專利名稱：吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備吡咯烷衍生物或其鹽的新方法。
特別是，本發(fā)明涉及制備吡咯烷衍生物或其鹽的極好的工業(yè)化方法，涉及中間體化合物及其鹽，并且涉及制備該中間體化合物或其鹽的方法。
由本發(fā)明方法制備的目的吡咯烷衍生物可以用下列通式(I)表示 其中R1是雜環(huán)(低級)烷基，R2是酰基，并且R3是羧基(低級)烷基或被護(hù)的羧基(低級)烷基。
上述通式(I)的吡咯烷衍生物或其鹽以及制備它們的方法是已知的，公開于EP 0 367 130A2中。
上述制備通式(I)化合物的公開中所述的方法是有缺點(diǎn)的，因?yàn)樗枰L系列步驟而至制備復(fù)雜化，并且只能提供極低的總產(chǎn)率，致使成本提高。
本發(fā)明的目的是提供制備通式(I)化合物及其鹽的極好的工業(yè)化生產(chǎn)方法，該方法在簡化步驟及產(chǎn)率方面優(yōu)先于上述已知的生產(chǎn)方法。
按本發(fā)明制備所述吡咯烷衍生物(I)的方法如下方法(1) 或其鹽 或其鹽 或其鹽其中R1、R2和R3各自如上定義，R4是芳基，并且
Y是陰離子起始化合物(II)是新的并且可以通過下述方法制備，方法(A) 或其鹽 或其鹽方法(B)
(V)或其鹽 R1-X1(VI)或其鹽 (VII)或其鹽 X2-SO2-R6(VIII)或其鹽 或其鹽 或其鹽 或其鹽方法(C) 或其鹽 或其鹽其中R1和R2各自如上定義，R5是羧基或被護(hù)羧基，R05是被護(hù)羧基R6是低級烷基M是堿金屬X1和X2各自為離去基團(tuán)，并且X3是氫。
在本發(fā)明說明書的上述及下文描述中，本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的各個定義的說明和適當(dāng)?shù)膶?shí)施例詳述如下。
術(shù)語“低級”是指1至6個碳原子(除非另外指明)。
在術(shù)語“雜環(huán)(低級)烷基、”“羧基(低級)烷基”和“被護(hù)的羧基(低級)烷基”中的合適的“低級烷基”和“低級烷基部分”可以包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，優(yōu)選具有1至4個碳原子的烷基。
合適的芳基可以包括苯基、萘基等。
術(shù)語“雜環(huán)(低級)烷基”中的適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)部分是指含有至少一個雜原子如氧、硫和氮原子的飽和或不飽和雜單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。特別優(yōu)選的雜環(huán)基可以是含有1至4個氮原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、噠秦基、三唑基(如4H-1、2、4-三唑基、1H-1、2、3-三唑基、2H-1、2、3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4、5-二氫-1、2、4-三嗪基、2、5-二氫-1、2、4-三嗪基等)等；含有1至4個氮原子的飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，如吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等；含有1至5個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基(如四唑并[1、5-b]噠嗪基等)，二氫三唑并噠嗪基等；含有1或2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1、2、4-噁二唑基、1、3、4-噁二唑基、1、2、5-噁二唑基等)等；含有1或2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，如嗎啉基等；含有1或2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1或2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，如噻唑基(如1、2-噻唑基等)、噻唑啉基、噻二唑基(如1、2、4-噻二唑基、1、3、4-噻二唑基、1、2、5-噻二唑基、1、2、3-噻二唑基等)，等等；含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，如噻唑烷基等；含1個硫原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，如噻吩基等；含1個氧原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，如呋喃基等；含1或2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；和類似基團(tuán)。
