專利名稱：制備可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法
由美國(guó)專利4，267，179和美國(guó)專利4，619，931以及由歐洲專利EP-A-O，228，125已知許多4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物為制備具有抗真菌和抗細(xì)菌性能的化合物的中間體。此外，由美國(guó)專利3，720，690得知N，N-雙(4-羥苯基)哌嗪化合物可做為中間體來(lái)制備用于治療過(guò)敏性和自身免疫疾病的化合物。
本發(fā)明是關(guān)于可抑制5-脂氧合酶的具有下式的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物，其藥用酸加成鹽，和其立體化學(xué)異構(gòu)體;
其中R1和R2分別是氫、C1-6烷基或鹵素;
R3和R4分別是氫、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基;
Y是氫、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基、鹵素、一或二(C1-6烷基)氨基磺?；蚓哂邢率降碾s環(huán)基，
X是氧或硫，R5和R6分別是C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳香基、(芳基)C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基;所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基和(芳基)C1-6烷基可被氧或羥基在C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基部分的任意碳原子上選擇地取代，條件是所述碳原子不與連接R5或R6的氮原子相鄰;R6也可以是氫;
A是-C(R7)(R8)-，B是-CH2-或-CH2-CH2-，或A和B連在一起形成式-CH＝CH-(l)或-CH＝N-(m)的二價(jià)基，其中所述基團(tuán)的碳原子是與X相接的;
R7和R8分別是氫或C1-6烷基，R7也可以是C1-6烷氧基;在每個(gè)二價(jià)基-B-，-CH＝CH-(l)和-CH＝N-(m)中，一個(gè)或可能的話二個(gè)氫原子可被C1-6烷基或芳基取代;在二價(jià)基B中，二個(gè)成對(duì)的氫原子可被由一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基任意取代的C4-6鏈烷二基取代;
D1是-N＝或-CH＝;和D2是＝N-，＝CH-或＝CH-C(＝O)-;
E1是-CH2-，-CH2-CH2-或-C(＝O)-;
E2是-C(R9)(R10)-或-NR11-C(＝O)-，其中所述基團(tuán)中的羰基是與NR6相接的;
R9和R10分別是氫或C1-6烷基;或R9和R10一起形成可任意地用一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的二價(jià)C4-6鏈烷二基;或R6和R9一起形成可任意地用一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的二價(jià)C3-5鏈烷二基;在每個(gè)二價(jià)基D1、D2和E1中，一個(gè)或可能的話二個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代;
每個(gè)R11分別是氫或C1-6烷基;
R12是氫，C1-6烷基或C1-6烷硫基;
R13是氫或C1-6烷硫基;和芳基是用分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或一、二或三鹵代C1-6烷基的一至三個(gè)基團(tuán)任意取代的苯基。
其中R6是氫的式(b)、(c)、(d)和(e)的基團(tuán)可以它們的互變異構(gòu)體形式存在。雖然在上述基團(tuán)(b)、(c)、(d)和(e)中沒(méi)有明確地指出，但是這些異構(gòu)體也包括在式(Ⅰ)的范圍內(nèi)。
前面定義中用到的C1-6烷基代表具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、四種丁基異構(gòu)體、戊基和己基異構(gòu)體;C3-6鏈烯基代表含有一個(gè)雙鍵和有3～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基和己烯基異構(gòu)體;C3-6炔基代表含有一個(gè)叁鍵和有3～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基和己炔基異構(gòu)體;當(dāng)所述C3-6鏈烯基或C3-6炔基在氮原子上取代時(shí)，則所述C3-6鏈烯基或C3-6炔基中與所述的雜原子相連接的碳原子最好是飽和的;C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;C3-5鏈烷二基和C4-6鏈烷二基是分別具有3～5個(gè)碳原子和4～6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和烴基，例如1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基和1，6-己二基;鹵素是氟、氯、溴或碘;上述所用術(shù)語(yǔ)一、二或三鹵代C1-6烷基是其中有一、二或三個(gè)氫原子被鹵素取代的C1-6烷基。這種基團(tuán)的實(shí)例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基等。
由于各種取代基的性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物中可含有不對(duì)稱碳原子。除非另有說(shuō)明或指出，化合物的化學(xué)式表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物，所述的混合物含有該基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。每一手性中心的絕對(duì)構(gòu)型可用立體化學(xué)標(biāo)記符號(hào)R和S標(biāo)出，該R和S符號(hào)符合“PureAppl.Chem.”(1976，45，11-30頁(yè))所描述的規(guī)則。在某些化合物中，立體化學(xué)構(gòu)型不是由實(shí)驗(yàn)確定的。在這種情況下，通常指定首先分離得到的立體化學(xué)異構(gòu)體為“A”型，第二種異構(gòu)體為“B”型，對(duì)實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型沒(méi)有更多的參考意義。
式(Ⅰ)化合物的純異構(gòu)體形式可用常用的分離方法從混合物中分離出來(lái)。如果需要特定立體異構(gòu)體，最好用立體有擇的分離方法來(lái)合成所述化合物。在這些方法中使用純對(duì)映體原料是有利的。
式(Ⅰ)化合物具有堿性，因此用適宜的酸處理可將它們轉(zhuǎn)化成有治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式，適宜酸例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和類似的酸、硫酸、硝酸、碳酸等;或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基-丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-溴-2-羥基苯甲酸等。相反地，鹽形式也可用堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
上述所用術(shù)語(yǔ)酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物能形成的溶劑化物，此溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類溶劑化物的實(shí)例有水合物、醇化物等等。
