專(zhuān)利名稱(chēng)：2，3-二氮雜萘乙酸酯衍生物及新中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下式的2，3-二氮雜萘乙酸酯衍生物的制備方法
其中R為(C1-C4)烷基。
本發(fā)明還涉及具有下式的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，該化合物是在本發(fā)明方法中形成的一種中間體，可用來(lái)制備式Ⅳ的2，3-二氮雜萘乙酸酯衍生物。式Ⅳ化合物可用于制備某些雜環(huán)氧代-2，3-二氮雜萘基乙酸及其酯。
1986年10月7日提交的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)916，127，特別是以本申請(qǐng)的受讓人為申請(qǐng)人并于1987年5月20日公開(kāi)的相應(yīng)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)222，576，公開(kāi)了具有以下通式的某些雜環(huán)氧代-2，3-二氮雜萘基乙酸及其酯和它們的某些藥學(xué)上可接受的鹽，并公開(kāi)了它們可用作醛糖還原酶抑制劑。
其中X為氧或硫，Z為共價(jià)鍵、O、S、NH或CH2;R1為羥基或前藥基團(tuán);R2為雜環(huán)基，R3和R4為氫或相同或不同的取代基，R5為氫或甲基。上述美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)是1985年11月7日提交的美國(guó)申請(qǐng)796，039(現(xiàn)已放棄)的分案申請(qǐng)，現(xiàn)已轉(zhuǎn)讓給其受讓人。該申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容在此列為參考文獻(xiàn)。該專(zhuān)利申請(qǐng)還公開(kāi)了某些2，3-二氮雜萘乙酸酯的制備方法，該方法包括，將某些鄰苯二甲酸酐類(lèi)化合物與(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦或(甲氧羰基亞甲基)三苯基正膦發(fā)生維悌希反應(yīng)，然后使生成的乙酸酯衍生物與肼反應(yīng)，該反應(yīng)最好在40℃至120℃下在水性溶劑中進(jìn)行。
Schroeder等人公開(kāi)了一種由鄰苯二甲酸酐與乙酸鉀和乙酸酐反應(yīng)制備(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸的方法(Schroeder，H.E.etal.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956)。
Vaughan和Baird公開(kāi)了一種由鄰苯醛酸或鄰羧基苯乙酮酸與肼反應(yīng)制備某些2，3-二氮雜萘酮類(lèi)化合物的方法(Vaughan，W.R.andBaird，Jr.，S.L.，J.Amer.Chem.Soc.，68∶1314，1946)。
Foldeak等人公開(kāi)了一種制備4(3H)-2，3-二氮雜萘酮-1-乙酸的方法，該方法是在KHCO3水溶液中將(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸與N2H4-H2SO4一起加熱2小時(shí)。
本發(fā)明涉及一種制備具有下式的2，3-二氮雜萘乙酸酯衍生物的方法
其中R為(C1-C4)烷基，該方法包括，在溶劑存在下使式(Ⅲ)的(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸與肼反應(yīng)，生成一種混合物，它含有式(Ⅰ)的新中間體1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和式(Ⅱ)的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸;
在溶劑存在下使這樣得到的混合物與酸反應(yīng)，將1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸轉(zhuǎn)化為3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸;再在式ROH(R定義如前)的醇存在下使3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸與酸反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的新中間體的一種制備方法，該方法包括在溶劑存在下使式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸與肼反應(yīng)。
此外，本發(fā)明還涉及式Ⅱ的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的制備方法，這些方法包括(a)在溶劑存在下，使式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸與肼反應(yīng);或(b)使式Ⅰ和式Ⅱ化合物的混合物與酸反應(yīng)。
利用本發(fā)明方法制備的2，3-二氮雜萘乙酸酯，可作為中間體而用于制備某些雜環(huán)氧代2，3-二氮雜萘基乙酸類(lèi)化合物及酯類(lèi)化合物，例如前面式Ⅴ所示的某些酯。
