專利名稱：作為褪黑激素激動(dòng)劑的n-?；?2芳基環(huán)丙基甲胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物和生物活性的新的N-?；?-芳基環(huán)丙基甲胺衍生物、其制備、含有其的藥物制劑及其使用方法。上述化合物具有激動(dòng)褪黑激素的性質(zhì)使得其可用于治療一些病癥。
褪黑激素(即N-乙?；?5-甲氧基色胺)是一種最初由松果體垂體合成和分泌的激素。在哺乳動(dòng)物中，褪黑激素水平顯示出周期性的、約24小時(shí)的節(jié)律，其最高的水平出現(xiàn)在約24小時(shí)節(jié)律晝-夜循環(huán)的黑暗期。褪黑激素被包含于光周期信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，并在脊椎動(dòng)物中顯示出對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌功能的多種調(diào)整作用，其中包括在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)繁殖、體重和光周期代謝，控制約24小時(shí)的節(jié)律和視網(wǎng)膜生理的調(diào)整。 最近有證據(jù)證明褪黑激素通過特定的受體發(fā)揮其生物作用。應(yīng)用具有生物活性的，同位素標(biāo)記的激動(dòng)劑[125I]-2-碘代褪黑激素能夠在許多種動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中鑒定出高親和性的褪黑激素受體。有報(bào)道說上述高親和性褪黑激素受體的一種序列已從青蛙黑素細(xì)胞中克隆出。在哺乳動(dòng)物腦放射自顯影法研究中已將褪黑激素受體的分布定位出幾種具體的結(jié)構(gòu)。
盡管甚至在非常相近的品種之間褪黑激素受體的分布也明顯不同，但通常最高的結(jié)合位點(diǎn)密度出現(xiàn)在丘腦下部的分散的細(xì)胞核中。在人體中，在丘腦下部中的特定[125I]-2-碘代褪黑激素結(jié)合點(diǎn)全部位于上交叉細(xì)胞核，這充分地證明褪黑激素受體是位于人體的生物鐘中。
對(duì)大鼠以外源的褪黑激素給藥會(huì)協(xié)調(diào)約24小時(shí)的節(jié)律(Cassone，等人，J.Biol.Rhythms，1219-229，1986)。在人體中，用褪黑激素給藥可治療和時(shí)差相關(guān)的睡眠失調(diào)，這種睡眠失調(diào)被認(rèn)為是由于約24小時(shí)的節(jié)律失調(diào)引起的(Arendt，等人，Br.Med J.2921170，1986)。而且Wurtman在國際專利申請(qǐng)WO94/07487中，已要求保護(hù)使用單獨(dú)劑量的褪黑激素誘導(dǎo)睡眠。
已發(fā)現(xiàn)褪黑激素的結(jié)合位點(diǎn)在體內(nèi)的不同組織中一即在視網(wǎng)膜、上交叉細(xì)胞核、脾等中。這意味著褪黑激素發(fā)揮多種生理作用且不具有高度選擇性。使用褪黑激素出現(xiàn)副作用的可能性很大。褪黑激素激動(dòng)劑應(yīng)比褪黑激素的選擇性強(qiáng)并有較少的副作用。適當(dāng)?shù)耐屎诩に丶?dòng)劑能夠克服褪黑激素的缺點(diǎn)，從而獲得具有較好的預(yù)期效果和可能的持續(xù)活性的產(chǎn)品。
褪黑激素激動(dòng)劑對(duì)治療時(shí)間生物學(xué)失調(diào)特別有用。它們還可用于進(jìn)一步研究褪黑激素受體相互作用以及治療受褪黑激素活性影響的癥狀，如抑郁癥、轉(zhuǎn)變綜合癥、睡眠失調(diào)、青光眼、復(fù)現(xiàn)心理、癌癥、免疫失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)和各種睡眠失調(diào)。
除了簡單的褪黑激素吲哚衍生物本身外，已制備了多種酰胺結(jié)構(gòu)的化合物并公開了它們作為褪黑激素配體的用途。通常上述酰胺結(jié)構(gòu)可表示如下 其中Z為通過兩個(gè)碳鏈與酰胺基連接的芳基或雜芳基體系。一些具體的實(shí)例如下述。
Yous等人在歐洲專利申請(qǐng)EP A 527687A中公開了作為褪黑激素配體的、具有環(huán)取代基的乙基胺，1， 其中Ar’特別為取代或未取代的苯并[b]噻吩-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并[b]呋喃-3-基、1，2-苯并異惡唑-3-基、1，2-苯并異噻唑-3-基或吲唑-3-基；R1特別為烷基或環(huán)烷基；和R2為氫或低級(jí)烷基。
Langlois等人在澳大利亞專利申請(qǐng)AU-A-48729/93中公開了作為褪黑激素配體的芳基烷(硫)基酰胺2， 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、鹵素或低級(jí)烷基；R3和R4為相同或不同的基團(tuán)，特別包括氫、鹵素或低級(jí)烷基；R5為氫或低級(jí)烷基；X為硫或氧和R7特別為低級(jí)烷基或鏈烯基。
可是，上述文獻(xiàn)并未教導(dǎo)或提示本發(fā)明的新的褪黑激素芳基環(huán)丙基甲基胺衍生物。
已經(jīng)公開了一些含有與本發(fā)明化合物相同結(jié)構(gòu)單元的化合物，但是在上述公開中，未述及任何化合物激動(dòng)褪黑激素的性質(zhì)。
Matsuda等人在國際專利申請(qǐng)WO95/22521中公開了1-苯基-2-(1-氨基烷基)-N，N-二乙基環(huán)丙烷甲酰胺3作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑，其中R1特別代表C1-C5線性飽和脂肪鏈、C1-C5線性不飽和脂肪鏈、支鏈脂肪鏈或可被一至三個(gè)分別選自下組的取代基取代的苯基，取代基包括鹵素、C1-C4烷基、硝基、氨基、羥基和C1-C4烷氧基。
公開在NE6701256中的4型的1，2-二芳基環(huán)丙烷衍生物具有CNS刺激活性， Ar1和Ar2是獨(dú)立的并為可取代的苯基；R1特別為氫、低級(jí)烷基或?；籖2特別為烷基、環(huán)烷基或芳烷基。
本發(fā)明涉及具有激動(dòng)褪黑激素的性質(zhì)的和由此具有治療由褪黑激素活性影響的癥狀的用途的式I或II化合物
其中X為鹵素、氫、C1-C4烷基或OR5，其中R5為氫、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷基環(huán)烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20鏈烯基、C3-C20鏈炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳鏈烯基、C9-C20芳鏈炔基、C2-C20羥基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；Y為氫或鹵素；Z為氫、鹵素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳鏈炔基或C2-C20烷酰氨基；R在各種情況下為氫、鹵素或C1-C4烷基；G為二價(jià)的亞甲基、亞乙基或C1-C4烷基亞甲基部分；R1為氫、C1-C4烷基或芐基；和R2為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基，但R3和R4不都為氫。
本發(fā)明涉及式I或II化合物，其制備及其使用方法和治療一些癥狀的組合物。
式I或II為 其中X為鹵素、氫、C1-C4烷基或OR5，其中R5為氫、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷基環(huán)烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20鏈烯基、C3-C20鏈炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳鏈烯基、C9-C20芳鏈炔基、C2-C20羥基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；Y為氫或鹵素；Z為氫、鹵素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳鏈炔基或C2-C20烷酰氨基；R在各種情況下為氫、鹵素或C1-C4烷基；G為二價(jià)的亞甲基、亞乙基或C1-C4烷基亞甲基部分；R1為氫、C1-C4烷基或芐基；和R2為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基，但R3和R4不都為氫。
應(yīng)理解到的是，本文中采用的“鹵素”表示氟、氯溴和碘；術(shù)語“烷基”表示直鏈和支鏈的飽和烴基；“氟烷基”表示直鏈和支鏈的單氟取代的飽和烴基；“鏈烯基”表示含有碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈烴基；“環(huán)烷基”表示飽和環(huán)烴基；“烷氧基”表示通過氧原子連接到分子上的烷基；“烷硫基烷基”表示通過硫原子彼此連接的烷基；“芳氧基烷基”表示通過氧原子連接可被取代的苯基的烷基；“烷基環(huán)烷基”表示與飽和環(huán)烴基連接的烷基；“氰烷基”表示通過碳原子連接(三價(jià))氮基的烷基；“烷氧羰基烷基”表示直接與烷氧羰基連接的烷基；“羥基烷基”表示通過氧原子與氫原子連接的烷基；“吡啶基烷基”表示直接與烷基的末端碳原子連接的吡啶基；“吡咯基烷基”表示直接與烷基的末端碳原子連接的吡咯基；“三氟甲基烷基”表示直接與烷基連接的三氟取代的甲基；“全氟烷基”表示直鏈和支鏈的飽和氟碳基；“全氘烷基”表示直鏈和支鏈的飽和氘碳基；’“氰基”表示包含碳-氮三鍵的基團(tuán)；“鏈炔基”表示含有碳-碳三鍵的直鏈和支鏈的烴基；“芳烷基”、“芳鏈烯基”和“芳鏈炔基”分別表示其中可被取代的苯基連于烷基、鏈烯基或鏈炔基末端碳原子的基團(tuán)；“烷酰氨基”表示含有指定碳原子數(shù)的-NC(O)-烷基；“亞烷基”表示直接與亞甲基相連的烷基；“芐基”或“苯甲基”表示苯基甲基、即-CH2-苯基。當(dāng)出現(xiàn)苯基時(shí)，其可帶有選自氫、鹵素、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基。
在“C”后面緊接著的下標(biāo)標(biāo)明的數(shù)字表示基團(tuán)的碳原子數(shù)。以生物試驗(yàn)為基礎(chǔ)，優(yōu)選下述式I化合物。它們與人體褪黑激素受體結(jié)合的親和力用IC50值表示為600nM或更少。
上述優(yōu)選的式I化合物為式中R1為氫，R2為C1-C4烷基，Y和Z獨(dú)立地為氫或鹵素，和X為OR5，其中R5為C1-C20烷基、C3-C20鏈烯基、C3-C20鏈炔基和C9-C20芳烷基、芳鏈烯基或芳鏈炔基。優(yōu)選的R2沒有O、N和S原子。更優(yōu)選R2為C1-C4烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下述例示的化合物(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；(+)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-[3-(6-苯基己基)氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]乙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(庚氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(2-丙烯氧基)苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(乙氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-辛氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(壬氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-癸氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十一烷氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十二烷氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(2-苯基乙基)氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-甲氧基-2-(苯基乙炔基)苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]-N’-甲基脲；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(-)-(反)-3，3，3-三氟-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(4-苯基丁-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(5-苯基戊-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-三氘甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-環(huán)己基丙-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-環(huán)戊基丙-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-2-甲硫基乙酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-碘-3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-甲氧基-2-(苯基乙基)苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-甲氧基-[1，1’-二苯基]-2基-環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[4-甲氧基-4’-(三氟甲基)[1，1’-二苯基]-2基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[2-碘-5-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-苯基丙-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-苯氧基丙-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-二甲基辛-2，6-二烯-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(5-甲基己氧基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-環(huán)己基丁-1-基)氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-溴-5-氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-溴-3-氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-氟-2-碘苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟-4-碘苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-環(huán)丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-[3-(五氟乙基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[(2-苯基環(huán)丙-1-基)甲基]丁酰胺；(反)-N-[(2-苯基環(huán)丙-1-基)甲基]乙酰胺；(反)-N-[(2-苯基環(huán)丙-1-基)甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(三氟苯基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-溴-5-氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-乙基苯基)環(huán)丙1-基]甲基]丁酰胺；(順)-N-[(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]乙酰胺；(順)-N-[(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]-2-甲基-丙酰胺；(順)-N-[3-甲氧基苯基)環(huán)己基]丁酰胺；(順)-N-乙基-N’-[3-甲氧基苯基)環(huán)己基]脲；以及N-[(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]丁酰胺；式I化合物的制備根據(jù)下述方案(方法1-8)可制備式I化合物?；鶊F(tuán)R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、G和R5的定義如上述。
