專利名稱：新型取代的喹啉衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的取代的喹啉衍生物及其制備方法、其中間體、含此類衍生物的藥物復合物以及它們在治療上的應用。
能阻止胃酸分泌的取代衍生物是已知技術，例如US4，343，804和EP259，174-A公開的特別是喹啉環(huán)上被一個或多個烷基、苯基、烷氧基、烷硫基或囟素取代的一系列4-苯基氨基喹啉化合物。
本發(fā)明涉及的取代喹啉衍生物是在喹啉環(huán)上有新范圍的取代基的衍生物，也已發(fā)現(xiàn)這些衍生物對于阻此胃酸的分泌是有用的。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種式(Ⅰ)的化合物或其鹽
在式(Ⅰ)中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基，苯基也可以是被取代的;
R2為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、鹵素、氰基、羥基、氨基甲?；Ⅳ驶?、C1-6烷?；蛉谆?
m為1、2或3;
p為0～4;
R3為羥基C1-6烷基、多羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、多羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羥基C1-6烷氧基C1-6烷氧基;
R4為氫、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
適合的R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基，苯基是也可以是被取代的。優(yōu)先選擇的R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基;最優(yōu)先選擇的是C1-6烷基，特別是乙基、異丙基或正丙基。
適合的R2是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、氫、氰基、羥基、氨基甲?；?、羰基、C1-6烷酰基、三氟甲基;優(yōu)先選擇的是在苯環(huán)的2-位上有一個非氫的取代基或在苯環(huán)的2-和4-位上有兩個非氫的取代基，最優(yōu)先選擇的是C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如在苯環(huán)的2-位上有一甲基或甲氧基或在苯環(huán)的2-位上有一C1-6烷基或C1-6烷氧基并在4-位上有一鹵素取代，特別是氟取代。
適合的m是1、2或3;優(yōu)先選擇的是1或2。
適合的p是0、1、2、3或4;優(yōu)先選擇的是0或1，最優(yōu)先選擇的是0。
優(yōu)先選擇的R3位于喹啉環(huán)的8-位上。
適合的R3是羥基C1-6烷基、多羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、多羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羥基C1-6烷氧基C1-6烷氧基;優(yōu)先選擇的是羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基;最優(yōu)先選擇的是羥基C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基，特別是羥基乙氧基或甲氧基乙氧基。
適合的R4是氫、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;優(yōu)先選擇的是氫。
C1-6烷基(不論是單獨存在或是另一基團的一部分)可以是直鏈或支鏈。
苯基C1-6烷基包括例如芐基、苯乙基、苯丙基和苯丁基等基團和烷基部分是支鏈的基團(例如1-甲基芐基)。
R1的取代苯基和苯基C1-6烷基包括例如以1-3個取代物(如上述的R)取代的苯基。
羥基C1-6烷基包括例如羥甲基、2-羥乙基和鏈端羥基基團不同于例如1-羥基乙基的基團。
多羥基C1-6烷基是那些被多于一個羥基取代的基團，例如2，3-二羥基丙基或2，3-二羥基丁基。
C1-6烷氧基C1-6烷基包括例如甲氧基甲基和甲氧基乙基。
羥基C1-6烷氧基包括例如分子式為-OCH2CH(OH)CH3的2-羥基丙氧基。
多羥基C1-6烷氧基包括被一個以上的羥基取代的烷氧基，例如分子式為-OCH2CH(OH)CH2CHOH。
C1-6烷氧基C1-6烷氧基特別包括甲氧基乙氧基。
羥基C1-6烷氧基C1-6烷氧基包括例如2-羥基乙氧基乙氧基。
一個或多個R1至R4為C3-6烷基(不論是單獨存在或是另一基團的一部分-如芐基或苯乙基)的式(Ⅰ)化合物，由于C3-6烷基的存在，可含一不對稱中心;同樣，R3是二級羥基(如-OCH2CH(OH)CH3)的式(Ⅰ)化合物也可含一不對稱中心。這樣的化合物將有光學異構(gòu)體存在(對映體)。
兩種純對映體、外消旋混合物(每一對映體為50%)和兩種對映體的不等量混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所有可能的非對映體形式(純對映體和它們的混合物)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(Ⅰ)的化合物可與合適的有機酸或無機酸形成鹽，特別是藥物學可接受的酸加成鹽，其性質(zhì)對于本領域的技術熟練者是顯而易見的。例如，與鹽酸、硫酸或磷酸反應，以及與脂族、芳族或雜環(huán)磺酸或羧酸(例如檸檬酸、馬來酸或富馬酸)反應都可形成藥物學上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括(a)式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物的反應
(其中R1、R2、R4、m和p的含義如式(Ⅰ)，R3′是可以被保護的R3基團，X是可被胺置換的基團);
(b)式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物的反應(制備p為1～4的式(Ⅰ)化合物
(其中R1、R2、R4和m的含義如式(Ⅰ)，R3′如式(Ⅱ)中所述，p′為1～4，X1為離去基團);
(c)將式(Ⅵ)的化合物進行還原
(其中R1、R2、m、p和R4的含義如式(Ⅰ)所述，R3′如式(Ⅱ)中所述，R5為氫或氮保護基團);
(d)將式(Ⅶ)的化合物進行烷基化
(其中R1、R2、m、p和R4的含義如式(Ⅰ)中所述，R5如式(Ⅵ)中所述);
(e)將式(Ⅷ)的化合物進行氧化(對于R1異于C1-6烷氧基的式(Ⅰ)的化合物);
(其中R2、m、p和R4的含義如式(Ⅰ)中所述，R1為異于C1-6烷氧基的R1基團，R3′和R5如式(Ⅵ)中所述);
需要時，進行以下步驟·去除保護基團;
·將R1轉(zhuǎn)變成另一R1;
·將R3轉(zhuǎn)變成另一R3;
·形成鹽。
適合的可被胺置換的X基團包括如鹵素、芳基或烷基磺酸鹽，例如甲苯-對-磺酸鹽或甲烷磺酸鹽、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、烷氧基或芳氧基，優(yōu)先選擇的是鹵素(如氯或溴)或芳氧基(如苯氧基)。
適合的離去基團X1對于本技術領域的熟練者是很明顯的，它包括如鹵素之類，優(yōu)先選擇的是氯或溴。
適合的氮保護基團R5和在R3′中保護羥基的基團對于本領域的技術熟練者是顯而易見的，如“有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry)”(T.W.Greene，1981 Wiley)一書中所述。
適合的被保護基團R3是那些羥基處于保護狀態(tài)的基團。本領域的技術熟練者對于這些基團很了解的，如上述文獻中所述，例如乙酰基或苯甲?；惖孽；幕鶊F;或者丙酮化合物(如適合的話)。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的反應是在一有機溶劑中進行的，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。適合的溶劑包括如四氫呋喃、二噁烷、苯甲醚。此反應最好是在回流溫度下在二噁烷溶劑中進行。
式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物的反應是在室溫至溶劑回流溫度下在一惰性溶劑中進行，最好是有強堿存在。合適的溶劑包括如二甲亞砜或四氫呋喃等;合適的堿包括如二異丙胺鋰或二甲亞砜鈉鹽。
式(Ⅵ)的化合物的還原可以在一適合的溶劑中以一貴金屬催化劑進行氫化。反應在乙醇溶劑中以鈀/碳為催化劑進行氫化是適合的。
式(Ⅵ)的化合物可從對應的式(Ⅸ)化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5、m、p和n已如前述)與磷酰氯進行反應制備。
式(Ⅶ)化合物的烷基化是在適合的有機溶劑中在烷基化試劑存在下進行的，最好是有強堿存在并在溶劑的回流溫度下進行。
適合的烷基化試劑包括環(huán)氧化物(如3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷)、氯羥烷或烷氧基烷基苯磺酸鹽。適合的強堿和溶劑包括如叔丁氧基鉀于四氫呋喃中或碳酸鉀于丙酮中。
式(Ⅷ)的化合物的氧化是在氧化劑的存在下在一適合的溶劑中進行的。適合的氧化劑包括如二氧化鎂或三氧化鉻等。
適合的R1基團的互變對于本領域的技術熟練者是熟習的，例如R1為C2-6烷基、C3-6環(huán)烷基C2-6烷基、或還可以有取代的苯基C2-6烷基，可用下面的式(ⅠA)化合物進行烷基化而制得
(其中R2、R3、R4、m和p如式(Ⅰ)中所述，R5如式(Ⅳ)中所述)。
式(ⅠA)化合物的烷基化是在適合的有機溶劑中在烷基化試劑的存在下進行的，反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，溶劑中有強堿存在。適合的烷基化試劑包括如烷基鹵、芳烷基鹵(如甲基碘或芐基碘)和硫酸二烷酯(如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)。適合的強堿包括如氫化鈉、二異丙酰鋰或二甲亞砜鈉鹽。隨后，將存在的所有保護基團除去，便得到所要的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)中間體可用標準技術制備。