適當(dāng)?shù)摹磅；笨梢园ǖ图壨轷；缂柞；?、乙?；⒈；⒍□；惗□；?、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；龋坏图壨檠豸驶缂籽豸驶?、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等；低級烷基磺酰基如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、叔丁磺?；?、戊磺?；?、叔戊磺?；⒓夯酋；龋环蓟酋；绫交酋；⑤粱酋；?；芳?；绫郊柞；?、萘酰基等；?低級)烷?；?、如苯乙?；⒈奖；?；環(huán)(低級)烷基(低級)烷?；绛h(huán)己基乙?；?、環(huán)戊基乙?；?；芳(低級)烷氧羰基如芐氧羰基、苯氧羰基等；芳基氨甲?；绫交奔柞；⑤粱奔柞；?；雜環(huán)磺?；珉s單環(huán)磺?；?如噻吩基磺酰基、呋喃基磺?；?、吡啶基磺?；?等，和其類似基團(tuán)。
上述酰基可以被1至3個適當(dāng)?shù)娜〈〈@些取代基例如鹵素(如氯、溴、氟和碘)、低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)，低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、硝基、單-(或二-或三-)鹵(低級)烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1、2-二氯乙基、1、2-二溴乙基、2、2-二氯乙基、三氟甲基、1、2、2-三氯乙基、等)或其類似基團(tuán)。
在術(shù)語“被護(hù)羧基(低級)烷基”中的適當(dāng)?shù)摹氨蛔o(hù)羧基”和“被護(hù)羧基部分”可以包括氨甲?；?；?；奔柞；绲图壨榛酋；奔柞；?如甲基磺酰基氨甲?；⒁一酋；奔柞；?、丙基磺酰基氨甲?；?、異丙基磺?；奔柞；?、丁基磺酰基氨甲?；⑹宥』酋；奔柞；?、戊基磺?；奔柞；?、叔戊基磺?；奔柞；?、己基磺酰基氨甲?；⒌?、芳磺酰基氨甲?；?、(如苯磺酰基氨甲?；⑤粱酋；奔柞；⒌?等；酯化羧基中所述的酯可以是例如低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯、等)，低級鏈烯基酯(如乙烯酯、烯丙酯、等)，低級炔基酯(如乙炔酯、丙炔酯、等)、單一(或二或三)鹵(低級)烷基酯(如2-碘乙酯，2、2、2-三氯乙基酯等)、低級烷酰氧(低級)烷基酯(如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、1-乙酰氧丙酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、2-丙酰氧乙酯、1-異丁酰氧乙酯、等)、低級烷磺?；?低級)烷基酯(如甲磺酰乙酯，2-甲磺酰乙酯等)，芳(低級)烷基酯如苯基(低級)烷基酯(可以被1個或多個適當(dāng)?shù)娜〈〈?(如芐酯)4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3、4-二甲氧基芐酯、4-羥基-3、5-二-叔丁基芐酯等)等等，低級烷氧羰氧基(低級)烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基乙酯、等)、芳酰氧基(低基)烷基酯(如苯甲酰氧基甲酯、苯甲酰氧基乙酯、甲苯酰氧基乙酯等)，可具有1個或多個適當(dāng)取代基的芳酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁苯酯、二甲苯酯、酯、枯烯基酯等)、等等。
適當(dāng)?shù)摹胞u素”可以包括氯、溴、氟和碘。
適當(dāng)?shù)摹半x去基團(tuán)”可以包括酸殘基等，其適當(dāng)?shù)睦訛辂u素(如氯、溴、氟等)，磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等)、等等。
適當(dāng)?shù)摹瓣庪x子”可以包括鹵化物離子(如氯化物離子、溴化物離子、氟化物離子等)、等等。
適當(dāng)?shù)摹皦A金屬”可以包括鈉、鉀等等。
本發(fā)明化合物(I)合適的可藥用鹽是常規(guī)的無毒鹽，包括金屬鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽和有機(jī)堿鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N、N′-二芐基乙二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)、無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、具有氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸等)的鹽等等。
以下為化合物(I)的優(yōu)選例。
R1是含有1至4個氮原子的不飽和5或6元雜單環(huán)(低級)烷基[更優(yōu)選吡啶基(低級)烷基；最優(yōu)選吡啶基(C1-C4)烷基]；R2是具有1至3個取代基的芳磺?；?，所述取代基選自由鹵素，低級烷基、低級烷氧基和單(或二或三)鹵(低級)烷基組成的組[更優(yōu)選可以具有1或2個取代基的苯磺酰基，該取代基選自由鹵素、低級烷基、低級烷氧基和單(或二或三)鹵(低級)烷基構(gòu)成的組；最優(yōu)選可以具有鹵素的苯磺?；籖3是羧基(低級)烷基或被護(hù)羧基(低級)烷基[更優(yōu)選酯化羧基(低級)烷基；最優(yōu)選低級烷氧基羰基(低級)烷基]。
下文中將詳細(xì)解釋本發(fā)明化合物(I)的制備方法及本發(fā)明起始化合物(II)。方法(1)由化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(I)或其鹽。