方法1 a氰基甲基膦酸二乙基酯，NaH，THF.b三甲基氧化锍碘化物，NaH，DMSO.cH2，PtO2，CHCl3/EtOH.d?；疪2COCl，堿在所得的式I化合物中，R1和R為H，G為亞甲基，且其它取代基如上述定義。
方法2 NR3R4a亞硫酰氯，回流。bN，O-二甲基羥胺鹽酸鹽。吡啶 ， CH2Cl2.三甲基氧化锍碘化物，NaH，DMSO.dLiAlH4，THF.e鹽酸羥胺，NaOH，EtOH/H2O.fLiAlH4，THF.g?；疪2COCl，堿；R3R4NCOCl，堿；或R3NCO.采用方法2時(shí)，在最終的式I化合物中R2基為烷基、NHR3或NR3R4(如上述定義)。G為亞甲基；R1和R為H。
方法3 單獨(dú)的對(duì)映體aLAlH4，THF.b甲磺酰氯，Et3N，CH2Cl2.cNaN3，DMF.dLiAlH4，THea?；疪COCl，堿采用方法3時(shí)，在式I化合物中，R1、R、Y和Z都為氫和G為亞甲基。
方法4，5 在使用方法4時(shí)，由其制備的式I化合物中G為亞甲基；Y、R1和R為H，和Z為Br或I。通過方法5生產(chǎn)的是其中Y和Z都為Br或I，G為亞甲基，和R1和R為H的式I化合物。
方法6 通過方法6制備的是其中R1為C1-4烷基或芐基，G為亞甲基，R為H，和R2、X、Y、Z為上述定義的式I化合物。
方法7，8 aBBr3，CH2Cl2.b堿， R5I或R5Br.(方法7)在方法7和8中，最終的式I化合物是其中G為亞甲基，X為OR5，R1和R為H，和Y、Z、和R2和R5為上述定義的化合物。
方法9 aPhCCH，Pd(Ph3P)4，Et3N，回流。bH2，Pd/C，EtOH.通過方法9，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞甲基，Z為苯基鏈炔基或氫化肉桂基，和R1、R和Y為氫的式I化合物。
方法10，11 通過方法10，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞甲基，Z為氰基，和R1、R和Y為氫的式I化合物。通過方法11，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞甲基，Z為苯基，和R1、R和Y為氫的式I化合物。
方法12 a1)NaBH4，THF2)l2，THF3)H+.bAc2O，吡啶.cFCl2CCOONa，二甲醇二甘醚，回流dKOH，甲醇o(jì)l，THF.eCH3SO2Cl，Et3N，CH2Cl2.fNaN3，DMF.gLiAlH4，Et2O.hR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通過方法12，可生產(chǎn)其中X為OCH3，R為氟，G為亞甲基，和Z、R1和Y為氫的式I化合物。
方法13 aH2，Pd/C，HOAc.bR2COCl(2當(dāng)量)，Et3N，CH2Cl2.通過方法13，可生產(chǎn)其中X為OCH3，Z為烷酰氨基，G為亞甲基，和R、R1和Y為氫的式I化合物。
方法14 a1)草酰氯，DMSO，CH2Cl22)MeMgBr，THF3)分離.bPh3P，EtO2CNNCO2Et苯鄰二甲酰亞胺，THF.c肼，EtOHdR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通過方法14，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞甲基，和R、R1、Z和Y為氫的式I化合物。
方法15 通過方法15，可生產(chǎn)其中X為2-羥基乙基，G為亞甲基，和R、R1、Z和Y為氫的式I化合物。
方法16 a1)CH3SO2Cl，Et3N2)NaCN，DMF，Δ.bLiAlH4，THF.cR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通過方法16，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞乙基，和R、R1、Z和Y為氫的式I化合物。
方法17 丁基鋰，THF.bLiAlH4，THF.cCH3SO2Cl，Et3N，CH2Cl22)NaN3，DMF.dLiAlH4，THF.eR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通過方法17，可生產(chǎn)其中X為OCH3，G為亞甲基，R為甲基，和R1、Z和Y為氫的式I化合物。式II化合物的制備通過方法18中所示的方法制備式II化合物。在如CuBr、CuI、CuBrMe2S等的銅(I)鹽存在下，如格氏試劑或芳基鋰的有機(jī)金屬試劑(1)與適合的環(huán)烯酮(2)縮合，直接得到3-芳基-環(huán)烷酮(3)。此外，1可與3-烷氧基-環(huán)烯酮(4)縮合，在依次進(jìn)行縮酮作用、催化氫化作用和去保護(hù)步驟后得到3。上述轉(zhuǎn)化作用的適合的催化劑包括披鈀本炭等。通過常規(guī)方法，如與羥胺縮合、接著通過催化氫化、和隨后的?；饔每蓪h(huán)烷酮3轉(zhuǎn)化成式I化合物。上述轉(zhuǎn)化作用的適合的催化劑包括阮內(nèi)鎳、披鈀木炭等。在縮合劑如羰基嘧唑、碳化二亞胺等存在下，適合?；噭┌｛u、酸酐、?；走?、烷基異氰酸酯和羧酸。
方法18 2.H3O+3.HO-CH2CH2-OHH+，MePh，-H2O4.H2，催化劑5.H3O+除非另外指明，通過方法1-17生產(chǎn)的式I化合物的所有的取代基可具有本文中首先討論的式I化合物的任何一種定義。
式I化合物的制備包括方法1-17中描述的步驟方法1(反應(yīng)a-d)(i)用氫化鈉和氰基甲基磷酸酯處理市售的式II的醛，接著通過與亞甲基二甲基氧锍進(jìn)行環(huán)丙烷化作用，得到式III的中間體環(huán)丙烷腈。(ii)在氧化鈀的存在下，通過氫催化還原腈III，接著通過所得的胺與適合的酰鹵的?；饔?，得到其中R1為氫的式I化合物。方法2(反應(yīng)a-g)(i)用回流的亞硫酰氯處理市售式IV的肉桂酸，接著在吡啶存在下用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽進(jìn)行酰化作用得到不飽和的N-甲基、N-甲氧基酰胺，將其用亞甲基二甲基氧锍進(jìn)行環(huán)丙烷化作用，得到式V的中間體。(ii)用氫化鋰鋁還原酰胺V得到式VI的中間體。(iii)用鹽酸羥胺和氫氧化鈉將式VI醛轉(zhuǎn)化成肟，并用氫化鋰鋁還原得到式VII的胺。(iv)用適合的?；噭┤珲｛u、氨基甲酰氯或異氰酸酯對(duì)式VII化合物進(jìn)行酰化得到式I化合物，其中R1為氫，和R2為烷基、如前述定義的NR2R3或NHR3。方法3(反應(yīng)a-e)(i)用氫化鋰鋁還原已知的同手型磺內(nèi)酰胺VIII生產(chǎn)單一的對(duì)映體醇IX。(ii)用甲磺酰氯和三乙胺轉(zhuǎn)化醇IX成相應(yīng)的甲磺酸酯，接著在二甲基甲酰胺存在下與疊氮化鈉進(jìn)行作用形成疊氮化物，并用氫化鋰鋁還原得到式X對(duì)映體純的胺。(iii)胺X被適當(dāng)?shù)孽｛u酰化得到其中R1為氫以及Y和Z為氫的式I化合物。方法4用乙酸亞鉈(III)和1當(dāng)量的溴和碘處理通過方法I、II或III生產(chǎn)的酰胺XI，得到其中Y為氫、Z為溴或碘和R1為氫的式I化合物。方法5用乙酸亞鉈(III)和2或更過量的溴和碘處理通過方法I、II或IH生產(chǎn)的酰胺XI，得到其中Y和Z都為溴或碘和R1為氫的式I化合物。方法6用氫化鈉和適當(dāng)?shù)耐榛蚱S基鹵處理通過方法I、II或III生產(chǎn)的酰胺XII，得到其中R1為C1-C4烷基或芐基的式I化合物。方法7(i)用三溴化硼處理通過方法I、II或III生產(chǎn)的酰胺XIII，得到式XIV化合物。(ii)用堿處理酰胺XIV并用適當(dāng)?shù)耐榛饣锘蛲榛寤锸顾玫耐檠趸锿榛?，以制備其中X為OR5和R1為氫的式I化合物。方法8(i)用三溴化硼處理通過方法I、II或III生產(chǎn)的酰胺XIII，得到式XIV化合物。(ii)將酰胺XIV加入到適當(dāng)醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的制備液中，得到其中X為OR5和R1為氫的式I化合物。方法9(i)其中Z為Br或I和通過方法IV制備的酰胺I在四(三苯基膦)鈀(0)作用下與苯乙炔偶聯(lián)得到其中Z為苯乙炔基的式I化合物。(ii)上述制備的酰胺I在披鈀木炭的催化下氫化，生成其中Z為氫化肉桂基的式I化合物。方法10將其中Z為I和通過方法IV制備的酰胺I在吡啶中、在氰化亞銅存在下加熱回流，生成其中Z為氰基的式I化合物。方法11將其中Z為I和通過方法IV制備的酰胺I在氫氧化鋇、苯基硼酸、四(三苯基膦)鈀(0)和二甲氧基乙烷存在下進(jìn)行Mitsonobu偶聯(lián)，生成其中Z為苯基的式I化合物。方法12(反應(yīng)a-h)(i)通過3-甲氧基肉桂酸(XV)的硼氫化鈉的還原作用，接著用碘和鹽酸依次處理制備烯丙基醇XVI。(ii)在吡啶中，通過乙酸酐將化合物XVI?；苽湟宜嵯┍VII。(iii)通過在回流的二甘醇二甲醚中用氯二氟乙酸鈉處理使乙酸烯丙基酯XVII環(huán)丙烷化，以制備二氟環(huán)丙烷XVIII。(iv)在甲醇中用氫氧化鉀處理二氟環(huán)丙烷XVIII，得到相應(yīng)的醇XIX。(v)在三乙胺存在下的二氯甲烷中通過用甲磺酰氯處理醇XIX，將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯。用二甲基甲酰胺溶解甲磺酸酯并用疊氮化鈉處理，得到相應(yīng)的疊氮化物。用氫化鋰鋁還原疊氮化物得到胺XX。(vi)在三乙胺存在下通過酰氯的酰化作用，將胺XX轉(zhuǎn)化成其中R為氟的酰胺I。方法13(反應(yīng)a，b)(i)通過在乙酸中用披鈀木炭催化氫化可將方法II中制備的肟XXI轉(zhuǎn)化成二胺XXII。(ii)在三乙胺存在下通過用二當(dāng)量的酰氯處理二胺XXII將其二?；玫狡渲衂為烷酰氨基的酰胺I。方法14(反應(yīng)a-d)(i)將通過方法III生產(chǎn)的醇IX通過Swern氧化作用氧化，得到相應(yīng)的羧醛，將其用甲基溴化鎂處理得到非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。將差向異構(gòu)體用色譜分離以制備純化的醇XXIII。(ii)通過用苯鄰二甲酰亞胺、偶氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦處理，將醇XXIII轉(zhuǎn)化成苯鄰二甲酰亞胺XXIV。(iii)在乙醇中用肼處理苯鄰二甲酰亞胺XXIV得到胺XXV。(iv)在三乙胺存在下用酰氯完成XXV的?；饔茫玫狡渲蠫為烷基亞甲基的式I化合物。方法15(i)將方法VII制備的酚XIV通過用氫氧化鈉處理轉(zhuǎn)化成鈉鹽，并在甲苯中用碳酸亞乙酯加熱回流，得到其中R5為2-羥基乙基的酰胺I。方法16(反應(yīng)a-c)(i)將方法III制備的醇IX在三乙胺存在下用甲磺酰氯處理，得到甲酸酯，接著通過在二甲基甲酰胺中用氰化鈉處理將其轉(zhuǎn)化成腈XXVI。(ii)在四氫呋喃中用氫化鋰鋁還原腈XXVI得到胺XXVII。(iii)在三乙胺存在下用酰氯對(duì)胺XXVII酰化，得到其中G為亞乙基的酰胺I。方法17(反應(yīng)a-e)(i)將市售的3-甲氧基肉桂酸乙酯用從碘化異丙基三苯基鏻和丁基鋰得到的內(nèi)鎓鹽環(huán)丙烷化，得到環(huán)丙烷XVI。(ii)在四氫呋喃中用氫化鋰鋁還原，將環(huán)丙烷XXVI轉(zhuǎn)化成醇XXIX。(iii)將醇XXIX在二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺處理，得到甲磺?；ィ又诙谆柞０分杏茂B氮化鈉處理，將其轉(zhuǎn)化成疊氮化物XXX。(iv)在四氫呋喃中用氫化鋰鋁還原疊氮化物XXX成胺XXXI。(v)用酰鹵和三乙胺?；稾XXI，得到其中R為甲基的酰胺I。
上述制備步驟中的試劑、溶劑和反應(yīng)條件是有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練者已知的。所有的步驟都是科技文獻(xiàn)廣泛報(bào)道的常規(guī)的有機(jī)反應(yīng)。
為了制備本發(fā)明中包含的未具體公開的其它化合物，可以改變上述的制備方法。
其它的式I還包括各種適于藥用的溶劑化物，其中水合物是優(yōu)選的溶劑化物。本發(fā)明還包括幾何異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體，例如對(duì)映體以及單個(gè)對(duì)映體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的混合物，它是在一些化合物的瞬間系列中出現(xiàn)結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱形成的。通常優(yōu)選反-環(huán)丙烷立體異構(gòu)體。通過使用本領(lǐng)域已知的多種方法可以分離或定向立體合成單獨(dú)的異構(gòu)體。
另外，本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的各種公開的化合物，特別是其中含有放射性同位素碘，如已結(jié)合了122I、123uI、125I或131I的放射性碘標(biāo)記的化合物；上述放射性標(biāo)記的化合物可用作專一性、高親和性的受體并因此用于受體結(jié)合性的生物測定、發(fā)射自顯影研究、和用于新褪黑激素的發(fā)現(xiàn)和藥理鑒定的其它的體外和體內(nèi)生物試驗(yàn)。
本文下述的“具體實(shí)施例的說明”較詳細(xì)的描述了式I化合物和式II-XXXI中間體的合成。
在受體結(jié)合性的生物測定中確定了本發(fā)明化合物對(duì)外源性松果體激素、褪黑激素的受體具有親和性，并通過功能性生測確定其存在激動(dòng)劑活性。具體的生物試驗(yàn)如下所述。
如上所述，褪黑激素在調(diào)節(jié)多種生物節(jié)律上可發(fā)揮作用并通過與具體的受體作用發(fā)揮其生物效應(yīng)。有證據(jù)證明在臨床上給藥褪黑激素激動(dòng)劑可用于治療多種受褪黑激素調(diào)節(jié)的癥狀。上述癥狀包括抑郁、時(shí)差綜合癥、轉(zhuǎn)變綜合癥、睡眠失調(diào)、青光眼、與復(fù)現(xiàn)有關(guān)的失調(diào)、癌癥、免疫失調(diào)和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)。
式I化合物的系統(tǒng)給藥和攝取劑量類似于所述的褪黑激素本身。劑量和攝取劑量必須經(jīng)過專業(yè)人員正確鑒定，并考慮下述變化的因素如年齡、體重、性別和接受者的自然條件、給藥途徑和被治療疾病的性質(zhì)?？墒褂每诜⒔?jīng)腦、皮下、靜脈、肌肉、直腸、口、經(jīng)鼻、和眼的給藥途徑。
可將一或多種本發(fā)明化合物與一或多種常規(guī)的可藥用藥品賦型劑混合以制備以所需途徑給藥的制劑。通常，上述制劑將含有一或幾種載體或稀釋劑。通常使用的載體包括與活性成分混溶、或具有其它相容性以使活性成分分散于病人或宿主的固體、半固體和液體載體。
適合的載體包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃耆膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、漿液、甲基纖維素、甲基-和丙基-羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鈣、礦物油等。也可使用其混合物。
其它有用的賦形劑包括潤滑劑、濕潤劑、凝膠劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、香料、增味劑、干燥劑等。可使用其混合物。
通常，包括本發(fā)明化合物的組合物含有大約0.01％至大約10％的活性化合物和99.90至90％或其它適合量的賦形劑。
劑量水平將受患者的需要和治療醫(yī)生的醫(yī)療鑒定而支配?？墒牵糜谥委熕?、24小時(shí)節(jié)律或其它醫(yī)療上的不適癥的使用劑量通常為大約每天0.1mg至100mg。
在使用本發(fā)明化合物的治療方法中，上述治療將包括對(duì)宿主、優(yōu)選哺乳動(dòng)物，例如需要治療的人體宿主給藥一或多種劑量的化合物。
