可交換的共振。常壓化學(xué)電離(APCI)質(zhì)譜是在Fisons Platform Ⅱ分光計(jì)上獲得的。化學(xué)電離質(zhì)譜是在Hewlett-Packard 5989儀器(Hewlett-Packard Co.,Palo Alto,Califomia)(氨電離，PBMS)上獲得的。其中描述了含氯或溴的離子的強(qiáng)度，觀察到了預(yù)期的強(qiáng)度比例(含35Cl/37Cl離子約為3∶1，含79Br/81Br離子約為1∶1)，并且僅給出低質(zhì)量離子的強(qiáng)度。
柱色譜法是用Baker Silica Gel(40μm)(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)或Silica Gel 60(EM Science,Gibbstown,N.J.)在玻璃柱中于低氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行的。徑向色譜法是用Chromatron(model 7924T,Harrison Research)進(jìn)行的。除非另外指出，否則所用試劑都是通過商業(yè)渠道獲得的。用作反應(yīng)溶劑的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氫呋喃、和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee,Wisconsin)供應(yīng)的無水級溶劑。微量分析是通過Schwarzkopf Microanalytical Laboratory,Woodside,NY進(jìn)行的。術(shù)語“濃縮”和“蒸發(fā)”是指在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中于低于45℃的浴溫在水泵壓力下除去溶劑。在“0-20℃”或“0-25℃”進(jìn)行的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的首先將容器在絕緣冰浴中冷卻，然后用數(shù)小時(shí)升至室溫?？s寫“min”和“h”分別表示“分鐘”和“小時(shí)”。
實(shí)施例
MS m/z 258(M+-16)；1H NMR(CDCl3)δ1.1(d,3H),1.3(t,3H),2.1(m,2H),2.4(m,1H),4.2(m,2H),4.5(m,1H),3.8(dd,1H),7.2(s,2H)。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(d,3H),1.3(t,3H),2.6(m,1H),3.6(dd,1H),4.5(m,1H),7.30(s,1H),7.35(s,1H),7.8(s,1H),8.0(s,2H)。實(shí)施例24-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-2,3,4,6,7,8-六氫環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯將順式-4-(3,5-二(三氟甲基)芐基氨基)-2-甲基-2,3,4,6,7,8-六氫環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯(實(shí)施例1E)(50mg,0.1mmol)和吡啶(0.15mL,1.85mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在冰水浴中冷卻，在該冷卻下通過注射器加入乙酰氯(0.2mL,2.8mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將該混合物用2N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化該殘余物，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了20mg本標(biāo)題化合物。
MS m/z 542.5(M+)；1H NMRδ1.1(d,3H),2.3(s,3H),6.8(s,1H),7.3(s,1H)。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t,3H),1.42(q,1H),1.53(m,2H),2.29(m,1H),3.37(m,1H),4.05(s,1H),4.88(d,1H),5.00,(m,1H),5.16(s,2H),6.44(d,1H),7.20(dd,1H),7.38(m,6H)
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,3H),1.28(t,3H),1.4-1.6(m,3H),2.53(m,1H),4.23(m,2H),4.47(m,1H),4.80(m,1H),4.94(m,1H),5.18(s,2H),7.3-7.6(m,8H)。
實(shí)施例4-49D化合物是按照與實(shí)施例1A-2或3A-3F描述的反應(yīng)順序相似的方式(視情況而定)、采用合適的原料制得的。
實(shí)施例51-76化合物是按照與實(shí)施例50A和50B中采用的反應(yīng)順序相似的方式用合適的原料制得的。
實(shí)施例80-95化合物是通過用在本說明書中描述的方法將所指出的相應(yīng)外消旋體、或在其合成中的中間體拆分而以旋光富積的形式制得的。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物、其前藥、和所述化合物與所述前藥的可藥用鹽， 其中R1是Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亞磺?；?、或磺?；?；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y在每一情況下獨(dú)立地為Z或全飽和、部分不飽和或全不飽和1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-7元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述R2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述R2環(huán)可任選被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R3是氫或Q；其中Q是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳原子可任選被一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被V單取代；其中V是部分飽和、全飽和或全不飽和3-8元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述V取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲?；?、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；R4是氰基、甲?；?、W1Q1、W1V1、(C1-C4)亞烷基V1或V2，其中W1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中Q1是全飽和、部分不飽和或全不飽和1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中碳可任選被一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子代替，且所述碳可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被V1單取代；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被氧代單取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選被1-9個(gè)氟取代；其中V2是部分飽和、全飽和或全不飽和5-7元環(huán)，所述環(huán)含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V2取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基、或氧代獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個(gè)氟；且其中R4不包括直接連到C4氮上的氧羰基；其中R3必須包含V，或者R4必須包含V1；R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、一個(gè)鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵可被T或部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被羥基單取代，所述碳可任選被氧代單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代，并且所述碳鏈可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和3-12元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或者二環(huán)，所述二環(huán)由兩個(gè)稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和、獨(dú)立地任選具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)構(gòu)成；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個(gè)氟；其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以合在一起并形成至少一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和4-8元環(huán)，并且可任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中由R5的R6、或R6的R7、和/或R7的R8形成的所述環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任選具有1-9個(gè)氟。
