專利名稱：新的取代的喹啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代喹啉衍生物及其制備方法，用于該制備中的中間體，含有該衍生物的藥用組合物及其在治療中的應(yīng)用。
具有胃酸分泌抑制劑活性的取代喹啉衍生物是本領(lǐng)域公知的。特別是美國專利4343804和歐洲專利259174-A中公開了一系列苯環(huán)和喹啉環(huán)上任意取代的4-苯基氨基喹啉化合物。本發(fā)明涉及新的具有胃酸分泌抑制劑活性的化合物，這類化合物包括連有任意取代苯基氨基的噻吩吡啶核。
因此，首先本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽。式(Ⅰ)為
其中R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、其中苯基是任意取代的苯基;
R2是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、被1-3個基團任意取代的苯基或苯基C1-6烷基(所述基團為C1-6烷基，C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、囟素、氰基、羥基、氨基甲?；Ⅳ然?、C1-6烷?；蛉谆?;
R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或COC1-6烷基;
n是1或2，和A是-SCH＝CH-或-CH＝CHS-;
一般R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、任意取代的苯基或苯基C1-6烷基;優(yōu)選的R1為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基;R1最好為C1-6烷基，特別是乙基，異丙基或正丙基。
R2較好為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、任意取代的苯基或苯基C1-6烷基;R2更好為任意取代的苯基或苯基C1-6烷基;R2最好為取代苯基，2位被C1-6烷基或C1-6烷氧基(如甲基或甲氧基)取代的苯基;4位被囟素(特別是氟)取代和2位被C1-6烷基取代的苯基。
n一般為1或2;最好為1。
R3一般為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或COC1-6烷基;最好R3為氫或C1-6烷基。
C1-6烷基(單獨或作為另一基團的一部分)可是直鏈或支鏈。
苯基C1-6烷基包括如苯甲基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，還包括烷基部分是支鏈的基團如1-甲基苯甲基。
取代苯基和苯基C1-6烷基R1包括例如，如前述取代苯基R2一樣，被1-3個取代基取代的苯基。
可想而知式(Ⅰ)的化合物，如果其中R1-R3中有一個或多個取代基為C3-6烷基(單獨或作為另一基團的一部分如苯甲基或苯乙基)時，由于C3-6烷基的存在，可含有一個不對稱中心，這樣的化合物將有旋光異構(gòu)體(對映體)存在。純的對映體，外消旋混合物(兩種對映體各50%)和兩種對映體的不等量混合物均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且所有可能的非對映體(純對映體和它們的混合物)也屬于本發(fā)明的范圍。
式(Ⅰ)化合物能與適合的有機酸和無機酸形成藥用鹽，其性質(zhì)對本領(lǐng)域普通工作人員來說是顯而易見的。例如，通過與下述酸反應(yīng)可制得藥用鹽，這些酸是鹽酸，硫酸或磷酸;脂肪族、芳香族或雜環(huán)磺酸或羧酸，如檸檬酸，馬來酸或富馬酸。
其次，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物的制備方法，它包括(a)將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分別為
其中R1、R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ);X是一個可被胺取代的基團;
(b)將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，可制得式(Ⅰ)中R2是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的化合物。式(Ⅳ)和式(Ⅴ)分別為
其中R1、R3、n和A的定義同式(Ⅰ);R2′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基;X1是離去基團;
(c)式(Ⅵ)化合物的還原，式(Ⅵ)為
其中R1、R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ);R4是氫或氮的保護基;
(d)式(Ⅶ)化合物的氧化可制得式(Ⅰ)中R1不是C1-6烷氧基的化合物，式(Ⅶ)為
其中R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ);R1′是除C1-6烷氧基外R1代表的基團;R4是氫或氮保護基;
如有必要，可進行下列反應(yīng)·除去任何保護基;
·轉(zhuǎn)變R1的一個基團成另一R1基團;
·轉(zhuǎn)變R3的一個基團成另一R3基團;
·成鹽。
可被胺取代的適合的基團X包括如囟素，芳香基或烷基磺酸酯(如對甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯)，烷硫基，烷基磺?；?、烷基亞磺?；⑼檠趸蚍佳趸?。X最好是囟素原子(如氯或溴)，或芳氧基(如苯氧基)。
適合的離去基團X1對專業(yè)人員來講是顯而易見的，它包括例如囟素原子，最好是氯或溴。
合適的氮保護基R4對專業(yè)人員而言也是顯而易見的，例如，《有機合成中的保護基》中所述的基團，參見T.W.Greene，1981(Wiley)。