在充分考慮下述實(shí)施例后，組成本發(fā)明的化合物、其制備方法及其生物活性將更加明顯，本發(fā)明僅以例示為目的給出下述實(shí)施例，它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
在下述實(shí)施例中，溫度以攝氏度表示(℃)，小時(shí)表示為“h”或“hr”，且熔點(diǎn)未經(jīng)校正。核磁共振譜的鑒定為以四甲基甲硅烷(TMS)為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)以百萬分比(ppm)表示的化學(xué)位移(δ)。在不同化學(xué)位移的NMR記錄信號(hào)的相關(guān)區(qū)域與分子中特定類型的氫原子數(shù)相應(yīng)。重疊的信號(hào)記錄為寬單峰(brs)、單峰(s)、雙峰(d)、三峰(t)或多峰(m)。NMR圖譜的測定采用化合物在氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)中的溶液。紅外光譜(IR)僅包含帶有的官能基的吸收波數(shù)(cm-1)的鑒定值，且IR測定時(shí)用溴化鉀(KBr)作稀釋劑。元素分析按重量百分比記錄。
下述實(shí)施例詳細(xì)地描述了式I化合物和合成中間體的有代表性的實(shí)例的制備。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，允許在制備本文中公開的其它化合物時(shí)對(duì)原料和方法進(jìn)行改變。通過上述的說明和下述的實(shí)施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員一定能夠完滿的實(shí)施本發(fā)明。
實(shí)施例1-139說明了式I化合物的制備和鑒定。實(shí)施例140-144提供了式II化合物的有關(guān)資料。實(shí)施例1(方法1)(反)-N-[[2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺的制備步驟i(a)(反)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-丙烯腈在0℃，向NaH(6.90g，60％分散于礦物油中，173mmol)在THF(500ml)中的懸浮液中滴加入氰甲基膦酸二乙酯(30.10g，170mmol)。接著滴加2-氟-5-甲氧基苯甲醛(24.5g，159mmol)的THF(50ml)溶液。將所得懸浮液熱至室溫。18h后，加入H2O(200mL)并用EtOAc提取溶液，全并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用MgSO4充分干燥并濃縮，得到白色蠟狀固體。然后通過Kugelrohr蒸餾純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，24.3g(86％)。mp56-57℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.79(s，3H)，5.98(d，J＝16.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.99(t，J＝6.5Hz，1H)，7.43(d，J＝16.1Hz，1H)；MS(isobutane-DCI)m/e177；分析計(jì)算值C10H8NOFC，67.79；H，4.55；N，7.91；實(shí)測值C，67.41；H，4.44；N，7.86.(b)(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷腈向NaH(1.73g，72mmol)在DMSO(40ml)中的懸浮液中分幾份加入固體三甲基氧化锍碘化物(15.9g，72mmol)。泡沫沉淀后(40min)，滴加(反)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-丙烯腈(4.26g，24mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，并保持溫度在35-40℃。在室溫下繼續(xù)攪拌18h，接著滴加飽和NH4Cl(100nL)并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到紅色油，然后將其用硅膠色譜純化(CH2Cl/己烷，60∶40)，得到清澈油狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.82-0.88(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，3.75(s，3H)，6.50-6.55(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.92(t，J＝6.5Hz，1H).步驟ii(c)(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲胺將(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷腈(5.0g，26mmol)、PtO2(200mg)和CHCl3(10ml)在EtOH(65mL)中的懸浮液在帕爾設(shè)備中在55psi下氫化3h。通過硅藻土過濾催化劑并除去溶劑。然后在CH2Cl2和10％K2CO3中分配所得鹽酸鹽。分離有機(jī)層，用K2CO3充分干燥，并濃縮，得到游離胺形式的標(biāo)題化合物。
3.8g(74％)1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.79-0.82(m，1H)，0.90-0.95(m，1H)，1.49(brs，2H)，1.70-1.76(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.75(s，3H)，6.35-6.42(m，1H)，6.50-6.62(m，1H)，6.85-6.90(m，1H).(d)(反)-N-〔〔2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕-2-甲基丙酰胺在0℃，向磁力攪拌的(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲胺(600mg，3.1mmol)、Et3N(909mg，9.0mmol)在無水二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加入異丁酰氯(352mg，3.3mmol)。然后使所得懸浮液熱至室溫并攪拌18h。除去溶劑，殘余物用EtOAc(100mL)吸收并用H2O、5％的檸檬酸、5％的K2CO3和鹽水依次洗滌，用K2CO3充分干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗油，然后將其通過Kugelrohr蒸餾純化。從Et2O/己烷(1∶1)中重結(jié)晶所得固體，得到380mg(產(chǎn)率47％)的標(biāo)題化合物。mp93-94℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，1H)，0.97-1.03(m，1H)，1.13(d，J＝8.1Hz，6H)，1.14-1.24(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.52(dt，J＝7.8，13.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.74(brs，1H)，6.41-6.44(m，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.91(t，J＝6.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3298，2962，1642，1546，1502，1428cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e253；分析計(jì)算值C15H20NO2FC，67.90；H，7.60；N，5.28；實(shí)測值C，68.18；H，7.77；N，5.24.實(shí)施例2(方法2)(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(b)(反)-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺
將3-甲氧基肉桂酸(75.0g，0.42mol)的亞硫酰氯(250mL)中的溶液加熱回流1h。然后將大部分的亞硫酰氯蒸餾掉，并用二氯甲烷處理所得殘余物，通過蒸餾除去剩余的亞硫酰氯，得到不需要進(jìn)一步純化即可使用的純度足夠的3-甲氧基肉桂酰氯。將吡啶(186mL，2.3mol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(45.17g，0.46mol)加入到3-甲氧基肉桂酰氯(0.42mol)在無水二氯甲烷(500mL)中的0℃溶液中。在室溫下攪拌溶液18h，用二氯甲烷(200mL)稀釋，并用1N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，然后用MgSO4充分干燥并在真空下濃縮，得到暗色油狀的標(biāo)題化合物。
(88.43g，95％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25(s，3H)，3.68(s，3H)，3.84(s，3H)，6.82-6.86(m，1H)，7.00(d，J＝16.1Hz，1H)，7.10(brs，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.32(t，J＝6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H).(c)(反)-N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺向NaH(16.27g，0.68mol)在DMSO(375mL)中的懸浮液中分幾份加入固體三甲基氧化锍碘化物(149.16g，0.68mol)。泡沫沉淀后(40min)，滴加(反)-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙酰胺(50g，0.23mol)在DMSO(50mL)中的溶液，同時(shí)保持溫度在35-40℃。在室溫下繼續(xù)攪拌18h后，接著滴加飽和NH4Cl(400mL)，并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到紅色油，然后將其用Kugelrohr蒸餾(130℃，0.5HmHg)提純，得到白色蠟狀的標(biāo)題化合物(52.47g，100％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，1.59-1.62(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，3.22(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，6.61-6.72(m，3H)，7.18(t，J＝6.0Hz，1H)。步驟ii(d)(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醛在-45℃下，向快速攪拌的LiAlH4(7.74g，204mmol)在THF(800mL)中的懸浮液中加入(反)-N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(40g，171mmol)在THF(100mL)中的溶液，在滴加過程中保持溫度低于-40℃。滴加完后，撤去冷卻浴，使反應(yīng)熱至5℃，然后立即再冷卻到-45℃。小心地滴加硫酸氫鉀(40g，300mmol)在H2O(120mL)中的溶液，此間保持溫度低于-30℃，滴加完后，撤去冷卻浴，在室溫?cái)嚢?0min。用硅藻土過濾混合物并用乙醚洗滌濾餅。然后用冷卻的1N HCl、5％K2CO3、鹽水洗滌合并的濾液，并用MgSO4充分干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(29.9g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.58(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，3.80(s，3H)，6.66-6.78(m，3H)，7.21(t，J＝6.6Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H).步驟iii(e)(f)(反)-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲胺將(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醛(31.0g，176mmol)、鹽酸羥胺(38.57g，555mmol)、乙醇(200mL)、水(120mL)和10N NaOH(55mL，555mmol)的溶液加熱回流(蒸汽浴)18h。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋(1L)，用1N HCl、H2O、鹽水依次洗滌，并用K2CO3充分干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，得到30.98g(92％)的肟，將其直接用于下一個(gè)步驟。將肟(30.98g，162mmol)用THF(50mL)溶解，并在-45℃滴加入LiAlH4(9.2g，242mmol)在THF(300mL)中的懸浮液中，此間保持溫度低于-40℃。然后使反應(yīng)恢復(fù)到室溫，攪拌4h，并再次冷卻到-45℃。然后小心滴加硫酸氫鉀(55g，404mmol)在H2O(200ml)中的溶液。移去冷卻浴，并在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。用硅藻土過濾所得糊狀物，并用Et2O洗滌濾餅。用1N HCl提取合并的濾液，使酸提取物呈堿性(50％，NaOH)，然后用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并在真空下濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(17.62g，56％，二步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.95(m，2H)，1.31-1.35(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，2.28(brs，2H)，2.70-2.74(m，2H)，3.79(s，3H)，6.60-6.71(m，3H)，7.17(t，J＝6.4Hz，1H).步驟iv(g)(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基〕丁酰胺在0℃，向磁力攪拌的(反)-〔2-(3-甲氧基苯基〕環(huán)丙烷甲胺(1.02g，5.8mmol)和Et3N(1.60mL，11.5mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加入丁酰氯(0.69g，6.4mmol)。使所得懸浮液熱至室溫，并攪拌4h。除去溶劑，殘余物用EtOAc(100mL)溶解，并用H2O、5％檸檬酸、5％K2CO3、鹽水依次洗滌，用K2CO3充分干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后用閃色譜純化(硅膠，40％EtOAc/己烷)，得到1.01g(71％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.62(q，J＝7.1Hz，2H)，1.73-1.77(m，1H)，2.13(t，J＝7.7Hz，2H)，3.15-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(s，1H)，6.55-6.69(m，3H)，7.15(t，J＝6.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3302，2862，1732，1644，1464cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e247；分析計(jì)算值C15H21NO2C，72.84；H，8.56；N，5.66；實(shí)測值C，72.71；H，8.50；N，5.62.實(shí)施例3(方法3)3a.(+)-(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醇在-45℃下，向LAH(0.65g，17.1mmol)在THF(45mL)中的懸浮液中滴加入(2’S)-N-(1S，2S)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羰基〕莰烷-10’，2’-磺內(nèi)酰胺(3.36g，8.6mmol)〔根據(jù)Vallgarda J.