式(Ⅲ)和(Ⅴ)中間體有商品供應，也可用標準技術制備。
式(Ⅰ)的化合物及其在藥物學上可接受的鹽類由于抑制腸胃H+K+ATP酶而有抗分泌的作用(Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，和Wallmark.B.，1981，Nature，290，159-61)。
因此，本發(fā)明的又一方面是提供用于治療的式(Ⅰ)化合物及其在藥物學上可接受的鹽。式(Ⅰ)化合物及其在藥物學上可接受的鹽抑制內(nèi)外因引起的胃酸分泌，對于治療哺乳動物(特別是人類)胃腸道疾病是有用的，這類疾病包括，例如，胃潰瘍和十二指腸潰瘍、吸入性肺炎和Zollinger-Ellison綜合癥。
式(Ⅰ)的化合物也可用于需要有抗分泌作用的其它失調(diào)的治療，例如胃炎病人、NSAID誘發(fā)胃炎病人、急性上腸道出血病人、慢性飲酒過度的病人以及胃/食管反流疾病(GERD)的病人的治療。
在治療上，本發(fā)明的化合物常使用標準的藥物復合物。因此，本發(fā)明的又一個方面是提供含有式(Ⅰ)化合物或其藥物學上可接受的鹽和藥物學上可接受的載體的藥物復合物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和其在藥物學上可接受的有活性的鹽在口服時可制成液體制劑(例如糖漿、懸浮或乳劑)、片劑、膠囊和錠劑。
液體配方一般包括該化合物或其藥物學上可接受的鹽在適合的液體載體中的懸浮液或溶液，適合的液體載體有乙醇、甘油、非水溶劑(例如聚乙烯醇)、油類或水，還包括懸浮劑，防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
片狀復合物可用常規(guī)的制備固體配方的任何適合的藥用載體制備。這樣的載體包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊狀復合物可用通常制膠囊的方法制備，例如可用標準載體制備含活性組分的小球，然后裝入硬質(zhì)明膠膠囊中，也可用任何適合的藥物載體(如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備分散液或懸浮液，然后再裝入軟質(zhì)明膠膠囊中。
典型的非腸道復合物是由該化合物或其在藥物學上可接受的鹽在消毒的水載體或非腸道可接受的油中形成的溶液或懸浮液組成。非腸道可接受的油有例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。也可將溶液進行冷凍干燥，在使用前用適合的溶劑溶解使用。
典型的栓劑配方包括式(Ⅰ)的化合物或其在藥物學上可接受的有活性的鹽和粘合劑和/或潤滑劑(例如聚合的乙二醇、明膠)或椰子脂或其他低熔點的植物的或合成的蠟或脂肪一起使用。
復合物最好是單位劑量的形式，如片劑或膠囊。
口服各劑量單位最好含1-250mg(非腸道使用最好含0.1-25mg)的式(Ⅰ)化合物或其藥物學上可接受的鹽(以游離堿計算)。
本發(fā)明也提供抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給需要服藥的哺乳動物以有效量的式(Ⅰ)化合物或其在藥物學上可接受的鹽，也提供基于胃酸分泌的增加的胃或腸道疾病的處理方法，該方法包括給需要服藥的哺乳動物施以有效量的式(Ⅰ)化合物或在藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明的藥物學上可接受的化合物將正規(guī)用于處理胃腸道疾病和其他由于胃酸引起或加劇的病狀。使用式(Ⅰ)化合物或其在藥物上可接受的鹽(以游離堿計算)，成人每日劑量可為例如口服1mg至500mg之間，最好是在1mg至250mg之間;靜脈、皮下或肌肉注射劑量0.1mg至100mg之間，最好是0.1mg至25mg之間。每日1至4次。連續(xù)治療一個時期(例如一周或周以上)是比較適宜的。
另外，本發(fā)明的化合物可與其他的活性成分共用，例如抗酸劑(如碳酸鎂或氫氧化鎂和氫氧化鋁)、非甾體消炎藥(如消炎痛、阿斯匹林或甲氧萘丙酸)。甾體或亞硝酸鹽清潔劑(如抗壞血酸或氨基磺酸)或其他處理胃潰瘍的藥物，如pirenzipine、前列腺素類，例如16，16二甲基PGE或組胺H2-拮抗劑類(例如甲腈咪胺)。
現(xiàn)以下述實施例對本發(fā)明加以說明(所用的溫度指攝氏度)。
實施例13-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉的制備A.2-丁?；?3-(2-羥甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(23.5g，0.11mol)和2-氨基苯甲醇(12.3g，0.1mol)的混合物加熱至100°10分鐘，然后用石油醚稀釋。冷卻時，2-丁?；?3-(2-(羥甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(24.9g，85%)以E/Z異構(gòu)體混合物析出。濾出后，以石油醚洗滌。
B.2-丁酰基-3-(2-(4-甲氧基苯甲?；跫谆?苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備2-丁?；?3-(2-(羥甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(14.6g，50mmol)溶于吡啶(50ml)，在冰中冷卻，滴加茴香酰氯(12，8g，75mmol)。將混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，蒸發(fā)后用二氯甲烷溶解，以碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥后蒸干，在乙醚中結(jié)晶，得到2-丁?；?3-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(12.3g，58%)。
C.3-丁?；?8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)-4(1H)-喹啉的制備將2-丁?；?3-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(12.2g，28.7mmol)分部加入沸騰的二苯醚(200ml)中，然后加熱回流30分鐘。將大部分二苯醚在減壓下蒸出。殘渣加乙醚研磨，得到3-丁?；?8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)-4(1H)-喹啉(5.85g，54%)，m.p.156-162°。
D.3-丁酰基-4-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁?；?8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉(5.75g，15.1mmol)于磷酰氯中的溶液回流加熱30分鐘。減壓蒸除磷酰氯，殘渣傾入碎冰中，以碳酸氫鈉中和，再用二氯甲烷提取，經(jīng)干燥、蒸發(fā)后，用乙醚研磨，得到3-丁?；?4-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉粗品，可不經(jīng)純化而使用。
E.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁酰基-4-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(3.3g，8.3mmol)和2-甲基苯胺(1.33g，12.4mmol)于1，4-二噁烷(30ml)中之溶液回流加熱2小時。蒸掉二噁烷，并將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成游離堿。經(jīng)在乙醇中再結(jié)晶后，得到3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(3.5g，90%)，m.p.135-137°。
F.3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(3.44g，7.3mmol)和氫氧化鉀(0.56g，10mmol)于乙醇(100ml)中的溶液回流加熱30分鐘，蒸除溶液，加水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。以色譜法(硅酸，1-2%在二氯甲烷中的甲醇溶液)分離，在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉(0.48g，20%)，m.p.148-150°。
C21H22N2O2實驗值C75.40，H6.73，N8.42計算值C75.42，H6.63，N8.38實施例23-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉的制備A.3-丁?；?4-氯-8-羥基喹啉的制備將3-丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(26.3g，0.1mol)于二氯甲烷(250ml)中的溶液在氮保護下冷卻至-78°，緩慢加入三溴化硼(75g，0.3mol)，將此溶液攪拌過夜，逐漸溫熱至室溫，然后加水終止反應。分離有機層，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，可不需進一步純化而立即使用。
B.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備將上一步的產(chǎn)物溶于二噁烷(250ml)，加入2-甲基苯胺(10.7ml，0.15mol)，回流1小時。蒸掉溶劑，殘渣用二氯甲烷溶解，以碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后蒸掉溶劑。在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(20.9g)，m.p.113-115°。