式(Ⅱ)與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)于有機溶劑中在室溫至所用溶劑的回流溫度下進行。合適的溶劑包括例如四氫呋喃、二噁烷或苯甲醚。最好反應(yīng)以二噁烷為溶劑在回流溫度下進行。
式(Ⅳ)和式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)于惰性溶劑中在室溫至所用溶劑的回流溫度下進行。最好在強堿的存在下進行。適合的溶劑包括例如二甲亞砜或四氫呋喃。適合的堿包括例如二異丙基酰胺鋰或二甲基亞砜鈉(dimsylsodium)。
式(Ⅵ)化合物的還原可通過如在適合的溶劑中用貴金屬催化劑進行的氫化來實現(xiàn)。最好是以乙醇為溶劑，用鈀-碳作催化劑進行反應(yīng)。
用相應(yīng)的式(Ⅷ)化合物與例如磷酰氯反應(yīng)而制得式(Ⅵ)的化合物。式(Ⅷ)為
其中R1、R2、R3、R4、n和A的定義如前。
在合適的溶劑中，在氧化劑存在下進行式(Ⅶ)化合物的氧化。合適的氧化劑包括如二氧化錳或三氧化鉻。
對專業(yè)人員而言，R1基團間適合的相互轉(zhuǎn)變是顯而易見的，例如，通過式(ⅠA)化合物的烷化可制備式中R1是C2-6烷基、C3-6環(huán)烷基C2-6烷基或任意取代的苯基C2-6烷基的式(Ⅰ)化合物。式(ⅠA)為
其中R2、R3、n和A-的定義同式(Ⅰ)，R4是氫或保護基。
式(ⅠA)化合物的烷化是在烷化劑和強堿存在下，于適合的有機溶劑中在室溫至所用溶劑的回流溫度下進行的。適合的烷化劑包括如烷基或芳烷基囟化物(如碘甲烷或碘代苯甲烷)及二烷基硫酸酯(如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)。適合的強堿包括如氫化鈉、二異丙基酰胺鋰或二甲基亞砜鈉(dimsylsodium)。然后除去存在的保護基可制得希望的式(Ⅰ)化合物。
通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或本專業(yè)公知的方法可制得式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的中間體。例如按“J.Het.Chem.14，807(1977)和J.Chem.Res.1726(1982)的方法可分別制得式(Ⅱ)化合物，其中X是Cl，n是0，R1是-OEt，A是-CH＝CHS-或-SCH＝CH-。按照圖解Ⅰ給出的合成路線可制得式(Ⅱ)化合物，其中X是Cl，n是1，R3是噻吩環(huán)3位上的CH3O-，R1是-OEt，A是-SCH＝CH-，圖解1如下
＊按“J.Org.Chem.，44，3292，1979”所述方法制備。
同樣用2-丁?；?3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯代替前文圖解1中的乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯，可制得式(Ⅱ)化合物，其中R1是?；炊□；?br> 式(Ⅲ)和(Ⅴ)的中間體是商售的化合物，也可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽是通過抑制胃腸道H+K+三磷酸腺苷酶而起到抗分泌作用(Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，Wallmark，B.，1981，Nature，290，156-61)。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽在治療中的應(yīng)用。式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽能抑制外源性和內(nèi)源性刺激引起的胃酸分泌，因而用于哺乳動物，特別是人類胃腸道疾病的治療中。這些疾病包括如胃及十二指腸潰瘍，吸入性肺炎和佐林格-埃利森綜合癥。
此外，式(Ⅰ)化合物還可用于希望抗分泌的其它疾病的治療，例如，用于胃炎，NSAID誘發(fā)的胃炎、急性上部腸出血病人;有慢性和過量乙醇消耗史的病人和有胃食管回流病(GERD)的病人。
在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥用組合物給予病人。因此，另一方面，本發(fā)明提供包括式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽及藥用載體的藥用組合物。
口服具有活性的式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽可制劑成液體如糖漿，混懸劑，乳劑，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑一般由置于適當(dāng)液體載體中的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的混懸液或溶液，和混懸劑，防腐劑，調(diào)味劑或著色劑組成。其中所述合適的液體載體包括如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇，油或水。
用常規(guī)制備固體制劑的適合藥用載體可制備本發(fā)明的片劑。這些載體的例子包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
用常規(guī)的膠囊填充程序可制得本發(fā)明的膠囊。例如，用標(biāo)準(zhǔn)的載體先制備含活性成分的顆粒，然后填充入硬明膠膠囊;而且還可用任何合適的藥用載體(水膠，維維素，硅酸鹽或油)先制成分散劑或混懸劑，然后將其填入軟明膠膠囊中。
典型的非腸道組合物包括式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的溶液或混懸液，其中含有滅菌水載體或藥用油如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。而且可將溶液冰凍干燥，給藥前用合適的溶劑重新配制。