、Appelberg U.、Csoregh I和Hacksell U.在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461-470頁，1994中公開的方法制備〕在THF(20mL)中的溶液。然后移去冷卻浴，使反應(yīng)熱至室溫，接著再次冷卻到-45℃。小心地加入硫酸氫鉀(3.9g，29mmol)在H2O(15mL)中的溶液，使溫度升至-5℃。在室溫下攪拌糊狀物1h，用硅藻土過濾，用Et2O洗滌濾餅。合并的濾液用冷卻的(0℃)1N HCl、5％K2CO3、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到粗蠟。用己烷研制，濾出沉淀的手性助劑，接著濃縮濾液，得到清澈油狀的標(biāo)題化合物(1.33g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90-1.00(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.52-1.59(brs，1H)，1.78-1.85(m，1H)，3.60(dd，J＝5.0，＜1Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.60-6.72(m，3H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；[α]D2055.5℃(c＝1，CH2Cl2).步驟ii(b)(c)(+)-(反)-1-(疊氮基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷在0℃，向(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醇(1.33g，7.5mmol)和三乙胺(1.57mL，11.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(950mg，8.3mmol)。加完后移去冰浴，并繼續(xù)攪拌30分鐘。用二氯甲烷(100mL)處理溶液，用H2O、飽和NaHCO3洗滌，并用K2CO3充分干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到1.78g的粗油。用DMF(25mL)吸收甲磺酰酯，用疊氮化鈉(980mg，15mmol)處理，并在室溫下攪拌18h。濃縮混合物，殘余物用Et2O吸收，用H2O、鹽水洗滌，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，生成1.11g(73％，二步)的清澈油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.92(m，2H)，1.41-1.45(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，3.25-3.38(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.83(s，3H)，6.70-6.78(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H).(d)(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲胺在-30℃，向LAlH4(455mg，12mmol)在THF(20mL)中的攪拌懸浮液中加入(+)-(反)-1-(疊氮基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷(1.11g，5.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。此間自始至終保持溫度低于-30℃。加完后，使懸浮液熱至室溫并攪拌4h。將反應(yīng)冷卻至-45℃，小心滴加KHSO4(2.6g)在水(20mL)中的溶液。在室溫下攪拌懸浮液30min，用硅藻土過濾，用Et2O充分洗滌濾餅。合并濾液，用1N HCl提取，并堿化(30％NaOH)酸性層。由CH2Cl2提取堿性溶液，干燥(K2CO3)并濃縮，得到400mg(41％)的清澈油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，2H)，1.24-1.31(m，1H)，1.72-1.79(m，1H)，2.10-2.40(brs，2H)，2.70-2.74(m，2H)，3.79(s，3H)，6.60-6.72(m，3H)，7.15(t，J＝7.8 Hz，1H).步驟iii(e)(+)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺在0℃，向磁力攪拌的(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲胺(400mg，2.3mmol)和Et3N(1.1mL，7.9mmol)在無水二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(269mg，2.5mmol)。使所得懸浮液熱至室溫，并攪拌18h。除去溶劑并用EtOAc(100mL)溶解殘余物，并用H2O、5％檸檬酸、5％K2CO3鹽水依次洗滌，用K2CO3充分干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后通過閃色譜純化(硅膠，1％MeOH/CH2Cl2)，得到310mg(56％)的清澈油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.54-1.83(m，3H)，2.08(t，J＝7.7Hz，2H)，3.16-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(brs，1H)，6.55-6.76(m，3H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1604，1550，1494cm-1；MS (異丁烷-DCI)m/e247；[α]D20+57.2°(c＝1，CH2Cl2)；分析計(jì)算值C15H21NO2·0.15H2OC，72.05；H，8.59；N，5.60；實(shí)測值C，71.97；H，8.59；N，5.60.3b(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺上述標(biāo)題化合物的合成是通過上述方法從(2’R)-N-(1R，2R)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羰基〕茨烷-10’，2’-磺內(nèi)酰胺〔根據(jù)Vallgarda J.、Appelberg U.、Csoregh I.和Hacksell U.在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461-470頁，1994公開的方法制備〕制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.54-1.83，(m，3H)，2.08(q，J＝7.7Hz，2H)，3.16-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(brs，1H)，6.55-6.76(m，3H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)； IR(NaCl Film)3294，2962，1644，1604，1550，1494cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e247.實(shí)施例4(方法4)4a.(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備向(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(120mg，0.49mmol)和T1(OAc)3(522mg，1.5mmol)在CCl4(10mL)中的攪拌溶液中加入I2(139mg，0.55mmol)在CCl4(20mL)中的溶液。將所得懸浮液加熱回流18h。使懸浮液冷卻至室溫，通過多孔玻璃濾板過濾，并用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到150mg的橙色油，將其用色譜提純(硅膠，40％EtOAc/己烷)，得到108mg(60％)的白色固體狀的標(biāo)題化合物。
mp84-86℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87-1.01(m，5H)，1.07-1.23(m，1H)，1.59-1.71(m，2H)，1.84-1.90(m，1H)，2.16(t，J＝7.8Hz，2H)，3.16-3.25(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.73(s，3H)，5.83(brs，1H)，6.45-6.50(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3304，2962，1636，1556，1444，1416cm-1； MS(異丁烷-DCI)m/e373；分析計(jì)算值C15H20NO2IC，48.27；H，5.40；N，3.75；實(shí)測值C，48.24；H，5.41； N，3.53.4b.(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-氟苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備向(反)-N-〔〔2-(3-氟苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(1.0g，4.3mmol)、T1(OAc)3(2.5g，6.5mmol)和TFA(15mL)在乙腈(15mL)中的攪拌溶液中，加入NaI(705mg，4.7mmol)在H2O(2mL)中的溶液。在55℃下加熱所得懸浮液12h，將懸浮液冷卻至室溫，通過多孔玻璃濾板過濾，并用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌濾液，干燥(K2CO3)。過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.26g橙色油，將其用色譜純化(硅膠，35％EtOAc/己烷)，得到371mg(25％)的白色固體狀的標(biāo)題化合物。mp66-68℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-0.99(m，5H)，1.00-1.15(m，1H)，1.70(q，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.92(m，1H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，5.67(brs，1H)，6.59-6.67(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)；IR(NaCl膜)3417，3294，2962，1638，1554，1448，1412cm-1；MS(ESI)m/e361；分析計(jì)算值C14H17NOFIC，46.55；H，4.74，N，3.88；實(shí)測值C，46.57；H，4.68；N，3.85.實(shí)施例5(方法5)(反)-N-〔〔2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備在0℃，向N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(190mg，0.77mmol)和T1(OAc)3(881mg，2.3mmol)在CCl4(20mL)中的攪拌溶液中滴加入Br2(238mg，1.5mmol)在CCl4(10mL)中的溶液，全部加完后，將懸浮液通過多孔玻璃濾板過濾，并用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌濾液，干燥(K2CO3)并濃縮，得到清澈油。用色譜純化(硅膠，35％EtOAc/己烷)，得到185mg(62％)的白色固體狀的標(biāo)題化合物，m.p.114-115℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.02(m，5H)，1.04-1.16(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.89-1.93(m，1H)，2.16(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04-3.16(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.82(s，3H)，5.77(brs，1H)，6.44(s，1H)，7.66(s，1H)；IR(NaCl膜)3290，2960，1632，1550，1474，1442cm-1；MS m/e405；分析計(jì)算值C15H19NO2Br2C，44.47；H，4.73；N，3.46；實(shí)測值C，44.59；H，4.65；N，3.16.實(shí)施例6(方法6)(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕-N-(苯基甲基)丁酰胺的制備將磁力攪拌的(反)-N-〔2-〔(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(1.0g，4.0mmol)和NaH(105mg，4.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液用芐基溴(750mg，4.4mmol)處理。在室溫下攪拌懸浮液18h，用Et2O(100mL)稀釋，并用H2O(100mL)驟冷。分離液層，有機(jī)相用H2O、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到粗油，將其用閃色譜純化(硅膠，45％EtOAc/己烷)，得到580mg(43％)的清澈油狀的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.98(m，4H)，1.17-1.33(m，1H)，1.60-1.79(m，4H)，2.27-2.44(m，2H)，3.17-3.33(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.77(brs，3H)，4.46-4.82(m，2H)，6.50-6.72(m，3H)，7.10-7.34(m，6H)；IR(NaCl膜)2962，1644，1604，1454，1210cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e337；分析計(jì)算值 C22H27NO2·0.1H2OC，77.88；H，8.08；N，4.13；實(shí)測值C，77.87；H，8.12；N，3.89.實(shí)施例7(方法7)(反)-N-〔〔2-〔3-(2-丙烯氧基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(反)-N-〔〔2-(3-羥基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺在-78℃，向(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(3.50g，14.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中滴加入BBr3(28.4mL，1N的CH2Cl2溶液，28.4mmol)。加完后，移去冷卻浴，并繼續(xù)攪拌18h。將溶液倒入冰/H2O(100mL)中，并用2.5N NaOH提取。合并堿性的提取物，用二氯甲烷洗滌，酸化(濃HCl)。用二氯甲烷提取酸性溶液，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到2.49g(75％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.84(m，5H)，1.09-1.15(m，1H)，1.42-1.54(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，2.02(t，J＝5.0Hz，2H)，2.99-3.11(m，2H)，6.39-6.50(m，3H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，9.19(brs，1H)；IR(NaCl膜)3300，2964，1642，1585，1542，1466cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e233；分析計(jì)算值C14H19NO2·0.1H2OC，71.52；H，8.23；N，5.96；實(shí)測值C，71.53；H，8.32；N，5.92.