式(Ⅰ)化合物中的一組特定化合物包括這些式(Ⅰ)化合物，其中Y是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)基團(tuán);R5和R6分別是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(芳基)C1-6烷基，所有這些可用氧或羥基在C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基部分任務(wù)取代;或R5和R6分別是C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基。
式(Ⅰ)化合物的更特定的一組化合物是這些式(Ⅰ)化合物，其中Y是式(a)基團(tuán)，R5是C1-6烷基和A-B是CH＝CH、(CH2)3或C(CH3)2-CH2;
Y是式(b)基團(tuán)，R6是C1-6烷基和A-B是CH2，其中一個(gè)或二個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代，或二個(gè)成對(duì)的氫原子可被C4-6鏈烷二基取代;
Y是式(c)基團(tuán)，X是O，R6是C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基;所述C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基和C3-7環(huán)烷基可被氧或羥基在C1-6烷基或C2-7環(huán)烷基部分任意取代;D1＝D2是CH＝N，其中的氫可被C1-6烷基取代;
Y是式(d)基團(tuán)，X是O，R6是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，這兩個(gè)基團(tuán)都可用氧或羥基在C1-6烷基部分任意地取代;以及Y是式(e)基團(tuán)，R6是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，這兩個(gè)基團(tuán)都可用氧或羥基在C1-6烷基部分任意地取代。
最重要的化合物是2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2-〔2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2-〔2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2-〔2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，和
2-〔2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
本發(fā)明的另一特征包括許多式(Ⅰ)化合物是新的，并且在本發(fā)明的方法中已進(jìn)一步用作5-脂氧合酶抑制劑。
新的式(Ⅰ)化合物(在后文和權(quán)利要求書(shū)中指定為式(Ⅰ-a)化合物)是這些式(Ⅰ)化合物，其中Y和R1～R13如上定義，并且至少R1或R2之一是C1-6烷基或鹵素;和/或至少R3或R4之一是鹵素、氨基、硝基或三氟甲基;和/或Y是一或二(C1-6烷基)氨基，(C1-6烷基)羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、一或二(C1-6烷基)氨基磺?；?、或下式的基團(tuán)
其中X、R5、R6、A、B、D2、E1、E2、R11和芳基如式(Ⅰ)下面所定義，和R5-a是一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，這兩個(gè)基團(tuán)都可用氧或羥基在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分任意取代;
R5-b是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，所有基團(tuán)都用氧或羥基在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基上取代;
B1是-CH2-CH2-，其中一個(gè)或二個(gè)氫原子可被C1-6烷基或芳基取代，或二個(gè)成對(duì)的氫原子可被用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的C4-6鏈烷二基取代;
D2-a是＝CH-或＝CH-C(＝O)-，其中氫原子可用C1-6烷基取代;
R14是氫或C1-6烷基;
R6-a是C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，這兩個(gè)基團(tuán)用氧或羥基在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分取代;
R6-b是C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基;或C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基和(芳基)C1-6烷基，它們用氧或羥基在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基部分取代;
R6-c是一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，這兩個(gè)基團(tuán)可用氧或羥基在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分任意取代;或R6-c和R9一起形成用一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基任意取代的二價(jià)C2-5鏈烷二基;
E1-a是-CH2-CH2-，其中一或二個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代;
R6-d是氫、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基;或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，可用氧或羥基在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基部分任意取代;和E2-a是-NR11-C(＝O)-。
定義如上的那些新型化合物中，特別新型的化合物是，其中至少R1或R2之一是C1-4烷基或鹵素;和/或至少R3或R4之一是鹵素、氨基、硝基或三氟甲基;和/或Y是下式基團(tuán)
其中A、B、D2、R10和R11如上述定義，和R15是C1-6烷基;
R16是一、二或三鹵代C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;或用氧任意取代的C7環(huán)烷基;
E3是C3-5鏈烷二基;
E4是C4-6鏈烷二基;
R17是用氧或羥基在C1-6烷基部分取代的(芳基)C1-6烷基。
更加特別的新型化合物是如上所定義的那些特別新型化合物，其中至少R1或R2之一是甲基和/或Y是式(C-3a)、(e-1a)或(e-2a)基團(tuán)。
最重要的新型化合物是2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2-〔2-(4-溴苯基)-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和2-〔2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-甲基乙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
美國(guó)專利4，267，179和4，619，931以及歐洲專利EP-A-0，228，125中描述了許多式(Ⅰ)化合物的制備方法。
如上述定義的新型式(Ⅰ-a)化合物一般可按所述方法或其替代方法或在某些情況下按其最佳改進(jìn)方法來(lái)制備。許多這類方法將在以后更詳細(xì)地描述。式(Ⅰ)化合物一般是由式(Ⅱ)的烷氧基衍生物進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿撏榛磻?yīng)而制備的，例如在酸性介質(zhì)中用強(qiáng)非氧化性酸，如三氟乙酸、三溴化硼或礦物酸如濃的氫鹵酸，例如氫溴酸、氫碘酸進(jìn)行反應(yīng)，也可以與氫溴酸在冰醋酸中飽和溶液混合或與如醇化物或硫醇化物等強(qiáng)親核試劑(例如異丙硫醇鋰)混合進(jìn)行反應(yīng)。
在式(Ⅱ)中，R18代表烷基，特別是C1-6烷基，最好是甲基。例如，在使用氫溴酸時(shí)，在溴凈化劑(例如亞硫酸鈉或亞硫酸氫)存在下進(jìn)行所述的脫烷基化反應(yīng)較好。