典型的栓劑含有以此種形式給藥具有活性的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，粘合劑和/或潤滑劑如聚乙二醇，明膠或可可脂或其它低熔點植物油或合成的蠟或脂肪。
本發(fā)明的組合物最好是單位劑量形式如片劑或膠囊。
每一口服的劑量單位最好含1-25mg式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽(按游離堿計)，非腸道給藥時，每一劑量單位最好含0.1-25mg。
本發(fā)明還提供了一種抑制胃酸分泌的方法，它包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽給予需要它們的哺乳動物;本發(fā)明還提供了一種因酸分泌過多導(dǎo)致的胃腸疾病的治療方法，該方法包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽給予需要治療的哺乳動物。
一般將本發(fā)明的藥用化合物給予病人，以治療胃酸引起的或加重的胃腸道疾病和其它疾病。對成年病人而言，日劑量，例如口服為1-500mg，最好是1-250mg式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽(按游離堿計);肌肉注射為0.1-100mg，最好是0.1-25mg。分1-4次給予病人。最好是續(xù)給藥一段時間，如一周或更長的時間。
此外，本發(fā)明的化合物可與其它活性成分復(fù)合給藥。這些活性成分包括如抗酸藥(如碳酸鎂或氫氧化鎂和氫氧化鋁)，非類固醇抗炎藥(如消炎痛，阿司匹林或萘普生)，類固醇，或亞硝酸鹽清除劑(如維生素C或氨基磺酸)，或其它用于治療胃潰瘍的藥物(如哌吡二氮 )，前列腺素(如16，16-二甲基PGE)或組胺H2-拮抗劑(如甲氰咪胍)。
下述實施例解釋本發(fā)明。溫度的單位是攝氏溫度。
實施例14-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯將4-氯噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯(4.3g，0.0178mol)和鄰-甲苯胺(3.8g，0.0356mol)溶于苯甲醚中，加熱回流24小時，冷至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑，油狀殘留物溶于氯仿，用2NHCl(3×50ml)提取，用碳酸鈉溶液、水洗滌氯仿提取物，干燥，蒸發(fā)后得油狀物，用柱層析(硅膠，氯仿洗脫)純化，得白色固體2.81g。
從乙酸乙酯中結(jié)晶得標(biāo)題化合物1.77g，m.p.136-138°。
C17H16N2O2S測定值C65.35，H5.12，N8.94，S10.13%計算值C65.36，H5.16，N8.97，S10.26%實施例24-苯甲基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯將4-氯噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯(4.3g，0.0178mol)和苯甲基胺(3.8g，0.0356mol)于140°油浴中加熱90分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻，溶于氯仿，先用2NHCl，后用碳酸鈉水溶液洗滌，氯仿層用水洗，干燥，蒸干，得到油狀物，摸擦?xí)r固化，用石油醚(b.p.40-60°)充分研磨固體，濾出沉淀，干燥，得量4.3g于乙酸乙酯中重結(jié)晶(2次)，得到1.29g標(biāo)題化合物，奶油色細結(jié)晶，m.p.84-86°。
C17H16N2O2S測定值C65.40，H5.19，N8.98，S9.98%計算值C65.36，H5.16，N8.97，S10.26%實施例37-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯將7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(2.1g，0.00869mol)和鄰-甲基苯胺(1.86g，0.0173mol)溶于苯甲醚(30ml)中，加熱回流3小時，冷卻后減壓蒸除溶劑，得到的油溶于氯仿中，用2NNaOH液洗滌氯仿層，水相用氯仿提取(3次)，合并的氯仿提取液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到油狀物，通過閃層析(硅膠)純化，二氯甲烷作洗脫劑，得到粉色固體0.76g。
從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.45g標(biāo)題化合物，m.p.152-154°，米色結(jié)晶。
C17H16N2O2S測定值C65.32，H5.21，N8.91，S10.26%計算值C65.36，H5.16，N8.97，S10.26%實施例47-苯甲基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯將7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(2.1g，0.00869mol)和芐胺(1.86g，0.0138mol)于160°油浴中加熱1小時，冷卻后將該固體殘留物溶于氯仿，用2NNaOH洗滌，水相用氯仿提取兩次，合并氯仿液，水洗，干燥，蒸發(fā)，得油狀物，通過閃層析(硅膠)純化，用乙酸乙酯洗脫，得到米色固體2.2g。
于乙醚中結(jié)晶得0.71g標(biāo)題化合物，m.p.113-115°，白色針狀結(jié)晶。