步驟ii(b)(反)-N-〔〔(2-丙烯-1-基氧苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺向快速攪拌的(反)-N-〔〔2-(3-羥基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(0.8g，3.4mmol)和KOH(210mg，3.74mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入烯丙基碘(622mg，3.7mmol)。攪拌18h后，用Et2O(100mL)稀釋懸浮液，并用H2O、2N NaOH、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到粗殘余物。用色譜純化所得產(chǎn)物(硅膠，40％EtOAc/己烷)，得到320mg(34％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70-0.94(m，5H)，1.12-1.32(m，1H)，1.58-1.84(m，3H)，2.20(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15-3.36(m，2H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，5.24(d，J＝10.0Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.56(brs，1H)，5.96-6.07(m，1H)，6.57-6.70(m，3H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1607，1548，1494cm-1；MS m/e273；分析計(jì)算值C17H23NO20.20(H2O)C，73.72；H，8.52；N，5.06；實(shí)測值C，73.77；H，8.63；N，5.00.實(shí)施例8(方法8)(反)-N-〔〔2-〔3-(甲基乙氧基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備在0℃，向快速攪拌的(反)-N-〔〔2-(3-羥基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(390mg，1.7mmol)、三苯基膦(498mg，1.9mmol)和異丙醇(150mg，2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中，一次加入偶氮二甲酸二乙酯(331mg，1.9mmol)。攪拌2h后，用Et2O(100mL)稀釋懸浮液，用H2O、2N NaOH和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到粗蠟。用色譜純化所得產(chǎn)物(硅膠，35％EtOAc/己烷)，得到144mg(31％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，5H)，1.22-1.24(m，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)，1.58-1.68(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14-3.36(m，2H)，4.44-4.54(m，1H)，5.81(brs，1H)，6.53-6.67(m，3H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)；IR(NaCl膜)3294，2974，1644，1610，1550，1492cm-1； MS m/e275；分析計(jì)算值C17H25NO2C，74.14；H，9.15；，N5.09；實(shí)測值C，73.77；H，8.99；N，4.82.實(shí)施例9(方法9)9a(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備(a)(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺將(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(400mg，1.1mmol)、苯乙炔(133mg，1.3mmol)和 Pd(ph3P)4(63mg，0.05mmol)在三乙胺(10mL)中的攪抖懸浮液加熱回流18h，冷卻至室溫，用Et2O(100mL)稀釋，用H2O、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并在真空下濃縮，得到400mg紅色油。用色譜純化(硅膠，30％EtOAc/己烷)，得到220mg的白色固體(58％)。mp107-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94-0.98(m，1H)，1.14-1.16(m，2H)，1.40-1.56(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.25-2.31(m，1H)，2.80-2.99(m，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，5.84(brs，1H)，6.41(s，1H)，6.71(d，J＝4Hz，1H)，7.16-7.61(m，6H)；IR(NaCl膜)3310，2960，2214，1638，1544，1502，1428cm-1；MS(ESI)m/e347；分析計(jì)算值C23H25NO2C，79.51；H，7.25，N，4.03；實(shí)測值C，79.28；H，7.21；N，3.78.9b.(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備(b)(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺在氫氣條件下，將(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(100mg，0.28mmol)、10％Pd/C(50mg)在乙醇(25mL)中的懸浮液(帕爾設(shè)備，50psi)振蕩18h。用硅藻上過濾懸浮液并真空濃縮，得到清澈的油(100mg，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-0.94(m，5H)，1.25-1.30(m，1H)，1.60-1.66(m，1H)，1.71-1.79(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.88-2.98(m，4H)，3.20-3.35(m，2H)，3.77(s，3H)，5.57(brs，1H)，6.47(s，1H)，6.66-6.68(m，1H)，7.05(d，J＝4Hz，1H)，7.17-7.32(m，5H)； IR(NaCl膜)3294，2960，1644，1548，1498，1454cm-1；MS(ESI)m/e351；分析計(jì)算值C23H29NO20.25(H2O)C，77.60； H，8.41，N，3.58；實(shí)測值C，77.48；H，8.41；N，3.58.實(shí)施例10(方法10)(-)-(反)-N-〔〔2-(2-氰基-5-甲氧基苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備向裝有氯化鈣干燥管的裝有回流冷凝器的100mL圓底燒瓶中加入(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(220mg，0.6mmol)、氰化銅(I)粉末(106mg，1.2mmol)和無水吡啶(2mL)。然后在185℃加熱混合物18h。加入50％的氨水溶液(30mL)將反應(yīng)驟冷，接著用甲苯(3×50mL)提取。合并有機(jī)相，用H2O、1N HCl、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過濾并在真空條件下濃縮，得到310mg的粗油，將其進(jìn)一步用色譜純化(硅膠，45％EtOAc/己烷)，得到清澈的油(120mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCCl3)δ0.93(t，J＝6.0Hz，3H)，0.96-0.99(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)，1.20-1.28(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，2.03-2.10(m，1H)，2.20(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.79(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.56(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)；IR(NaCl膜)3300，2964，2218，1646，1606，1564，cm-1； MS(ESI)m/e272；分析計(jì)算值C16H20N2O20.25(H2O)C，69.41；H，7.46，N，10.12；實(shí)測值C，69.41；H，7.46；N，10.00.實(shí)施例11(方法11)(-)-(反)-N-〔〔2-(2-苯基-5-甲氧基苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備向(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(210mg，0.56mmol)、氫氧化鋇(265mg，0.84mmol)和H2O(1mL)在DME(6mL)中的攪拌懸浮液中一次加入摻和的Pd(ph3P)4(12mg，0.01mmol)和苯基硼酸(75mg，0.62mmol)。將所得混合物加熱回流18h，用甲苯稀釋，用H2O、鹽水洗滌，用K2CO3充分干燥并真空濃縮，得到紅色蠟，用色譜純化(硅膠，35％EtOAc/己烷)，得到145mg(85％)的清澈油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.69-0.76(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93-0.98(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.51-1.64(m，2H)，1.79-1.86(m，1H)，2.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.78-2.86(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，3.79(s，3H)，5.04 (brs，1H)，6.50(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.43(m，5H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1610，1550，1482，cm-1；MS(ESI)m/e323；分析計(jì)算值C21H25NO20.5(H2O)C，75.87；H，7.88，N，4.21；實(shí)測值C，75.95；H，7.86；N，4.15.實(shí)施例12(方法12)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(±)-(反)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-醇在室溫下，向3-甲氧基肉桂酸(50.24g，281mmol)在400mL無水四氫呋喃中的溶液中加入磁力攪拌的硼氫化鈉(12.80g，338mmol)在500mL無水四氫呋喃中的懸浮液。攪拌懸浮液直到氣體停止揮發(fā)，冷卻至0℃，并用1h加入碘(35.77g，141mmol)在無水四氫呋喃(500ml)中的溶液，攪拌懸浮液3h，并滴加4N鹽酸溶液(100mL)處理。將所得懸浮液用乙醚(3×500mL)提取，并用3NNaOH(3×500mL)、鹽水(500mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空條件下濃縮。進(jìn)行Kugelrohr蒸餾(0.5mm)，得到清澈的液體產(chǎn)物(23.12g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.34(d，J＝6Hz，2H)，6.37(dt，J＝15，6Hz，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，6.80(dd，J＝8，J＝1Hz，1H)，6.93(t，J＝1Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H).步驟ii(b)(±)-(反)-乙酸(3-(3-甲氧基苯基)苯丙基酯在0℃，向磁力攪抖的(±)-(反)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-醇(22.35g，136mmol)在無水吡啶(115mL)中的溶液中滴加乙酸酐(16.0mL，170mmol)進(jìn)行處理。加完后，移去冰浴，使溶液熱至室溫，并攪拌24h。真空濃縮溶液，用乙醚(300mL)溶解殘余物，用1N HCl(2×300mL)、5％NaHCO3(200mL)、水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，充分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到清澈液體。用閃色譜(5％乙醚/己烷洗脫)和Kugerlrohr蒸餾(0.5mm)所得液體，得到清澈的液體(16.95g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.81(s，3H)，4.73(d，J＝6Hz，2H)，6.28(dt，J＝15，6Hz，1H)，6.63(d，J＝15Hz，1H)，6.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.92(t，J＝1Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H).步驟iii(c)(±)-(反)-乙酸-2，2-二氟-3-(3-甲基苯基)環(huán)丙基甲基酯將(±)-(反)-乙酸(3-(3-甲氧基苯基)烯丙基酯(1.63g，7.90mmol)在無水二甘醇二甲醚中的溶液加熱回流，接著用1h滴加一氯二氟乙酸鈉(9.02g，59.2mmol)在無水二甘醇二甲醚(25mL)中的溶液處理。將懸浮液冷卻至室溫，并倒入200mL冰中。用乙醚(4×200mL)提取所得懸浮液，并將合并的有機(jī)提取物用水(3×400mL)、鹽水(400mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。用Kugelrohr蒸餾(0.5mm)，得到1.59g(79％)的清澈油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.24(ddt，J＝15，7.5，7Hz，1H)，2.63(dd，J＝15，7.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.19-4.25(m，1H)，4.31-4.37(m，1H)，6.74-6.83(m，3H)，7.25(t，J＝8Hz，1H).步驟iv(d)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲醇對(duì)氫氧化鉀(2.39g，42.6mmol)在3∶1甲醇/四氫呋喃(88mL)中的磁力攪拌溶液用(±)-(反)-乙酸-2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基酯(4.16g，16.2mmol)處理。攪拌溶液2h，并在真空下濃縮。用乙醚(200mL)和水(200mL)溶解殘余物，分離液層，水層進(jìn)一步用乙醚(2×200mL)提取，用飽和NaHCO3溶液(300mL)、水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮，得到3.42g(99％)的清澈油，不需要進(jìn)一步提純即可將其使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(brs，1H)，2.15-2.36(m，1H)，2.60(ddd，J＝15，7.5，1.