反應(yīng)一般在普通溶劑中進(jìn)行，例如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或者其它不干擾反應(yīng)的任何溶劑。
盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，但該反應(yīng)一般在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在有無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿金屬(低級)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等)等等，或者有機(jī)堿如三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)，吡啶、盧剔啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、N-(低級)烷基嗎啉等存在條件下(優(yōu)選在有機(jī)堿存在條件下)進(jìn)行。方法(A)對化合物(IV)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基團(tuán)引入反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(Va)或其鹽。
該反應(yīng)可以按照制備1中所述的方法或與其相似的方式進(jìn)行。方法(B)-①通過將化合物(V)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(VII)或其鹽。
反應(yīng)一般在普通溶劑中進(jìn)行，這些溶劑如丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或者不干擾反應(yīng)的任何其它溶劑。
盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，但該反應(yīng)一般在冷卻、室溫、溫?zé)峄蚣訜釛l件下進(jìn)行。方法(B)-②通過將化合物(VII)或其鹽與化合物(VIII)或其鹽反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(IX)或其鹽。
該反應(yīng)一般在普通溶劑中進(jìn)行，這些溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、N，N一二甲基甲酰胺或者任何不干擾反應(yīng)的其它溶劑。
盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，但本反應(yīng)一般在冷卻或室溫條件下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉，乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等等或者有機(jī)堿如三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)等等存在條件下進(jìn)行。方法(B)-③對化合物(IX)或其鹽進(jìn)行鹵化反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(X)或其鹽。
按照制備3中所述的方法或與其相似的方式可以完成該反應(yīng)。
應(yīng)注意，該反應(yīng)反轉(zhuǎn)吡咯烷環(huán)上位置4上的取代基的構(gòu)型。方法(B)-④通過將化合物(X)或其鹽與化合物(XI)反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(XII)或其鹽。
該反應(yīng)一般在普通溶劑如二甲亞砜或任何不干擾反應(yīng)的其它溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，但反應(yīng)一般在溫?zé)峄蚣訜釛l件下進(jìn)行。該反應(yīng)反轉(zhuǎn)吡咯烷環(huán)位置4上的取代基的構(gòu)型。方法(B)-⑤對化合物(XI I)或其鹽進(jìn)行氫化反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(XIII)或其鹽。
按照制備5中所述的方法或與其相似的方式可以完成該反應(yīng)。方法(B)-⑥通過化合物(XIII)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)可以生產(chǎn)化合物(XIV)或其鹽。
該?；瘎┦怯袡C(jī)酸、即R2-OH(其中R2是酰基)，或它的反應(yīng)衍生物或其鹽。所說的有機(jī)酸反應(yīng)衍生物的優(yōu)選例包括通常使用的衍生物，如?；u(如?；取Ⅴ；宓?、?；B氮、酸酐、活化的酰胺、活化的酯、異氰酸酯例如異氰酸芳酯(如異氰酸苯酯等)、等等。
當(dāng)游離酸被用作?；瘎r，酰化反應(yīng)優(yōu)選在傳統(tǒng)的縮合劑如N，N1-二環(huán)己基碳二亞胺等存在條件下進(jìn)行。
反應(yīng)優(yōu)選在有無機(jī)或有機(jī)堿(如方法(B)-②中所提到的那些)存在條件下進(jìn)行。