式(Ⅰ)化合物也可用式(Ⅳ)的被取代的苯使式(Ⅲ)哌嗪發(fā)生N-芳基化反應(yīng)來(lái)制備，式(Ⅳ)中W是合適的離去基團(tuán)，特別是鹵素，最好是氟或氯。
所述N-芳基化反應(yīng)可按照技術(shù)上已知的方法進(jìn)行，例如攪拌反應(yīng)物，最好是在適當(dāng)高的溫度下在合適的溶劑中進(jìn)行，溶劑例如是偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺;醇如1-丁醇，醚如四氫呋喃等等溶劑。特別是，此反應(yīng)可在合適的堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬氫化物或碳酸鹽。
式(Ⅰ)化合物也可按照技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法相互轉(zhuǎn)化。后面將要敘述些實(shí)例。
通過(guò)在適量的合適催化劑存在下、在含氫介質(zhì)中攪拌和(如果需要)加熱起始硝基化合物，可使具有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的胺類，催化劑例如有鉑-炭、鈀-炭、阮內(nèi)鎳以及類似催化劑。適宜的溶劑例如有醇類如甲醇、乙醇等。
取代在芳基上的鹵原子可按照已有的氫解方法用氫取代，即在合適催化劑存在和氫氣氛下、在合適的溶劑中攪拌和(如果需要)加熱起始化合物，催化劑例如有鈀-炭以及類似的催化劑。
其中Y是氨基的式(Ⅰ)化合物也可以轉(zhuǎn)化為包括在式(Ⅰ)中的其它化合物;例如其中Y是(C1-6烷基)羰基氨基的化合物可在合適的堿存在下、在適當(dāng)溶劑中用酰鹵或酸酐進(jìn)行選擇性N-?；磻?yīng)而制得，溶劑例如有芳烴，如苯、甲苯等，偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等等，或這種溶劑的混合物，堿例如N，N-二乙基乙胺、吡啶等類似堿。
前述制備反應(yīng)中的許多中間體和原料是可按照制備所述的化合物或類似化合物的已知技術(shù)方法來(lái)制備，某些中間體是新的。許多這種制備方法將在下面詳細(xì)描述。
在下列的制備方法中，為了簡(jiǎn)化表達(dá)一些中間體的結(jié)構(gòu)式，4-(4-苯基-1-哌嗪基)烷氧基苯基(其中R1、R2、R3和R4如式(Ⅰ)中所定義)在以后將用符號(hào)T代表，
例如，式(Ⅱ)的中間體(其中Y是式(b)的雜環(huán)和A-B是式-C(R19)＝C(R20)-基，R19和R20分別是氫C1-6烷基或芳基)和用式(Ⅱ-a)代表的中間體是用式(Ⅴ)的硫脲(X＝S)或脲(X＝O)與式(Ⅵ)的合適的α-鹵代酮在酸性緩沖劑(例如羧酸，如乙酸等)中，在所述羧酸的堿金屬鹽存在下、在高溫下縮合而制得。式(Ⅵ)中，W1代表鹵素，最好是氯或溴。式(Ⅱ-a)的中間體可用R6-a-W試劑烷基化，其中R6-a與R6相同，條件是它不是氫，W是活性離去基團(tuán)。
在式(Ⅱ)中間體中，Y是式(b)的雜環(huán)，其中-A-是-CH(OC1-6烷基)-，R6不是氫，這樣的中間體是用式(Ⅱ-C)代表的，它的制備是由式(Ⅷ)的胺與式(Ⅸ)的異硫氰酸酯(X＝S)或異氰酸酯(X＝O)反應(yīng)
然后縮醛(X)在酸性溶劑(例如羧酸如甲酸)中環(huán)化，從而制得中間體(Ⅱ-d)，用合適的烷基化試劑R6-a-W(Ⅶ)按照上述(Ⅱ-b)的制備方法的相同方法，使上述中間體烷基化得到一種中間體(Ⅱ-c)。
式(Ⅱ)的中間體(其中A-B是C(R21)＝N，R21是氫或C1-6烷基)用式(Ⅱ-e)代表，它的制備是式(Ⅺ)的肼硫代羧酰胺(X＝S)或肼酰胺(X＝O)當(dāng)合適的式(Ⅻ)的?；噭怖珲；u(Z為鹵素)或酸酐(Z為RCOO)〕在反應(yīng)惰性溶劑中高溫下進(jìn)行反應(yīng)，然后將所得中間體(ⅩⅢ)用適當(dāng)?shù)乃?例如磺酸，如甲磺酸)(可任意在反應(yīng)惰性溶劑中)處理。
式(Ⅱf)的中間體還可按照與前述(Ⅱ-b)制備方法相同的方法用烷基化試劑R6-a-W(Ⅶ)進(jìn)一步烷基化而成為中間體(Ⅱ-e)。
式(Ⅱ)的中間體(其中Y是式(c)的雜環(huán)，D1＝D2是N＝CR24，R24是氫或C1-6烷基)用式(Ⅱ-g)代表，它的制備如下將合適的4-硝基苯基肼(ⅩⅣ)與式(ⅩⅤ)的亞氨基醚反應(yīng)，然后用仲胺R22R23NH(ⅩⅥ)進(jìn)行取代反應(yīng)，其中R22和R23是C1-6烷基或R22和R23形成吡鉻烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)。然后這樣得到的肼衍生物(ⅩⅦ)用異氰酸酯(ⅩⅦ)環(huán)化，得到4-硝基苯基三唑酮(ⅩⅨ)，再還原成4-氨基苯基三唑酮(ⅩⅩ)。然后，后者與式(ⅩⅪ)的4-甲氧基苯胺縮合，得到所需的式(Ⅱ-g)中間體。
式(Ⅱ)的中間體(其中Y是式(c)的雜環(huán)，D1＝D2是CR24＝N，R24是氫或C1-6烷基)用式(Ⅱ-h)代表，它的制備方法是使胺(Ⅷ)與氨基亞甲基肼基羧酸酯衍生物(ⅩⅫ)，最好在高沸點(diǎn)偶極非質(zhì)子傳遞溶劑下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，溶劑例如有四氫噻吩1，1-二氧化物，然后按照上述式(Ⅱ-b)制備方法相同的方法用試劑R6-a-W(Ⅶ)使得到的中間體(ⅩⅩⅤ)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。
另外還可以用氯羰基化合物(Carbonochloridate)處理胺(Ⅷ)，例如PhenylCarbonochloridate，然后用肼進(jìn)行取代反應(yīng)，得到肼基酰胺(ⅩⅩⅢ)，它可以用脒(ⅩⅩⅣ)或它相應(yīng)的鹽形式處理而容易地環(huán)化成式(ⅩⅩⅤ)的中間體。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體也可用已知技術(shù)方法來(lái)制得。非對(duì)映異構(gòu)體可用物理方法來(lái)分離，例如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分配法、柱色譜法或高效液相色譜法;對(duì)映體異構(gòu)體可按照技術(shù)上已知的解析方法分離，例如將用旋光性酸所得的非對(duì)映異構(gòu)體鹽選擇性結(jié)晶。純立體化學(xué)異構(gòu)體也可用立體有擇反應(yīng)由相應(yīng)的適當(dāng)原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式來(lái)制備。
式(Ⅰ)化合物在體外和體內(nèi)都是5-肪氧合酶的有效和選擇性抑制劑。5-肪氧合酶抑制作用有效地阻斷了由花生四烯酸至白三烯的代謝途徑，已知這些物質(zhì)具有一些有效的生理效應(yīng)，并認(rèn)為它們與各種變應(yīng)性、過(guò)敏性和炎性反應(yīng)有關(guān)(參見(jiàn)Science，220568～575頁(yè)，1983年)。
白三烯C4、D4和E4(LTC4，LTD4和LTE4)強(qiáng)烈誘導(dǎo)平滑肌的收縮，特別表現(xiàn)出強(qiáng)的使支氣管收縮的性能。另外，所述白三烯增加了血管的滲透性，這就導(dǎo)致了血管內(nèi)流體和蛋白質(zhì)向組織滲漏并造成了浮腫。白三烯B4對(duì)白細(xì)胞是有效的化學(xué)增活劑和趨化劑，它已被認(rèn)為是在急性和亞急性超敏性反應(yīng)和發(fā)炎過(guò)程中重要的介體(The New England Journal of Medicine，303，822～825，1980;“白三烯化學(xué)和生物學(xué)”L.W.Chakrin，D.M.Bailey編輯，Academic Press，Orlando，195～214，1984)。上述提到的白三烯都來(lái)自共同的中間體，5-氫過(guò)氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)是由花生四烯酸通過(guò)5-脂氧合酶的活性作用形成的。其它的脂氧合酶，例如12-和15-脂氧合酶，將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為幾種具有相反或協(xié)同生物活性作用的其它一和二羥衍生物。此外，已有報(bào)道，從有牛皮癬病以及異位性皮炎病的病人損傷的皮膚上釋放的5-脂氧合酶和12-脂氧合酶的酶活性產(chǎn)物有所增加(Pros-taglandins29，611～619，1985;J.Invest.