C17H16N2O2S測定值C65.32，H5.02，N8.91，S10.33%計算值C65.36，H5.16，N8.97，S10.26%實施例53-甲基-7-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯a)將4-甲基-3-氨基噻吩-2-羧酸鈉(10.4g，0.058mol)和乙氧甲叉基丙二酸二乙酯(12.5g，0.058mol)的甲苯(100ml)溶液和冰醋酸(3ml)加熱回流9小時，冷卻后減壓蒸除溶劑，殘留物溶于水，用碳酸鈉中和，用氯仿提取，水洗氯仿提取液，干燥，蒸發(fā)得紅色油，用硅膠(40-60目)閃層析純化，用二氯甲烷洗脫，得2-乙氧基羰基-3-(4-甲基-3-噻吩基氨基)丙-2-烯酸乙酯10.4g，m.p.68-70°(從石油醚b.p.40-60°中結(jié)晶，得無色針狀物)。
b)將2-乙氧基羰基-3-(4-甲基-3-噻吩基氨基)丙-2-烯酸乙酯(10.4g，0.036mol)加入新蒸二苯醚(110ml)的沸騰溶液中，回流30分鐘，冷卻，加入石油醚(b.p.40-60°，100ml)，攪拌此混合物。過濾收集結(jié)晶固體，用石油醚(b.p.40-60°)洗滌，干燥得3-甲基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7(4H)-酮7.23g，m.p.238-242°。
c)將3-甲基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7(4H)-酮(7.0g，0.0295mol)和磷酰氯(35ml)加熱回流2小時，減壓蒸除過量的磷酰氯，殘留物倒在冰上，用2NNaOH堿化，氯仿(3×100ml)提取，合并提取液，水洗，干燥，蒸干得淺黃色固體，收集，用石油醚(b.p.40-60°)洗滌，干燥得3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯6.8g，m.p.113-115°。
d)將3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(3.0g，0.0117mol)和鄰-甲基苯胺(2.51g，0.0234mol)溶于苯甲醚中，加熱回流3小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶于氯仿，依次用2N HCl，H2O，Na2CO3水溶液，H2O，和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到油狀物，通過閃層析(硅膠，40-60目)純化，二氯甲烷洗脫，得到淺黃色固體。在甲醇中結(jié)晶，得到2.3g標(biāo)題化合物，m.p.132-134°。
C18H18N2O2S測定值C66.50，H5.44，N8.56，S9.70%計算值C66.23，H5.56，N8.58，S9.82%
實施例63-甲基-7-芐氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯將3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(3.0g，0.0117mol)和芐胺(2.5g，0.0234mol)攪拌下于油浴(溫度達200℃)中加熱30分鐘，冷卻后，殘留物溶于氯仿，用稀NaOH液洗，水相用氯仿反提取，合并氯仿液，水洗，干燥，蒸發(fā)，得到油狀物，靜置后結(jié)晶，在甲醇中重結(jié)晶，得到3.0g標(biāo)題化合物，淡黃色，m.p.99-100°。
C18H18N2O2S測定值C66.22，H5.37，N8.53，S9.86%計算值C66.23，H5.56，N8.58，S9.82%實施例73-甲氧基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯a)4-甲氧基-3-噻吩羧酸甲酯＊將4-乙酸基-3-噻吩羧酸甲酯(81g，0.40mol)和濃硫酸(5ml)于甲醇(1.25l)中加熱回流3天，蒸除溶劑，殘留物用水(300ml)稀釋，用乙醚提取(5次)，合并醚液，用1N NaOH洗(3次)，用Na2SO4干燥，蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物52g，m.p.66-68°(文獻m.p.68-70°)。
＊J.B.Press，C.M.HofmannS.R.Safir，J.Org.chem.44，3292，1979。
b)4-甲氧基-3-噻吩甲酰肼將4-甲氧基-3-噻吩羧酸甲酯(50.8g，0.295mol)與水合肼(30ml)于甲醇(250ml)中回流過夜，蒸除溶劑，殘留物用水(300ml)稀釋，用二氯甲烷(5×100ml)提取，用Na2SO4干燥二氯甲烷提取液，過濾，減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物，米色固體，49.5g，m.p.91-92°。
c)4-甲氧基-3-噻吩羰基疊氮化物把4-甲氧基-3-噻吩甲酰肼(20g，0.116mol)溶于3NHCl(200ml)中，加入乙酸(200ml)和氯仿(300ml)，冷至0°，滴入亞硝酸鈉(8g，0.116mol)的水(25ml)溶液，保持反應(yīng)液溫度在0°，滴加完成后將反應(yīng)混合物升至室溫，分出有機層，用NaHCO3洗洗(3次)，用Na2SO4干燥，自然熱揮發(fā)溶劑，得標(biāo)題化合物，淺黃色固體21.2g。
d)N-(4-甲氧基-3-噻吩基)甲酰胺將4-甲氧基-3-噻吩羰基疊氮化物(21g，0.114mol)分批加入沸騰的甲酸(97%，60ml)中，加完后蒸除溶劑，得暗紅色油，冷卻后固化，用Kugelrohr裝置蒸餾純化，得標(biāo)題化合物，14g，b.p.170°(0.05mmHg)，m.p.95-97°。