該反應(yīng)一般在不干擾反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯等。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)可以在冷卻到加熱條件下進(jìn)行。方法(B)-⑦將化合物(IX)或其鹽與化合物(XI)反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(XII)或其鹽。
該反應(yīng)可以按照與方法(B)-④相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)條件可以參照方法(B)-④。
應(yīng)該注意到該反應(yīng)反轉(zhuǎn)吡咯烷環(huán)上位置4上的取代基的構(gòu)型。方法(C)對化合物(XIV)或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)可以生產(chǎn)化合物(II)或其鹽。
該還原反應(yīng)一般使用還原劑進(jìn)行，還原劑如二(低級)烷基氫化鋁(如二異丁基氫化鋁等)、堿金屬氫化鋁(如氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化鋁鉀等)、等等。
該反應(yīng)一般在普通溶劑中進(jìn)行，這些溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、或其它不干擾反應(yīng)的溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)一般在冷卻或室溫條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的目的化合物及其可藥用鹽是血栓烷A2(TXA2)拮抗劑和TXA2合酶抑制劑，因此它們適用于預(yù)防和/或治療血栓形成疾病(如短暫大腦局部缺血發(fā)作、腦中風(fēng)、不穩(wěn)定絞痛、心肌梗塞、末梢循環(huán)不足、經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)后血栓形成、散布的血管內(nèi)凝結(jié)綜合征等)、變應(yīng)性疾病(如氣喘等)、腎炎、消化性潰瘍、偏頭痛、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病血管病、經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)后再狹窄、成年人呼吸窘迫綜合征、休克、肝病(例如肝炎等)、蛛網(wǎng)膜下出血后腦血管痙攣、高血壓、動脈硬化、癌轉(zhuǎn)移、體外循環(huán)血栓形成、移植木血栓形成、結(jié)膜炎等等，并且它們適用于減小在腎移植術(shù)中由免疫抑制藥物如環(huán)孢菌素引起的腎中毒，而且還可以與溶解纖維蛋白劑一起使用以增加溶解纖維蛋白劑的作用。
更進(jìn)一步說，化合物(I)及其可藥用鹽適用于預(yù)防和/或治療腦梗塞如急性腦梗塞、心律頭常和心絞痛等。
下列試驗(yàn)例說明化合物(I)和其可藥用鹽適用于預(yù)防和/或治療腦梗塞、心律失常和心絞痛等。試驗(yàn)化合物(2S、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯磺酰氨)-1-(3-吡啶甲基)吡咯烷鹽酸鹽(下文簡寫成試驗(yàn)化合物(I))。試驗(yàn)例1對SHR鼠中腦動脈結(jié)扎后的腦梗塞的影響試驗(yàn)采用9周雄性自發(fā)高血壓鼠(SHRs、Charles River JapanInc.)。
在用4％鹵烷(100％O2)對鼠進(jìn)行麻醉之后，用電凝固器閉塞中腦動脈。在閉塞之后立即停止引入鹵烷并縫合被切開的皮膚區(qū)域。將試驗(yàn)化合物(I)懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，并且在動脈閉塞后立即按5ml/kg的劑量將該懸浮液口服給藥。
在中腦動脈閉塞24小時后，將腦從鼠身上取出并將前囪定位后，制備前囪之后2mm的冠狀切片。將該切片侵于2％氯化三苯基四唑(嗡)(TTC)溶液中并在37℃保溫40分鐘。染色后，對大腦切片照像并用計(jì)算機(jī)化的分析議計(jì)算每個斷面的梗塞與半球的面積比(％)。
為了統(tǒng)計(jì)分析采用Mann-Whitney U-試驗(yàn)。結(jié)果
平均±SE**p＜0.01與對照相比*p＜0.05與對照相比試驗(yàn)例2對鼠冠狀局部缺血再灌注后的心律失常的影響用50mg/kg(腹膜內(nèi))戊巴比妥鈉麻醉禁食24小時后的雄性Wistar鼠(11周)。在人工呼吸條件下實(shí)行胸廓切開術(shù)后，通過抽吸壓迫冠狀動脈的下行分枝以停止血流。5分鐘后恢復(fù)灌注并觀察動物的室纖維性顫動(VF)及5分鐘內(nèi)死亡。
在阻斷血流前1小時口服該試驗(yàn)化合物(I)。結(jié)果
*p＜0.05藥處理組試驗(yàn)例3對心絞痛模型鼠的加壓素誘發(fā)心絞痛的影響雄性Donryu鼠(6周)禁食24小時后用戊巴比妥鈉按60mg/kg(腹膜內(nèi))進(jìn)行麻醉。然后按抑臥位置固定每只動物并將心電圖(ECG)針狀電極貼附在其四肢上。在LeadII上記錄ECG。將加壓素(Sigma)，0.21U/kg給藥入服靜脈并記錄ECG變化。
通過ST節(jié)(△ST(μV)阻抑測示心絞痛發(fā)作。
在加壓素給藥前1小時將試驗(yàn)化合物(I)經(jīng)口服給藥。