本發(fā)明的總方法由若干方法組成，如下面反應(yīng)圖A中反應(yīng)步驟(1-4)所示。起始化合物(Ⅲ)由鄰苯二甲酸酐、乙酸酐和乙酸鉀按Schroeder等人所述的反應(yīng)來(lái)制備(Schroeder，etal.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956)。在反應(yīng)步驟1中，式Ⅲ的(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸以漿狀物形式在溶劑存在下與肼反應(yīng)。適當(dāng)?shù)娜軇橹辽倌苋芙獠糠址磻?yīng)物的溶劑。所用的溶劑優(yōu)選低級(jí)烷基醇，最為優(yōu)選的溶劑是乙醇。但應(yīng)認(rèn)為，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的另一些適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑也可以采用。此外，優(yōu)選2摩爾當(dāng)量的肼用于該反應(yīng)中。該反應(yīng)的溫度由于放熱而提高，因此，為減少不需要的吡唑啉酮酰肼的生成，也由于肼具有爆炸性質(zhì)，最好控制反應(yīng)溫度在約40℃以下。反應(yīng)溫度控制在約20℃至約30℃較好，溫度范圍在約25℃至約30℃更好。步驟1的反應(yīng)生成式Ⅱ的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和式Ⅰ的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的混合物，該混合物可全部利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行過(guò)濾、洗滌和干燥而回收，得到固態(tài)混合物。
雖然在一定的分離條件下會(huì)從式Ⅰ化合物中脫去肼而生成式Ⅱ化合物，但新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅰ)仍可用于制備所要的上述式Ⅳ的酯，因?yàn)閷?duì)式Ⅰ化合物的使用或本發(fā)明的新方法來(lái)說(shuō)，使式Ⅰ化合物與混合物中的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)分離既不必要，也非優(yōu)選。按此處所述的條件，當(dāng)(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸Ⅲ與肼反應(yīng)時(shí)，根據(jù)高分辨率(highyield)NMR分析，所回收的混合物中含＞80%Ⅰ和＜20%Ⅱ。
反應(yīng)式A
按反應(yīng)步驟1生成式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物后，本發(fā)明方法的反應(yīng)圖分成兩條可能的路線(xiàn)，在反應(yīng)圖A中以步驟2和4或步驟3和4表示。
按照包含步驟2和4的路線(xiàn)，將3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅰ)的混合物溶于水或NaOH水溶液中，加熱至約40℃，冷卻至室溫后進(jìn)行酸化(最好用鹽酸)，使肼基加合物轉(zhuǎn)化為3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)。加入酸而開(kāi)始成粒后，利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過(guò)濾回收固體產(chǎn)物，然后洗滌并干燥。然后使得到的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)在溶劑ROH(其中R為(C1-C4)烷基)存在下與酸反應(yīng)，生成式Ⅳ的酯。所用的酸最好為無(wú)水鹽酸。最好將反應(yīng)物加熱至醇溶劑的回流溫度，而且使用約1.0摩爾當(dāng)量的無(wú)水鹽酸。溶劑最好為甲醇或乙醇。本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)通篇中所用的術(shù)語(yǔ)乙醇，將包括無(wú)水乙醇和其它市售乙醇，如2B乙醇。
或者最好的是，可以將1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅰ)和3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)的混合物在溶劑R′OH(其中R′為(C1-C4)烷基)存在下與酸反應(yīng)。此反應(yīng)如反應(yīng)圖A的步驟3所示，它生成3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)和式Ⅳ′酯的混合物。
因?yàn)榇朔磻?yīng)生成某些式Ⅳ′的酯，所以最好選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，使該反?yīng)生成所要的式Ⅳ的酯。因此，該反應(yīng)所用的溶劑R′OH中，R′最好與終產(chǎn)物式Ⅳ酯中R所代表的基團(tuán)一致。這樣就不必有額外的步驟來(lái)純化3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)而除去式Ⅳ′的酯。此外，在步驟3的操作中最好使用無(wú)水鹽酸。更好的是，使用約0.1摩爾當(dāng)量的無(wú)水鹽酸，并將反應(yīng)物加熱至溶劑的回流溫度。此外，更好的是采用甲醇或乙醇作溶劑。如果R′與R相同，則反應(yīng)步驟3生成的化合物Ⅱ和Ⅳ′的混合物不需分離，而是將其與外加的酸在同一溶劑中反應(yīng)。此處最好還是使用無(wú)水鹽酸，并且最好再加入1.0摩爾當(dāng)量的無(wú)水鹽酸，并將反應(yīng)物加熱至溶劑的回流溫度。然后利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過(guò)濾回收酯，然后洗滌并干燥。如果必要或需要，可利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將所得固體進(jìn)一步純化。例如，可將固體產(chǎn)物在水中研碎，過(guò)濾回收，用氯仿萃取水性濾液，將萃取液與濾餅一起合并入氯仿中。然后可將該氯仿溶液作Darco處理，在約60℃至64℃下蒸餾，同時(shí)分步加入己烷，得到一個(gè)漿狀物。然后將此漿狀物冷卻至約25℃，使其成粒。利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過(guò)濾回收固體，然后洗滌并干燥，得到固體的酯。
