專利名稱：治療用酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類化合物，該化合物是微粒體的甘油三酯轉移蛋白和/或阿樸脂蛋白B(Apo B)分泌抑制劑，并因之用于預防和治療動脈粥樣硬化及其臨床后遺癥以降低血清脂質，及預防和治療相關疾病。本發(fā)明還涉及含有該類化合物的組合物以及用該類化合物治療動脈粥樣硬化，肥胖和相關疾病和/或病痛的方法。
微粒體的甘油三酯轉移蛋白(MTP)催化甘油三酯、膽甾烯基酯和磷脂的轉移，它作為一種可能的因素影響含Apo B脂蛋白、活質分子的集合，促進動脈粥樣硬化損傷的形成，參見歐洲專利公開號0 643 057 A1及0 584 446 A2，及Wetterau et al.，Science，258，999-1001，(1992)。抑制MTP和/或抑制Apo B分泌的化合物自然能用于治療動脈粥樣硬化。這種化合物由于抑制MTP和/或Apo分泌能使血清膽甾醇和甘油三酯水平降低因而還用于治療其它疾病，這些疾病包括血膽甾醇過多、血甘油三酯過多、胰腺炎和肥胖；以及與胰腺炎，肥胖和糖尿病有關的血膽甾醇過多，血甘油三酯過多和高血酯。
本發(fā)明提供了式1化合物及其藥物學上可接受的鹽其中X是CH2、CO、CS或SO2；Y選自直接鍵(即共價鍵)，多到20個碳原子的脂肪族亞烴基、該烴基可以被羥基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)?；?C1-C10)酰氧基或(C6-C10)芳基單取代、NH、和O，條件是如果X是CH2，則Y是直接鍵；Z選自以下基團(1)H、鹵素、氰基，(2)羥基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)?；?、噻吩基羰基、(C1-C10)烷氧羰基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，條件是Y不是O或NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基及其稠合的苯并衍生物、(C7-C10)多環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C7-C10)多環(huán)烯基，(5)(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C4-C8)環(huán)烯氧基，(6)選自單環(huán)基和稠合多環(huán)基的雜環(huán)基，所述基團含總數(shù)5-14個環(huán)原子，含獨立地選自氧、氮和硫的總數(shù)為1-4個的雜原子，所述基團的每個環(huán)可以分別是飽和的、部分不飽和的或芳香的，條件是如果X是CH2，則Z是H或選自(4)和(6)的基團，其中，當Z含一個或多個環(huán)時，所述的每個環(huán)可以獨立地帶有0-4個獨立地選自下述的取代基鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、鹵代苯硫基、芐基、芐氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)全氟烷基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)?；?C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基及吡咯烷基。
關于作為“雜環(huán)基”的Z是指含至少一個獨立地選自O，N和S的環(huán)雜原子的任何單環(huán)或稠合環(huán)系，因此，只要該體系也含有至少一個稠環(huán)(該稠環(huán)含有至少一個上述雜原子)，含有一個或多個碳環(huán)稠合的飽和、部分不飽和或芳香環(huán)(通常是苯并環(huán))的多環(huán)稠合環(huán)系就屬于上述雜環(huán)的定義范圍。作為取代基，這些雜環(huán)可以連接到碳環(huán)(例如苯并)或雜環(huán)分子的殘基上。
關于含“一個或多個環(huán)”的Z，是指Z中的任何(單或稠環(huán))環(huán)部分，該環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)、飽和的、部分不飽和的、及芳香的或非芳香的。
關于稠合多環(huán)體系或基團，是指體系中的所有環(huán)是稠合的。
關于本說明書中的“鹵素”，除另有說明以外包括氟、氯、溴和碘。
關于“芳基”取代基(例如(C6-C10)芳基)，是指該環(huán)或取代基是碳環(huán)，如上所述，作為術語“雜環(huán)基”的亞類，包括含一個或多個雜原子的芳香部分。
關于“酰基”取代基，是指和羰基連接的脂族或環(huán)狀烴部分，取代基通過羰基鍵連。
關于“烷基”和“烷氧基”，包括直鏈和支鏈基團，但應該理解為對于如“丙基”或“丙氧基”這樣的個別基團僅是指直鏈(“正鏈”)基團，支鏈異構體如“異丙基”或“異丙氧基”被特別指出。
式1的中心苯并一雜環(huán)體系，即通過其單環(huán)氮原子連接到-XYZ上的稠合雙環(huán)體系，本文中通常是指“1，2，3，4-四氫異喹啉”當本發(fā)明的化合物命名為2-取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酰胺時，習慣上最經(jīng)常使用它。當作為化合物中的取代基命名時，該中心環(huán)系也稱為6-取代的“3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基”部分，這種命名不經(jīng)常使用。
如上定義的式1化合物的一個小組包括下述化合物及其藥學上可接受的鹽其中X是CH2、CO、或SO2；Y選自直接鍵、NH、(C1-C10)亞烷基和(C2-C10)亞烯基，它們中的任何一個都可被苯基取代，條件是如果X是CH2，則Y是直接鍵；Z選自以下基團
(1)H，(2)(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，條件是Y不是NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基，(5)(C6-C10)芳氧基，(6)選自飽和的、部分不飽和的或芳香的五-和六-元的雜環(huán)基、及其稠合苯并衍生物，其中所述基團可以含有總數(shù)為1-3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，條件是如果X是CH2，則Z選自(4)和(6)的基團，其中，當Z含一個或多個環(huán)時，所述的每個環(huán)可以獨立地帶有0-3個獨立地選自下述的取代基鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基和(C1-C10)酰氧基。
更特定的一個小組包括上述小組中的一些化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X是亞甲基，Y是直接鍵，并且Z選自(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、和(C4-C8)環(huán)烯基，它們中的每一個可以帶有0-3個上述小組中對于Z所指出的獨立的取代基、未取代的乙烯基。每個的特定含義在下文中說明。
另一更特定的小組包括上述小組中的一些化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X是亞甲基或CO，Y是直接鍵，并且Z選自噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、及其稠合雙環(huán)(鄰位)苯并衍生物，包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基，它們中的每一個可以帶有0-3個上述小組中對于Z的獨立的取代基。
Z作為雜環(huán)基的特定含義(該雜環(huán)基可帶有上述小組中對于Z指出的0-3個獨立取代基)包括2-和3-噻吩基；2-和3-苯并[b]噻吩基；1-，2-和4-咪唑基；2-苯并咪唑基；2-，4-和5噻唑基；2-苯并噻唑基；3-，4-和5-異噁唑基；2-喹喔啉基；1-，2-和-3-吡咯烷基；2-，3-和4-吡啶基；2-和4-嘧啶基；2-，3-和4-喹啉基；1-，3-和4-異喹啉基；1-，2-和3-吲哚基；1-，2-和3-異吲哚基；2-和3-四氫呋喃基；1-，2-和3-吡咯基；2-和3-呋喃基；2-和3-苯并[b]呋喃基；1-，3-和4-吡唑基和1，2，4-三唑-3-基。
優(yōu)選的一組化合物包括下述化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X是CH2或CO，Y是直接鍵，Z是H、未取代的乙烯基、苯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、吡啶基和嘧啶基。它們中的每一個可以帶有上述小組中指出的0-3個獨立取代基。這個優(yōu)選組中的Z(作為雜環(huán)基)的特定含義包括上述指出的相應特定含義。
在上述優(yōu)選組中的一個小組包括其中X是CO的那些化合物。
在上述優(yōu)選組中的另一個小組包括其中X是CH2的那些化合物。
本發(fā)明還提供適于治療包括動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖、血膽甾醇過高、血甘油三酯過高、高血脂和糖尿病的藥物組合物，該組合物包括上述定義的式1化合物和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可能是通過抑制MTP來抑制或降低Apo B的分泌，盡管其它機理也有可能。該化合物用于任何Apo B、血清膽固醇、和/或甘油三酯水平過高的疾病。因之，本發(fā)明還提供了治療動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖、血膽甾醇過高、血甘油三酯過高、高血脂和糖尿病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物，特別是人類施用足以減少阿樸蛋白質B分泌量的上述定義的式1化合物。上述疾病的一個小組包括動脈粥樣硬化、肥胖、胰腺炎和糖尿病，更特定的小組是動脈粥樣硬化癥。
這里所用的術語“治療”包括預防和疾病的緩減治療。
本發(fā)明進一步提供了在哺乳動物中，特別是人類中降低Apo B分泌的方法，該方法包括上述哺乳動物施用降低Apo B(分泌)量的上述定義的式1化合物。
本發(fā)明的另一方面還提供了某些中間體4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺，2-(2-羥甲基-5-硝基-苯基)-乙醇，6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯，6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯，和2-(5-氨基-2-羥甲基-苯基)-乙醇。
本領域的技術人員應該理解，式1的某些化合物含有不對稱的取代碳原子，因此能夠以光學活性的及外消旋的形式存在并被分離。某些化合物可能存在同質多晶現(xiàn)象。應該理解為本發(fā)明包括任何外消旋的，光學活性的，同質多晶的或立體異構的形式或其混合物，這些形式均具有用于治療動脈粥樣硬化，肥胖和上述其它疾病的性質，怎樣制備光學活性形式(例如，通過用重結晶技術拆分外消旋體、通過光學活性原料來合成、通過手性合成、或通過用手性固定相進行色譜分離)以及怎樣用下述標準試驗測定治療上述疾病的效果，是本領域技術人員公知的。
一般技術的化學工作人員應該承認，本發(fā)明中所述的某些取代基或某些部分的結合決定了某些化合物在生理條件下是不穩(wěn)定的(例如含有可胺鍵合的或縮醛鍵合的化合物)，這些化合物不是優(yōu)選的。
為本發(fā)明目的的“脂肪族烴亞基”是指僅含碳和氫的二價開鏈有機基團，該基團作為連接基團是指上述Y，該基團可以是直鏈的或支鏈的，和/或飽和或含直到三個不飽和鍵的(雙鍵或三鍵或其混合物)基團，兩個價鍵可以在不同碳原子或同一個碳原子上，因此“亞烷基”屬于該定義范圍內(nèi)，該基團一般分類為(C1-C20)亞烷基、(C2-C20)亞烯基、或(C2-C20)亞炔基。盡管更長的鏈基團確實也是可行的，并且也屬于本發(fā)明的范圍，但如實施例所述，該基團通常含1-10個碳原子。
亞烷基包括有1-20個，優(yōu)選1-10個碳原子的從相應的飽和非環(huán)烴除去兩個氫原子得到的那些飽和烴基，含1-10個碳原子的具體基團包括有式(CH2)n，其中n是1-10的直鏈基，如亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基等，也包括亞乙基、亞丙基、亞丁基和仲亞丁基等的亞烷基，還包括支鏈異構體如1，1-二甲基二亞甲基，1，1-二甲基四亞甲基，2，2-二甲基三亞甲基和3，3-二甲基五亞甲基。
亞烯基包括有2-20個，優(yōu)選2-10個碳原子的從相應的至少含一個雙鍵的非環(huán)烴除去兩個氫原子得到的直鏈或支鏈基團，有一個雙鍵的具體的亞烯基包括亞乙烯基、亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基和異亞丁烯基。含兩個雙鍵的亞烯基(有時本領域稱為鏈亞二稀基)包括3-甲基-2，6-亞庚二烯基；2-甲基-2，4-亞庚二烯基；2，8-亞壬二烯基；3-甲基-2，6-亞辛二烯基和2，6-亞癸二烯基，含三個雙鍵的亞烯基(鏈亞三烯基)的具體基團是9，11，13-亞十七三烯基。
亞炔基包括有2-20個，優(yōu)選2-10個碳原子的從相應的至少含一個三鍵的非環(huán)烴除去兩個氫原子得到的直鏈或支鏈基團，具體的亞炔基包括亞乙炔基、亞丙炔基、1-亞丁炔基、1-亞戊炔基、1-亞己炔基、2-亞丁炔基、2-亞戊炔基、3，3-二甲基-1-亞丁炔基等。
以下是上述命名的其它部分和其它取代基的具體基團，但不作為對本發(fā)明的限制。通過說明書應注意到，假如通過不同環(huán)原子能被連接的環(huán)或多環(huán)基沒有指出特定的連接點，無論通過碳原子還是三價氮原子所有的連接點都可以的。例如，(未取代的)“萘基”是指萘-1-基和萘-2-基；“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基；“吲哚基”是指通過1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-中的任何位置連接的。
(C1-C10)烷氧基的具體基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
(C1-C10)烷硫基的具體基團包括相應于上述(C1-C10)烷氧基的含硫化合物，包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基等。
(C1-C10)酰基的具體基團包括(C1-C10)鏈烷?；缂柞；⒁阴；?、丙?；⒍□；彤惗□；?，還包括其它通常的環(huán)狀酰基如苯甲?；?。
(C1-C10)酰氧基的具體基團包括(C1-C10)鏈烷酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基，還包括其它通常的環(huán)狀酰氧基如苯甲酰氧基。
(C1-C10)烷氧羰基的具體基團包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基和異丁氧羰基。
(C1-C10)烷基氨基的具體基團包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基和異丁氨基。
二-(C1-C10)烷基氨基的具體基團包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基和二異丁氨基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基的具體基團是芐基氨基、(1-苯乙基)氨基和(2-苯乙基)氨基。
(C6-C10)芳基的具體基團是苯基和萘基。
(C3-C8)環(huán)烷基的具體基團是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
(C3-C8)環(huán)烷基的稠合苯并衍生的具體基團包括1，2，3，4-四氫萘基，2，3-二氫化茚基，芴基。