e)4-甲氧基-3-噻吩胺將N-(4-甲氧基-3-噻吩基)甲酰胺(15g，0.095mol)溶于HCl飽和的乙醇(50ml)和乙醇(250ml)中，加熱回流一小時，減壓蒸除溶劑得淺黃色固體，將其溶于水(200ml)中，經(jīng)2N NaOH堿化后，用二氯甲烷(5×100ml)提取，合并提取液，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得暗棕色油12.8g，通過Kugelrohr裝置蒸餾樣品，得淡黃色油，冷卻后固化，b.p.100°(0.02mmHg)，m.p.41°-43°。
f)2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧基-3-噻吩基氨基)丙-2-烯酸乙酯將4-甲氧基-3-噻吩胺(11.8g，0.091mol)和乙氧甲叉基丙二酸二乙酯(19.75g，0.091mol)溶于300ml甲苯中，充氮下加熱回流18小時，減壓蒸發(fā)溶劑得淺黃色固體，用石油醚(b.p.40°-60°)洗滌，過濾得到標(biāo)題化合物25.23g，m.p.100-102°。
g)3-甲氧基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7(4H)-酮將2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧基-3-噻吩基氨基)丙-2-烯酸乙酯(25g，0.0836mol)慢慢地加入沸騰的二苯醚(250ml)中，加完后再回流20分鐘，冷卻，用石油醚(b.p.40°-60°)(400ml)稀釋，得暗棕色固體，過濾收集，用石油醚(b.p.40°-60°)(100ml)洗得標(biāo)題化合物12.7g，淡紫色固體，m.p.244°-247°。
h)3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯將3-甲氧基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7(4H)-酮(3g，0.0118mol)和磷酰氯(10ml)加熱回流一小時，將反應(yīng)混合物倒在冰(200g)上，攪拌30分鐘，用40%NaOH堿化，氯仿(3×100ml)提取，合并氯仿提取液，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物3.2g，淺黃色固體，m.p.135-137°。
i)3-甲氧基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯將3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(1.5g，0.0055mol)和鄰甲苯胺(1.18g，0.011mol)溶于苯甲醚中，于惰性氣體中加熱回流20小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶于氯仿1(200ml)中，用2N HCl(3×100ml)洗，有機相分別用NaHCO3液(2×100ml)和水洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得油，閃層析純化，用二氯甲烷洗脫，將含產(chǎn)品餾分合并，蒸發(fā)，得無色產(chǎn)品，1.12g，在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.63g，m.p.141-143°。
C18H18N2O3S測定值C63.07，H5.11，N8.18，S9.31%計算值C63.14，H5.30，N8.18，S9.36%實施例83-甲氧基-7-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯鹽酸鹽將3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(1.5g，0.0055mol)和4-羥基-2-甲基苯胺(1.36g，0.011mol)溶于苯甲醚中(30ml)，于惰性氣體中加熱回流30小時，冷卻后，過濾收集生成的固體在乙醇中重結(jié)量得棕色結(jié)晶1.09g，用活性炭過濾后在乙醇中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物0.63g，m.p.286-288°。
C18H18N2O4S.0.1H2O測定值C59.87，H5.01，N7.72，S8.95%計算值C60.02，H5.09，N7.78，S8.90%實施例96-丁?；?7-(2-甲基苯基氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶a)2-丁酰基-3-(4-甲氧基-3-噻吩基氨基)-丙-2-烯酸乙酯將4-甲氧基-3-噻吩胺(11g，0.085mol)和2-丁酰基-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(20g，0.093mol)于惰性氣體中加熱至120°30分鐘。加入200ml石油醚(b.p.40°-60°)，過濾收集生成的固體，干燥得17.58g，產(chǎn)物，m.p.89°-91°。
b)3-甲氧基-6-丁?；绶圆ⅰ?，2-b〕吡啶-7(4H)-酮將2-丁?；?3-(4-甲氧基-3-噻吩基氨基)-丙-2-烯酸乙酯(16g，0.0539mol)分次加入沸騰的二苯醚(200ml)中，加完后再回流20分鐘，冷卻，用石油醚稀釋，得淡黃色固體11.85g，m.p.222°-225°。
c)6-丁?；?7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶將3-甲氧基-6-丁?；绶圆ⅰ?，2-b〕吡啶-7(4H)-酮(3g)和磷酰氯(10ml)加熱回流一小時，將反應(yīng)混合物倒入冰水(100g)中攪拌30分鐘，用冰冷卻的40%NaOH液堿化，氯仿(3×100ml)提取，合并氯仿提取液，MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得棕色干體3.1g，m.p.76°-78°。