如果R′不同于R，則必須分離化合物Ⅱ和Ⅳ′，此分離步驟可以按本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法進(jìn)行。然后使分離出的3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅱ)在如上所述的溶劑ROH存在下與酸反應(yīng)，生成相應(yīng)的酯Ⅳ。
下列實(shí)例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明的范圍僅限于所列舉的實(shí)施方案。核磁共振譜(NMR)是以氘化二甲亞砜(DMSO-d6)溶液來(lái)測(cè)定的，峰的位置以距四甲硅烷低場(chǎng)的ppm數(shù)表示。峰的形狀表示如下s，單峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰。
制備A(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸在2升三頸瓶中加入402毫升(4.26摩爾)乙酸酐，再向其中加入150.0克(1.01摩爾)鄰苯二甲酸酐和124克(1.26摩爾)乙酸鉀。將得到的漿狀物在130℃-135℃下加熱1小時(shí)20分鐘，然后冷卻至75℃-80℃，再加入1500毫升甲苯。將漿狀物冷卻至30℃，并成粒1小時(shí)。過(guò)濾回收固體，用300毫升二氯甲烷洗滌并風(fēng)干。將干燥的固體在20℃-25℃下在1500毫升H2O中研磨，令其成粒1小時(shí)，于50℃下鼓風(fēng)烘干過(guò)夜，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為52%(100.0克)。
mp245-250℃;
NMR(DMSO-d6，60mHz)δ7.68-8.5(m，4，芳香H);
6.33(s，1，
).
實(shí)例13，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和4-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸A.(ⅰ)向裝有250毫升乙醇(2B)的500毫升圓底燒瓶中加入25克(132毫摩爾)(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸。在25℃下，于10分鐘內(nèi)向所得漿狀物中加入11.8毫升肼(132摩爾)在乙醇(2B)中的54%溶液。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，取樣做薄層層析(TLC)，用4∶1∶2氯仿/甲醇/乙酸溶劑系統(tǒng)，顯示有兩個(gè)產(chǎn)物生成。過(guò)濾漿狀反應(yīng)物，用50毫升乙醇(2B)洗滌，在真空烘箱中通氮?dú)庥?0℃下干燥，得25.2克固體混合物。用4∶1∶0.1氯仿/甲醇/乙酸行薄層層析，示此固體混合物由兩種強(qiáng)極性化合物組成。極性較強(qiáng)的化合物經(jīng)與真實(shí)樣品比較，鑒定為3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，此真實(shí)樣品是由乙基酯衍生物皂化而制備的。該混合物中極性較弱的化合物由下列實(shí)驗(yàn)來(lái)鑒定A.(ⅱ)在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的125毫升三頸圓底燒瓶中加入50毫升二氯甲烷，再向其中加入10克上述A.(ⅰ)得到的固體混合物。將燒瓶加熱至回流(約40℃)并回流1小時(shí)，冷卻至室溫，將內(nèi)容物迅速濾過(guò)布氏漏斗。將固體洗滌兩次，每次用25毫升二氯甲烷，在約40℃的真空烘箱中通氮?dú)飧稍?小時(shí)，得到9克(回收率為90%)實(shí)質(zhì)上并未改變的固體混合物。
A.(ⅲ)在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的150毫升三頸圓底燒瓶中加入42.5毫升二氯甲烷，再向其中加入8.5克上面A.(ⅱ)中得到的固體混合物。將此燒瓶加熱至回流(約40℃)并回流1小時(shí)，然后令其緩慢冷卻至室溫。令內(nèi)容物成粒1小時(shí)，然后用布氏漏斗過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌兩次，每次用21.25毫升，然后在約40℃的真空烘箱中通氮?dú)飧稍?，?.06克(回收率為94.8%)棕黃色固體。用4∶1∶0.1氯仿/甲醇/乙酸行薄層層析，再一次揭示出此固體為兩種化合物的混合物，其中與上述相同的極性較小的化合物為主要成分。在用該混合物的DMSO-d6溶液進(jìn)行300mHz NMR分析時(shí)，除了相應(yīng)于3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的亞甲基質(zhì)子的δ3.64處的單峰外，還在δ2.74和δ2.27處觀察到兩個(gè)非等價(jià)的亞甲基質(zhì)子，這表明它們是與一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子相連，并且是與一個(gè)酸官能團(tuán)相連。根據(jù)燃燒分析，該固體混合物中含23.7%的氮，證明摻入了第二個(gè)肼分子。由這一分析數(shù)據(jù)確定了第二個(gè)新化合物的結(jié)構(gòu)，即1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸(Ⅰ)。
實(shí)例23，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸向裝有500毫升乙醇(2B)的1升三頸瓶中加入50.0克(263毫摩爾)(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸。然后于10-15分鐘內(nèi)將31毫升(526毫摩爾，2當(dāng)量)54.4%肼的乙醇(2B)溶液加入燒瓶中，此后由于放熱而使反應(yīng)溫度升至41℃。在25℃-30℃下將該漿狀物攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾，用100毫升乙醇(2B)洗滌，于40℃下真空并通氮?dú)夂娓蛇^(guò)夜，得到57.79克標(biāo)題化合物的混合物。