多環(huán)烷基的具體基團包括金剛烷基和2-雙環(huán)[2.2.1]庚基。
(C4-C8)環(huán)烯基的具體基團包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基。
多環(huán)烯基的具體基團包括雙環(huán)[3.1.1.]庚-2-烯基。
(C6-C10)芳氧基的具體基團包括苯氧基和萘氧基。
(C6-C10)芳硫基的具體基團包括苯硫基和萘硫基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基的具體基團包括芐氧基和苯乙氧基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基的具體基團包括芐硫基和苯乙硫基。
(C3-C8)環(huán)烯氧基的具體基團包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、和環(huán)庚氧基。
(C4-C8)環(huán)烯氧基的具體基團包括環(huán)丁烯氧基、環(huán)戊烯氧基、環(huán)己烯氧基、和環(huán)庚烯氧基。
五元單環(huán)基的雜環(huán)取代基的具體基團包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-噻三唑基等。
六元單環(huán)基的雜環(huán)取代基的具體基團包括2H-和4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉基、硫代碼啉基、1，3，5-三嗪基等。
五元雜環(huán)基稠合苯并衍生物的雜環(huán)取代基的具體基團包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、和咔唑基。
六元雜環(huán)基稠合苯并衍生物的雜環(huán)取代基的具體基團包括喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基、酚噻嗪基，丫啶基和酚噁嗪基。
除了上述列舉的稠合苯并體系以外，稠合多環(huán)基的雜環(huán)基團的具體實例包括嘌呤基和喋啶基。
(C1-C10)烷基的具體基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
(C1-C3)全氟烷基的具體基團包括三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基。
(C1-C3)全氟烷氧基的具體基團包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本發(fā)明的化合物經(jīng)常能根據(jù)由1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)(見式1)的環(huán)氮原子和-XYZ中的基團一起形成的連接基團進行分類，上述基團將XYZ部分連接到所述環(huán)氮原子上。這些類包括
關于上述連接基團，對于酰胺和硫代酰胺(分別為X＝CO或CS)，Y優(yōu)選直接鍵或亞烴基。在其中Y是直接鍵的化合物中，鍵合優(yōu)選通過羰基或硫代羰基連接到Z中的脂族(即開鏈)碳原子上。所述脂族碳原子可以是含一個或多個雜原子的鏈的一部分。鍵合也可優(yōu)選通過羰基或硫代羰基連接到環(huán)碳原子。“環(huán)碳原子”是指含在(飽和的，部分不飽和的或芳香的)碳環(huán)或雜環(huán)中的飽和或不飽和碳原子。對于其中Y是亞烴基的化合物，鍵合是通過羰基或硫代羰基連接到Y中的脂族碳原子上的。
對于其中分別為X＝CO或CS以及Y＝NH的脲或硫脲，鍵合是優(yōu)選通過(如所示最右部分)氨基連接到Z中的環(huán)碳原子上，對于某些脲和硫脲(X＝CO，Y＝直接的鍵)，(最右部分)的氨基氮是Z的一部分。在此情況下，優(yōu)選的鍵合是通過最右部分的氨基基團連接到Z殘留部分中的脂族碳原子上。
對于本發(fā)明的磺酰胺，X＝SO2和Y優(yōu)選亞烴基，或直接連接。對于其中Y是亞烴基的磺酰胺，通過磺酰基連接到Y中的脂族碳原子上。對于其中Y是直接鍵的磺酰胺，優(yōu)選通過該磺?；B接到Z中的環(huán)碳原子上。對于其中Y是直接鍵的磺酰胺，也可以連接到作為Z為一部分的NH上，在這種情況下，是通過X直接連接到Z中的氨基氮原子上。
N-烷基類(X＝CH2，Y＝直接鍵)，優(yōu)選通過亞甲基連接到Z中的環(huán)碳原子上。
對于其中X＝CO和Y＝O的氨基甲酸酯，優(yōu)選通過鍵中的氧代(O)部分連接到Z殘留部分的環(huán)碳原子上。對于其中X＝CO，Y＝直接鍵的氨基甲酸酯，氧代鏈是Z的一部分，并且優(yōu)選連接到Z殘留部分中的環(huán)或脂族碳原子上，最優(yōu)選連接到Z殘留部分中的脂族碳原子上。
對于其中Y是亞烴基的式1化合物，與Z連接是通過Y中的脂族碳原子，優(yōu)選與Z中的H或環(huán)碳原子或雜原子連接。
當以下及在實施例中按基團分類化合物時，指的是按上述結構的分類。
優(yōu)選的化合物包括以下化合物，只要可能，它們是按照在上述部分結構中所示的連接基團的類型分類的。酰胺類4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-戊?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丁烷-羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-丁?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-乙氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-丁-3-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-甲氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-乙硫基-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基-氨基甲酰基-環(huán)己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(環(huán)戊-1-烯基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-己-3-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(四氫呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺；脲類6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸苯基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸己基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺；磺酰胺類4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(丙烷-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺；硫脲類4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丙基硫代氨基甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺；N-烷基類4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氫-4H-二苯并呋喃-4a基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，乙酸5-{ 6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-硝基芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[(2-烯丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺；氫基甲酸酯類6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯，特別優(yōu)選的化合物包括4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸(1-苯基乙基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-噻唑-2-基甲基)-1，2，34-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
在以下的討論中采用的普通化學略語和首寫字母縮寫詞有Me(甲基)；Et(乙基)；THF(四氫呋喃)；BOC(叔丁氧羰基，保護基)；Ms(甲磺?；?；TFA(三氟乙酸)；Ac(乙?；?；RP(反相)；HPLC(高壓液相色譜)。
式I化合物能夠用包括制備類似化合物的化學領域公知的方法制備。這些制備上述定義的式I化合物的方法提供了本發(fā)明的另一特征，并用下述過程說明。其中除另有說明以外，一般基團的含意如上所述。該方法包括用一種試劑(它構成了分子右邊的XYZ部分)處理式II化合物， 式II化合物構成了分子左邊部分，(即由式II中從四氫異喹啉環(huán)氮原子上除去的氫組成的部分)。構成分子右邊部分的試劑通?？梢再I到或在科學文獻中可以找到。式II化合物是4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)酰胺，本文為了方便簡稱作“化合物II”。構成本發(fā)明化合物分子左邊部分是6-[(4′-三氟甲基)聯(lián)苯-2-基羰基氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基部分。
該方法一般能依下述步驟進行(a)對于其中X是羰基的式I化合物，是通過在偶聯(lián)劑存在下用式Z-Y-COOH的羧酸處理化合物II。偶聯(lián)劑一般用碳化二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，通常簡寫為EDC，可以買到。如USP 5,416,193所公開的那樣，EDC能與聚合物很好結合。該反應通常在室溫下及惰性溶劑中進行，但如果需要可進行加熱。反應周期很寬，從幾分鐘到48小時，一般是過夜。
(b)對于其中X是羰基或硫代羰基的式I化合物，在堿存在下用相應羧酸或硫代羧酸的活化形式處理化合物II。典型的活化形式分別是式Z-Y-COCl或Z-Y-CSCl相應的酰基氯。該堿例如胺類它可與聚合物很好鍵合，簡化提純步驟，典型的鍵合聚合物的堿是鍵合的嗎啉代-甲基聚苯乙烯。該反應通常于室溫下進行，同時攪拌、振蕩或用其它形式攪拌必要的一段時間，使反應進行到合適的程度，該時間一般為2-48小時，典型的為過夜。
如上述(a)和(b)所披露的方法制備的化合物所形成的結構類型，前述稱為酰胺類及硫代酰胺類。
(c)對于其中X是羰基或硫代羰基并且Y是NH的式I化合物，通過分別用式Z-N＝C＝O的相應異氰酸酯或式Z-N＝C＝S的硫代異氰酸酯來處理化合物II而制備。所產(chǎn)生的化合物的結構類型是本發(fā)明稱作脲或硫脲的這類化合物。該反應一般在惰性溶劑，典型的在鹵代烴如1，2-二氯乙烷中進行，典型的反應時間為2-48小時，一般過夜。
(d)對于其中X是磺?；氖絀化合物，通過用式Z-Y-SO2Cl的相應磺酰氯處理式化合物II來制備。該反應通常在惰性溶劑如鹵代烴(例如1，2-二氯乙烷)中，于室溫下進行數(shù)小時或更長時間，一般過夜。
(e)對于其中X是CH2并且Y是直接鍵的式I化合物，通過在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下用式Z-CHO的醛處理式II化合物來制備。這實質上是還原胺化反應在Abdel-Magid et，al.，TetrahedronLett，31(39)，5595-5598(1990)中有報導。所得產(chǎn)物是N-烷基結構類型的。該反應在適當?shù)娜軇┤琨u代烴中進行，同時進行振蕩或攪拌，不然在室溫下需幾小時至幾天，但如果需要，可加熱來加快反應速率。
(f)對于其中X是CH2和Y是直接鍵的式I化合物，通過在甲磺酰氯(一般為2個當量)存在下用相應的式Z-CH2-NH2化合物處理下式的化合物來制備 (g)對于其中X是硫代羰基的式I化合物，通過用五硫化磷P4S10處理式1的相應化合物(其中X是CO)來制備。該反應通常使用化學計量的P4S10(如果需要也可過量)，并且于惰性溶劑如吡啶，二甲苯、苯、氯苯或甲苯中與相應的酰胺一起加熱來完成。該反應通?；亓鲾?shù)分鐘至數(shù)小時完成。
式II化合物可用如流程1所述方法，以及在實施例1中說明的方法制備。在流程1中，2-(4-溴苯基)乙胺氫溴酸鹽和甲酸乙酯在堿存在下反應生成N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺，該甲酰胺再于多磷酸中用五氧化二磷處理進行環(huán)化，隨后用鹵化氫氣體(例如HCl)處理形成7-溴-3，4-二氫異喹啉的氫鹵酸鹽。該氫鹵酸鹽經(jīng)還原得到7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后將還原產(chǎn)物于濃硫酸中用硝酸鉀處理進行硝化并進行適當?shù)姆植椒蛛x，得到7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉。該硝化產(chǎn)物然后于堿存在下與碳酸二叔丁基酯反應，以便保護四氫異喹啉環(huán)氮原子，由此得到7-溴-6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。該酯于pd/碳酸鈣存在下進行氫化，得到相應的6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸酯。該胺然后與4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸反應，生成6-[4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯，將該化合物用常規(guī)方法脫保護得到化合物II，4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)酰胺。
流程1
另外，式II化合物能通過流程2所示的第2條路線制備。在流程2中，硝基苯甲酸(1)用丙二酸二甲酯在堿存在下處理得到化合物(2)?；衔?2)用醇堿水溶液處理進行水解并脫羧得到化合物(3)，如果需要，化合物(3)于甲苯或其它烴類溶劑中用乙酸酐處理得到酸酐(3a)。還原化合物(3)或(3a)得到相應的二醇(4)，再用甲磺酰氯處理得到二甲磺酸酯，隨后用氨環(huán)化得到化合物(5)?；衔?5)通常進行N-保護產(chǎn)生化合物(6)，再經(jīng)還原得到相應的胺(7)。胺(7)用4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸的酰氯(用亞硫酰二氯處理相應的游離酸制備)處理，得到化合物II相應的酰胺類似物(8)。如流程1中所述，化合物(8)通過常規(guī)方法脫保護得到化合物II。
流程2
式III化合物能從流程2中的二醇(4)開始，按照流程3所述方法制備。在流程3中，二醇(4)在鉑/碳催化劑存在下用氫氣還原制備相應的氨基二醇(9)，氨基二醇(9)用4′-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸的酰氯處理得到化合物III，如所指出的，化合物III然后在催化劑存在下用氨環(huán)化得到化合物II。
流程3還指出，化合物III在堿及催化劑存在下也能直接用式Z-CH2-NH2的相應的胺處理制備式I化合物，即流程3中所指的式Ia，其中X是CH2及Y是直接鍵。
流程3
本領域技術人員熟知的普通的提純的分離方法和技術可用于分離本發(fā)明的化合物，這些技術包括各種類型的色譜技術(HPLC，使用普通吸附劑如硅膠的柱色譜法及簿層色譜法)，重結晶和分級萃取技術(如液-液萃取法)。