C.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(3.20g，10mmol)和叔丁醇鉀(1.47g，12mmol)于干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液回流加熱5分鐘，然后加入苯磺酸2-甲氧基乙基酯(4.33g，20mmol)，繼續(xù)加熱18小時。蒸掉溶劑，進行色譜(硅膠，1-2%甲醇于二氯甲烷中的溶液)分離，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(1.42g，38%).m.p.75-77°。
C23H26N2O3·0.1H2O實驗值C72.55，H6.82，N7.33計算值C72.64，H6.94，N7.37實施例33-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉·鹽酸鹽的制備A.3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁?；?4-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(2.56g，6.4mmol)和4-氨基-3-甲基苯酚于1，4-二噁烷(30ml)中的溶液加熱回流2小時，然后蒸發(fā)、色譜(硅膠，1%甲醇于二氯甲烷溶液)分離、在乙醇中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-3-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(2.36g，76%)，m.p.171-175°。
B.3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉·鹽酸鹽的制備將3-丁酰基-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(4-甲氧基苯甲酰氧甲基)喹啉(2.34g，4.8mmol)和氫氧化鈉(0.38g，9.6mmol)于甲醇(50ml)中的溶液回流加熱30分鐘，然后用水稀釋，用稀鹽酸中和。濾出固體，以水洗滌，再轉(zhuǎn)變成為鹽酸鹽。在乙醇水溶液中重結(jié)晶后得到3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉·鹽酸鹽(1.16g，62%)，m.p.167-171°。
C21H22N2O3·HCl·0.5H2O實驗值C63.60，H5.86，N7.00，Cl8.69計算值C63.71，H6.11，N7.08，Cl8.95實施例43-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉SK&F97540的制備A.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)喹啉-8-甲醛的制備將草酰氯(18.22g，0.144mol)于二氯甲烷(180ml，經(jīng)分子篩干燥)中的溶液冷卻至-70℃，在氮保護下滴加二甲亞砜(13.08g，0.168mol)于干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液，同時攪拌，溫度保持在-60℃以下。30分鐘后，于-60°以下滴加3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉(40g，0.12mol)于干燥二氯甲烷(700ml)中的溶液。再經(jīng)30分鐘后，滴加三乙胺(102ml)。將此混合物溫熱至室溫，以水洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)濾液，得到黃色油狀物，加乙醚研磨使其結(jié)晶，得到標題化合物(33.02g)，m.p.142-144°。
B.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉的制備在0-5°下將3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)喹啉-8-甲醛(2.0g，6mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液進行攪拌，并以甲基碘化鎂于乙醚中的溶液處理，直至薄層色譜(2%甲醇于二氯甲烷中的溶液)顯示出大部分的新產(chǎn)物已形成。用氯化銨溶液洗滌混合物，干燥，蒸掉溶劑。用色譜法(硅膠，0.5%甲醇于二氯甲烷中的溶液)分離，得到所需要的3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉(0.28g)，為黃色晶體，m.p.140-142°。
C22H24N2O2實驗值C75.81，H7.04，N8.01計算值C75.83，H6.94，N8.04實施例53-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-羥甲基喹啉SK&F97704的制備A.2-丁?；?3-(4-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將4-氨基苯甲醇(25g)和2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(61g)一起在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中加熱30分鐘，浴溫100°。靜置后，2-丁?；?3-(4-(羥甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯析出結(jié)晶，過濾后用小量石油醚洗滌，真空干燥。m.p.44-6°。
B.2-丁酰基-3-(4-苯甲酰氧甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備在0-5°(冰浴)下攪拌2-丁?；?3-(4-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(49.5g，0.17mol)和吡啶(50ml)于氯仿(250ml)中的溶液，滴加苯甲酰氯(22ml，0.19mol)于氯仿中的溶液，將反應溫度保持在10°以下，除去冰浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。以2MHCl溶液、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌混合物，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至產(chǎn)生油狀物，靜置后結(jié)晶，產(chǎn)物用石油醚調(diào)成漿狀，過濾，用石油醚洗，得到2-丁酰基-3-(4-苯甲酰氧甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯，為白色晶體(61.8g，92%)，m.p.73-5°。
C.3-丁酰基-6-(苯甲酰氧甲基)-4-(1H)-喹啉的制備將2-丁?；?3-(4-苯甲酰氧甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(50g)分批加入沸騰的二苯醚(500ml)中，繼續(xù)加熱回流30分鐘。冷卻時開始出現(xiàn)結(jié)晶，用石油醚將混合物稀釋后得到3-丁?；?6-(苯甲酰氧甲基)-4(1H)-喹啉(39.7g，96%)，呈淺棕色晶狀，m.p.220-3°。
D.3-丁?；?4-氯-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁?；?6-(苯甲酰氧甲基)-4-(1H)喹啉(30g)在磷酰氯(200ml)中回流加熱30分鐘。蒸掉溶劑，殘渣在二氯甲烷和氨溶液中間進行分配。有機層相繼用碳酸氫鈉溶液和鹽水(50%)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至呈油狀固體，用石油醚研磨使其結(jié)晶，得到3-丁?；?4-氯-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉(21.2g，67%)，m.p.85-6°。
E.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉的制備3-丁?；?4-氯-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉(10g，30mmol)和鄰甲苯胺(3.7ml，35mmol)在1，4-二噁烷(150ml)中一起回流加熱1.5小時。蒸掉溶劑，殘渣溶于氯仿，以2MHCl、碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)至油狀，便立即結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉(8.6g，66%)，m.p.142-4°。
F.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-羥甲基喹啉的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-(苯甲酰氧甲基)喹啉(3.0g，6.8mmol)溶于甲醇(50ml)，加入2M氫氧化鈉溶液(50ml)。將此混合物加熱回流45分鐘直至得到清徹的溶液。然后在氯仿和水中分配，水層再用氯仿提取，合并有機溶液用鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。在乙醚中結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-羥甲基喹啉(1.9g，83%)，m.p.139-41°。