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.83-3.98(m，2H)，6.77(t，J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H).步驟v(e)(f)(g)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲胺在0℃、氮?dú)鈼l件下，將乙醇(3.27g，15.3mmol)、三乙胺(3.14g，31.0mmol)和CH2Cl2(50mL)的磁力攪拌溶液用甲磺酰氯(2.8g，24.4mmol)滴加處理15分鐘。攪拌溶液30min，用CH2Cl2(200mL)稀釋，并用水(200mL)和飽和NaHCO3(200mL)依次洗滌，干燥(K2CO3)，過濾，并在5℃、真空條件下濃縮。殘余物用無水二甲基甲酰胺(50mL)溶解，用疊氮化鈉(1.96g，30.1mmol)處理并攪拌14h。將所得溶液例入水中(500mL)，用乙醚(4×250mL)提取，合并的有機(jī)相用水(4×500mL)、鹽水(2×300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并在真空條件下濃縮(小心！)成清澈油。將油用無水乙醚(40mL)溶解，并在-30℃滴入氫化鋰鋁(1.16g，30.6mmol)在無水乙醚(60mL)中的磁力攪拌的懸浮液中。使懸浮液熱至室溫，攪拌3h，再次冷卻至-30℃，并滴加KHSO4(2.6g，19mmol)在水(20mL)中的溶液處理。使所得懸浮液熱至室溫，攪拌1h，以乙醚(400mL)作洗脫液用硅藻土過濾。分離液層，有機(jī)相用1N HCl(3×100mL)提取，用50％NaOH使合并的提取物呈堿性，并用CH2Cl2(3×150mL)提取。用鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層，干燥(K2CO3)，過濾并真空濃縮，得到1.23g(38％)的無色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(brs，2H)，1.97-2.08(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，3.80(s，3H)，6.76(t，J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.81(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H).步驟vi(h)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基〕丁酰胺向磁力攪拌的(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲胺(672mg，3.16mmol)和三乙胺(1.5mL)在無水CH2Cl2(20mL)中的溶液中，滴加丁酰氯(370mg，3.47mmol)在無水CH2Cl2(3mL)中的溶液處理。攪拌溶液48h，并真空濃縮，殘余物用CH2Cl2(100mL)溶解，并用1N HCl(100mL)、1N NaOH(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(K2CO3)，過濾，并真空濃縮，用閃色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)分離，得到清澈油狀的產(chǎn)物，靜置將其固化成蠟狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.64(六重峰J＝7.4Hz，2H)，2.09-2.21(m，1H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.19-3.22(m，1H)，3.76(s，3H)，3.77-3.85(m，1H)，5.90(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.77(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3302，2960，1644，1552，1288，1266，1250，1160cm-1；MS(異丁烷-DCI)m/e282(M-H-)；分析計(jì)算值C15H19NO2F2C，63.59；H，6.76；N，4.94；實(shí)測值C，63.59；H，6.83；N，4.85.實(shí)施例13(方法13)(反)-N-〔〔2-(2-丁酰氨基-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(反)-N-〔〔2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷〕甲基〕胺向帕爾瓶中裝入(反)-2-(2-硝基-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醛肟(1.0g，4.2mmol)、10％Pd/C(100mg)和HOAc(25mL)的懸浮液，并在氫氣(50psi)下攪拌18h。然后用硅藻土過濾上述混合物，用H2O(300mL)溶解，并用10N NaOH使之呈堿性，然后用CH2Cl2提取產(chǎn)物。合并提取物，干燥(K2CO3)，并在真空下濃縮，得到800g(100％)的紅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.85(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)，1.88(brs，2H)，3.10-3.38(m，2H)，3.66(s，3H)，6.39(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50-6.59(m，1H)，6.61(brs，2H)，6.78-6.97(m，1H).步驟ii(b)(反)-N-〔〔2-(2-丁酰氨基-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺在0℃，向(反)-N-〔〔2-氨基-5-甲氧基苯基)環(huán)丙烷〕甲基〕胺(400mg，2.2mmol)和Et3N(0.86mL，6.6mmol)在無水CH2Cl2(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(256mg，2.4mmol)。使所得懸浮液恢復(fù)至室溫，并攪拌18h。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到粗產(chǎn)物，然后通過閃色譜純化(硅膠，30％EtOAc/己烷)，得到250mg(44％)的清澈油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-1.04(m，8H)，1.50-1.76(m，5H)，2.10(t，J＝8.1Hz，2H)，2.45(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，3.69(s，3H)，3.72-3.78(m，2H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(brs，1H)，6.63(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(brs，1H)；IR(NaCl膜)3290，2961，1647，1534，1425cm-1；MS(ESI)m/e332；分析計(jì)算值C19H28N2O3.0.4H2OC，67.19；H，8.54；N，8.24；實(shí)測值C，67.58；H，8.19；N，7.77.實(shí)施例14(方法14)(-)-(反)-〔1-〔2-(3-苯基)環(huán)丙基〕乙基〕丁酰胺(異構(gòu)體A)的制備步驟i(a)(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙醇(異構(gòu)體A)和(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙醇(異構(gòu)體B)在-78℃，將二甲基亞砜(3.98mL，56mmol)滴加到草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，19.5mL，39mmol)在二氯甲烷中的(20mL)溶液中。滴加入(-)-(反)-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕甲醇(5.0g，28mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。攪拌溶液30min，緩慢加入三乙胺(16.2mL，112mmol)，使所得懸浮液熱至室溫。攪拌懸浮液30min，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用水洗滌，用K2CO3充分干燥并在真空下濃縮，得到5.8g的醛，其不需要進(jìn)一步提純即可使用。用THF(10mL)溶解醛，并在0℃滴加入甲基溴化鎂(3M，Et2O中，23.3mL，70mmol)的THF(25mL)溶液。將溶液在0℃下攪拌2h，然后加入2N HCl(20mL)的EtOAc(250ml)的溶液。將所得懸浮液用H2O、鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并在真空條件下濃縮，得到5.5g粗油。用硅膠色譜純化(25％EtOAc/己烷)，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體(異構(gòu)體A)1.66g第一條帶和(異構(gòu)體B)1.64g第二條帶。
(異構(gòu)體A)Rf＝0.45(25％EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，2H)，1.19-1.27(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.83-2.02(m，1H)，3.32-338(m，1H)，3.77(s，3H)，6.60-6.73(m，3H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)；[α]D20-49.0°(c＝1，CH2Cl2).(異構(gòu)體B)Rf＝0.40(25％EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.00(m，2H)，1.21-1.29(m，1H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.78(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.77(s，3H)，6.59-6.69(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；[α]D20-55.3°(c＝1，CH2Cl2).步驟ii(b)(-)-(反)-2-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙基〕異吲哚-1，3-二酮(異構(gòu)體A)在0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(1.79g，10.3mmol)滴加到(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙醇(異構(gòu)體A)(1.66g，8.6mmol)、三苯基膦(2.69g，10.3mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(1.52g，10.3mmol)在THF(75mL)中的攪拌溶液中。使反應(yīng)熱至室溫，并攪拌18h。在真空條件下除去溶劑，所得殘余物用EtOAc(150mL)溶解，并用1N HCl、1N NaOH和鹽水依次洗滌。用K2CO3充分干燥，過濾，并在真空條件下濃縮，得到2.6g(94％)的白色蠟狀固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)σ0.80-0.92(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.81-1.88(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，3.76(s，3H)，6.58-6.70(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.80(m，4H).步驟iii(c)(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙胺(異構(gòu)體A)將(-)-(反)-2-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙基〕異吲哚-1，3-二酮(異構(gòu)體A)(2.6g，8.1mmol)和肼(827mg，25.8mmol)在乙醇(75mL)中的溶液在室溫下攪拌18h。用乙醇(100mL)稀釋所得白色糊狀物，用10N HCl(10mL)處理，并攪拌1h。用EtOAc(200mL)處理溶液，并用1N HCl提取。合并酸性提取物，用Et2O洗滌，堿化(10N NaOH)，并用CH2Cl2提取。用K2CO3充分干燥有機(jī)物，并真空濃縮，得到1.1g粗油。用硅膠色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到清澈的油(600mg，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.98(m，2H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)，1.70-1.79(m，1H)，2.30(brs，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.75(s，3H)，6.58-6.75(m，3H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H).步驟iv(d)(-)-(反)-N-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙基〕丁酰胺(異構(gòu)體A)在0℃，向磁力攪拌的(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙胺(異構(gòu)體A)(200mg，1.1mmol)和Et3N(0.46mL，3.3mmol)在無水二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(127mg，1.2mmol)。使所得懸浮液熱至室溫并攪拌4h。真空除去溶劑，殘余物用EtOAc(100mL)，用H2O、5％檸檬酸、5％K2CO3、鹽水依次洗滌，用K2CO3充分干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后將其用閃色譜純化(硅膠，40％EtOAc/己烷)，得到100mg(39％)的標(biāo)題化合物。Rf＝0.75(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.97(m，4H)，1.04-1.17(m，2H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.77-1.83(m，1H)，2.19(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54-3.68(m，1H)，3.77(s，3H)，5.59(s，1H)，6.57-6.71(m，3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)；IR(NaCl膜)3291，2963，1640，1543，1455cm-1；MS(ESI)m/e261；分析計(jì)算值C16H23NO2C，73.53；H，8.87；N，5.36；實(shí)測值C，73.48；H，8.86；N，5.25.實(shí)施例15(方法15)(反)-N-〔〔2-〔3-(甲基乙氧基)苯基〕環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備將(反)-N-〔〔2-(3-羥基苯基)環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺(342mg，1.47mmol)和氫氧化鈉(58mg，1.45mmol)在無水甲醇(10mL)中的溶液在真空條件下濃縮，殘余物用無水甲苯(3mL)粉末化。懸浮液用碳酸乙二醇酯(259mg，2.94mmol)在無水甲苯(5mL)中的溶液處理。將所得混合物加熱回流12h，冷卻至室溫，并用3N NaOH(100mL)、水(50g)和乙醚(100mL)處理，分離水層，并用新乙醚(2×100mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(K2CO3)，過濾，并在真空下濃縮。用閃色譜純化所得油(1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到178mg(44％)清澈油狀化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.92(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，2H)，1.21-1.32(m，1H)，1.63(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.72-1.78(m，1H)，2.13(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(brs，1H)，3.16-3.34(m，2H)，3.91(t，J＝4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.5Hz，2H)，5.75(brs，1H)，6.58(t，J＝1.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.0，1.5，1.5Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)；IR(NaCl膜)3300，3076，2962，1644，1610，1582，1552cm-1；MS m/e276(M-H-)；分析計(jì)算值C16H23NO3C，69.29；H，8.36；N，5.05；實(shí)測值C，68.99；H，8.39；N，4.93.實(shí)施例16(方法16)(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(-)-(反)-1-(氰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷在0℃，向(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲醇(1.60g，8.8mmol)和三乙胺(1.9mL，13.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌溶液中，滴加甲磺酰氯(1.21g，10.6mmol)。加完后，移去冰浴并繼續(xù)攪拌1h。用二氯甲烷(150mL)處理溶液，用飽和NaHCO3洗滌，并用K2CO3充分干燥。真空濃縮，得到1.78g粗油，不需要進(jìn)一步純化即可將其使用。