實(shí)例33，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸向裝有500毫升乙醇(2B)的1升三頸瓶中，加入50.0克(263毫摩爾)(Z)-3-氧代-1(3H)-異苯并呋喃亞基乙酸。然后于10分鐘內(nèi)緩慢加入23毫升54%肼(395毫摩爾)的乙醇(2B)溶液。反應(yīng)溫度由于放熱而升至42℃，將其冷卻到室溫并攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾回收所得固體，用100毫升乙醇(2B)洗滌，于40℃真空烘箱中通氮?dú)飧稍镞^(guò)夜，得47.14克標(biāo)題化合物的固體混合物。
實(shí)例43，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸如實(shí)例1的A.(ⅰ)部分所述制備3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和4-肼基-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘乙酸的混合物，將含4.50克該混合物的水溶液用12NHCl水溶液將pH由6.0調(diào)至1.5。幾分鐘內(nèi)便發(fā)生結(jié)晶，使所得漿狀物在室溫下成粒1小時(shí)。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，干燥后得1.01克純化合物Ⅱmp179-181℃元素分析C10H8N2O3計(jì)算值C，58.82;H，3.95;N，13.72。
實(shí)測(cè)值C，59.23;H，3.92;N，13.56。
實(shí)例53，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸向帶有磁力攪拌器和加熱器的三角瓶中加入12毫升H2O和6毫升12.5%NaOH，再加入實(shí)例1的A.(ⅰ)部分得到的0.3克3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的混合物。過(guò)濾該溶液，加熱至40℃，冷卻至室溫，然后用20毫升3N HCl酸化，之后開(kāi)始形成固體。成粒0.5小時(shí)后，固體用布氏漏斗過(guò)濾，用H2O洗兩次，在40℃真空烘箱中通氮?dú)飧稍?。上述反?yīng)的母液貯存過(guò)夜后，形成白色細(xì)結(jié)晶。過(guò)濾回收晶體并用H2O洗滌。薄層層析表明，第一批產(chǎn)物主要是3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，并帶有痕量式(Ⅰ)的相應(yīng)肼加合物，而分離出的第二批結(jié)晶產(chǎn)物中只有2-H-2，3-二氮雜萘-1-酮-4-酮-4-乙酸。
實(shí)例63，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、熱電偶(thermowatch)和加熱罩的500毫升三頸圓底燒瓶中，于氮?dú)夥障录尤?50毫升乙醇(2B)和25克(0.106摩爾)3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的混合物。然后將1.929克(0.053摩爾，0.5當(dāng)量)HCl通入50毫升乙醇(2B)中，并將該溶液加入燒瓶中。將該燒瓶加熱至60℃，使反應(yīng)進(jìn)行約22小時(shí)，屆時(shí)取樣進(jìn)行薄層層析(TLC)分析(12∶3∶1氯仿/甲醇/乙酸)，在254nm下檢測(cè)。TLC表明不再有殘存的1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸存在，而主要是3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，它的一些乙基酯也存在。
實(shí)例73，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸乙酯在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、熱電偶和加熱罩的500毫升三頸圓底燒瓶中，于氮?dú)夥障录尤?50毫升乙醇(2B)和25克(0.106摩爾)3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸的混合物。然后將0.386克(0.0106摩爾，0.1當(dāng)量)HCl通入50毫升乙醇(2B)中，并將該溶液加入燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱回流(78℃)約3小時(shí)，然后冷卻到39℃。3小時(shí)后從反應(yīng)混合物中取樣進(jìn)行TLC(12∶3∶1氯仿/甲醇/乙酸)，示樣品中無(wú)TLC可檢測(cè)到的1-肼基-1，2，3，4-四氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸殘留，而主要是3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，它的一些乙基酯也存在。然后將3.85克(0.106摩爾，1當(dāng)量)HCl氣體通入反應(yīng)混合物，再將反應(yīng)物加熱回流約4.75小時(shí)，之后令反應(yīng)混合物冷卻并于23℃下攪拌過(guò)夜。濾出固體，用50毫升乙醇(2B)洗滌一次，在40℃下置于真空干燥器中干燥，得26.1克淡棕色固體。