本申請的化合物能形成陽離子鹽如酸加成鹽，并稱為“藥學上可接受的鹽”，這些鹽可規(guī)定為，但不限于下述鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。對于許多化合物，多加成鹽是可能的。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽用相應的酸和堿形式的化合物反應很容易制得。當該鹽是一元酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)，二元酸的一氫鹽(例如硫酸氫鹽、琥珀酸鹽)或三元酸的二氫鹽(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時，至少使用一摩爾當量的酸，通常使用過量摩爾的酸。但是，當所需的鹽是如硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽時，通常使用適當?shù)牟⑶沂蔷_化學當量的酸。游離堿和酸一般在共溶劑中結合，所需的鹽從其中沉淀出來?；蛘咄ㄟ^濃縮和/或加入非溶劑被分離出來。
本發(fā)明化合物可用于口服給藥，因此與藥學上可接受的載體或稀釋劑相結合以適合于口服的劑型方式使用。合適的藥學上可接受的載體包括惰性的固體填料或稀釋劑以及無菌的水或有機溶液?；钚曰衔飳⒁运幬锝M合物的形式提供，其數(shù)量為足以提供下述范圍的所需劑量。因此，對于口服給藥，本發(fā)明化合物能和適當?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑結合形成膠囊、片劑、粉劑、糖漿、溶液，懸浮液等。如果需要，藥物組合物還可含其它成份如調(diào)味劑、甜味劑、賦形劑等。
片劑、丸劑、膠囊等還可含有粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠囊時，除上述類型的物質外，還可含有液體載體如脂肪油。
還可以加入各種其它物質作為包衣或改進劑量單位的物理形態(tài)。例如，片劑可以用蟲膠，糖或其兩者包衣。糖漿和酏劑除含有活性組份外，可以含有蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和丙酯作為防腐劑，著色劑及調(diào)味劑如櫻桃或柑橘。
這些活性化合物也可用于非腸道給藥。對于非腸道給藥。該化合物可以和無菌的水或有機介質結合制成注射用溶液或懸浮液。這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當混合而制備。分散液也可以用芝麻油或花生油、乙醇、水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)的聚乙二醇)及其適當?shù)幕旌衔?，植物油，N-甲基葡糖胺，聚乙烯吡咯烷酮及其在油中的混合物和本發(fā)明化合物的水溶性藥學上可接受的鹽的水溶液來制備。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑應含有防腐劑以便不使微生物生長。用上述方法制備的注射溶液可用于靜脈、腹膜內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥。
適于注射用藥的劑型包括無菌水溶液或分散液和用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須是無菌的并且必須是容易流動的以便其能容易地裝入注射器。在制備和儲存條件下，它必須是穩(wěn)定的，并且必須是防微生物如細菌和真菌的污染。
式I化合物的給藥劑量按照本領域公知的原則改變，一般原則是考慮被治療疾病的嚴重程度及給藥途徑。一般而言，式I化合物用于對溫血動物(如人類)給藥時，通常的日有效劑量(一次給藥或分數(shù)次給藥)例如在約0.1-15mg/kg體重的范圍內(nèi)是可以接受的，優(yōu)選約1-5mg/kg體重。可接受的日總劑量一般是1-1000mg，優(yōu)選5-350mg。
本發(fā)明化合物也可和其它藥物，包括其它脂降低劑的藥物聯(lián)合使用。這些藥物包括膽甾醇生物合成抑制劑，特別是HMG CoA還原酶抑制劑及角鯊烯合成酰抑制劑；膽汁酸螯合劑；fibrates；膽甾醇吸收抑制劑和煙酸。
假如試驗化合物在下述任何篩選中是有活性的，那么它就被認為是活性的。
本發(fā)明化合物的活性通過測定Hep G2細胞中對apo B分泌的抑制來評估。
將HepG2細胞在有10％牛胎兒血清(生長培養(yǎng)基；Gibco)的Dul-becco′s Modified Eagles培養(yǎng)基的96孔培養(yǎng)皿中，于含5％二氧化碳的潮濕空氣中生長，直到大約70％融合(confluent)。試驗化合物以10-20mM溶于二甲亞砜中，然后在生長培養(yǎng)基中被稀釋到1μM。在生長培養(yǎng)基中制備該儲備液的一系列1∶1稀釋液，每孔100μl加入到含HepG2細胞的96孔培養(yǎng)皿的每個孔中，24小時后收集生長的培養(yǎng)基，通過特定的ELISA對apo B和apo A1(作為對照)的濃度進行測定。以化合物在培養(yǎng)基中使apo B的分泌降低而不影響apo A1的分泌來鑒定抑制劑。對于apo B的ELISA操作如下對人的apo B(Ch-emico)的單克隆抗體在磷酸鹽緩沖鹽水/疊氧化物(PBS＋0.02％疊氮化鈉)中稀釋至5μg/ml，在96孔培養(yǎng)皿(NVNC Maxisorb)的每一孔中加100μl。室溫培養(yǎng)過夜，移出抗體溶液，這些孔用PBS/疊氮化物洗滌3次。塑料上的非-特定部位在1％(W/V)牛血清白蛋白(BSA，于PBS/疊氮化物中制備)溶液中通過培養(yǎng)穴孔1-3小時而將其保護起來。來自Hep G2細胞或apo B標準的100μl生長培養(yǎng)基的各種稀釋液(在PBS/疊氮化物中于0.004％吐溫20/1％BSA中制備)被加進到每個孔中并培養(yǎng)18小時?？妆怀槲⑾礈?次(PBS中的0.1％吐溫20)，然后加入100μl第二抗體[即山羊抗人apo B(Chemicon)]的1/1000稀釋液。于室溫培養(yǎng)3小時后，抽吸該溶液，孔再按上述方法洗滌3次。結合了堿性磷酸鹽的兔抗-山羊1gG 100μl 1∶1600稀釋液(在PBS/1％BSA/2 mM MgCl2中)(Sigma)被加入到每一孔中并于室溫培養(yǎng)1小時，抽吸后，孔用上述方法洗滌4次，將100μl 25mM碳酸氫鈉/2mM MgCl2中的1mg/ml對硝基苯芐基磷酸酯(pNPP；Sigma)(pH 9.5)加進到每個孔中并培養(yǎng)20-30分鐘，通過加入50μl 0.2N NaOH終止反應。在405nm處讀出每個孔的吸收，減去650nm處的本底。Apo B濃度從由提純的LDL標準構成的標準曲線計算，該提純LDL標準在同一試驗中是平行的。Apo A1用類似的方法測定，只是用apo A1的抗體(Chemicon)代替apo B的抗體，并且抗原的培養(yǎng)是在37℃而不是在室溫下進行。
假如試驗化合物直接抑制MTP的活性，則其活性也可被確認。
化合物抑制MTP活性可以通過在可溶性人MTP存在下觀察放射性甘油三酯的抑制從給體囊泡向受體囊泡轉移來定量。制備MTP的方法是根據(jù)Wetterau和Zilversmit的方法(Biochem，Biophys，Acta(1986)875610)。簡單地說，將于-80℃冷凍的人的肝塊在冰上解凍，切碎并用冰冷的0.25M蔗糖洗數(shù)次。其后所有的步驟都在冰上操作。使用Potter-Elvehjem聚四氟乙烯研棒制備0.25M蔗糖中的50％勻漿。用0.25M蔗糖將勻漿稀釋至1∶1，于4℃，10,000×g下離心20分鐘，小球再次懸浮于蔗糖中并再于10,000×g下離心20分鐘，合并上清液，通過在105,000×g下離心75分鐘使微粒體成小球，棄去上清液，將微粒體的小球懸浮于最小體積的0.25M蔗糖中，用0.15M Tris-HCl PH8.0稀釋到3ml/每克開始時肝重量，將該懸浮液分為12份，于105,000×g下離心75分鐘。棄去上清液，將微粒體小球于-80℃冷凍儲存到需用時。在完成上述試驗之前，為制備MTP，將解凍的小球懸浮在12ml冷的50mM Tris-HCl、50mMKCl、5mM MgCl(PH7.4)中，邊混合邊慢慢加入1.2ml 0.54％脫氧膽酸鹽(PH7.4)溶液，以便分裂微粒體的膜。緩慢混合下在冰上培養(yǎng)30分鐘后，將懸浮液于105,000×g下離心75分鐘，將含可溶MTP蛋白的上清液透析2-3天，4次改變試驗緩沖液(150mMTris-HCl、40mM NaCl、1mM EDTA、0.02％NaN3，PH7.4)人肝MTP于4℃下儲存，在剛要使用之前用試驗緩沖液稀釋為1∶5。MTP的制劑，儲存至30天時未發(fā)現(xiàn)顯著的轉移活性損失。
脂質體的制備是在氮氣氛下，室溫浴聲處理400μM卵膽堿磷酯(PC)、75μM牛心脂和0.82μM[14C]三油酸甘油酯(110Ci/mol)在試驗緩沖液中的分散體。將氯仿中的脂類以適當?shù)臄?shù)量加入，并且在用試驗緩沖液水合之前于氮氣流中進行干燥。受體質脂體的制備是在氮氣氛下，室溫浴聲處理1.2mM PC，2.3μM三油酸甘油酯和30PM[3H]-PC(50Ci/mol)在試驗緩沖液中的分散體。該給體和受體脂質體于7℃ 160,000×g下離心2小時。小心除去含少量單層脂質體的上方80％的上清液，于4℃儲存，直到用作轉移試驗。
使用轉移試驗測定MTP活性，該試驗開始先將給體和受體囊泡與可溶的MTP及試驗化合物混合。往100μl 5％BSA(對照)或試驗化合物的5％BSA中加入500μl試驗緩沖液、100μl給體脂質體、200μl受體脂質體和100μl稀釋的MTP蛋白。于37℃培養(yǎng)45分鐘后，通過在試驗緩沖液中加入500μl 50％(W/V)DEAE纖維素懸浮液而終止甘油三酯的轉移。攪拌4分鐘。結合到DEAE纖維素的給體脂質體通過低速離心被選擇性地沉淀。含受體脂質體的一部分上清液被計數(shù)，并且用3H和14C的數(shù)值計算受體脂質體的百分回收率并使用一級動力學計算百分甘油三酯轉移。試驗化合物對甘油三酯轉移的抑制作用是以其與非試驗化合物對照組比較時的14C放射性降低來表示。
試驗化合物作為MTR抑制劑的活性也能按下述試驗方法在體內(nèi)進行測定。
雄性小鼠(20-30g，不同種的)，通過口服管飼法用懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液中的試驗化合物給藥(0.25ml/25g體重)，用化合物溶液在幾天內(nèi)多次給藥或者小鼠處死前90分鐘一次給藥，并收取血液制備血清，用商品酶試樣(甘油三酯G；Wako Fine Ch-emicals)鑒定血清的甘油三酯濃度。通過和用賦形劑給藥的對照組小鼠比較其降低血清甘油三酯的能力來確認MTP抑制劑。
本發(fā)明通過以下實施例來說明，但應當理解，本發(fā)明不受這些實施例中的具體細節(jié)的限制。
實施例1
這個實施例說明式II中間體化合物的制備方法N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺將500g(1.78mol)2-(4-溴-苯基)-乙胺氫溴酸鹽，1升(12.4mol)甲酰乙酯和248ml(1.78mol)三乙胺合并，加熱回流3小時。將反應物用去離子水和乙酸乙酯各1升處理。將有機層分出，并用1升水及1升鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到378g固體。
MS(Cl)245(M＋NH4+)7-溴-3，4-二氫-異喹啉鹽酸鹽在12升三領圓底燒瓶中，將4kg多磷酸加熱到150℃并攪拌。在攪拌著的多磷酸中，以每份約176.7g加入三份530g(3.75mol)五氧化二磷。五氧化二磷溶解后，加入378g(1.66mol)N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺。然后將反應溫度升至200℃并保持兩小時。這時，使反應溫度冷卻至160℃并將其倒入16升冰。將該混合物攪拌0.5小時，用10N氫氧化鈉溶液堿化至PH12，并用3升二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用1升飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮成油狀物。將該油狀物溶于2.5升甲醇并用無水HCl氣體飽和。將所得溶液濃縮至-升體積并加入1升乙醚。將所得沉淀過濾，用乙醚洗滌并風干，得到219g固體。
MS(Cl)210(M＋H+)7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉將219g(0.89mol)7-溴-3，4-二氫-異喹啉鹽酸鹽和1.5升水合并，加熱至50℃。在0.5小時中分批加入33.7g(0.89mol)硼氫化鈉，此時溫度升至62℃。然后將反應物冷卻至環(huán)境溫度并用1升二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用1升飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到173g油狀物。
MS(Cl)212(M＋H+)7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉在5升三頸圓底燒瓶中，將173g(0.813mol)7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉小心地溶于950ml濃鹽酸中。將所得溶液冷卻至-5℃并滴加82.7g(0.186mol)硝酸鉀在1升濃硫酸中形成的溶液。加完后，將反應物在-5℃放置15分鐘并倒入3升冰中。將所得混合物用50％氫氧化鈉溶液堿化至PH14。將該堿溶液用1升二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用1升水和1升飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到201g油狀物。將預先吸附在硅膠上的油狀物裝上4kg的硅膠柱，用1-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫。將含產(chǎn)物的流份合并，濃縮，得到115g固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)；7.38(s，1H)；4.10(s，2H)；3.20(t，2H)；2.90(t，2H)。7-溴-6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯將115g(0.447mol)7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉，45.2g(0.447mol)TEA，97.5g(0.447mol)重碳酸二叔丁酯，3.2升二噁烷和0.5升水合并，在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。將反應物濃縮除去二噁烷，加入1升飽和碳酸氫鈉并用1升二氯甲烷萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮。將所得固體用異丙醇重結晶，得到118g固體。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)；7.81(s，H)；4.58(s，2H)；3.56(t，2H)；2.81(t，2H)；1.42(s，9H)。6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯將59g(0.16mol)7-溴-6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯，碳酸鈣之上10g的5％的鈀和存在于1升乙酸之中的49g乙酸銨在Parr shaker上氫化5小時。將反應物用硅藻土過濾，濃縮，用4N氫氧化鈉堿化至PH12，并用二氯甲烷萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到40g油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.87(s，2H)；4.27(s，2H)；3.44(t，2H)；2.57(t，2H)；1.39(s，9H)。6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯將7.6g(29mmol)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸，7.1g(29mmol)6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯，100mg DMAP和6.1g(32mmol)EDCI在130ml二氯甲烷中混合12小時。將反應物用2×150ml 1N HCl，2×150ml 1N NaOH，150ml水。鹽水萃取，濃縮，得到14g米色泡沫狀物。