C21H22N2O2
實驗值C75.32，H6.52，N8.37計算值C75.42，H6.63，N8.36實施例63-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-7-羥甲基喹啉SK&F97742的制備A.2-丁?；?3-(3-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將3-氨基苯甲醇(24.63g，0.2mol)和丁酰基乙酸乙酯(53.56g，0.2mol)在150°加熱2小時，然后冷卻，用石油醚(b.p.60-80°)稀釋，置0°下結(jié)晶。過濾和洗滌后，得到標題化合物(58.27g)，為Z/E異構(gòu)體混合物。
B.2-丁酰基-3-(3-苯甲酰氧甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將苯甲酰氯(21.09g，0.15mol)滴加入攪拌并冷卻(冰浴)的2-丁?；?3-(3-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(29.13g，0.1mol)于吡啶中的溶液。去掉冰浴，將混合物放置16小時。然后蒸發(fā)，用氯仿(200ml)處理，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、水(200ml)和2N鹽酸(2×150ml)洗滌、干燥(Na2SO4)后加活性炭攪拌，過濾，濾液蒸發(fā)至油狀，在石油醚中(b.p.40-60°)緩慢結(jié)晶，得到標題化合物(34.5g)，m.p.59-63°。
C.3-丁酰基-7-苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉的制備將2-丁?；?3-(3-苯甲酰氧甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(34.37g，86.9mol)分批加入回流的二苯醚中(300ml)中，然后加熱回流1小時。冷卻后加入石油醚(b.p.40-60°)，濾出沉淀出的固體。用柱色譜法(硅膠，甲醇/氯仿)純化，自二氯甲烷中得到固態(tài)標題化合物(10.52g)，m.p.228-31°。
D.3-丁?；?4-氯-7-(苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁酰基-7-苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉(10.42g，29.8mmol)和磷酰氯(60ml)回流1小時。蒸發(fā)，殘渣傾入冰(300g)中，同時攪拌，用濃氨中和。產(chǎn)物用氯仿提取，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。加乙醚研磨后得到標題化合物(9.76g)，m.p.66-8°。
E.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-7-(苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁?；?4-氯-7-(苯甲酰氧甲基)喹啉(3.68g，10mmol)和鄰甲苯胺(1.61g，15mmol)在二噁烷(100ml)中加熱回流2.5小時，然后放冷并靜置16小時。蒸掉溶劑后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成游離堿，在乙醇中重結(jié)晶，得得標題化合物(1.8g)，m.p.110-2°。
F.3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-7-羥甲基喹啉的制備將2N NaOH(6.24ml)加入攪拌下的3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-7-(苯甲?；谆?喹啉(2.74g，6.25mmol)于甲醇(25ml)中的懸浮液。續(xù)續(xù)攪拌18小時。減壓蒸除溶劑，殘渣用水處理并用氯仿提取。合并提取液進行干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)至干。用柱色譜法(硅膠，氯仿/甲醇)純化，自甲醇中得到標題化合物(1.31g)，m.p.176-8°。
C22H22N2O3實驗值C75.17，H6.56，N8.31計算值C75.42，H6.63，N8.38實施例73-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉97735的制備A.2-異丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的制備將異丁酰乙酸乙酯(60.5G，0.38mol)。原碳酸三乙酯(126ml，0.76mol)和乙酸酐(36ml，0.38mol)回流加熱24小時。減壓(最后達100°/0.5mm)除去揮發(fā)組分。殘渣主要為2-異丁?；?3-乙氧基丙烯酸乙酯，是E/Z異構(gòu)體混合物。使用前不需進一步純化。
B.2-異丁酰基-3-(2-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-氨基苯甲醇(12.32g，0.1mol)溶于2-異丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(23.57g，0.11mol)，在室溫下攪拌2小時，然后短暫加熱至沸騰。冷卻，用石油醚研磨，得到2-異丁?；?3-(2-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(22.29g，77%)，為E/Z異構(gòu)體混合物，m.p.72-84°。
C.2-異丁酰基-3-(2-(苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-異丁?；?3-(2-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(22.14g，76mmol)溶于吡啶(150ml)，用冰冷卻，加入苯甲酰氯(13.9ml，120mmol)，將此混合物攪拌過夜。蒸掉吡啶，加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，干燥，蒸發(fā)，在甲醇中結(jié)晶，制得2-異丁酰基-3-(2-苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(29.40g，98%)，m.p.76-84°。
D.3-異丁酰基-8-(苯甲酰氧甲基)-4(1H)-喹啉的制備將二苯(500ml)加熱回流，加入2-異丁酰基-3-(2-(苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(29.3g，74.1mmol)，繼續(xù)加熱15分鐘。減壓蒸餾以除去大部分的二苯醚。殘渣用色譜法(硅膠，1-2.5%甲醇于二氯甲烷溶液)純化，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，制得3-異丁?；?8-苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉(11.9g，46%)，m.p.158-160°。
E.3-異丁?；?4-氯-8-苯甲酰氧甲基喹啉的制備將3-異丁酰基-8-苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉(11.81g，29.9mmol)于磷酰氯(100ml)中的溶液加熱回流2.5小時，然后蒸掉過量的磷酰氯，加水，用二氯甲烷/異丙醇混合物提取產(chǎn)物。將有機層干燥，蒸發(fā)，得到3-異丁?；?4-氯-8-苯甲酰氧甲基喹啉(12.0g)粗品，含異丙醇雜質(zhì)，使用前不需進一步純化。
F.3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉的制備將3-異丁酰基-4-氯-8-(苯甲酰氧甲基)喹啉(3.68g，10mmol)和2-甲基苯胺(2.13ml，20mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液加熱回流2小時。蒸掉溶劑，用二氯甲烷溶解，以碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，干燥后蒸發(fā)至呈油狀。用1%氫氧化鈉甲醇溶液(100ml)溶解，劇烈攪拌1小時。蒸掉甲醇，加入水和二氯甲烷。將水相的pH調(diào)至10，然后用二氯甲烷提取。有機提取物經(jīng)干燥、蒸發(fā)后用色譜法(硅膠，1-2%甲醇的二氯甲烷溶液)純化。產(chǎn)物餾分用乙醚研磨，接著在甲醇水溶液中重結(jié)晶，得到3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉(1.46g，44%)，m.p.116-118°。
C21H22N2O2實驗值C75.31，H6.53，N8.40計算值C75.42，H6.63，N8.38實施例83-異丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉97884的制備將3-異丁?；?4-氯-8-(苯甲酰氧甲基)喹啉(1.84g，5mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(0.78g，7mmol)于二噁烷(25ml)中的溶液加熱回流2小時，然后蒸掉溶劑。再加入氫氧化鈉(0.8g，20mmol)于甲醇(50ml)中的溶液，將此混合物在室溫下攪拌1.5小時。濾出得到的沉淀，在甲醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(0.48g，27%)，m.p.139-140°。