d)6-丁?；?7-(2-甲基苯基氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶將6-丁?；?7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶(1.5g，0.0056mol)和2-甲基苯胺(1.18g，0.011mol)溶于苯甲醚(30ml)中，加熱回流20小時，再加入2當(dāng)量的2-甲基苯胺，并再加熱回流20小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶于氯仿，用Na2CO3液(2×100ml)洗滌，用MgSO4干燥氧仿層，過濾，減壓蒸發(fā)，得到油狀物，通過閃層析純化，用二氯甲烷洗脫。色層析后得的產(chǎn)品在乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.36g，m.p.128-130°。
C19H20N2O2S測定值C66.83，H5.78，N8.22，S9.41%計算值C67.03，H5.92，N8.23，S9.42%實施例106-丁?；?7-(4-羥基苯氨基)-3-甲氧基-噻吩并〔3，2-b〕吡啶將6-丁?；?7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶(1.5g，0.0056mol)和4-羥基-2-甲基苯胺(1.37g，0.011mol)溶于苯甲醚(30ml)中，于充氮下加熱回流36小時，減壓蒸除溶劑，殘留物分配于氯仿和NaHCO液中，濾除不溶物，由NaHCO3液(2×100ml)洗氯仿層后，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得棕色固體，通過閃層析純化，用氯仿洗脫，得到的固體在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，0.81g，m.p.255°-257°。
C19H20N2O3S測定值C64.15，H5.64，N8.00，S9.02%計算值C64.02，H5.65，N7.86，S9.00%實施例116-丁?；?7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶a)將3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(30g，0.18mol)和1M NaOH液(200ml)加熱回流一小時，冷卻后蒸干溶劑，加入2-丁?；?3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(38.5g，0.18mol)，乙酸(12g，0.18mol)和甲苯(500ml)，加熱回流20分鐘，濾除固體，濾液用Na2CO3液洗滌，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得2-丁?；?3-噻吩基氨基丙-2-烯酸乙酯，暗紅色油34.4g，不用純化，直接用于下一步反應(yīng)。
b)將2-丁酰基-3-噻吩基氨基丙-2-烯酸乙酯(18.5g，0.69mol)于充氮氣下加入沸騰的二苯醚(185ml)中，回流30分鐘，冷卻，加入石油醚(b.p.40-60°，200ml)，攪拌，濾出生成的固體用石油醚(b.p.40-60°)洗滌固體，干燥得6-丁?；绶圆ⅰ?，2-b〕吡啶-7(4H)-酮8.4g，在乙醇中重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.244-247°。
C11H11NO2S測定值C59.80，H5.00，N6.40，S14.42%計算值C59.71，H5.01，N6.33，S14.49%c)將6-丁酰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7(4H)-酮(7.9g，0.0357mol)和磷酰氯(30ml)加熱回流1小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用濃氨水堿化，用二氯甲烷(3×150ml)提取，合并提取液，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得6-丁?；?7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶5.5g，在己烷中重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.78-80°。
C11H10ClNOS測定值C55.37，H4.20，N5.86，S13.34，Cl14.66%計算值C55.11，H4.20，N5.84，S13.38，Cl14.79%d)將6-丁?；?7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶(2.5g，0.0104mol)和鄰-甲苯胺(2.23g，0.0208mol)溶于1，4-二噁烷中，加熱回流3小時，減壓蒸除溶劑，殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，先用2N HCl(4×100ml)洗，再用Na2CO3液(100ml)洗，將二氯甲烷提取液干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到油狀物，加入石油醚(b.p.40-60°)后結(jié)晶，過濾、干燥得-丁?；?7-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶2.25g，m.p.114-116°，將1g樣品在己烷中重結(jié)晶得分析純樣品0.7g，m.p.118-120°。
C18H18NOS測定值C69.97，H5.76，N9.04，S10.00%計算值C69.65，H5.84，N9.03，S10.33%用實施例11d)的方法，將6-丁?；?7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)可制得下列化合物。