2．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-X；W是羰基、硫代羰基、或磺?；籜是-O-Y、-S-Y、N(H)-Y或-N-(Y)2-；Y在各種情況下在各種情況下獨(dú)立地為(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選具有羥基或1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C4)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述R2環(huán)可任選被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基、或羧基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；?，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲酰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合成一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是氫。
3．權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基取代基可任選具有羥基或1-9個(gè)氟；R2是(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基亞甲基、或(C3-C5)環(huán)烷基；Q是(C1-C4)烷基，且V是苯基、吡啶基、或嘧啶基；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；?，其中所述羰基或氨基甲酰基可任選被氫或(C1-C2)烷基單取代；且R6和R7分別獨(dú)立地為氫、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基可任選具有1-7個(gè)氟，所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個(gè)氟。
4．權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中Q是甲基，且V是苯基或吡啶基；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、硝基或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任選具有1-5個(gè)氟。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是[2S,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R,4S]4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或[2R,4S]4-[乙?；?(3,5-二三氟甲基芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；或所述化合物的可藥用鹽。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是[2S,4S]4-[1-(3,5-二-三氟甲基-芐基)脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；或[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或所述化合物的可藥用鹽。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-[乙酰基-(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)甲?；被鵠-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或[2R,4S]4-[乙?；?(3,5-二-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或所述化合物的可藥用鹽。
8．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；籖6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
9．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是正丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；籖6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
10．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是叔丁基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；籖6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
11．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；籖6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
12．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
13．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是氨基甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
14．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
15．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是甲氧基甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；籖6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
16．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是正丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
17．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
18．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
19．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
20．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
21．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是乙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲酰基；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
22．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是乙基；R2是環(huán)丙基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
23．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是甲?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
24．權(quán)利要求4的化合物，其中Y是異丙基；R2是甲基；R3是3,5-二-三氟甲基苯基甲基；R4是乙?；?；R6是三氟甲基；且R7是H；或其可藥用鹽。
25．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Y；W是羰基、硫代羰基、或磺?；籝是(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷基任選被Z單取代，其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和的3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；?，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基取代基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合成一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是氫。
26．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是W-Z；W是羰基、硫代羰基、或磺?；?；Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲?；?，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是氫。
27．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Y；其中Y是(C1-C8)烷基，所述(C1-C8)烷基任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C8)烷基任選被Z單取代；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和的(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和的3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和的環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和的3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基取代基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合成一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和的5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是氫。