Dermatol.83.70～73.1983，Lancet，i.222～223，1984)。
所以，花生四烯酸的脂氧合酶(特別是5-脂氧合酶)介導(dǎo)的代謝途徑的抑制劑，被認(rèn)為是抑制上述提到的白三烯不利作用的很有價(jià)值的治療藥物。有關(guān)的疾病和/或失調(diào)，例如有氣喘、變應(yīng)性、過(guò)敏性、銀屑病和發(fā)炎反應(yīng)如關(guān)節(jié)炎和皮炎。用于本方法的式(Ⅰ)化合物對(duì)5-脂氧合酶具有有效的和選擇性的抑制作用，因此本發(fā)明是很重要的。報(bào)導(dǎo)的其它大多數(shù)抑制劑缺乏選擇性，同時(shí)抑制其它脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶，介導(dǎo)花生四烯酸向前列腺素代謝的酶。式(Ⅰ)化合物不明顯地抑制大豆15-脂氧合酶、人的血小板12-脂氧合酶、人的血小板環(huán)氧合酶以及凝血素A2合成酶。還有，式(Ⅰ)化合物通常僅僅具有中等的非特異性抗氧化劑特性。
本發(fā)明的另一個(gè)重要特征是式(Ⅰ)化合物的口服活性，如“鼠耳上形成葡聚糖誘導(dǎo)水腫的抑制作用”試驗(yàn)(實(shí)例23)所示。
本發(fā)明還涉及治療熱血?jiǎng)游锏挠砂兹?dǎo)致的疾病和/或失調(diào)的方法，它是通過(guò)給予抑制5-脂氧合酶有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可用的酸加成鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)的。有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員可從以后所述結(jié)果很容易地確定5-脂氧合酶抑制劑的有效用量。一般認(rèn)為，合適的日劑量為約0.1mg/kg至約50mg/kg(體重)，最好是約1mg/kg至約10mg/kg(體重)。
關(guān)于它們的5-脂氧合酶抑制活性，為了給藥目的，目的化合物可制成各種藥用制劑。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，用有效量的特定化合物或其酸加成鹽為活性組份，此組份與藥用載體仔細(xì)混合，根據(jù)給藥時(shí)所需制劑，此載體可選用多種形式。這些藥用組合物最好制成適于適宜特別是可口服給藥、直腸給藥、皮下給藥或腸胃外注射給藥的單位劑量形式。例如，在以口服劑量形式制備組合物時(shí)，任何通常的藥用介質(zhì)都可使用，例如在口服液體制劑如懸浮劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑時(shí)，可用水、甘醇類、油類、醇類等;在粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可用固態(tài)載體如淀粉、糖類、白陶土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由于容易給藥，片劑和膠囊劑是最好的口服劑量單元形式，在這種情況下，當(dāng)然宜用固態(tài)藥用載體。對(duì)于腸胃外用的組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少大部分是水，盡管也可包括其它組份，例如促進(jìn)溶解的物質(zhì)。例如，制備注射溶液可用的載體包括鹽水、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射給藥的懸浮液，可用適宜液態(tài)載體、懸浮劑等。適用于皮下給藥的組合物中，載體可任選地包括增滲劑和/或適用的潤(rùn)濕劑，此載體可任選地與少量任何性能的適宜添加劑混合，此添加劑對(duì)皮膚不產(chǎn)生明顯的有害作用。所述添加劑可使對(duì)皮膚用藥更容易和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種途徑給藥，例如經(jīng)皮膚的途徑、點(diǎn)施、軟膏劑。由于式(Ⅰ)的酸加成鹽比其相應(yīng)的堿增加了水溶性，加成鹽顯然更適用于含水組合物的制備。特別有利的是以劑量單元制成前述藥物組合物以便容易給藥，并且劑量均勻。在此說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的劑量單元形式代表了適用于單位劑量的物理分立的單元，每一單元含有按所需的治療作用計(jì)算的預(yù)定量的活性組份，它與所需要的藥用載體一起混合。這種劑量單元形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕的片劑和包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝劑、水劑、可注射溶液或懸浮劑、茶匙容量、大湯匙容量等，以及它們的分裝的多倍量。
下列的實(shí)例只是說(shuō)明、而不是限制本發(fā)明的所有方面。除非另有說(shuō)明，所有份數(shù)都是以重量計(jì)。
A.中間體的制備實(shí)例1a)向20份1-(4-異硫氰酸基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪在325份二氯甲烷中的攪拌溶液中加入40份甲醇，用氨飽和。此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌，并干燥，得到20.5份(98.1%)N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲;mp.265.2℃(中間體1)。
b)將5份N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲，3份2-氯-1-苯基乙酮，1.7份醋酸鈉和100份醋酸的混合物在80℃下攪拌4小時(shí)，冷卻后，將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物在130份中二氯甲烷中攪拌。整個(gè)反應(yīng)物用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用水和二氯甲烷洗滌，用1，4-二噁烷結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得到4.5份(69.6%)N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺;mp.269.7℃(中間體2)。
c)將4.6份N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺、2份溴乙烷、1份氫氧化鈉和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。再加入2份溴乙烷和1份氫氧化鈉，在50℃下連續(xù)攪拌4小時(shí)。此反應(yīng)混合物用水稀釋。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用柱色譜法在硅膠上用三氯甲烷洗脫來(lái)純化。收集純組份，蒸發(fā)掉洗脫液。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得到4.0份(81.7%)N-乙基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺mp.223.6℃(中間體3)。
實(shí)例2a)5.7份4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯胺、3份2-異硫氰基-1，1-甲氧基乙烷和100份1，4-二噁烷的混合物攪拌并回流1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上用三氯甲烷和甲醇(98∶2體積比)的混合物洗脫來(lái)純化。收集純組份，蒸發(fā)掉洗脫劑。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶，得到3.1份(36%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲(中間體4)。
b)17.6份N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲和120份甲酸的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，殘余物溶解在133份二氯甲烷中。此混合物用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水和二氯甲烷洗滌，用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得到8.5份(52.0%)4，5-二氫-5-甲氧基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺;mp.177.5℃(中間體5)。
c)將15份4，5-二氫-5-甲氧基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺、5.8份溴乙烷、3份氫氧化鈉粒丸和207份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。此反應(yīng)混合物用水稀釋。將沉淀的產(chǎn)物濾出并用柱色譜法在硅膠上純化，洗脫液為三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇(49∶30∶20∶1體積比)的混合物。收集第二餾分，蒸發(fā)出洗脫劑。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得到7.3份(44.4%)N-乙基-4，5-二氫-5-甲氧基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺半水合物;mp.131.5℃(中間體6)。
實(shí)例3a)10份1-(4-異硫氰酸基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、3份2-氨基-2-甲基-1-丙醇和260份二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷和2-丙酮洗滌，干燥，得到11.7份(91.9%)N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-N′-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲;mp.221.6℃(中間體7)。
b)74份N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-N′-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲和360份甲酸的混合物在70℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在260份二氯甲烷中，整個(gè)反應(yīng)物用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水和二氯甲烷洗滌，用柱色譜法在硅膠上純化，洗脫液為三氯甲烷和甲醇的混合物(99∶1體積比)并用氨水飽和。收集純餾分，蒸出洗脫劑。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，并干燥，得到44.1份(62.4%)4，5-二氫-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4，4-二甲基-2-噻唑胺，mp.232.0℃(中間體8)。