MS(Cl)519(M＋Na+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.49(s，2H)；3.60(t，2H)；2.77(t，2H)。4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氧異喹啉-6-基)-酰胺將4g(8mmol)6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯和6ml(78mmol)TFA在60ml二氯甲烷中混合5小時。加入40ml二氯甲烷并將有機相用3×50ml飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到3.10gm固體。
MS(Cl)397(M＋H+)下列化合物，按前面所述的準則分類為酰胺，按方法A所述的步驟合成。方法A在具有螺絲蓋的玻璃管形瓶中加入150Ml 0.020M酰氯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接著加入83μl 0.030M4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺在1，2-二氯乙烷(2.5μmol)中形成的溶液，接著加入25mg由嗎啉代甲基聚苯乙烯結合的聚合物(@2.5μmol/gm＝62μmol)。在20℃搖動16小時后，取出10μl并用甲醇稀釋至100μl，進行RPHPLC和MS分析。濾除聚合物，并將濾液真空濃縮至干。實施例2按照上述方法A，通過在由嗎啉結合的聚合物的存在下，使化合物II與3-環(huán)戊基丙酰氯反應，制備4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-環(huán)戊基-丙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)521(M＋H+)實施例3-39按照與實施例2中所述相似的方法，通過化合物II與合適的酰氯反應，制備下列化合物。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)519(M＋H+)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.68和4.53(s，2H)；3.80和3.61(t，2H)；2.76和2.59(t，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(呋喃-2-羧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-氯-丁?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐氧基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-庚基-苯甲?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)599(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)582(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-十四烷酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)607(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯氧乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)乙酸2-氧代-1-苯基-2-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙基酯MS(Cl)573(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，2，5，7-四甲基-1-氧代-1，2-二氫化茚-4-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)611(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-辛?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)523(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-十八碳-9-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)661(M＋H+)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(喹喔啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)553(M＋H+)4′-氧代-4-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丁酸甲酯MS(Cl)511(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[(2-(聯(lián)苯基-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)577(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-戊?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-異丁酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)467(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-癸?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)551(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-十八烷?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)663(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-己?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)己烷羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丁烷羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)479(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-乙基-己?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)523(M＋H+)3-氧代-3-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸甲酯MS(Cl)497(M＋H+)5-氧代-5-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-戊酸甲酯MS(Cl)525(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-氯-丙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)487(M＋H+)5-氧代-5-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-戊酸乙酯MS(Cl)539(M＋H+)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(3-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.68和4.60(s，2H)；3.97(s，2H)；3.80和3.69(t，2H)； 2.71(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-丁酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)467(M＋H+)4-氧代-4-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丁酸甲酯MS(Cl)511(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-十八碳-11烯酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)661(M＋H+)方法B由EDC結合的聚合物將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸(20gm，0.104mol)在400ml二氯甲烷、200ml水、和100ml濃氫氧化銨間分配。將水層用2×100ml二氯甲烷萃取。將合并的有機層用100ml 10％氫氧化銨溶液，100ml水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾異真空濃縮，得到無色透明的油狀物，將該油狀物溶于350ml DMF，加入Merrifield樹脂(100gm，2％dvb，200-400目，1.0mmol/gm)，并將該混合物在100℃加熱攪拌16小時。冷卻后，將樹脂過濾，用2×100ml DMF，2×300ml THF洗滌，并在50℃真空干燥20小時。IR 2131 cm-1。反應在具有螺絲蓋的玻璃管形瓶中加入50μl 0.050M酸在1，2-二氯乙烷(2.5μmol)中形成的溶液，接著加入50μl、0.050M化合物II在1，2二氯乙烷(2.5μmol)中的溶液，接加入30μl、0.017MDMAP在1，2-二氯乙烷(0.5μmol)中形成的溶液，接著加入25mg由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺結合的聚合物(@1.0μmol/gm＝25μmol)。在20℃搖動16小時后，取出10μl并用甲醇稀釋至100μl，進行RPHRLC和MS分析。濾除聚合物，并將濾液真空濃縮至干。
實施例40按照上述方法B，通過在由EDC結合的聚合物的存在下，使化合物II與萘-2-基乙酸反應，制備4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(萘-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)565(M＋H+)實施例41-97按照與實施例40中所述相似的方法，通過在由EDC結合的聚合物的存在下，化合物II與合適的相應羧酸反應，制備下列化合物。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，2-二甲基-戊?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-羥基-2-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-苯基-丁酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)54 3(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-4-氧代-戊?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-乙基-丁酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-乙氧乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)483(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯硫基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺
MS(Cl)547(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐硫基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)561(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-丁?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-丁?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-丁-3-烯酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)465(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-乙酰-吡咯烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)536(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)570(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)502(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(喹啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)552(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-苯基-環(huán)戊烷-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)569(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(a-甲氧基-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-2，2-二甲基-丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)515(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-氰基乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)464(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-甲氧乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)469(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-氯-苯基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)549(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-乙硫基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)499(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-苯基-丙-2-?