實施例126-丁?；?7-(4-氟-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶m.p.153-155°(乙醇)C18H17FN2OS測定值C65.97，H5.21，N8.58，S9.87%計算值C65.83，H5.22，N8.53，S9.76%實施例136-丁?；?7-(2-乙基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕-吡啶m.p.80-82°(乙醚/石油醚b.p.40-60°)C19H20N2OS測定值C70.22，H6.17，N8.59，S9.96%計算值C70.34，H6.21，N8.63，S9.88%實施例146-丁?；?7-(2-丙基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶鹽酸鹽m.p.163-165°(乙醇/乙醚)C20H22N2OS·HCl測定值C64.05，H6.19，N7.25，S8.43，Cl9.20%計算值C64.07，H6.18，N7.47，S8.55，Cl9.46%實施例156-丁?；?7-(2-異丙基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶m.p.118-120°(己烷)C20H22N2OS測定值C70.99，H6.76，N8.03，S9.41%計算值C70.97，H6.55，N8.28，S9.47%實施例166-丁?；?(4-羥基-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶m.p.228-230°(乙酸乙酯)C18H18N2O2S測定值C66.26，H5.57，N8.55，S10.04%計算值C66.23，H5.56，N8.58，S9.82%實施例A混合下列成分并壓制成9mm的口服片劑mg/片式(Ⅰ)化合物100乳糖153淀粉33Crospovidone12微晶纖維素30硬脂酸鎂2330mg實施例B用下列成分可制備非腸道給藥的注射劑式(Ⅰ)化合物0.50%(W∶V)1M檸檬酸30%(V∶V)NaOH水溶液調(diào)pH至3.2注射用水(EP)加至100ml將式(Ⅰ)化合物溶于檸檬酸液中，用NaOH液慢慢調(diào)pH至3.2，加水至100ml，過濾除去細菌消毒，密封于適合容積的安瓶和小瓶中。
A.H+K+ATP酶活性式(Ⅰ)化合物的單一高濃度(100μM)對凍干胃囊中K+-刺激的ATP酶活性的影響進行了測定，在一定的濃度范圍內(nèi)還測定了優(yōu)選式(Ⅰ)化合物的IC50值。
(ⅰ)凍干胃囊的制備(H/K-ATP酶)按Keeling等人的方法(Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985)，從豬胃底粘膜制備凍干胃囊。
(ⅱ)K-刺激的ATP酶活性在下述物質(zhì)存在下于37℃測定K+-刺激的ATP酶活性、這些物質(zhì)是10mM Pipes/Tris緩沖液pH7.0，2mM MgSO4，1mM KCl，2mM Na2ATP和3μg蛋白/ml凍干胃囊。保溫30分鐘后，按Yoda和Hokin的方法(Biochem.Biophys.Res，Commun.40，880，1970)測定從ATP上水解下來的無機磷酸鹽。
將式(Ⅰ)化合物溶于二甲基亞砜中，直至測定的最高濃度，化合物對K+-刺激的ATP酶活性無影響。
同時還測定了式(Ⅰ)化合物的最高濃度對標(biāo)準(zhǔn)量無機磷酸鹽恢復(fù)的影響。
結(jié)果示下表中實施號 IC50(μM)13.029.7130.6244.3552%@10μM651%@10μM721837%@100μM9131039%@100μM110.88124.3131.1141.2150.86160.33
B.大鼠管腔灌注的胃(五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌)用Ghosh和Schild(Br.J.Pharmacology，13，54，1958)所述的改良方法，觀察了下列化合物靜脈注射后對五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌產(chǎn)生的抑制作用，結(jié)果如下表所示(結(jié)果是以10μmol/kg的百分抑制率或ED(μM/kg)的形式給出)RATGS化合物@%抑制率10μmol/kg)or ED50(μM/kg)132%213%39.7419%511.2631%1155%1238%133.321562%164.0權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其鹽的制備方法，式(Ⅰ)是
其中R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、任意取代的苯基；R2是氫C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、被1-3個基團任意取代的苯基或苯基C1-6烷基(所述基團為C1-6烷基，C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、囟素、氰基、羥基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷?；蛉谆?；R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或COC1-6烷基；n是1或2，和A是-SCH=CH-或-CH=CHS-；該制備方法包括(a)將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分別為