c)37份4，5-二氫-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4，4-二甲基-2-噻唑胺，5份50%氫化鈉分散體和376份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將14.1份碘甲烷慢慢地加入到反應(yīng)混合物中。將整個(gè)反應(yīng)物室溫下攪拌1小時(shí)。此反應(yīng)混合物用水稀釋，過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水和2-丙醇洗滌，用柱色譜法(HPLC)在硅膠上純化，用二氯甲烷和甲醇(96∶4體積比)的混合物為洗脫液。收集第一餾分，蒸發(fā)洗脫液。此殘余物用柱色譜法在硅膠上進(jìn)一步純化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2體積比)為洗脫液。收集純的餾分，蒸發(fā)掉洗脫液。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶，得到4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-N-(3，4，4-三甲基-2-噻唑烷亞基)苯胺(中間體9)。收集第二餾分，在2-丙醇中沸騰。冷卻后，過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到19.5份(51.0%)4，5-二氫-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-N-4，4-三甲基-2-噻唑胺;mp.166.6℃(中間體10)。
實(shí)例4a)將47.8份1-(4-異硫氰酸基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、100份水合肼和400份1，4-二噁烷的混合物攪拌回流1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水和甲醇洗滌，干燥，得到46份(89%)N-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕肼硫代碳酰胺(中間體11)。
b)3.6份N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕肼硫代碳酰胺，1份乙酸酐和150份三氯甲烷的混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，干燥，得到3.6份(90.1%)乙酸，2-〔〔〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕氨基〕硫代甲基酰肼;mp.229.8℃(中間體12)。
c)將2.6份乙酸，2-〔〔〔4-〔4-(4甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕氨基〕硫代甲基酰肼和74份甲磺酸在室溫下攪拌2小時(shí)。將此反應(yīng)混合物邊攪拌邊倒入氫氧化胺與碎冰的混合物中。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，用N，N-二甲基甲酰胺結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.1份(84.7%)N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺;mp.276.7℃(中間體13)。
d)10.6份N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，0.5份溴乙烷、4份氫氧化鈉粒丸和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在40～50℃下攪拌4小時(shí)。加水之后，將結(jié)晶產(chǎn)物濾出并用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯和己烷混合物(48∶2∶30∶20體積比)為洗脫液。
收集第一餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.9份(25.3%)N-(3-乙基-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亞基)-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯胺;mp.175.4℃(中間體14)。
收集第二餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到6.5份(56.7%)N-乙基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺;mp.186.8℃(中間體15)。
實(shí)例5向攪拌著的17.2份〔4-〔4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯酯、225份N，N-二甲基甲酰胺和9.1份N，N-二乙基乙胺的混合物中加入9.6份氯化三甲基硅烷。整個(gè)反應(yīng)物在室溫下先攪拌2小時(shí)，再在80℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，加入10.1份2-溴乙胺氫溴化物，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。所得溶液加入攪拌著的9.2份50%氫化鈉分散體和45份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，滴加入6.15份1-溴丙烷。加完后，室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。此反應(yīng)混合物倒入水中。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用2-丙醇結(jié)晶，得到5.6份(33.1%)1-〔4-〔4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-3-丙基-2-咪唑烷酮(中間體16)。
實(shí)例6將50份〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯酯、22.7份2-哌啶碳酸乙酯、4份N，N-二甲基-4-吡啶胺和300份1，4-二噁烷的混合物在回流溫度下攪拌5小時(shí)。用水飽和后，將反應(yīng)混合物加熱30分鐘。冷卻后，過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌，用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷和甲醇(99∶1體積比)的混合物為洗脫液。收集純餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用1-丁醇結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到24.8份(47.5%)5，6，7，8-四氫-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3(2H，8aH)-二酮;mp.223.4℃(中間體17)。
實(shí)例7a)向攪拌并冷卻(冰浴)的15份1-(4-硝基苯基)肼和160份無(wú)水乙醇的混合物中加入13.5份乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽。邊冷卻邊攪拌3小時(shí)后，此反應(yīng)混合物倒入水中。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得到19份(85%)1-(1-乙氧基亞乙基)-2-(4-硝基苯基)肼;mp.101.8℃(中間體18)。
b)將10份1-(1-乙氧基亞乙基)-2-(4-硝基苯基)肼、13份嗎啉和135份甲基苯的混合物攪拌并回流72小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用甲苯洗滌，干燥，得到8份(67%)1-〔1-(4-嗎啉基)亞乙基〕-2-(4-硝基苯基)肼;mp.175.9℃(中間體9)。
c)將13份1-〔1-(4-嗎啉基)亞乙基〕-2-(4-硝基苯基)肼、8.5份1-異氰酸基丙烷、1份N，N-二甲基-4-吡啶胺和39份二氯甲烷的混合物攪拌并回流2小時(shí)。將整體反應(yīng)物蒸發(fā)，于殘余物中加入90份二甲苯。回流下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻，在硅藻土上過(guò)濾。濾液用石油醚飽和。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，用2-丙醇結(jié)晶，得到8.5份(65%)2，4-二氫-5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.125.4℃(中間體20)。
d)將57份2，4-二氫-5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和400份甲醇的混合物在常壓和室溫下，用5份20%鈀/炭催化劑氫化。吸收了計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出此催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用4-甲基-2-戊酮和2，2′-氧雙丙烷的混合物結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到46份(91%)2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.138.8℃(中間體21)。
e)25份N，N-雙(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺，23.2份2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2份碘化鉀和200份環(huán)己醇的混合物用水分離器攪拌回流5小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻，用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出產(chǎn)物，溶解在三氯甲烷中，此溶液在硅膠上過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)掉。殘余物用1-丁醇結(jié)晶，得到18份(44%)2，4-二氫-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.202.2℃(中間體22)。
實(shí)例8a)往42.8份50%氫化鈉分散體在200份二甲基亞砜的攪拌著溶液中慢慢地滴入50份2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在800份二甲基亞砜中的溶液，同時(shí)用冰/水浴冷卻，保持溫度恒定(20℃)。加入62.9份1-氟-4-硝基苯，整個(gè)反應(yīng)物在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻后，將此反應(yīng)混合物倒入2500份水中。整個(gè)反應(yīng)物用二氯甲烷洗滌。水相調(diào)至pH為5～6。過(guò)濾出產(chǎn)物，在2-丙酮中攪拌。再過(guò)濾出產(chǎn)物，在60℃下真空干燥，得到60份(57.6%)1-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮;mp＞300℃(中間體23)。
b)將3份1-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮、1.4份氫氧化鉀和67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。加入1.52份溴乙烷，在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物倒入100份冰水中。過(guò)濾出產(chǎn)物，在甲醇中攪拌。過(guò)濾出產(chǎn)物，60℃下真空干燥，得到2.4份(65.6%)3-乙基-1-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮;mp.182.5℃(中間體24)。