28．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中C2取代基是β；C4氮是β；R1是Z；其中Z是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述Z取代基可任選被鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代、或(C1-C6)烷氧基羰基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代；R2是部分飽和、全飽和或全不飽和(C1-C4)直鏈或支鏈碳鏈，其中除了連接碳以外，碳可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可任選被鹵素獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述碳可任選被氧代或羥基單取代，所述硫可任選被氧代單取代或二取代，所述氮可任選被氧代單取代或二取代；或者所述R2是部分飽和、全飽和或全不飽和的3-5元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；R3是Q-V，其中Q是(C1-C4)烷基，V是5元或6元部分飽和、全飽和或全不飽和環(huán)，所述環(huán)任選具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選被(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者所述(C1-C6)烷基可任選具有1-9個(gè)氟；R4是羰基或氨基甲酰基，其中所述羰基部分可任選被V1或(C1-C2)烷基單取代，并且所述氨基甲?；糠挚扇芜x被V1或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代或二取代，在任一情況下，所述(C1-C2)烷基可任選被V1單取代，或者所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、(C1-C2)烷基或硝基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和的5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和的5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是氫。
29．權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中W是羰基；X是O-Y，其中Y是(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基取代基可任選被1-9個(gè)氟取代，R2是(C1-C4)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R3是氫；R4是(C1-C4)亞烷基V1；其中V1是部分飽和、全飽和或全不飽和的3-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟，或者所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基可任選被T單取代；其中T是部分飽和、全飽和或全不飽和5-6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述T取代基可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由R6和R7形成的環(huán)可任選被鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基或氧代獨(dú)立地單取代或二取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任選具有1-9個(gè)氟；且R5和R8是H。
30．權(quán)利要求29的化合物或其可藥用鹽，其中X是O-Y，其中Y是(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個(gè)氟，R2是(C1-C3)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R4是亞甲基V1；其中V1是全不飽和6元環(huán)，所述環(huán)任選具有1個(gè)或2個(gè)氮；其中所述V1取代基可任選被鹵素、硝基、或(C1-C2)烷基獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，所述(C1-C2)烷基可任選具有1-5個(gè)氟；R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代基可任選具有1-7個(gè)氟；或者其中R6和R7合在一起并形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是部分飽和或全不飽和5元或6元環(huán)，并且可任選具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；且R5和R8是H。
31．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；或[2S,4S]4-(3,5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或所述化合物的可藥用鹽。
32．化合物,其中所述化合物選自[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R,4S]4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S,4S]4-氨基-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸并丙酯；和所述化合物的可藥用鹽。
33．在哺乳動物(包括男性或女性人)中治療下述疾病的方法動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥，包括給需要這類治療的哺乳動物施用動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥治療量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
34．權(quán)利要求33的方法，其中是治療動脈粥樣硬化。
35．權(quán)利要求33的方法，其中是治療外周血管病。
36．權(quán)利要求33的方法，其中是治療血脂異常。
37．權(quán)利要求33的方法，其中是治療高β-脂蛋白血癥。
38．權(quán)利要求33的方法，其中是治療低α脂蛋白血癥。
39．權(quán)利要求33的方法，其中是治療高膽固醇血癥。
40．權(quán)利要求33的方法，其中是治療高甘油三酯血癥。
41．權(quán)利要求33的方法，其中是治療心血管疾病。
42．藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
43．用于在哺乳動物中治療動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥的藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
44．用于在哺乳動物中治療動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中包含動脈粥樣硬化治療量的權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
45．藥物并用組合物，包含治療有效量的組合物，該組合物含有第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；第二種化合物，所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
46．權(quán)利要求45的藥物組合物，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
47．權(quán)利要求45的藥物組合物，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
48．在哺乳動物中治療動脈粥樣硬化的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；和第二種化合物，所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑，其中第一種化合物與第二種化合物的量導(dǎo)致治療作用。
49．權(quán)利要求48的治療動脈粥樣硬化的方法，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
50．權(quán)利要求48的治療動脈粥樣硬化的方法，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
51．一種藥盒，包含a．在第一個(gè)單位劑型中的第一種化合物和可藥用載體，其中所述第一種化合物是式Ⅰ化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b．在第二個(gè)單位劑型中的第二種化合物和可藥用載體，其中所述第二種化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、fibrate、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；和c．包含所述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的工具，其中第一種化合物與第二種化合物的量導(dǎo)致治療作用。
52．權(quán)利要求51的藥盒，其中所述第二種化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或MTP/Apo B分泌抑制劑。
53．權(quán)利要求51的藥盒，其中所述第二種化合物是洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin、或rivastatin。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，含有所述抑制劑的藥物組合物，和所述抑制劑在下述方面的應(yīng)用即提高包括高密度脂蛋白－膽固醇在內(nèi)的一些血漿脂質(zhì)水平、和降低一些其它血漿脂質(zhì)水平例如LDL－膽固醇與甘油三酯水平，并由此在包括人在內(nèi)的一些哺乳動物中治療被低水平HDL－膽固醇和/或高水平LDL－膽固醇與甘油三酯加重的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。
文檔編號C07D215/42GK1318057SQ99811014
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月17日
發(fā)明者M·P·德尼諾, G·T·馬格努斯－阿伊特, R·B·魯格里, R·T·韋斯特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司