平均±SE目的化合物(I)或其可藥用鹽通?？捎糜诓溉閯游锇ㄈ?，一般為常規(guī)藥物組合物形式如膠囊、微膠囊、片、丸、粉、錠劑、糖漿、氣霧劑、吸入劑、溶劑、注射劑、滴眼劑、滴鼻劑、懸浮劑、乳化劑、栓劑、軟膏等。
本發(fā)明藥物組合物可以含有在藥物制劑中經(jīng)常使用的各種有機(jī)和/或無機(jī)載體基質(zhì)，如賦形劑(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣等)、粘合劑(如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、蔗糖、淀粉等)，崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基淀粉、乙二醇一淀粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、十二烷基硫酸鈉等)、調(diào)味劑(如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橘子粉等)、防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸等)、懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)、分散劑、含水稀釋劑(如水等)、基質(zhì)蠟(如可脂、聚乙二醇、白凡士林等)等。
有效成份一般可以按0.01mg/kg至50mg/kg單位劑量，1天1至4次給藥。當(dāng)然，根據(jù)病人的年齡、體重、身體條件或給藥方法，上述劑量可以增加或減小。
給出下列制備和實(shí)施例是為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明。制備1在氮?dú)夥罩?，?2S、4R)-2-羧基-4-羥基吡咯烷(100g、0.763mol)懸浮在甲醇(400ml)中并將該懸浮液冷卻至5-10℃。然后在20℃向其中滴加亞硫酰氯(99.8g、0.839mol)。在滴加完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-62℃并在該溫度下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至25-30℃使其結(jié)晶。向該混合物中加二異丙醚(180ml)。在滴加完成后，將混合物冷卻至0-5℃并攪拌1小時。過濾收集形成的結(jié)晶并用二異丙醚(200ml)洗滌兩次。在真空下將洗過的結(jié)晶干燥過夜，得到(2S、4R)-2-甲氧羰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽(134.8g)。IR(Nujol)3320、1740、1590、1080、1620、900cm-1NNR(Dmso-d6、δ)5.64(1H、s)、4.50-4.40(1H、m)、4.42(1H、s)、3.70(1H、d、J＝12Hz)、3.60(1H、d、J＝12Hz)、3.07(1H、d、J＝12Hz)、2.22-2.20(1H、m)制備2在氮?dú)夥罩?，?-羥甲基吡啶(35.95g、0.329mol)溶于N、N-二甲基甲酰胺(250ml)中隨后冷卻至-15～-20℃。然后向其中加入三乙胺(36.65g、0.329mol)并在0～-10℃向該混合物滴加甲磺酰氯(41.45g、0.362mol)。在完成滴加后在-10℃攪拌該混合物30分鐘。向該混合物中加入(2s，4R)-2-甲氧羰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽(50g、0.275mol)和三乙胺(100g、0.988mol)，隨后溫?zé)嶂?5℃。將該混合物在65℃攪拌1小時，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-羥吡咯烷的反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃并向其中加入三乙胺(66.8g、0.66mol)。然后在-20～-15℃向其中滴加甲磺酰氯(75.6g、0.66mol)。將混合物在-20～-25℃攪拌1小時，然后將其倒入乙酸乙酯(1升)-水(1升)并且進(jìn)行萃取。相分離后，用乙酸乙酯(500ml)萃取水層兩次。將乙酸乙酯層合并，并用飽和氯化鈉水溶液(125ml)洗滌。在減壓條件下濃縮干燥乙酸乙酯層，得到油狀(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)NMR(CD3OD、δ)9.8-9.6(2H、m)、8.2-8.0(1H、m)、7.6(1H、m)、5.25(1H、q、J＝3.6Hz)、4.19、4.08、3.86、3.75(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.42(1H、dd、J＝5.8Hz、J＝12Hz)、3.05(3H、s)、3.00(1H、s)、2.40-2.55(2H、m)制備3在氮?dú)夥障?，?2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)溶于聚乙二醇-400(400ml)中，然后加入氯化鋰(40g、0.943mol)。將混合物加熱至85-90℃并在該溫度攪拌4-5小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-20～-25℃并且向其中加入乙酸乙酯(800ml)-水(400ml)進(jìn)行萃取。