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)525(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-羥基-丁?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)483(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)554(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)516(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)516(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(s，2H)，399(s，2H)；3.77(m，2H)；2.76和2.65(t，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)560(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基氨基甲酰基-環(huán)己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)604(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(金剛烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)559(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(3-氯-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)549(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二苯基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)591(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(2，4-二氯-苯基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)583(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-苯二甲酰亞氨基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)584(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(聯(lián)苯-4-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)591(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-O-甲苯基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-m-甲苯基乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-苯基-丁-3-烯?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)541(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(環(huán)戊-1-烯基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)605(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(金剛烷-1-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)573(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(9H-芴-9-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)589(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(3-三氟甲基-苯基)-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)583(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[2-(1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-丙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)598(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-甲基-2-氧代-戊?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲氧基-環(huán)-己-烷羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)537(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-己-3-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)2-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯MS(Cl)594(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(四氫-呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(a-氧代-噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)552(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫化茚-1-基)-乙?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)600(M＋H+)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-乙?；?吡咯烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)536(M＋H+)4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)實施例98將化合物II(200mg，0.50mmol)，吡啶甲酸(62mg，0.60mmol)和EDCl(116mg，0.60mmol)在二氯甲烷中混合14小時。將反應物濃縮并經(jīng)硅膠快速色譜法純化(洗脫劑70-100％EtOAc/HeX)。產(chǎn)物為4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，產(chǎn)率98％。
MS(Cl)502(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.81和4.69(s，2H)；3.92和3.73(t，2H)；2.83(m，2H)。方法C在具有螺絲蓋的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M異氰酸酯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接著加入83μl 0.030M4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺(化合物II)在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)。在20℃搖動16小時后，取出10μl并用甲醇稀釋至100μl，進行RPHPLC和MS分析。將反應物真空濃縮至干。
實施例99按照方法C所述，通過使化合物II與異氰酸苯酯反應，制備6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸苯基酰胺。
MS(Cl)516(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ4.56(s，2H)；3.66(t，2H)；2.77(t，2H)。
實施例100-103按照與實施例99中所述相似的方法，通過使化合物II與合適的異氯酸酯反應，制備下列化合物。
6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸己基酰MS(Cl)524(M＋H+)({6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸}-氨基)-乙酸乙酯MS(Cl)526(M＋H+)6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐基酰胺MS(Cl)530(M＋H+)6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺注按方法C所述，使用化合物II和(R)-(+)-異氰酸-α-甲基芐基酯制備的產(chǎn)物。
MS(Cl)544(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ5.06(m，1H)；4.66(d，1H)；4.46(s，2H)；3.56(t，2H)；2.78(t，2H)；1.52(d，3H)
實施例104按照與Ohsawa，A.；Arai，H.；Igeta，H.Chem.Pharm.Bull，1980，28，3570中所述相似的方法，制備6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺。產(chǎn)率23％。
MS(Cl)517(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(s，2H)；3.69(t，2H)；2.86(t，2H)方法D在具有螺絲蓋的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M磺酰氯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接著加入83μl 0.030M化合物II在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)，接著加入25mg由嗎啉代甲基聚苯乙烯結合的聚合物(@2.5μmol/gm＝62μmol)。在20℃搖動16小時后，取出10μl并用甲醇稀釋至100μl，進行RP-HPLC和MS分析。濾除聚合物并將濾液真空濃縮至干。
實施例105按照方法D所述，使化合物II與萘-1-磺酰氯反應，制備4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(萘-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)604(M＋NH4+)實施例106-111按照如實施例105中的方法D，使化合物II與合適的磺酰氯反應，制備下列化合物。
2-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；鶀-苯甲酸甲酯
MS(Cl)595(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(丙-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)520(M＋NH4+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-丙-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋NH4+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(5-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)534(M＋NH4+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲氨基磺?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)521(M＋NH4+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)638(M＋NH4+)實施例112這個實施例說明其中在XYZ上將XYZ連接到四氫異啶啉環(huán)上的基團為硫代氨基甲?；幕衔锏闹苽?。
在具有螺絲蓋的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M硫代異氰酸酯(硫代異氰酸環(huán)丙酯)在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接著加入83μl 83μl 0.030M 4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)。在20℃搖動16小時后，取出10μl并用甲醇稀釋至100μl，進行RPHPLC和MS分析。將反應物真空濃縮至干，得到4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丙基硫代氨基甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺。
MS(Cl)496(M＋H+)方法F室溫下，將醛(7.5μmol)，化合物II(5μmol)，乙酸(7.5μmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(10μmol)在300μl 1，2-二氯乙烷中形成的溶液搖動60小時。取出7.5μl樣品并用93μl甲醇稀釋，進行TLC和MS分析。將剩余樣品真空蒸發(fā)至干。將粗品固體溶于500μl乙酸乙酯并用300μl 5％碳酸氫鈉洗滌。將有機層真空濃縮至干。