用DMF(100mL)溶解該甲磺酸酯，用氰化鈉(862mg，17.6mmol)處理，并在蒸汽浴中攪拌4h。真空濃縮溶液，用Et2O(100mL)溶解殘余物，用H2O、鹽水洗滌，真空除去溶劑，生成1.41g(85％)清澈油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.09(m，2H)，1.23-1.30(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，3.78(s，3H)，6.58-6.72(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H).(b)(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷乙胺在-45℃，向LiAlH4(650mg，17mmol)在THF(50mL)中的攪拌懸浮液中加入(-)-(反)-1-(氰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷(1.41g，7.5mmol)在THF(25mL)中的溶液。此間自始至終將溫度保持低于-30℃。加完后，使懸浮液熱至室溫并攪拌4h。將懸浮液再次冷卻到-45℃，并小心滴加1N Hcl(50mL)。在室溫下攪拌懸浮液30min，用硅藻土過濾，濾餅用Et2O充分洗滌。合并濾液，用1N HCl提取，堿化酸層(30％NaOH)。用CH2Cl2提取堿性溶液，干燥(K2CO3)，并真空濃縮，得到500mg(39％)的清澈油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.82(m，1H)，0.88-0.96(m，1H)，1.00-1.11(m，1H)，1.45-1.70(m，3H)，2.62(brs，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.52-6.70(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H).(c)(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基〕乙基〕丁酰胺在0℃，向(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙烷乙胺(400mg，2.2mmol)和Et3N(0.86mL，6.6mmol)在無水二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中滴加丁酰氯(256mg，2.4mmol)。使所得懸浮液熱至室溫，并攪拌18h。真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后用閃色譜純化(硅膠，30％EtOAc/己烷)，得到250mg(44％)的清澈油。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ0.70-0.81(m，1H)，0.88-1.01(m，5H)，1.54-1.68(m，5H)，2.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.77(s，3H)，5.75(brs，1H)，6.54-6.71(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3295，2962，1644，1604，1551，1494cm-1；MS(ESI)m/e261；[α]D20-66.3°(c＝1，CH2Cl2)；分析計(jì)算值C16H23NO2·0.20H2OC，72.53；H，8.90；N，5.29；實(shí)測值C，72.67；H，9.03；N，5.29.實(shí)施例17(方法17)(反)-N-〔〔3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-1-環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺的制備步驟i(a)(反)-3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸乙基酯在0℃，向異丙基三苯基鏻碘化物(50g，116mmol)在THF(250mL)中的攪拌溶液中滴加入丁基鋰(2.3M，于己烷中，42.2mL，115.6mmol)，此間始終保持溫度低于5℃。攪拌溶液1h，滴加肉桂酸乙酯(18.33g，89mmol)在THF(50mL)中的溶液進(jìn)行處理。使其熱至室溫，并攪拌4h。將所得懸浮液用飽和NH4Cl(200mL)驟冷，并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌。干燥(K2CO3)并濃縮，得到淺棕色固體。通過Kugelrohr蒸餾(110℃，0.5mm)純化固體，得到13.0g(59％)清澈油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.12(t，J＝8.5Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.95(d，J＝6.0Hz，1H)，2.62(d，J＝6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，6.65-6.68(m，2H)，7.18-7.26(m，2H).步驟ii(b)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基環(huán)丙基)甲醇在-45℃下，向LiAlH4(4.21g，111mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中滴加入(反)-3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯(12.5g，50.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后移去冷卻浴，并使反應(yīng)恢復(fù)至室溫，接著立即再冷卻至-45℃。小心加入KHSO4(24g，177mmol)在H2O(50mL)中的溶液，并使溫度升至-5℃。將所得糊狀物在室溫下攪拌1h，用硅藻土過濾，用Et2O洗滌所得濾餅。合并的濾液用冷(0℃)1NHCl(3X)、5％K2CO3(1X)、鹽水(1X)洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮，得到10.1g(97％)的清澈油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，1.25(s，3H)，1.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.62-3.72(m，3H)，3.79(s，3H)，3.82(dd，J＝7，10Hz，1H)，6.70-6.78(m，2H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(m，1H).步驟iii(c)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙基)甲基)疊氮化物在0℃，向(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙基)甲醇(10.0g，48.5mmol)和三乙胺(10.1mL，72.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(6.11g，53.4mmol)。加完后，移取冰浴，并繼續(xù)攪拌30min。然后用二氯甲烷(100mL)稀釋，用H2O、飽和NaHCO3洗滌，并用K2CO3充分干燥。真空濃縮，得到13.09g適于下一步驟使用的有顏色的油。
將上述甲磺酸酯用DMF(100mL)溶解，用疊氮化鈉(3.78g，58.2mmol)處理、在室溫下攪拌18h。濃縮混合物并將殘余物用E2O溶解，用H2O(1X)、鹽水(1X)洗滌，真空除去溶劑，生成10.1g不需要進(jìn)一步純化即可使用的清澈的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，1.30(s，3H)，1.39-1.42(m，1H)，1.80(d，J＝6.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝8，10Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.0，8.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，6.68-6.79(m，3H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H).步驟iv(d)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙基)甲基)胺在-30℃下，將LiAlH4(4.80g，126.6mmol)在THF(100mL)中的攪拌懸浮液用(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙基)甲基)疊氮化物(6.48g，30.14mmol)在THF(10mL)中的溶液處理，保持溫度低于-30℃。加完后，使懸浮液熱至室溫，并攪拌4h。將懸浮液冷卻至-45℃，并滴加KHSO4(16g)在H2O(20mL)中的溶液(小心！)。將所得懸浮液在室溫下攪拌30min，用硅藻土過濾，濾餅用Et2O充分洗滌，合并濾液，用1N HCl(2X)提取，將酸性層堿化(30％NaOH)。用CH2Cl2(3X)提取堿溶液，干燥(K2CO3)并濃縮，得到2.80g(47％)的清澈油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(s，3H)，1.22(s，3H)，1.60-1.68(m，4H)，2.75-2.92(m，2H)，3.78(s，3H)，6.68-6.75(m，3H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H).步驟v(e)(反)-N-〔〔3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-1-環(huán)丙基〕甲基〕丁酰胺如實(shí)施例1所述，用丁酰氯(0.34mL，3.3mmol)?；?3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙基)甲基)胺(620mg，3.0mmol)，得到550mg(67％)的清澈油。1H NMR(300 MHz，CDCCl3)δ0.80(s，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.23-1.30(m，1H)，1.58-1.71(m，3H)，2.14(t，J＝7.3Hz，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.65-6.71(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3294，2964，1642，1550，1490，1456，1274cm-1；MS m/e275.39；分析計(jì)算值C17H25NO2C，74.14；H，9.15；N，5.09；實(shí)測值C，73.95；H，9.21；N，5.11.
表1中說明了式中X為OCH3，R為氫，G為亞甲基和其它取代基如下所述的式I化合物的化學(xué)數(shù)據(jù)。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2給出了式中R1和R為氫，G為亞甲基和R2、X、Y和Z為表中定義的式I化合物的化學(xué)數(shù)據(jù)。
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3說明了式中X為OCH3，Y和Z為H，和R1為H的式I化合物的化學(xué)數(shù)據(jù)。取代基R、G和R2為下表中所示。
表3
從2-環(huán)鏈烯酮制備式II化合物實(shí)施例140順-和反-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)戊基〕丁酰胺的混合物將2-環(huán)戊烯酮(8.21，0.1mol)在THF(50mL)中的溶液滴加到由3-溴茴香醚(18.7g，0.1mol)和金屬鎂(2.5g)在THF(200mL)中形成的格氏試劑中，將溶液攪拌18hr，然后緩慢加入3N HCl(75mL)使反應(yīng)終止。攪拌混合物1hr，并用乙醚(200mL)稀釋。分離有機(jī)層，用水提取兩次，并用鹽水提取兩次。然后濃縮有機(jī)溶液成琥珀油，使用CH2Cl2/己烷的混合物作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到所需的環(huán)戊酮(2.0g，10.5％，IR1734cm-1)。
將上述環(huán)戊酮(1.9g，10mmol)、鹽酸羥胺(2.8g，40mmol)和氫氧化鈉(4ml，10N，40mmol)在乙醇(150mL)中的溶液回流18hr。冷卻混合物，然后在阮內(nèi)鎳(4g)上在60psi下氫化4hr。過濾混合物，并在真空下濃縮濾液。將殘余物溶于乙腈(100mL)和HCl(2mL，12N)中，并在真空下濃縮溶液。用乙腈研制殘余物，得到膠狀固體，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到白色粉末狀的胺鹽酸鹽(0.5g，26.2％)、將上述胺鹽中間體(0.5g，2.62mmol)在吡啶(10ml)中的溶液在冰浴中冷卻，加入丁酰氯(0.363mL，3.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4hr，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并用1N HCl(30mL)提取二次。濃縮有機(jī)層，用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫液將粗產(chǎn)物在硅膠色譜上分離，得到清澈油狀的順-和反-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)戊基〕丁酰胺的混合物(0.3g，43.8％)。 計(jì)算值C16H23NO3C，74.53；H，8.87；N，5.36.實(shí)測值C，73.18；H，8.79；N，5.36.MS(異丁烷-DCI)262(M＋H).IR(膜)3288，2960，1638，1548，1264，698cm-1.