相分離后，用24％氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至PH9-9.5(調(diào)節(jié)前PH4.8)并用乙酸乙酯(400ml)萃取兩次。合并乙酸乙酯層并用飽和的氯化鈉水溶液(200ml)洗滌。然后在減壓條件下濃縮干燥該乙酸乙酯溶液，得到油狀(2s、4s)-1-(-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)。NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.50(1H、m)、7.30(1H、m)、4.20(1H、m)、4.00-4.15(2H、m)、3.73(3H、s)、3.75(1H、m)、3.30(1H、m)、3.05(1H、m)、2.95(1H、m)、2.20(1H、m)制備4在氮?dú)夥障?，?2s、4s)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)溶于二甲基亞砜(600ml)中，隨后加入疊氮化鈉(60g、0.923mol)并將混合物加熱至85-90℃，在該溫度攪拌5-6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至40-50℃并注入乙酸乙酯(1升)-水(1升)進(jìn)行萃取。相分離后，用乙酸乙酯(500ml)對水層進(jìn)行反萃取。合并乙酸乙酯層并用飽和氯代鈉水溶液(250ml)洗滌。將該乙酸乙酯溶液減壓濃縮至干燥，得到油狀(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷(49.4g)。NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.70(1H、m)、7.26(1H、m)、4.10(1H、m)、3.97、3.90、3.71、3.64、(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.35(1H、m)、2.60(1H、m)、2.00-2.40(2H、m)制備5在氮?dú)夥障聦?2S、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷(49.4g)溶于乙酸乙酯(500ml)，隨后在20-30℃加入三苯基膦(60.75g、0.232mol)(發(fā)泡)。添加后將混合物加熱至40-45℃并攪拌30分鐘。用水(16.5ml)稀釋該混合物、加熱并在60-65℃攪拌1.5小時，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷。將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃并用1N鹽酸(約350ml)調(diào)至PH3.5。相分離后用1％鹽酸(125ml)洗滌有機(jī)層。合并水層并用三乙胺(約20ml)調(diào)節(jié)PH至7.0(調(diào)節(jié)前PH1.5)。將該水溶液冷卻至5℃并按順序加入乙酸乙酯(475ml)和三乙胺(70.5g、0.696mol)。然后在5-10℃連續(xù)加入3份4-氯苯磺酰氯(49g、0.232mol)并在5℃攪拌1小時。用6N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH2.0。相分離后，用1％鹽酸(125ml)洗滌有機(jī)層。合并水層并用24％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至7.0。用乙酸乙酯(500ml)萃取該水溶液并用飽和氯化鈉水溶液(125ml)洗滌該萃取物。減壓濃縮該乙酸乙酯層至187.5ml并在20-25℃攪拌該濃縮物1.5小時使其結(jié)晶成熟。向該溶液中滴加二異丙醚(562.5ml)并將混合物攪拌1小時。過濾收集形成的結(jié)晶并用二異丙醚(100ml)洗滌。真空干燥洗后的結(jié)晶過夜，得到結(jié)晶狀的(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(51.51g)。IR(Nujol)1740、1590、1340、1160cm-1NMR(CDCl3、δ)8.51-8.45(2H、m)、7.70(2H、d、J＝11.3Hz)、7.63-7.58(1H、m)、7.42(2H、d、J＝11.3Hz)、7.28-7.21(1H、m)、6.30(1H、d、J＝8Hz)、3.95(1H、m)、3.85、3.78、3.65、3.58(2H、ABq)、3.65(3H、s)、3.50(1H、m)、3.15(1H、m)、2.40-2.20(2H、m)、2.00(1H、m)制備6在氮?dú)夥罩袑?2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10g、0.0244mol)溶于二氯甲烷(200ml)并將溶液冷卻至-50～-55℃。然后，在-50℃滴加1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(73.2ml、0.0732mol)并攪拌30分鐘。然后，在25℃加入20％酒石酸鈉鉀溶液，沉淀出不溶物。過濾分離不溶物并用二氯甲烷洗滌。合并母液和洗液，相分離后，取出二氯甲烷層。濃縮二氯甲烷層至干燥，得到油狀((2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)。