實施例113按照方法F所述，使化合物與2，6，6-三甲基環(huán)己-2-烯醛反應，制備4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)533(M＋H+)實施例114-162按照實施例113，通過方法F，使化合物II與合適的醛反應，制備下列化合物。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)己-3-烯基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-二甲氨基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)530(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-氟-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3，4-二氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-異丙基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-聯(lián)苯-4-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)564(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-苯氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)580(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)568(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-萘-1-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)538(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-甲硫基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)605(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-叔-丁基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)544(M＋2)3-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-環(huán)己烷甲酸乙酯MS(Cl)566(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-叔-丁硫基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)576(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-環(huán)己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)494(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氟-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)4′-三氧甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-萘-2-甲基甲)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)538(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)568(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-芐氧基-3-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)624(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1，3，4-三甲基-環(huán)己-3-烯基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)533(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[2-(4-氯-苯硫基)-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)629(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氫-4H-氧芴-4a-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)585(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)603(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-芐氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)594(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-苯氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)579(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-二甲氨基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)580(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-吡咯烷-1-基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)557(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)1NMR(250MHz，DMSO)δ3.83(s，2H)；3.52(s，2H)；2.69(m，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2(1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)526(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)476(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.54(s，2H)；3.43(s，2H)；2.72(m，2H)；2.60(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.65(s，2H)；3.47(s，2H)；2.71(m，2H)；2.65(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-1M-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)598(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)581(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)582(M＋2)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯并呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)527(M＋H+)乙酸5-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯MS(Cl)549(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.02(s，2H)；3.70(s，2H)；3.60(s，2H)；2.83(t，2H)；2.75(t，2H)；2.07(s，3H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)540(M＋H+)2-甲基-5-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-呋喃-3-甲酸乙酯MS(Cl)563(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基)-四氫呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)541(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)557(M＋NH4+)2-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-環(huán)丙烷甲酸乙酯MS(Cl)523(M＋H+)方法G按照類似于Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.；Carson，K.G.在Tetrahedron Lett.1990，31，5595中描述的步驟，經(jīng)還原胺化作用制備下列化合物。除某些修改，通常是溶劑和反應溫度的選擇方面的修改外，該方法與方法F基本相同并使用了三乙酰氧基硼氫化鈉，所有的修改是對每個化合物的。另外，除非另外指出，使用1.5-2當量的羰基化合物。這部分所制備的化合物是以游離堿被分離的。在大多數(shù)情況下，用于生物學領域的游離堿，通過常規(guī)方法，被轉化成單一鹽酸鹽。
實施例163使用類似于上述Abdel-Magid等的方法，經(jīng)下列修改，通過使化合物II與苯甲醛反應制備4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCE56％產(chǎn)率MS(Cl)487(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.62(s，2H)；3.46(s，2H)；2.74(m，2H)；2.63(m，2H)。
實施例164-193使用類似于Abdel-Magid等的方法，經(jīng)所指出的適當修改，使化合物II與合適的醛反應，制備下列化合物。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑THF62％產(chǎn)率MS(Cl)488(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；2.84(m，2H)；2.77(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑THFMS(Cl)488(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-喹啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑THFMS(Cl)488(M＋H+)
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCE66％產(chǎn)率MS(Cl)538(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.99(s，2H)；3.67(s，2H)；2.82(m，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE63％產(chǎn)率MS(Cl)502(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.79(s，2H)；3.63(s，2H)；2.81(s，2H)；2.76(s，2H)； 2.55(s，3H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)568(M＋H+)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-甲酰基-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCE；使用10當量的醛MS(Cl)516(M＋H+)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE
MS(Cl)521(M＋H+)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE69％產(chǎn)率MS(Cl)521(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.64(s，2H)；3.47(s，2H)；2.74(t，2H)；2.64(t，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(4-氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑二氯甲烷；使用6當量的醛61％產(chǎn)率MS(Cl)489(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.87(s，2H)；3.60(s，2H)；2.77(m，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-硝基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE76％產(chǎn)率MS(Cl)532(M＋H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(s，2H)；3.58(s，2H)；2.84(t，2H)；2.7 3(t，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCEMS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-三氟甲基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氰基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)512(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-羥基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)503(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3，5-二氯-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)556(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑DCEMS(Cl)622(M＋H+)乙酸3-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-苯基酯溶劑DCEMS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氨磺酰-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCEMS(Cl)566(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑7∶3 THF∶DCE59％產(chǎn)率MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，2H)；3.58(s，2H)；2.82(m，2H)； 2.74(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE57％產(chǎn)率MS(Cl)490(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.64(s，3H)；3.57(s，2H)；3.51(s，2H)；2.77(t，2H)；2.65(t，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE83％產(chǎn)率MS(Cl)527(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.89(s，2H)；3.58(s，2H)；2.76(m，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE66％產(chǎn)率MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.56(s，2H)；3.46(s，2H)；2.72(m，2H)；2.63(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE38％產(chǎn)率MS(Cl)494(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.99(s，2H)；3.64(s，2H)；2.76(s，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑DCE
MS(Cl)557(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺溶劑7∶3 THF∶DCE72％產(chǎn)率MS(Cl)491(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.66(s，2H)；3.63(s，3H)；2.47(s，2H)；2.70(m，2H)；2.62(m，2H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑THFMS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑EtOH；溫度70℃42％產(chǎn)率MS(Cl)478(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.87(s，2H)；3.63(s，2H)，2.79(s，4H)。
4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺溶劑THF；使用3當量的醛MS(Cl)411(M＋H+)實施例194
這個實施例說明如流程2所示的式II化合物的制備。各標題化合物圓括號中的數(shù)碼與流程2中的數(shù)碼一致。a.2-(羧基-5-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(2)將2-氯-4-硝基苯甲酸(75g，372mmol)在丙二酸二甲酯(900mL)中的溶液用氮氣噴射15分鐘。一次加入甲醇鈉(48.3g，894mmol)，反應物放熱至48℃。十五分鐘后，將溴化銅(I)(4.5g，37mmol)一次加入并將反應物在70℃加熱24小時。通過nmr檢測可知反應完成了70％，在85℃加熱5小時后，反應物中2-氯-4-硝基苯甲酸完全耗盡。在冷卻后的反應物中加入水(900mL)，接著加入己烷(900mL)。將水層分出，加入甲基(900mL)，用硅藻土過濾，分出水層。將新鮮甲苯(1800mL)加入水層，并用6N HCl水溶液(90mL)酸化兩相混合物。白色沉淀生成，將反應混合物攪拌18小時，將產(chǎn)物濾出并干燥，得到白色固體(78.1g，70％)，mp＝153℃。
1H NMR(CD3)2)SO δ8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.30(d，J＝1Hz，2H)，5.82(s，1H)，3.83(s，6H)。
13C NMR(CD3)2)SO δ168.0，167.3，149.4，137.1，135.8，132.5，125.4，123.7，54.5，53.4。
C11H10NO8分析計算值C，48.49； H，3.73；N，4.71。實測值C，48.27；H，3.72； N，4.76。b.2-羧甲基-4-硝基-苯甲酸(3)將氫氧化鈉(5g，125mmol)在水(200mL)中的溶液加入2-(羧基-5-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(25.0g，84mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。3小時后，反應完成，真空除去甲醇，將反應物冷卻至0℃并用濃HCl(37mL)酸化。將水層用乙酸乙酯(200mL然后100mL)萃取兩次，將合并的有機層用硫酸鎂干燥，真空除去大部分溶劑，然后加入二氯甲烷(30mL)。將白色固體濾出并干燥，得到19.3g白色固體狀產(chǎn)物，mp＝180-83℃。IR(KBr)3080，3055，2983，1707，1611，1585，1516，1491，1424，1358，1298，1237cm-1。
13C NMR(CD3)2)SO δ172.3，167.5，149.2，138.8，137.3，132.1，127.2，122.4，39.8。C9H17NO6分析計算值C，48.01；H，3.13； N，6.22。實測值C，47.67； H，3.19；N，6.31。c.2-(2-羥甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(4)在0℃及15分鐘內(nèi)用硼烷-THF配合物(53.3mL，53.3mmol)處理2-羧甲基-4-硝基-苯甲醇(3.0g，13.3mmol)的THF(60mL)溶液。將反應物攪拌18.5小時，用THF/水(1∶1，30mL)猝滅，加入水(20mL)并將液層分離。將水層用THF(30mL)再萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到白色固體產(chǎn)物(2.05g，78％)mp＝79-81℃。
IR(KBr)3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，1170，1134，1089，1067cm-1。
13C NMR(CD3)2SO δ149.1，146.6，139.2，127.8，124.3，121.3，61.2，60.6，34.9。
C9H11NO4分析計算值C，54.82；H，5.62；N，7.10。實測值C，54.54；H，5.49；N，7.07。c′.2-(2-羥甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(4)，選擇性制法將2-羧甲基-4-硝基-苯甲酸(13g，57.7mmol)，乙酸酐(5.45mL，57.7mmol)和甲苯(130mL)的混合物加熱回流5小時。真空除去溶劑，得到黃色固體狀6-硝基-異苯并二氫吡喃-1，3-二酮(流程2中化合物3(a))(10.51g，88％)。在0℃及40分鐘內(nèi)向6-硝基-異苯并二氫吡喃-1，3-二酮(2g，9.66mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加硼烷四氫呋喃配合物(35.6mL，1M，在THF中)。將反應物在25℃攪拌18小時，冷卻至0℃，用甲醇(30mL)猝滅，并攪拌1小時。真空除去溶劑，加入乙醇乙酯(30mL)并用10％鹽酸水溶液洗滌有機相。將酸性水層用乙酸乙酯(30mL)再萃取，將合并的有機層用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)至只剩2mL乙酸乙酯。將該溶液經(jīng)硅膠過濾，用二氯甲烷(30mL)洗滌，以除去雜質。將硅膠用乙酸乙酯洗滌，真空除去溶劑，得到一個固體，將其在二氯甲烷中成漿，過濾，得到白色固體狀二醇，1.38g，73％。d.6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5)10分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(0.9mL，11.63mmol)滴入2-(2-羥甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(1.0g，5.07mmol)，三乙胺(1.8mL，12.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。30分鐘后，TLC顯示反應完全。1H NMR(CD3Cl)δ8.17-11(m，2H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，5.3 6(s，2H)，4.49(t，J＝6Hz，2H)，3.25(t，J＝6Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.98(s，3H)。將反應混合物用10％ HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，真空除去二氯甲烷并用THF(3×100mL)沖洗。產(chǎn)物1.9g無需進一步純化而直接用于下步反應。在-78℃將氨(50mL)加入二甲磺酸酯(1.9g)在THF(30mL)的溶液中。將反應物24℃溫熱60小時，蒸除氨，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(786mg，82％)。加入甲苯并將該溶液用磺酸鎂過濾，真空除去溶劑，得到721mg(75％)琥珀色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.15(t，J＝6Hz，2H)，2.89(t，J＝6Hz，2H)，1.98(bs，1H)。e.6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(6)將BOC-酐(1.44mL，6.26mmol)加入6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(840mg，4.71mmol)在含三乙胺(0.72mL，5.17mmol)的二氯甲烷(17mL)中的溶液中。5小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離兩相，將有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(1.2g，92％)。mp＝138-41℃。
IR(KBr)3056，3018，2982，2935，1734，1684，1612，1522，1399，1236cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.04(t，J＝5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.26(t，J＝5Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.68(t，J＝6Hz，2H)，2.93(t，J＝6Hz，2H)，1.49(s，9H)。f.6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔-丁酯(7)在50psi下用50％ Pt-C(50％水潤濕的，10mg)將THF(2mL)中的6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(82mg，0.29mmol)氫化5小時。濾出催化劑，真空除去溶劑，通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到42mg(57％)產(chǎn)物。
IR(KBr)3005，2975，2928，1685，1627，1509，1423，1365，1166cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.47(s，2H)，3.60(m，J＝6Hz，4H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，1.49(s，9H)。
上述實施例194制得的產(chǎn)物可按實施例1公開的方法與4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸反應，得到N-保護的化合物II，然后脫保護得到化合物II。
實施例195這個實施例說明如流程3所示的式II化合物的制備。圓括號中的數(shù)碼與流程3中的數(shù)碼一致。a.4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-甲酰氯將4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基甲酸(9.08g，34mmol)，亞硫酰氯(12mL)和二甲基甲酰胺(0.05mL)的溶液加熱回流2小時。通過NMR檢測反應完全后，通過用甲苯(56mL)排代而蒸除亞硫酰氯。真空除去溶劑，得到白色固體狀酰氯(9.46g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(dd，J＝1Hz，J＝8Hz，1H)，7.70-7.37(m，7H)。13C NMR CD3Cl δ(CO)168。b.4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺(10)將Pt-C(50％水潤濕的，200mg)加入2-(2-羥甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g，5mmol)的THF(40mL)溶液，并在50psi下將反應物氫化2小時。NMR顯示反應完全，生成了2-(5-氨基-2-羥甲基苯基)-乙醇(流程3中化合物(9))；1H NMR(CD3Cl)δ7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.54-6.50(m，2H)，4.51(s，2H)，3.82(t，J＝6Hz，2H)，3.80-2.95(bs，4H)，2.84(t，J＝6Hz，2H)。
濾除催化劑，加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，接著在1小時內(nèi)滴加4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-甲酰氯(1.44g，5mmol)的THF(10mL)溶液。將反應物攪拌24小時，真空除去溶劑，加入乙酸乙酯(40mL)。將有機相用水(2×40mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，用甲苯(3×40mL)沖洗。除去溶劑后，得到2.11g白色固體，將其再置于二氯甲烷(21mL)中18小時，濾出產(chǎn)物，干燥，得到白色固體狀標題產(chǎn)物1.71g(81％)。
1H NMR(CD3)2SO δ10.22(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.62-28(m，8H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，4.96(bs，1H)，4.96(bs，1H)，4.43(s，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)。
IR(KBr)3264，3232，31278，3124，3106，2956，2928，1649，1613，1533，1328，1129cm-1。
13C NMR(CD3)2SOδ(酰胺CO)167.7，脂族碳62.3，61.1，36.0。C27F3H20NO3分析計算值C，66.50；H，4.85；N，3.37。實測值C，66.29；H，4.79；N，3.27。c.4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺(化合物II)在0℃下將甲磺酰氯(0.085mL)加入4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基苯基]-酰胺(2，4mg，0.51mmol)和三乙胺(0.18mL)在THF(8.5mL)中的溶液中。30分鐘后，TLC顯示反應完成。將反應物冷卻至-78℃并加入氨，然后將反應物在25℃攪拌18小時。真空除去溶劑，加入二氯甲烷和1NHCl水溶液，并將反應物攪拌1小時。相分離后將水相用氫氧化鈉水溶液堿化至PH12。將有機相用二氯甲烷(4×10mL)萃取，真空除去溶劑，得到108mg白色固體，將其通過硅膠色譜法純化，用含0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到白色固體狀產(chǎn)物(40mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76-6.83(m，11H)，3.89(s，2H)，3.52(d，J＝7Hz，0.5H)，3.04(t，J＝6Hz，2H)，2.74(m，0.5H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，2.27(s，1H)。
13C NMR CD3Clδ(僅脂族碳)47.8，43.6，29.1。
實施例196-197說明如流程3所示的本發(fā)明化合物的制法。