然后取樣進(jìn)行HPLC分析(Nova Pak(Millipore公司的商標(biāo)，制造廠(chǎng)家為Millipore Corporation，Waters Chromatography Division，34 Maple Street，Milford，Massachusetts 01757，U.S.A.)C18柱;55%0.05M KH2PO4(pH3)，25%CH3CN，20%CH3OH;流速0.35毫升/分;229nm紫外檢測(cè))，結(jié)果表明，這些固體按其峰面積百分比計(jì)分別為1.74%3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸，2.09%4-甲基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮，95.99%3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘乙酸乙基酯，峰保留時(shí)間分別為2.86分，4.13分和5.66分。將上面得到的所有26.1克淺棕色固體都加入至210毫升23℃的H2O中，研磨約30分鐘。用棉布快速過(guò)濾回收固體，并用40毫升H2O洗滌一次。用氯仿(2×65毫升)提取H2O濾液，將氯仿萃取液與固體濕濾餅合并，再加一些氯仿使總體積達(dá)500毫升。攪拌該溶液，而后使其分為兩層。水層用50毫升氯仿萃取一次，將氯仿相與上述氯仿溶液回并。向該氯仿溶液中加入1.2克Darco G-60、2.5克MgSO4和2.5克濾槽(filter cell)。然后用棉布過(guò)濾混合物，并用100毫升氯仿洗滌一次。合并濾液和洗滌液，在約60℃-64℃下常壓蒸餾約30分鐘，并分別在約20分鐘、25分鐘和27分鐘后滴加100毫升、150毫升和150毫升己烷。將所得漿狀物冷卻至25℃并成粒2小時(shí)。濾出固體，用125毫升己烷洗滌，在40℃真空烘箱中干燥，得標(biāo)題化合物，為灰白色固體m.p.177-179℃.
NMR(DMSO-d6，300mHz)δ12.68(s，1，N-H);8.24-7.89(m，4，芳香H);4.08(s，2，-N＝C-CH2);4.10(q，2，-OCH2-);1.13(t，3，-CH3).
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的方法
該方法包括在一種溶劑存在下使式(Ⅲ)化合物與肼反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用約2摩爾當(dāng)量的肼。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，溶劑為甲醇或乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度控制在低于約40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度控制在從約25℃至約30℃。
6.一種制備式(Ⅱ)化合物的方法，
該方法包括將式(Ⅰ)化合物溶于水或NaOH水溶液中并與酸反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，所述酸為鹽酸。
8.一種制備式(Ⅱ)化合物的方法，
該方法包括在一種溶劑存在下使式(Ⅰ)化合物與酸反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，所述酸為無(wú)水鹽酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，所用的無(wú)水鹽酸的量約為0.1摩爾當(dāng)量，反應(yīng)物加熱至溶劑的回流溫度。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于，溶劑為甲醇或乙醇。
12.一種制備式(Ⅱ)化合物的方法，
該方法包括，根據(jù)權(quán)利要求1的方法;除去未反應(yīng)的肼;在一種溶劑存在下使混合物與酸反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，使用約2摩爾當(dāng)量的肼，所述酸為無(wú)水鹽酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，所用的無(wú)水鹽酸的量約為0.1摩爾當(dāng)量，反應(yīng)加熱至溶劑的回流溫度。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，溶劑為甲醇或乙醇。
16.一種制備式(Ⅳ)化合物的方法，該方法包括根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中的溶劑為ROH而R的定義如前;并加入額外的酸。
其中R為(C1-C4)烷基
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，使用約2摩爾當(dāng)量的肼，所述酸為無(wú)水鹽酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于，所用的無(wú)水鹽酸的初始量約為0.1摩爾當(dāng)量，與酸的反應(yīng)加熱至溶劑的回流溫度。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于，R為CH3或CH2CH3。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于，額外的無(wú)水鹽酸的量約為1.0摩爾當(dāng)量。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于，額外的無(wú)水鹽酸的量約為1.0摩爾當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(IV)的2，3-二氮雜萘乙酸酯衍生物的方法，其中R為(C
文檔編號(hào)C07D237/30GK1036953SQ8910094
公開(kāi)日1989年11月8日 申請(qǐng)日期1989年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月29日
發(fā)明者小特里·吉恩·西內(nèi), 羅伯特·約翰·賽斯科 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司