NMR(CDCl3、δ)9.37(1H、d、J＝2.6Hz)、8.50(2H、m)、7.75(2H、d、J＝11.3Hz)、7.60(1H、m)、7.20-7.10(1H、m)、7.40(2H、d、J＝11.3Hz)、3.81、3.74、3.65、3.58(2H、ABq)、3.25(1H、m)、2.20(1H、m)、1.90(1H、m)實(shí)施例1在氮?dú)夥罩?，將叔丁氧?21.9g、0.195mol)溶于四氫呋喃(140ml)中并將該溶液冷卻至0-5℃，加入(4-羧丁基)三苯基氯化鏻(43.3、0.0975mol)。加熱混合物至40℃并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并向其中滴加(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)的四氫呋喃溶液(60ml)。在-5～5℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時，隨后將其倒入二氯甲烷(200ml)和1N鹽酸(400ml)中進(jìn)行萃取。相分離后，用1N鹽酸(200ml)萃取該二氯甲烷層二次。合并水層并用24％氫氧化鈉水溶液將PH調(diào)至5.5(調(diào)節(jié)前PH＝0.25-0.3)。用乙酸乙酯(200ml)萃取該水溶液，而水層用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并乙酸乙酯層并且減壓濃縮至干燥得到一種油。將該油溶于1N鹽酸(70ml)-純化水(35ml)中，通過滴加1N氫氧化鈉水溶液將該溶液的PH值調(diào)至2.2。20-25℃攪拌該混合物，使其結(jié)晶，成熟。在該過程中，滴加1N氫氧化鈉水溶液以保持溶液PH＝2.2。在成熟(約1小時)后，滴加1N氫氧化鈉溶液以便將溶液PH調(diào)至3.5。然后將溶液冷卻至5℃并攪拌1小時。過濾收集形成的結(jié)晶，用冷的純化水(10ml)洗滌并真空干燥過夜，得到粗晶狀(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽(8.0g)。IR(Nujol)3100、1700、1340、1180、1160、1000cm-1NMR(DMSO-d6、δ)12.0(1H、brs)、8.85(3H、m)、8.05(1H、m)、7.85(2H、d、J＝8.8Hz)、7.70(2H、d、J＝8.8Hz)、7.50(1H、m)、5.70(2H、m)、4.60(1H、m)、4.30(2H、m)、3.95(1H、m)、3.35(1H、m)、2.90(1H、m)、2.30-1.80(6H、m)、1.60(2H、m)實(shí)施例2在1N鹽酸(44ml)-純化水(16ml)中溶解粗結(jié)晶的(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基丁-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽(8.0g、0.016mol)，隨后加入活性炭(0.8g)并在25℃攪拌該混合物1小時。然后，采用0.25μ膜過濾器進(jìn)行澄清過濾，并用1N鹽酸(4ml)-純化水(8ml)洗滌過濾物。在攪拌過濾物的同時滴加1N氫氧化鈉水溶液，以便將溶液PH調(diào)至2.0(調(diào)節(jié)前為0.4)。在20-25℃攪拌該混合物、使其結(jié)晶、成熟(約1小時PH至1.51)。然后滴加1N氫氧化鈉水溶液，將PH調(diào)至2.20。將溶液冷卻至5℃并滴加1N氫氧化鈉水溶液，將PH保持在2.20。然后將溶液保持在0-5℃過夜。第二天早晨過濾收集結(jié)晶并用冷的純化水(8ml)洗滌。將洗滌后的結(jié)晶真空干燥過夜，得到(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽純結(jié)晶(6.77g)。
權(quán)利要求
1.下述通式化合物或其鹽 其中R1是雜環(huán)(低級)烷基，以及R2是酰基。
2.權(quán)利要求1的化合物其中R1是含有1至4個氮原子的不飽和的5或6元雜單環(huán)(低級)烷基；R2是可以具有鹵素的苯磺?；?。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是吡啶基(低級)烷基；以及R2是鹵代苯磺酰基。
4.權(quán)利要求3的化合物，該化合物是(2S，4R)-1-(3-吡啶甲基)-2-甲?；?4-(4-氯苯磺酰氨基)吡咯烷。
5.制備以下通式化合物或其鹽的方法 其中R1是雜環(huán)(低級)烷基，以及R2是?；?，其特征在于，對下列通式化合物或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng) 其中R1是雜環(huán)(低級)烷基，R2是酰基，以及R3是羧基或被護(hù)羧基。
全文摘要
本發(fā)明是提供制備通式(I)化合物及其鹽的極好的工業(yè)化生產(chǎn)方法，該方法在簡化步驟及產(chǎn)率方面優(yōu)先于已知的生產(chǎn)方法。式(I)中R
文檔編號C07D401/06GK1145363SQ9610828
公開日1997年3月19日 申請日期1996年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月2日
發(fā)明者加加良耕二, 五島俊介, 余西敏, 生島宗治, 馬場幸之, 堀合東雄 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社