實施例1964′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺在0℃下將甲磺酰氯(0.041mL)加入4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-[3-(2-羥-乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺(100mg，0.24mmol)和三乙胺(0.084mL)在THF(2mL)中的溶液中。30分鐘后，TLC顯示反應完全。加入芐基胺(0.132mL)，將反應物在25℃攪拌18小時，并在50℃攪拌60小時。真空除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(15mL)，和PH9的緩沖液洗滌，相分離，將有機相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到白色固體狀粗產(chǎn)物(204mg)，將其再置于CDCl3中，過濾，干燥，得到白色固體將產(chǎn)物(46mg，39％)。mp＝230-32℃。
1H NMR(CD3)2SO δ7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.60-23(m，12H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.43(s，2H)，2.71(m，2H)，2.62(m，2H)。
C30F3H25N2O分析計算值C，74.06；H，5.18；N，5.76。實測值C，74.08；H，5.38；N，5.76。
實施例1974′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-烯丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺在-20℃，將甲磺酰氯(0.041mL，0.53mmol)滴入三乙胺(0.084mL，0.60mmol)和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺(0.1g，0.24mmol)的THF(2mL)溶液。滴加完成后十五分鐘，加入烯丙基胺(0.09mL，1.2mmol)，將反應物在25℃攪拌18小時，然后在60℃攪拌70小時。真空除去溶劑，加入二氯甲烷(10mL)，用PH12的水(10mL)洗滌有機相。真空除去有機溶劑，得到281mg粗產(chǎn)物。將其通過硅膠色譜法純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體狀產(chǎn)物(91mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)-7.60-7.42(m，5H)，6.93-6.83(m，3H)，6.00-5.86(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，3.55(s，2H)，3.15(d，J＝7Hz，2H)，2.83(t，J＝6Hz，2H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，1.66(bs，1H)。
13C NMR CD3Clδ(僅脂族碳)61.4，55.6，50.3，29.1。
權利要求
1.式I化合物及其藥物學上可接受的鹽 其中X是CH2、CO、CS或SO2；Y選自直接鍵，多到20個碳原子的脂肪族亞烴基、該烴基可以被羥基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)?；?、(C1-C10)酰氧基、或(C6-C10)芳基單取代，NH和O，條件是如果X是CH2，則Y是直接鍵；Z選自以下基團(1)H、鹵素、氰基，(2)羥基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)酰基、噻吩基羰基、(C1-C10)烷氧羰基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，條件是Y不是O或NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基及其稠合的苯并衍生物、(C7-C10)多環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C7-C10)多環(huán)烯基，(5)(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C4-C8)環(huán)烯氧基，(6)選自單環(huán)基和稠合多環(huán)基的雜環(huán)基，其中所述基團含總數(shù)5-14個環(huán)原子、其中有獨立地選自氧、氮和硫的總數(shù)為1-4個的環(huán)雜原子，所述基團的每個環(huán)可以分別是飽和的，部分飽和的或芳香的，條件是如果X是CH2，則Z是H或選自(4)和(6)的基團，其中，當Z含一個或多個環(huán)時，所述的每個環(huán)可以獨立地帶有0-4個獨立地選自下述的取代基鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、鹵代苯硫基、芐基、芐氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)全氟烷基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)?；?、(C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基及吡咯烷基。
2.按照權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽其中X是CH2、CO、或SO2；Y選自直接鍵、NH，(C1-C10)亞烷基和(C2-C10)亞烯基、它們中的任何一個都可被苯基取代，條件是如果X是CH2，則Y是直接鍵；Z選自以下基團(1)H，(2)(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，條件是Y不是NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基，(5)(C6-C10)芳氧基，(6)選自飽和的，部分不飽和的或芳香的5和6元的雜環(huán)基，及其稠合苯并衍生物，其中所述基團可以含有總數(shù)為1-3個獨立地選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，條件是如果X是CH2，則Z選自(4)和(6)的基團，其中，當Z含一個或多個環(huán)時，所述的每個環(huán)可以獨立地帶有0-3個獨立地選自下述的取代基鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)?；?C1-C10)酰氧基。
3.按照權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X是亞甲基，Y是直接鍵，并且Z選自(C6-C10)芳基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C4-C8)環(huán)烯基，它們中的每一個可以帶有0-3個上述獨立的取代基。
4.按照權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X是亞甲基或CO，Y是直接鍵，并且Z選自噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、及其稠合雙環(huán)(臨位)苯并衍生物，它們中的每一個可以帶有0-3個上述獨立的取代基。
5.按照權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽其中X是CH2或CO；Y是直接鍵；Z是H、未取代的乙烯基、苯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、吡啶基和嘧啶基。
6.按照權利要求5的化合物，其中X是CO。
7.按照權利要求5的化合物，其中X是CH2。
8.按照權利要求1的化合物，其中由式1中的1，2，3，4-四氫異喹啉的環(huán)氮原子和在-XYZ中將該XYZ部分連接到所述環(huán)氮原子上的基團形成的連接基團選自
9.按照權利要求8的化合物，其中連接基團是酰胺。
10.按照權利要求9的化合物，選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-苯氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-戊酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丁烷-羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-丁?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-乙氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-丁-3-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-甲氧基-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-乙硫基-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基-氨基甲?；?環(huán)己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(環(huán)戊-1-烯基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-己-3-烯?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(四氫呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]-酰胺。
11.按照權利要求8的化合物，其中所述的連接基團是脲。
12.按照權利要求11的化合物，選自6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸苯基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸己基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺。
13.按照權利要求8的化合物，其中所述的連接基團是磺酰胺。
14.按照權利要求13的化合物，選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(丙烷-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-二甲基氨磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
15.按照權利要求8的化合物，其中所述的連接基團是硫脲。
16.按照權利要求15的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-環(huán)丙基硫代氨基甲酰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
17.按照權利要求8的化合物，其中所述的連接基團是N-烷基。
18.按照權利要求17的化合物，選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氫-4H-二苯并呋喃-4a基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，乙酸5-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基-四氫呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-芐基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-氯-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(3-硝基芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[(2-烯丙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
19.按照權利要求8的化合物，其中所述連接基團是氨基甲酸酯。
20.按照權利要求19的化合物，是6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
21.按照權利要求8的化合物，其中所述連接基團是硫代酰胺。
22.按照權利要求8的化合物，選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]酰胺，6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸([R]-1-苯基乙基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]酰胺，和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]酰胺。
23.按照權利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
24.按照權利要求22的化合物，是6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺。
25.按照權利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺。
26.按照權利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
27.按照權利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺。
28.按照權利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺。
29.一種藥物組合物，它包括權利要求1定義的式1化合物及藥學上可接受的載體。
30.按照權利要求29的組合物，還包括一種降脂劑。
31.治療選自下述疾病的方法動脈粥樣硬化，胰腺炎、肥胖、血膽甾醇過高，血甘油三酯過高，高血脂和糖尿病，該方法包括對需要治療的動物施用足以降低阿樸脂蛋白B分泌數(shù)量的權利要求1定義的式1化合物。
32.按照權利要求31的方法，其中所述疾病選自動脈粥樣硬化，胰腺炎，肥胖和糖尿病。
33.按照權利要求32的方法，其中所述疾病是動脈粥樣硬化。
34.在哺乳動物體內(nèi)降低apo B分泌的方法，包括對所述動物施用apo B分泌降低數(shù)量的權利要求1定義的式1化合物。
35.選自下述的化合物4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺，2-(2-羥甲基-5-硝基-苯基)-乙醇，6-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰酸叔丁基酯，6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯，和2-(5-氨基-2-羥甲基-苯基)-乙醇。
36.權利要求35定義的化合物，選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-(2-羥乙基)-4-羥甲基-苯基]-酰胺。
37.權利要求35定義的化合物，它是6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
全文摘要
式I化合物其中X、Y、Z的定義如說明書，該化合物用于降低apoB分泌和治療如動脈粥樣硬化等疾病。
文檔編號C07C335/00GK1141918SQ9610811
公開日1997年2月5日 申請日期1996年6月7日 優(yōu)先權日1995年6月7日
發(fā)明者喬治·常, 彼得·H·多爾夫, 喬治·J·奎里克 申請人:美國輝瑞有限公司