C21H20FN2O2實驗值C71.24，H5.99，N7.84計算值C71.57，H6.01，N7.95實施例9A.2-丁?；?3-(2-苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-丁?；?3-(2-羥甲基苯基氨基)丙烯酸乙酯(51.1g，0.175mol)于吡啶(400ml)中的溶液用水冷卻，加入苯甲酰氯(29ml，0.25mol)，此混合物在室溫下攪拌2天。蒸掉吡啶，加入碳酸氫鈉，用二氯甲烷提取。有機層經(jīng)干燥后蒸發(fā)。殘渣用石油醚研磨，用冷甲醇洗滌，得到2-丁?；?3-(2-苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(60.8g，88%)，m.p.78-82°。
B.3-丁?；?8-(苯甲酰氧甲基)-4-(1H)-喹啉的制備將二苯醚(500ml)加熱至沸騰，加入2-丁?；?3-(2-(苯甲酰氧甲基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(60.5g，0.15mol)，繼續(xù)加熱回流25分鐘。用減壓蒸餾除去大部分二苯醚。色譜法(硅膠，0-3%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，甲醇中重結(jié)晶，得到3-丁?；?8-苯甲酰氧甲基-4(1H)-喹啉(24.1g，45%)，m.p.115-117°。
C.3-丁酰基-4-氯-8-(苯甲酰氧甲基)喹啉的制備將3-丁?；?8-(苯甲酰氧甲基)-4-(1H)-喹啉(17.93g)于磷酰氯(150ml)中的溶液加熱回流1.5小時，然后蒸掉過剩的磷酰氯。將殘渣傾入冰中，再用二氯甲烷提取，干燥，蒸發(fā)，得到3-丁酰基-4-氯-8-(苯甲酰氧甲基)喹啉。粗產(chǎn)物不需進一步純化而使用。
D.3-丁?；?4-(2-甲基-4-氟苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉的制備將3-丁?；?4-氯-8-(苯甲酰氧甲基0喹啉(3.68g，10mmol)和4-氟-2-甲苯胺(1.67ml，15mmol)于二噁烷(40ml)中的溶液加熱回流3小時，冷卻，過濾，棄掉固體物質(zhì)，蒸發(fā)溶液，殘渣用1%氫氧化鈉甲醇溶液(100ml)溶解并在室溫下攪拌2小時。過濾出固體，在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基-4-氟苯基氨基)-8-羥甲基喹啉(1.56g，44%)，m.p.168-170°。
C21H21FN2O2實驗值C71.40，H5.78，N7.80計算值C71.57，H6.01，N7.95
實施例123-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉97574的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(3.2g，10mmol)溶于四氫呋喃(150ml)，加入叔丁醇鈉(1.83g，15mmol)，攪拌至全部溶解，然后加入2-氯乙醇(1.3ml，20mmol)。將此混合物加熱回流過夜。再加入叔丁醇鈉(1.83g)和2-氯乙醇(1.3ml)，繼續(xù)加熱2天。蒸掉四氫呋喃，殘渣溶于二氯甲烷，溶液用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，在乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，得到3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(1.18g，32%)，m.p.125-127°。
C22H24N2O3實驗值C72.23，H6.61，N7.52計算值C72.50，H6.64，N7.69實施例113-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉97808的制備將3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(2.40g，7.5mmol)和叔丁醇鉀(1.22g，10mmol)溶于四氫呋喃(40ml)，加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.58ml，15mmol)，混合物加熱回流18小時。蒸掉溶劑，殘渣以二氯甲烷溶解，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，色譜法(硅膠，3-5%甲醇的二氧甲烷溶液)純化，乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉(1.77g，60%)，m.p.144-146°。
C24H28N2O4實驗值C70.51，H6.72，N6.72計算值C70.57，H6.91，N6.86
實施例123-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉97987的制備將3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(2.40g，7.5mmol)、叔丁醇鉀(1.22g，10mmol)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇(2.18ml，15mmol)于THF(40ml)中的混合物加熱回流3天。蒸掉溶劑，殘渣以二氯甲烷溶解，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液)純化，在乙醚中結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉(2.32g，68%)，為收濕性固體，m.p.102-104°。
C26H32N2O5·0.1H2O實驗值C68.61，H7.17，N6.04計算值C68.73，H7.14，N6.17實施例133-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉97988的制備A.3-丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備將3-丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(131.9g，0.5mol)于二氯甲烷(1升)中的溶液冷卻至-78°，緩慢加入三溴化硼(142ml，1.5mol)，歷時10分鐘。緩慢將此混合物加熱至0°，攪拌2小時，然后讓其升至室溫過夜。再于冰中冷卻后，用水小心終止反應。濾出得到的固體并進行干燥。此產(chǎn)物含有較多的含硼雜質(zhì)，但使用前仍不需純化。將3-丁?；?4-氯-8-羥基喹啉(64g)和4-氟-2-甲基苯胺(16.7ml，0.15mol)溶于二噁烷(300ml)中，在蒸汽浴上加熱2小時，然后放置過夜。蒸除二噁烷，加入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液，攪拌至所有固體全部溶解為止。將有機層干燥、蒸發(fā)，在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基-8-羥基喹啉(37g)，m.p.121-122°。
B.3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉的制備將3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基基苯氨基)-8-羥基喹啉(3.2g，10mmol)和叔丁醇鉀(1.83g，15mmol)于四氫呋喃(70ml)中的溶液加熱回流，加入2-氯乙氧基乙醇(2.11ml，20mmol)，繼續(xù)加熱17小時。蒸掉溶劑，用二氯甲烷溶解殘渣，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，3-6%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，在大量未起反應的初始原料被洗出后，得到產(chǎn)物餾份，經(jīng)在甲醇中重結(jié)晶，制得3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉(0.38g，9%)，m.p.144-145°。
C24H27FN2O4實驗值C67，68，H6.43，N6.59計算值C67.59，H6.38，N6.57實施例143-丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉97989的制備將3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(3.2g，9.4mmol)和叔丁醇鉀(1.83g，15mmol)于四氫呋喃(75ml)中的溶液加熱至回流，加入2-氯乙醇(1.3ml，20mmol)，繼續(xù)加熱2天。蒸掉溶劑，殘渣用二氯甲烷溶解，以水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，最初的洗脫物是回收的初始原料，接著是產(chǎn)物餾份。產(chǎn)物在乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，然后再在甲醇中重結(jié)，得到3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(0.82g，23%)，為吸濕性固體，m.p.130-133°。
C22H23FN2O3·0.8H2O實驗值C66.69，H6.20，N7.07
計算值C66.58，H6.25，N7.06實施例153-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉SK&F97600的制備A.2-(1-羥乙基)苯胺的制備在0℃下將硼氫化鈉(40g，1.0mol)分批加入攪拌的鄰-氨基苯乙酮(80g)于甲醇(800ml)的溶液中，在每次加入之間需待泡沫平息。去除冷卻器，將混合物加熱至回流溫度以使反應完全。冷卻后，蒸掉溶劑，殘渣在二氯甲烷和水之間進行分配。相繼用水和鹽水洗滌有機溶液，干燥(無水(MgSO)，過濾，蒸發(fā)至黃色油狀，在石油醚(40-60°)中結(jié)晶，得到白色晶體(52g，64%)，m.p.50-52°。