c)將28.4份3-乙基-1-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮、5份噻吩的4%甲醇溶液和500份2-甲氧基乙醇的混合物在常壓和50℃下用3份5%鉑/炭催化劑氫化。吸收計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出催化劑，將濾液濃縮至體積約為150份。冷卻后，過(guò)濾出產(chǎn)物(濾液放在一邊)，60℃真空下干燥，得到第一部分16.5份1-(4-氨基苯基)-3-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(中間體25)。將放在一邊的濾液(見(jiàn)前)蒸發(fā)。殘余物在甲醇中攪拌。過(guò)濾出產(chǎn)物，60℃真空下干燥，得到第二部分5.7份中間體20?？偖a(chǎn)率22.2份(88.3%)中間體25;mp.190.8℃。
d)將17.47份N，N-雙(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺，16.3份1-(4-氨基苯基)-3-乙基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮、11.83份碳酸氫鈉和240份1-丁醇的混合物在回流溫度下攪拌24小時(shí)。冷卻后，加入150份水。過(guò)濾出產(chǎn)物，用甲苯結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，60℃真空干燥，得到10.6份(37.0%)3-乙基-1-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮;mp.210.2℃(中間體26)。
實(shí)例9a)將40份2-(4-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮、25.7份1-溴丁烷、26.25份碳酸鉀和720份N，N-二甲基甲酰胺在45℃下攪拌過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物倒入2000份冰水中、過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用水和2，2′-氧雙丙烷洗滌，在甲醇中攪拌。將此產(chǎn)物濾出，70℃真空下干燥，得到33.9份(68.6%)4-丁基-2-(4-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體27)。
b)將33.9份4-丁基-2-(4-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮、2份4%的噻吩在甲醇中的溶液和400份2-甲氧基乙醇的混合物在常壓下和室溫用3份10%鈀-炭催化劑氫化。吸收計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到29份(92.8%)2-(4-氨基苯基)-4-丁基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮為殘余物(中間體28)。
c)將27.1份N，N-雙(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺、29份2-(4-氨基苯基)-4-丁基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，18.4份碳酸氫鈉和350份2-甲基-2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌過(guò)夜。冷卻后，加入200份水。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，在75℃下真空干燥，得到19.8份(41.3%)4-丁基-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮;mp.181.3℃(中間體29)。
實(shí)例10a)向在冰浴中冷卻的990份四氫呋喃中分批加入156份氯化鋁，將整個(gè)反應(yīng)物劇烈攪拌直至所有固體物溶入溶液。將此溶液很快地加入208份疊氮化鈉在225份四氫呋喃中的攪拌著的懸浮液中，并在回流溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，在30℃以下滴加入54份丁酰氯、225份四氫呋喃溶液。整個(gè)反應(yīng)物慢慢地加熱至回流，在回流溫度下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。當(dāng)冷卻時(shí)，反應(yīng)混合物用800份6N鹽酸溶液酸化，再整個(gè)進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物在碳酸氫鈉溶液中攪拌，用三氯甲烷洗滌。水層用濃鹽酸酸化，并整個(gè)進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物在2-丙酮中攪拌。過(guò)濾出沉淀物，蒸發(fā)濾液，得到32份1，4-二氫-1-丙基-5H-四唑-5-酮為殘余物(中間體30)。
b)將38份1-氟-4-硝基苯，32份1，4-二氫-1-丙基-5H-四唑-5-酮，14份碳酸鈉和200份二甲基亞砜的混合物攪拌并在120℃下加熱4小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻，并倒入水中。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用2-丙醇結(jié)晶，得到46份(74%)1，4-二氫-1-(4-硝基苯基)-4-丙基-5H-四唑-5-酮;mp.91.1℃(中間體31)。
c)將43份1，4-二氫-1-(4-硝基苯基)-4-丙基-5H-四唑-5-酮和400份甲醇的混合物在常壓和室溫下用4份10%鈀-炭催化劑氫化。吸收計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。過(guò)濾此鹽并干燥，得到39份(90%)1-(4-氨基苯基)-1，4-二氫-4-丙基-5H-四唑-5-酮-鹽酸鹽;mp.203.6℃(中間體32)。
d)將25份N，N-雙(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺、25.5份1-(4-氨基苯基)-1，4-二氫-4-丙基-5H-四唑-5-酮-鹽酸鹽、2份碘化鉀和200份環(huán)己醇的混合物用水分離器攪拌回流5小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻，用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出產(chǎn)物，用1-丁醇結(jié)晶，得到15.5份(39%)1，4-二氫-1-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-4-丙基-5H-四唑-5-酮;mp.189.7℃(中間體33)。
實(shí)例11a)向攪拌著的54.3份3-溴-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯胺和189份四氫噻吩1，1-二氧化物的混合物在30分鐘期間160℃下分批加入28.6份〔(二甲基氨基)亞甲基〕肼碳酸乙酯。加完后，在170℃下繼續(xù)攪拌并加熱，直至所有乙醇蒸發(fā)掉。冷卻至室溫后，加入120份4-甲基-2-戊酮以溶解粘的殘余物。加熱整個(gè)反應(yīng)物直至得到一溶液。冷卻后，傾析出上層相，殘余物在2，2′-氧雙丙烷中攪拌。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到44.6份4-〔3-溴-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體34)。
b)向攪拌著的45份4-〔3-溴-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和90份二甲基亞砜的混合物中加入15份氫氧化鉀(粉狀)。然后加入6.2份2-溴丁烷，整個(gè)反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥提取物、過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷和甲醇(99∶1體積比)的混合物為洗脫液。收集純餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用甲苯和己烷(1∶2體積比)的混合物結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用80份甲醇重結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，在60℃下真空干燥，得到第一部分14.7份(29.8%)4-〔3-溴-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.144.6℃。收集純度略差的餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用柱色譜法(HPLC)在硅膠上進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯和甲醇(97∶3體積比)的混合物為洗脫液。收集純餾分，蒸發(fā)掉洗脫液。殘余物用甲醇結(jié)晶，得到第二部分4-〔3-溴-4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.144.7℃(中間體35)。
實(shí)例12a)向攪拌著的25.0份2，2，2-三氟乙醇在175份N，N-二乙基乙胺中的溶液中分批加入62.2份2-萘磺酰氯。加完后，在20分鐘內(nèi)將1.5份N，N-二甲基-4-吡啶胺和25份乙酸乙酯的混合物加入。加完后，在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物在水中攪拌，在減壓下過(guò)濾出固態(tài)產(chǎn)物。沉淀的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)層干燥、過(guò)濾并真空下蒸發(fā)。殘余物用石油醚處理。過(guò)濾后，沉淀產(chǎn)物用2-丙醇結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到65.3份(89%)2-萘磺酸2，2，2-三氟乙基酯;mp.72.7℃(中間體36)。
b)將17.5份如美國(guó)專利4，267，179的實(shí)例ⅩⅦ所描述制備的2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮、19.5份2-萘磺酸2，2，2-三氟乙基酯、10.0份碳酸鉀和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在145℃下攪拌過(guò)夜。冷卻后，加入水。減壓下過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物，并溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)層干燥、過(guò)濾并真空中蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷為洗脫液。收集純餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用2-丁酮結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到9.2份(42.4%)2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-(2，2，2-三氟乙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.208.0℃(中間體37)。