其中R1、R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ)；X是一個可被胺取代的基團；(b)將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，可制得式(Ⅰ)中R2是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的化合物。式(Ⅳ)和式(Ⅴ)分別為
其中R1、R3、n和A的定義同式(Ⅰ)；R2′是C1-6烷基或苯基C1-6烷基；X1是離去基團；(c)式(Ⅵ)化合物的還原，式(Ⅵ)為
其中R1、R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ)；R4是氫或氮保護基；(d)式(Ⅶ)化合物的氧化可制得式(Ⅰ)中R1不是C1-6烷氧基的化合物，式(Ⅶ)為
其中R2、R3、n和A的定義同式(Ⅰ)；R1′是除C1-6烷氧基外R1代表的基團；R4是氫或氮保護基；和如有必要，可進行下列反應(yīng)·除去任何保護基；·轉(zhuǎn)變R1的一個基團成另一個R1基團；·轉(zhuǎn)變R3的一個基團成另一R3基團；·成鹽。
2.按權(quán)利要求1(a)的方法，其中反應(yīng)在一種溶劑存在下和加溫下進行。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中溶劑選自甲苯和苯甲醚。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中式(Ⅰ)化合物的R2是取代苯基。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中式(Ⅰ)化合物選自4-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯4-苯基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯7-芐基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲基-7-芐基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲氧基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲氧基-7-(4-羥基-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯鹽酸鹽6-丁?；?7-(2-甲基苯氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(4-羥基-2-甲基苯氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(4-氟-2甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁酰基-7-(2-丙基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶鹽酸鹽6-丁?；?7-(2-異丙基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?(4-羥基-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶，或它們的鹽。
6.制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽與藥用載體結(jié)合。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中式(Ⅰ)化合物選自4-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯4-苯基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯7-芐基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲基-7-芐基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲氧基-7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯3-甲氧基-7-(4-羥基-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯鹽酸鹽6-丁?；?7-(2-甲基苯氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(2-甲基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕-吡啶6-丁?；?7-(4-羥基-2-甲基苯氨基)-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(4-氟-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?7-(2-丙基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶鹽酸鹽6-丁?；?7-(2-異丙基苯基氨基)噻吩并〔3，2-b〕吡啶6-丁?；?(4-羥基-2-甲基苯氨基)噻吩并〔3，2-b〕-吡啶，或它們的藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一系列式(I)所示的新化合物的制備及其應(yīng)用。它們在治療中用作抗?jié)儎?br> 文檔編號C07DGK1035508SQ89100950
公開日1989年9月13日 申請日期1989年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月25日
發(fā)明者羅伯特·約翰·艾菲, 托馬斯·亨利·布朗, 科林·安德魯·利奇 申請人:史密絲克萊恩貝克曼國際信用公司