B.2-丁酰基-3-(2-(1-羥乙基)苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-(1-羥乙基)苯胺(30g，0.32mol)和2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(47.3g，0.22mol)一起在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上加熱(浴溫100°)1小時，得到2-丁?；?3-(2-(1-羥乙基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(65g，96%)，呈油狀。
C.2-丁?；?3-(2-(1-苯甲酰氧乙基)苯基氨基)丙烯酸乙酯的制備將2-丁酰基-3-(2-(1-羥乙基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(63g，0.2mol)和吡啶(50ml)于二氯甲烷(400ml)中的溶液在0°下攪拌，并用苯甲酰氯(50ml)于二氯甲烷(100ml)的溶液處理，加入速率須保持反應溫度低于10°。去掉冷浴，在室溫下將混合物攪拌2小時。用2M鹽酸(X2)、飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌溶液，干燥(無水硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)至得到黃色油狀物(70g，83%)。
D.3-丁?；?8-乙烯基-4(1H)-喹啉的制備在沸騰的二苯醚(700ml)中滴加2-丁?；?3-(2-(1-苯甲酰氧乙基)苯基氨基)丙烯酸乙酯(70g，0.17mol)，反應溫度保持在240°以上。將混合物加熱回流1小時，然后急速冷卻。用色譜法(硅膠，2-4%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到所需的化合物(23.2g，56%)，呈輕固體狀，m.p.206-8°。
E.3-丁?；?4-氯-8-乙烯基喹啉的制備將3-丁?；?8-乙烯基喹啉(23g，95mmol)在磷酰氯(100ml)和氯仿(100ml)的混合物中加熱回流45分鐘。蒸掉溶劑后的殘渣與水混合，用氨水中和，二氯甲烷提取。相繼以碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機溶液，干燥(無水MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，2%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到3-丁?；?4-氯-8-乙烯基喹啉(9.5g，38.5%)，呈棕色油狀。
F.3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-乙烯基喹啉的制備將3-丁酰基-4-氯-8-乙烯基喹啉(20.0g，77mmol)和4-氨基-間-甲酚(9.5g，77mmol)一起在1，4-二噁烷(150ml)中加熱回產(chǎn)2.5小時。蒸掉溶劑，殘渣溶于二氯甲烷，以水、2M鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥(無水MgSO)和過濾，蒸發(fā)后得到油狀物。經(jīng)用色譜法(硅膠，1%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-乙烯基喹啉(9.0g，32%)，為橙色晶體，m.p.150-2°。
G.3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)喹啉-8-(甲)醛的制備將3-丁酰基-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-乙烯基喹啉(5.0g，14.4ml)在-60°下于甲醇(100ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中攪拌，鼓泡通入臭氧15分鐘。用氮沖洗出臭氧混合物。加入甲硫醚(2.5ml)，將混合物的溫度升至室溫。蒸掉溶劑，殘渣用色譜法(硅膠，1%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)喹啉-8-(甲)醛92.1g，42%，呈油狀。
H.3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉的制備將3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)喹啉-8-醛(2.0g，6mmol)在-30°下在干燥的四氫呋喃(200ml)中攪拌，用甲基碘化鎂(于乙醚中)溶液處理。除去冷浴，讓混合物升至室溫?；旌衔镉蔑柡吐然芤?X2)洗滌，水溶液用二氯甲烷提取。將合并的有機相干燥、蒸發(fā)，得到棕色油狀物。經(jīng)色譜(硅膠，1%甲醇的二氯甲烷溶液)分離回收初始原料醛，得到3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉(0.45g，21.5%)，自乙醚/汽油中結(jié)晶，為黃色晶體，m.p.182-4°。
C22H24N2O3·0.15H2O實驗值C72.00，H6.71，N7.48計算值C71.97，H6.67，N7.63實施例163-異丁酰基-4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉·鹽酸鹽97789-A的制備將3-異丁?；?4-氯-8-(苯甲酰氧甲基)喹啉(3.68g，10mmol)和4-羥基-2-甲基苯胺(1.35g，11mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液加熱回流2小時，然后蒸掉二噁烷，殘渣用1%氫氧化鈉甲醇溶液(100ml)溶解并于室溫下攪拌1.5小時。蒸掉甲醇，甲水溶解殘渣，調(diào)至pH7，濾出固體，用乙醇/氫化氫轉(zhuǎn)變成其鹽，在乙醇/水中重結(jié)晶，得到3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥甲基喹啉·鹽酸鹽(1.15g，30%)，m.p.225-255°(分解)。
C21H22N2O3·HCl實驗值C65.19，H5.98，N7.24，Cl8.77計算值C65.19，H5.99，N7.24，Cl9.16
實施例173-丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉的制備將3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(3.38g，10mmol)和叔丁醇鈉(1.68g，15mmol)于四氫呋喃(75ml)中的溶液加熱至接近沸騰，加入氯乙基甲基醚(1.83ml，20mmol)，將混合物加熱回流3天。蒸掉溶劑，產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，乙酸乙酯/2%乙酸/0-5%甲醇)提純，在乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，得到3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(0.41g)，m.p.124-5°。
C23H25FN2O2實驗值C69.71，H6.52，N7.02計算值C69.68，H6.36，N7.07實施例183-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備A.3-異丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉的制備將3-異丁?；?8-甲氧基-4(1H)-喹啉(39.4g，0.16mol)和磷酰氯(315ml)在室溫下攪拌10分鐘，然后加入乙醚(700ml)。再經(jīng)16小時后濾出黃色沉淀，用乙醚洗滌，再于攪拌下加入碎冰塊中。用10%碳酸鈉溶液中和混合物，產(chǎn)物用二氯甲烷(3×250ml)提取，干燥后蒸發(fā)至油狀。用石油醚(60-80°)處理，得到3-異丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(34.8g)，為白色晶狀固體，m.p.90-92°。
B.3-異丁?；?4-氯-8-羥基喹啉的制備將3-異丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(21.1g，80mmol)于二氯甲烷(320ml)中的溶液冷卻至-10°，在氮氣保護下滴加三溴化硼(60.13g，240mmol)。讓溶液升至室溫。16小時后將其傾入碎冰(500g)。分層后將水層用二氯甲烷進一步提取。合并提取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)至得到黃色固體(29.75g)。此復合體使用前不需進一步純化。
C.3-異丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備將3-異丁?；?4-氯-8-羥基喹啉復合物(14.88g)和2-甲基苯胺(6.43g，60mmol)于二噁烷(250ml)中加熱回流3小時。蒸發(fā)掉溶劑，殘渣用碳酸氫鈉水溶液處理，再用二氯甲烷提取。合并提取液，干燥，蒸發(fā)至固體，用甲醇煮沸，冷卻，過濾，甲醇洗滌，干燥，得到3-異丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(8.72g)，m.p.131-133°。