B.最終產(chǎn)物的制備實(shí)例13將16份4，5-二氫-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和375份氫溴酸的48%水溶液的混合物攪拌并回流4小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，并溶解在甲醇和水的混合物中。整個(gè)產(chǎn)物用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用1，4-二噁烷結(jié)晶，得到13份(85%)4，5-二氫-2-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.252.9℃(化合物8.10)。
實(shí)例14將31份5，6，7，8-四氫-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3(2H，8aH)-二酮，300份氫溴酸的48%水溶液和100份用溴化氫飽和的乙酸的混合物在回流溫度下攪拌4小時(shí)。當(dāng)加入300份水后，令產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻后，過(guò)濾出產(chǎn)物，用水洗滌，溶解在甲醇和水的混合物中，然后此溶液用碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾此產(chǎn)物，用水和2-丙醇洗滌，干燥，得到24.5份(81%)5，6，7，8-四氫-2-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3(2H，8aH)-二酮，(化合物5.09)。
實(shí)例15將6.3份N-乙基-4，5-二氫-5-甲氧基-N-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺半水合物、1份亞硫酸鈉和150份氫溴酸的48%水溶液的混合物在回流溫度下攪拌12小時(shí)。此反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)，殘余物溶解在三氯甲烷和水的混合物中。此溶液用碳酸氫鈉溶液中和，產(chǎn)物用1500份三氯甲烷提取。將提取物干燥、過(guò)濾和在真空下蒸發(fā)。殘余物用2-丙醇結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到4.5份(81.5%)4-〔4-〔4-〔乙基(2-噻唑基)氨基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯酚;mp.214.6℃(化合物3.08)。
實(shí)例16向攪拌著的300份氫溴酸的48%水溶液、100份氫溴酸的乙酸溶液和2份亞硫酸氫鈉的混合物中加入18.9份4-丁基-2-〔4-〔4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。在回流溫度下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，并溶解在水和甲醇的混合物中。此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，結(jié)晶二次;第一次用4-甲基-2-戊酮，第二次用1-丙醇。過(guò)濾出此產(chǎn)物，75℃下真空干燥，得到9.1份(50.2%)4-丁基-2-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮;mp.202.3℃(化合物10.05)。
實(shí)例17將4.5份4-(1-哌嗪基)苯酚、5.5份1-氯-2，4-二硝基苯、2.6份碳酸鈉和90份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻后，將此混合物倒入冰水中，產(chǎn)物用4-甲基-2-戊酮提取2次。將未溶解的產(chǎn)物溶解在2-丙醇中。此溶液和合并的有機(jī)層用水洗滌、干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。過(guò)濾出此鹽，并結(jié)晶二次第一次用2-丙醇和水(10∶1體積比)混合物，第二次用甲醇和水(10∶1體積比)的混合物。將產(chǎn)物過(guò)濾出，干燥，得到3.9份(37.7%)4-〔4-(2，4-二硝基苯基)-1-哌嗪基〕苯酚一鹽酸鹽，甲醇(1∶1);mp.178.0℃(化合物1.13)。
實(shí)例18將123.8份2-甲基-4-(1-哌嗪基)苯酚二氫溴酸鹽、49.4份1-氟-4-硝基苯、58.2份碳酸鈉和300份二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌過(guò)周末。將此反應(yīng)混合物倒入水中。過(guò)濾出產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌，干燥，得到101.2份(92.3%)2-甲基-4-〔4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基〕苯酚，為固態(tài)殘余物(化合物1.12)。
實(shí)例19將5.4份4-(1-哌嗪基)苯酚、4.77份1，4-二氟-2-硝基苯和160份1-丁醇的混合物攪拌和回流過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物冷卻并倒入堿水中。此產(chǎn)物用二氯甲烷提取。將提取物干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷和甲醇(98∶2體積比)的混合物為洗脫液。收集純餾分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。過(guò)濾出此鹽，干燥，得到8.3份(78.2%)4-〔4-(4-氟-2-硝基苯基)-1-哌嗪基〕苯酚一鹽酸鹽;mp.197.0～210℃(分解)(化合物1.16)。
實(shí)例20在20℃下向攪拌著的10.8份4-〔4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基〕苯酚在3.2份吡啶和90份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴入3.1份乙酰氯在27份甲苯中的溶液(放熱反應(yīng))。加完后，在20℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物邊攪拌邊倒入水中。過(guò)濾出此產(chǎn)物，用水洗滌，并溶解在三氯甲烷和甲醇(3∶1體積比)的混合物中。整個(gè)反應(yīng)物用柱色譜法在硅膠上純化，用三氯甲烷和甲醇(95∶5體積比)為洗脫液。收集第二餾分，蒸發(fā)出洗脫液。殘余物用乙醇和甲苯(1∶1體積比)以及活性炭的混合物結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到5.3份(42.5%)N-〔4-〔4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕乙酰胺;mp.256.2℃(化合物1.03)。
實(shí)例21將6份2-〔1-(4-氯苯甲?；?丙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-〔(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮，103份1，4-二噁烷和40份甲醇的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)慢慢地滴加入1.5份四氫硼酸鈉在25份水中的溶液。加完后，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1500份水中，加入幾份乙酸。攪拌30分鐘后，過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用水和甲醇洗滌。干燥，得5.7份(95.3%)2-〔1-〔(4-氯苯基)-羥甲基〕丙基〕-2，4-二氫-4-〔4-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.269.9℃(化合物7.43)。
所有列在表1～11的化合物是按照實(shí)例號(hào)一欄中列出的實(shí)例的方法制備。
C.藥理學(xué)實(shí)例式(Ⅰ)化合物有用的脂氧合酶抑制性能在下列試驗(yàn)方法中清楚地說(shuō)明。
實(shí)例22在鼠嗜堿的白血病細(xì)胞上清液中花生四烯酸酯5-脂氧合酶抑制作用按照Adv.Prostaglandin.Thromb.Leuk.Res.，ll，141～145所述，培養(yǎng)鼠嗜堿的白血病細(xì)胞(RBL)。將它們洗滌，并以5×107細(xì)胞/毫升懸浮在含1mM EDTA和0.1%明膠的50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中。然后，將這些細(xì)胞用聲處理法勻漿，將此聲處理后的物質(zhì)在10.000xg下離心60分鐘。將此上清液等分并貯存在-70℃下，用作5-脂氧合酶活性源。
在37℃下，在含有50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)、2mM ATP、2mM CaCl、2mM谷胱甘肽、試驗(yàn)化合物(10-5～10-8M)和酶(60mg蛋白)的反應(yīng)混合物中測(cè)定酶活性作用。經(jīng)過(guò)5分鐘預(yù)保溫之后，加入0.1mCi14C-花生四烯酸，開(kāi)始反應(yīng)，15分鐘后通過(guò)加入0.3ml的乙醚∶甲醇∶0.2M檸檬酸(30∶4∶1)的冰冷混合物使反應(yīng)停止。搖動(dòng)和離心(3000xg，5分)后，移出有機(jī)層(N150ml)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，用1ml乙酸乙酯提取。然后，提取物在其真空中蒸發(fā)，殘余物溶解在20ml乙醇中。將等分的試樣(20～30，000cpm)點(diǎn)到0.25mm硅膠涂層的塑料TLC片(Merck)上，并用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶9∶0.05∶1)展開(kāi)。用射線顯跡法找到放射性點(diǎn)位置，切出并用液態(tài)閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定它們的放射性。將存在于相應(yīng)于花生四烯酸和脂氧合酶產(chǎn)物、5-HPETE和LTB4的點(diǎn)的計(jì)數(shù)值相加，并且計(jì)算出生成脂氧合酶產(chǎn)物的百分?jǐn)?shù)。為了研究抑制作用，通過(guò)測(cè)定有試驗(yàn)化合物存在時(shí)對(duì)5-脂氧合酶產(chǎn)物形成的抑制作用相對(duì)于無(wú)抑制作用的對(duì)照組的百分比，得到濃度響應(yīng)曲線和IC50值。表12的第一欄表示在2.5mM式(Ⅰ)化合物存在下，對(duì)5-脂氧合酶產(chǎn)物形成的抑制作用的百分?jǐn)?shù)。
實(shí)例23對(duì)在小鼠耳朵上由葡聚糖誘導(dǎo)的浮腫形成的抑制作用。
給小鼠靜脈內(nèi)注射葡聚糖T500