從3-烷氧基-環(huán)鏈烯酮制備式II化合物實(shí)施例141(順)-N-〔3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基〕丁酰胺將3-(2-丙氧基)-2-環(huán)己烯酮(28.0g，0.182mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到由3-溴茴香醚(37.4g，0.2mol)和金屬鎂(6.08g，0.25mol)在THF(400mL)中形成的格氏試劑中。攪拌溶液3hr，然后緩慢加入3N HCl(150mL)使之終止。攪拌混合物16hr并用乙醚(400mL)稀釋。分離有機(jī)層，用水(100mL)提取兩次，用鹽水提取兩次，然后通過Kugelrohr蒸餾將有機(jī)溶液濃縮成琥珀色油，得到淺琥珀色油狀的中間體烯酮(35.1g，95.5％)。PMR(CDCl3，300MHz)δ2.17(m，2H)，2.50(t，2H)，2.77，t，2H)，3.85，s，3H)，6.41(s，1H)，6.97，dofd，1H)，7.06(t，1H)，7.15(d，1H)，7.30(t，1H).IR(film)1663cm-1.
將上述琥珀色油(35.1g，0.174mol)、乙二醇(15g，0.242mol)和對(duì)甲苯磺酸(0.5g)在甲苯(200mL)中的混合物在迪安-斯達(dá)克分水器中回流18hr。加入另一部分對(duì)甲苯磺酸(0.5g)，并繼續(xù)加熱24hr。將溶液冷卻，并分別用飽和碳酸鈉(100mL)、水和鹽水提取兩次。濃縮有機(jī)層成棕色油，將其用Kugelrohr蒸餾，得到清澈油狀的中間體縮醛。PMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(t，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.66(bs，2H)，3.84(s，3H)，4.04(s，4H)，6.17(m，1H)，6.80(dofd，1H)，8.95(t，1H)，7.00(d，1H)，7.25(t，1H).
將中間體油在乙醇(200mL)中的溶液在60psi下在10％Pd/C(1g)上氫化18hr。過濾混合物，將濾液與3N HCl(75mL)一起攪拌4hr。濃縮溶液并用乙酸乙酯(200mL)提取三次。用鹽干燥有機(jī)提取物并濃縮。油殘余物用Kugelrohr蒸餾，得到清澈油狀的中間體酮(29.97g，95％)。
PMR(CDCl3，300MHz)δ1.73-1.95(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.33-2.63(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.87(s，3H)，6.70-6.85(重疊峰，3H)，7.20-7.30(m，1H).IR(膜)1711cm-1.
將上述酮(10.86g，53.24mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加到硫酸羥胺(12.31g，0.15mol)和10N氫氧化鈉(15mL)的混合物中，然后加熱回流6hr。將混合物冷卻，然后在阮內(nèi)鎳(2g)上在60psi下氫化16hr。將混合物過濾，并濃縮濾液成粘稠殘余物。在乙酸乙酯和水中分配殘余物。分離有機(jī)層，用水(75mL)提取二次，然后用3N HCl(共100mL)提取三次。用50％氫氧化鈉使鹽酸提取物呈堿性，然后用乙酸乙酯(100ml)提取三次。用鹽充分干燥有機(jī)提取物并濃縮。將殘余物溶于乙腈(50mL)中，滴加12N HCl，得到白色沉淀的胺鹽酸鹽中間體，將其過濾并空氣干燥(2.54g，19.8％)。
將胺鹽中間體(0.53g，2.59mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在冰浴中冷卻，通過注射器加入丁酰氯(0.33mL，3.2mmol)。在室溫下攪拌混合物2hr，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(30mL)中，并用1N HCl(30mL)提取兩次。濃縮有機(jī)層，用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物，得到清澈油狀的(±)-順-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己基〕-丁酰胺(0.45g，62.7％)。計(jì)算值C17H25NO2·0.2H2OC，73.18； H，9.18；N，5.02.實(shí)測值C，73.27；H，9.17；N，5.01.MS(異丁烷-DCI)276(M＋H).IR(膜)3286，2932，1640，1548，1268，698cm-1.CMR(CDCl3)δ13.68，19.25，25.05，32.93，32.98，38.93，41.10，43.12，48.43，55.12，111.18，112.70，119.11，129.31，147.87，159.60，171.98ppm.實(shí)施例142(±)-順-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己基〕-2-甲基-丙酰胺采用實(shí)施例2中的相似方法制備上述化合物，分離為白色粉末(0.49g，68.3％，mp89-92℃)。計(jì)算值C17H25NO2·0.09H2OC，73.71；H，9.16；N，5.06.實(shí)測值C，73.78；H，9.16；N，5.01.MS(異丁烷-DCI)276(M＋H).IR(膜)3290，2930，1642，1544，1236，698cm-1.CMR(CDCl3)δ19.60，19.67，25.08，32.91，32.96，35.78，41.17，43.16，48.31，55.15，111.23，112.73，119.14，129.33，147.91，159.66，175.97ppm.實(shí)施例143(±)-順-N-〔3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基〕乙酰胺采用實(shí)施例2中的相似方法制備上述化合物，分離為清澈油(0.25g，38.8％)。計(jì)算值C15H21NO2·0.1H2OC，72.29；H，8.59；N，5.60.實(shí)測值C，72.31；H，8.58；N，5.62.MS(異丁烷-DCI)248(M＋H).IR(膜)3284，2932，1652，1554，1270，698cm-1.CMR(CDCl3)δ23.56，25.07，32.93，33.01，40.95，43.12，48.71，55.15，111.23，112.73，119.13，129.34，147.84，159.65，169.08ppm.實(shí)施例144(順)-N-乙基-N’-〔3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基〕脲采用實(shí)施例2中的相似方法制備上述化合物，分離為清澈油(0.36g，49.2％)計(jì)算值C16H24N2O2·0.35H2OC，67.98；H，8.81；N，9.91.實(shí)測值C，67.92；H，9.01；N，9.99.MS(異丁烷-DCI)277(M＋H).IR(膜)2930，1632，1570，1268，1156，1048cm-1.CMR(CDCl3)δ15.39，25.15，33.07，33.58，35.35，41.61，43.25，49.67，55.12，111.13，112.13，119.13，129.30，147.93，157.67，159.58ppm.實(shí)施例145(褪黑激素結(jié)合性的測定)通過Reppert，S.等人(Neuron，13卷，1177-1185頁，1994)的改進(jìn)方法測定式I化合物的褪黑激素的結(jié)合性?；衔锏腎C50值為600nM或更少為有活性。在側(cè)試中使用的試劑、膜和其它參數(shù)如下所述試劑(a)50mM Tris緩沖液，其中含有12.5mM MgCl2和2mM EDTA(在37℃，pH7.4)。(b)洗滌緩沖液含有2mM MgCl2的20mM Tris基礎(chǔ)液(在室溫下，pH7.4)。(c)6-氯褪黑激素(終濃度10-5M)。(d)2-〔125I〕-碘代褪黑激素(終濃度100pM)。(來源NEN)膜制備通過DEAE-葡聚糖方法，將在pcDNAI上的cDNA(人體ML1A)引入到COS-1細(xì)胞中。三天后，除去培養(yǎng)基，用緩沖鹽水洗滌平板；用Hank’s平衡的鹽溶液除去細(xì)胞并壓球。丟掉上清液并使小球冷凍，將膜勻槳，將小球解凍并懸浮于TME緩沖液、Tris堿、MgCl2、EDTA(在37℃下)(pH7.4)，并供給抑肽酶、亮肽素和苯基甲磺酰氟。將細(xì)胞均槳并離心，所得小球懸浮于TME中并冷凍。在進(jìn)行測試時(shí)，將小等份在冰上冷凍并懸浮于TME緩沖液中。保溫在37℃下1小時(shí)。通過過濾終止反應(yīng)。
表4表示了式中X為OCH3，R為氫，G為亞甲基和其它取代基如表中所示的式I化合物的褪黑激素的活性。
表4
表4(續(xù)) **通過從受體中置換對(duì)照化合物(2-〔125I〕-碘代褪黑激素)測定對(duì)人體褪黑激素受體的結(jié)合親合力(nM)。
所示親合力(1C50)表示下列范圍+250-600nM，++40-250nM，+++5-40nM，and+++＜5nM.
表5中給出了式中R1和R為氫、G為亞甲基和R2、X、Y和Z為表中定義的式I化合物的褪黑激素活性。
表5
表5(續(xù))
表5(續(xù))
表5(續(xù))
**通過從受體中置換對(duì)照化合物(2-〔125I〕-碘代褪黑激素)測定對(duì)人體褪黑激素受體的結(jié)合親合力(nM)。將親合力(IC50)記錄在下述范圍中+250-600nM，++40-250nM，+++5-40nM，and++++＜5nM.
表6表示了式中X為OCH3，Y和Z為H，和R1為H的式I化合物的褪黑激素活性。取代基R、G和R2如下表中所示。
表6
**通過從受體中置換對(duì)照化合物(2-〔125I〕-碘代褪黑激素)測定對(duì)人體褪黑激素受體的結(jié)合親合力(nM)。將親合力(I(50)記錄在下述范圍中+250-600mM，++40-250nM，+++5-40nM，和++++＜5nM。
本領(lǐng)域技術(shù)人員所作的合理的改變將不超出本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.激動(dòng)褪黑激素的式I或II化合物 其中X為鹵素、氫、C1-C4烷基或OR5，其中R5為氫、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷環(huán)烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20鏈烯基、C3-C20鏈炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳鏈烯基、C9-C20芳鏈炔基、C2-C20羥基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；Y為氫或鹵素；Z為氫、鹵素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳鏈炔基或C2-C20烷酰氨基；R在兩種情況下均為氫、鹵素或C1-C4烷基；G為二價(jià)的亞甲基、亞乙基或C1-C4烷基亞甲基部分；R1為氫、C1-C4烷基或芐基；和R2為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基，但R3和R4不都為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基；Y和Z為氫和X為甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它選自(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺；(+)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]乙酰胺；和(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，X、Y和Z中的一個(gè)或多個(gè)為鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它選自(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；和(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，X和Z為氫和R5為C2-C20烷基、C9-C20芳烷基或C3-C20鏈烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，它選自(反)-N-[[2-(3-[(乙氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-辛氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-癸氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十一烷氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十二烷氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(庚氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(壬氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(2-丙烯氧基)苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(6-苯基己基)氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(2-苯基乙基)氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；和(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]環(huán)丙基]甲基]丁酰胺。
8.治療與24小時(shí)節(jié)律有關(guān)的失調(diào)癥的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.治療與24小時(shí)節(jié)律有關(guān)的失調(diào)癥的藥用組合物，它包括適當(dāng)量的適于藥用的載體和治療量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10.一種放射配體，其中包含放射化學(xué)品取代的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11.一種放射配體，其中包含從權(quán)利要求1的化合物衍生的放射碘標(biāo)記的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-環(huán)丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(5-氟-2-碘苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自(反)-N-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(2-溴-5-氟苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-乙基苯基)環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺；和(反)-N-[[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丙-1-基]甲基]丁酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自(順)-N-[3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]乙酰胺；(順)-N-[3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]-2-甲基-丙酰胺；(順)-N-[3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]丁酰胺；(順)-N-乙基-N’-[3-(3-甲氧基苯基)環(huán)己基]脲；和N-[3-(3-甲氧基苯基)環(huán)戊基]丁酰胺。
全文摘要
一種用作褪黑激素激動(dòng)劑的N-酰基2-芳基環(huán)烷基甲基胺衍生物。
文檔編號(hào)C07C235/10GK1143628SQ9610813
公開日1997年2月26日 申請(qǐng)日期1996年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者D·J·凱伊, M·F·帕克, R·J·馬特森, G·約翰遜 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司