D.3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備將叔丁醇鉀(2.63g，23.4mmol)加入3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(5g，15.6mmol)于干燥的四氫呋喃(250ml)中的溶液，再加入2-溴乙醇(3.9g，31.2mmol)。在攪拌下將此混合物加熱回流16小時，然后再加叔丁醇鉀(2.63g，23.4mmol)和2-溴乙醇(3.9g，31.2mmol)，繼續(xù)加熱2天。蒸掉溶劑，殘渣以碳酸氫鈉水溶液處理，然后用二氯甲烷提取。干燥提取液并蒸發(fā)至油狀。用快速色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇)純化，在40-60°的石油醚中重結(jié)晶，得到3-異丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(2.25g)，m.p.154-156°。
C22H24N2O3·0.4H2O·0.06CH2Cl2實驗值C70.55，H6.61，N7.31計算值C60.33，H6.67，N7.44實施例193-異丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉的制備A.3-異丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備將3-異丁?；?4-氯-8-羥基喹啉復合物(14.88g)和4-氟-2-甲基苯胺(7.53g，60mmol)于二噁烷(250ml)中的溶液加熱回流3小時。蒸掉溶劑，殘渣以碳酸氫鈉溶液處理，然后以二氯甲烷提取。合并提取液，干燥，蒸發(fā)至呈固態(tài)，用甲醇煮沸，放冷，過濾，甲醇洗滌，干燥，得到3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(9.07g)，m.p.138-140°。
B.3-異丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備將叔丁醇鉀(2.49g，22.2mmol)加入3-異丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(5g，14.8mmol)于干四氫呋喃(250ml)中的溶液，接著再加2-溴乙醇(3.69g，29.6mmol)。將攪拌的混合物加熱回流16小時，然后再加叔丁醇鉀(2.49g，22.2mmol)和2-溴乙醇(3.69g，29.6mmol)，繼續(xù)加熱2天。蒸掉溶劑，殘渣用碳酸氫鈉水溶液處理，然后用二氯甲烷提取。提取物經(jīng)干燥后蒸發(fā)至呈油狀，用快速色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇)純化，在乙醚中重結(jié)晶，得到3-異丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(1.97g)，m.p.183-185°。
C22H23FN2O3·0.07H2O·0.04Et2O實驗值C68.59，H5.96，N7.14計算值C68.79，H6.11，N7.27實施例203-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉的制備將3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(5.0g，15.6mmol)、叔丁醇鉀(2.63g，23.4mmol)和2-氯乙基甲基醚(2.85g，31.2mmol)于四氫呋喃(250ml)中的混合物加熱回流3天。蒸掉溶劑，加水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，有機層經(jīng)干燥后蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，乙酸乙酯/2%乙酸/0-5%甲醇)除去未反應的初始原料，然后進一步用色譜法(硅膠，1-1.5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，在石油醚中(40-60°)結(jié)晶，得到3-異丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(0.67g)，m.p.68-70°。
C23H26N2O3實驗值C73.10，H6.97，N7.23計算值C72.99，H6.92，N7.40實施例213-丙?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備A.2-丙?；?3-甲氧基丙烯酸甲酯的制備將丙酰基乙酸甲酯(112.2g，0.86mol)、原碳酸三甲酯(188ml，1.72mol)和乙酸酐(81ml，0.86mol)的混合物加熱回流17小時，然后減壓(最后為70°/0.3mm)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘渣中主要是2-丙?；?3-甲氧基丙烯酸-甲酯，不需進一步純化便可使用。
B.2-丙?；?3-(2-甲氧基苯基氨基)丙烯酸甲酯的制備在蒸汽浴上將2-丙?；?3-甲氧基丙烯酸甲酯(70g)和2-甲氧基苯胺(45ml)的混合物加熱30分鐘，然后用石油醚稀釋，放置使其結(jié)晶。濾出結(jié)晶，以乙醚洗滌，得到2-丙酰基-3-(2-甲氧基苯基氨基)丙烯酸甲酯(78.2g)，為E/Z異構(gòu)體混合物。
C.3-丙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹啉的制備將2-丙?；?3-(2-甲氧基苯基氨基)丙烯酸甲酯(77.7g，0.29mol)加入沸騰的二苯醚(500ml)中，然后加熱回流1小時。待溶液未完全冷時即傾入高沸點的石油醚中。濾出固體，以40-60°石油醚洗滌，得到3-丙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹啉(35.6g，52%)，m.p.260-263°。
D.3-丙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉的制備將3-丙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹啉(35.4g，0.15mol)溶于磷酰氯(400ml)，加熱回流1小時。蒸掉過剩的磷酰氯，殘渣與冰混合，然后用水稀釋，用二氯甲烷提取。經(jīng)干燥和蒸發(fā)后，得到3-丙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(39.7g)，呈暗色油狀，不需再純化便可使用。
E.3-丙酰基-4-氯-8-羥基喹啉的制備將3-丙酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉(32g)溶于二氯甲烷(250ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入三溴化硼(37ml)。讓溶液緩慢升至室溫過夜，然后再在冰中冷卻，用水小心終止反應。濾出形成的固體，用水洗滌，得到3-丙?；?4-氯-8-羥基喹啉(粗重115g)粗品，不需再純化便可使用。
F.3-丙酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備在蒸汽浴上將不純的3-丙?；?4-氯-8-羥基喹啉(86g)和2-甲基苯胺(10.7ml)在二噁烷(200ml)中加熱30分鐘，然后靜止過夜。蒸掉二噁烷后，加入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液。有機層用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)至得到黃色固體。在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丙酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(116.g)，m.p.125-128°。
G.3-丙?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備將3-丙酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(3.06g，10mmol)和叔丁醇鉀(1.68g，15mmol)于二甘醇二甲醚的溶液加熱至150°，滴加入2-溴乙醇(0.85ml，12mmol)于二甘醇二甲醚(25ml)中的溶液，然后在強烈攪拌下將混合物升至回流溫度。1小時后，再加入2-溴乙醇(0.85ml)，繼續(xù)回流2小時。蒸掉二甘醇二甲醚。殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，乙酸乙酯/2%乙酸/2-5%甲醇)純化，在異丁醇水溶液中重結(jié)晶，得到3-丙?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(0.48g)，m.p.174-176°。
C21H22N2O3實驗值C71.92，H6.20，N7.88計算值C71.98，H6.33，N7.99
實施例223-丙?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉的制備A.3-丙?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉的制備將未純化的3-丙?；?4-氯-8-羥基喹啉(28g)和2-甲基苯胺(3.1ml)于二噁烷(100ml)中的溶液在蒸汽浴上加熱30分鐘，然后放置過夜。蒸掉二噁烷，加入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液。有機層用水和鹽水洗滌，干燥蒸發(fā)至呈黃色固體。在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丙?；?-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(4.0g)，m.p.143-146°。
B.3-丙?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉的制備在強烈攪拌下將2-溴乙醇(5.75ml，42mmol)于丙酮(25ml)中的溶液滴加到回流的3-丙?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-羥基喹啉(1.62g，5mmol)、無水碳酸鉀(6.9g，50mmol)和丙酮(25ml)的混合物中，繼續(xù)加熱18小時，然后加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，干燥，蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，2-5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，在甲醇中重結(jié)晶，得到3-丙酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉(0.89g)，m.p.170-172°。
C21H21N2O3實驗值C68.32，H5.90，N7.37計算值C68.46，H5.75，N7.60實施例A口服片劑的制備是將下列組分混合，制成9mm的藥片。
mg/片式(Ⅰ)化合物100乳糖153淀粉33crospovidone12微晶纖維素30硬脂酸鎂2330實施例B非胃腸道用注射液是由下列組分制備的式(Ⅰ)化合物0.50%(重量/體積)1M檸檬酸30%(體積/體積)氫氧化鈉溶液至pH3.2加EP注射水至100ml將式(Ⅰ)化合物溶于檸檬酸溶液，用氫氧化鈉溶液逐漸調(diào)節(jié)至pH3.2，再加水至100ml，用過濾法消毒，封于適當大小的安瓿和小瓶中。
生物學數(shù)據(jù)A.H+K+ATP酶活性高濃度(100μM)式(Ⅰ)化合物對凍干胃膜K+-激發(fā)ATP酶的效果測定。也試驗了各種濃度度的優(yōu)先選擇的式(Ⅰ)化合物，以測定IC50值。
(ⅰ)低溫凍干胃膜(H/KATP酶)的制備按Keeling等方法(Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985)用豬胃底粘膜制備低溫凍干胃膜。
(ⅱ)K+-激發(fā)的ATP酶活性于37°的溫度在下列組分存在下測定K+-激發(fā)ATP酶每毫升低溫凍干胃膜液10mM Pipes/Tris緩沖液，pH7.0，2mM MgSO4，1mM HCl，2mM Na2ATP和3-6μg蛋白質(zhì)。培養(yǎng)30分鐘后，用Yoda和Hokin方法(Biochem.Biophys，Res.Commun.40，880，1970)測定ATP水解得到的無機磷酸根。
式(Ⅰ)化合物溶于二甲亞砜，至所用最高濃度，對K+-激發(fā)ATP酶活性均無作用。
每一式(Ⅰ)化合物對無機磷酸根的標準量回收效果也進行了測定。所得到的IC50值示于下表化合物 IC50(μM)10.8422.5030.1840.3654.40644%@10070.8282.1092.20102.40112.10122.40134.00142.70150.06160.04173.50
B.大鼠灌胃(五肽促胃液素刺激的胃酸分泌)用Ghosh和Schild所述方法(Br.J.Pharmacology，13，54，1958)的改進方法，發(fā)現(xiàn)以下各例化合物的靜脈給藥濃度為10μmol/Kg時可以產(chǎn)生五肽促胃液素刺激的胃酸分泌抑制作用。
例號%抑制率161267388463546774876955106811771257134914791570169權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，
(式中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基，苯基也可以是被取代的；R2為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、鹵素、氰基、羥基、氨基甲?；?、羰基、C1-6烷?；蛉谆?；m為1、2或3；p為0～4；R3為羥基C1-6烷基、多羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、多羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羥基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R4為氫、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基)該方法包括(a)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應；
(式中R1、R2、R4、m和p如式(Ⅰ)中所定義，R3為可被保護的R3基團，X為可被胺置換的基團；(b)式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(制備p為1～4的式(Ⅰ)化合物；
(式中R1、R2、R4和m如式(Ⅰ)所定義；R3′如式(Ⅱ)中所定義，p為1～4，X1為離去基團)；(c)式(Ⅵ)化合物的還原
(式中R1、R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定義，R3′如式(Ⅱ)所定義，R5為氫或氮保護基團)；(d)式(Ⅶ)化合物的烷基化(式中R1、R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定義，R5如式(Ⅱ)所定義)；(e)式(Ⅷ)化合物的氧化(用于R1異于C1-6烷氧基的式(Ⅰ)化合物)
(式中R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定義，R1為異于C1-6烷氧基的R1，R3′和R5如式(Ⅵ)所定義)；需要時，進行以下步驟·除去所有保護基團；·將R1轉(zhuǎn)變成另一R1；·將R3轉(zhuǎn)變成另一R3；·形成鹽。
2.根據(jù)權利要求1(a)所述的方法，其中反應是在溶劑的存下進行的。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中的溶劑是1，4-二噁烷。
4.根據(jù)權利要求1(d)所述的方法，其中反應是在堿的存在下進行的。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中的堿選自叔丁醇鉀和碳酸鉀。
6.根據(jù)權利要求1至5的任一項所述的方法，其中所制備的式(Ⅰ)化合物中的m為1，R2是處在苯環(huán)的2-位上。
7.根據(jù)權利要求1至5的任一項所述的方法，其中所制備的式(Ⅰ)化合物中的m為2，兩個R2是處在苯環(huán)的2-位和4-位上。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所制備的式(Ⅰ)化合物中的R3是在喹啉環(huán)的8-位上。
9.根據(jù)權利要求1至8任一項所述方法制備3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)-喹啉3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(羥基甲基)喹啉·鹽酸鹽3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥基乙基)喹啉3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-6-(羥乙基)喹啉3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-7-(羥甲基)喹啉3-異丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉3-異丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉3-丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)喹啉3-丁酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉3-丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(1-羥乙基)喹啉3-異丁?；?4-(4-羥基-2-甲基苯基氨基)-8-(羥甲基)喹啉·鹽酸鹽3-丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉3-異丁?；?4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉3-異丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉3-丙?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉或3-丙酰基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥乙氧基)喹啉或以上化合物的鹽。
10.制備藥物復合物的方法，該方法包括將權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其在藥物學上可接受的鹽和一藥物學上可接受的載體混合在一起。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中式(Ⅰ)化合物是選自權利要求9中所述的化合物或其在藥物學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其制備方法、中間體、含式(I)化合物的藥物復合物以及作為胃酸分泌抑制劑的應用。式(I)中R
文檔編號C07D215/42GK1035501SQ89100929
公開日1989年9月13日 申請日期1989年2月24日 優(yōu)先權日1988年2月25日
發(fā)明者羅伯特·約翰·艾菲, 托馬斯·亨利·布朗, 科林·安德魯·利奇 申請人:史密絲克萊恩貝克曼國際信用公司