(Pharmacia)和滂胺天藍(lán)染料，結(jié)果增加了血管的滲透性并形成浮腫，特征在于耳朵劇烈變蘭。測(cè)定的外滲染料量假定為產(chǎn)生試驗(yàn)化合物對(duì)5-脂氧合酶抑制活性的定量測(cè)量(Drug.Dev.Res.8，213～218，1986)。用重24～26g的未固定雄性瑞士小鼠做此試驗(yàn)，試驗(yàn)是在22±1℃的室溫下在13∶00pm至17∶00pm時(shí)間進(jìn)行的。小鼠的處理是以每千克體重1.25～40mg的不同劑量口服給藥，所給藥物為式(Ⅰ)試驗(yàn)化合物溶解在150ml體積的聚乙二醇(PEG200)或羥丙基環(huán)糊精中。在對(duì)照試驗(yàn)中，小鼠只給相同量的溶劑。處理1小時(shí)后，以10g體重0.1ml體積靜脈內(nèi)注射含有60mg/ml葡聚糖T500
和13mg/ml滂胺天藍(lán)染料的等滲鹽溶液。1小時(shí)45分鐘后，動(dòng)物用醚殺死，取下耳朵。按(Dr g Dev.Res.Res.8，213～218，1986)所述進(jìn)行了外滲顏料的提取和鑒定。根據(jù)10mg/kg體重劑量給藥的式(Ⅰ)化合物，計(jì)算的耳朵變蘭的抑制作用的百分?jǐn)?shù)列在表12的第二欄中。
表12
A欄在RBL細(xì)胞上清液中5-脂氧合酶抑制作用，在2.5mM時(shí)抑制作用百分?jǐn)?shù)。
B欄小鼠耳朵的葡聚糖誘導(dǎo)變蘭的抑制作用，在10mg/kg體重時(shí)抑制作用百分?jǐn)?shù)。
-表示沒(méi)進(jìn)行試驗(yàn)。
D)組合物實(shí)例下列制劑是按照本發(fā)明的適用于對(duì)動(dòng)物和人類給藥的劑量單元形式的典型藥用組合物的實(shí)例。
用于全部這些實(shí)例的“活性組分”(A.I.)是關(guān)于式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽。
實(shí)例24口服滴劑在60～80℃下，500份A.I.溶解在0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，將此混合物充分?jǐn)嚢琛Ｈ缓蠹尤?750份糖精鈉在2.5升純化水中的溶液，并且在攪拌的同時(shí)加入2.5升可可香精和適量聚乙二醇至體積為50升，得到的口服滴劑溶液含有10mg/mlA.I.。所得溶液裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 實(shí)例25口服液將9份4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4-升沸騰的純化水中。在3升這種溶液中先溶解10份2，3-二羥基丁二酸，然后溶入20份A.I.，后面的溶液與前述溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。將40份糖精鈉溶解在0.5升水中，并加入2ml覆盆子和2ml鵝莓香精。后面制備的溶液與前述溶液合并，加入適量的水至20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成份的口服液。將所得溶液裝入合適容器中。
實(shí)例26膠囊劑將20份A.I.、6份月桂基硫酸鈉、56份淀粉、56份乳糖、0.8份膠態(tài)二氧化硅和1.2份硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。然后將所得混合物裝入1000個(gè)適當(dāng)硬度的明膠膠囊中，每一個(gè)含20mg活性組份。
實(shí)例27包衣片劑片核的制備將100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷基硫酸鈉和10份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90
)在約200ml水中的溶液潤(rùn)濕。將濕粉未混合物過(guò)篩、干燥并再過(guò)篩。然后加入100份微晶纖維素(Avicel
)和15份氫化的植物油(Sterotex
)。將此全部物料充分混合，壓成片劑，得到10，000片，每片含10mg活性成份。
包衣向10份甲基纖維素(Methocel 60HG
)在75ml變性乙醇中的溶液加入5份乙基纖維素(Ethocel 22 CPS
)在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10份聚乙二醇熔融，溶解在75ml二氯甲烷中。將后面的溶液加入前述溶液中，然后加入2.5份十八烷酸鎂、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的著色懸浮液(Opaspray K-l-2109
)，將整批物料均化。在包衣裝置上，用所得混合物將片核包衣。
實(shí)例28注射液將1.8份4-羥基苯甲酸甲酯和0.2份4-羥基苯甲酸丙酯溶解在約0.5升沸騰的注射用水中。冷卻至約50℃后，邊攪拌邊加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。將此溶液冷卻至室溫，加入適量注射用水至1升，得到含4mg/mlA.I.的溶液。此溶液用過(guò)濾法滅菌(U.S.P.ⅩⅦ.P811)并裝入無(wú)菌容器中。
實(shí)例29栓劑將3份A.I.溶解在3份2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液里。將12份表面活性劑(SPAN
)和甘油三酯(Witepsol 555
)適量至300份熔融在一起。將后一混合物與前一溶液充分混合。在37～38℃下將得到的此混合物倒入模型中，形成100個(gè)柱劑，每個(gè)含有30mg/ml的A.I.。
權(quán)利要求
1.制備可抑制5-脂氧合酶的具有式(I)的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物、其可作藥用的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體的方法，
其中R1和R2分別為氫、C1-6烷基或鹵素；R3和R4分別為氫、鹵素、氨基、硝基或三氟甲基；Y是氫、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基、鹵素、一或二(C1-6烷基)氨基磺?；蛳率诫s環(huán)基
X是氧或硫，R5和R6分別為C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基、(芳基)C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基；所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基和(芳基)C1-6烷基上可任意地在C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基部分的任何碳原子上用氧或羥基取代，條件是所述碳原子不是與連接R5或R6基的氮原子相鄰的；并且R6也可以是氫；A是-C(R7)(R8)，而B(niǎo)是-CH2或-CH2-CH2-，或A和B一起形成式-CH=CH-(1)或-CH=N-(m)的二價(jià)基團(tuán)，其中所述基的碳原子與X相連；R7和R8分別是氫或C1-6烷基，R7也可以是C1-6烷氧基；在每一個(gè)二價(jià)基團(tuán)-B-、-CH=CH-(1)和-CH=N-(m)中一個(gè)或可能時(shí)二個(gè)氫原子可被C1-6烷基或芳基取代；在二價(jià)基團(tuán)B中，二個(gè)成對(duì)的氫原子可被用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的C4-6鏈烷二基取代；D1是-N=或-CH=；和D2是=N-、=CH-或=CH-C(=O)-；E1是-CH2-、-CH2-CH2-或-C(=O)-，E2是-C(R9)(R10)-或-NR11-C(=O)-，其中所述基團(tuán)的羰基與NR6相連；R9和R10分別是氫或C1-6烷基；或R9和R10一起形成可用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的二價(jià)C4-6鏈烷二基；或R6和R9一起形成可用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的二價(jià)C3-5鏈烷二基；在每一個(gè)二價(jià)基團(tuán)D1、D2和E1中，一個(gè)或可能時(shí)二個(gè)氫原子可用C1-6烷基取代；每個(gè)R11分別是氫或C1-6烷基；R12是氫、C1-6烷基或C1-6烷硫基；R13是氫或C1-6烷硫基；和芳基是用一至三個(gè)分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或一、二或三鹵代C1-6烷基任意取代的苯基，該方法的特征在于a)將式(Ⅱ)的烷氧基衍生物在酸性介質(zhì)中或用強(qiáng)親核劑脫烷基化
其中R1、R2、R3、R4和Y的定義如同式(I)下的規(guī)定，R18是C1-6烷基；或b)將式(Ⅲ)的哌嗪通過(guò)在高溫下，在溶劑中和在堿存在下與式(Ⅳ)的取代的苯一起攪拌，使之發(fā)生N-芳基化反應(yīng)，
其中R1和R2的定義同式(I)下的規(guī)定，
其中R3、R4和Y的定義如式(I)下的規(guī)定，W是離去基團(tuán)；以及如果需要，式(I)化合物可按照已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法相互轉(zhuǎn)化；如果進(jìn)一步需要，可用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為有藥學(xué)活性無(wú)毒的酸加成鹽；或相反，用堿使酸式鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；和/或制成其立體化學(xué)異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于原料化合物中，Y是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)基團(tuán);R5和R6分別是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(芳基)C1-6烷基，這些基團(tuán)都可在C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基部分用氧或羥基選擇性取代;或R5和R6分別是C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于原料化合物中，Y是式(a)基團(tuán)，R5是C1-6烷基和A-B是CH＝CH，(CH2)3或C(CH3)2-CH2;Y是式(b)基團(tuán)，R6是C1-6烷基和A-B是CH2-CH2，其中一或二個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代，或二個(gè)成對(duì)氫原子可被C4-6鏈烷二基取代;Y是式(c)基團(tuán)，X是O，R6是C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基;所述C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基和C3-7環(huán)烷基在C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基部分可用氧或羥基任意取代;D1＝D2是CH＝N，其中氫可被C1-6烷基取代;Y是式(d)基團(tuán)，X是O，R6是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，它們都可在C1-6烷基部分用氧或羥基任意取代;以及Y是式(e)基團(tuán)，R6是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，它們都可在C1-6烷基部分用氧或羥基任意取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于原料化合物中，Y和R1～R13如權(quán)利要求1中所定義，并用R1或R2至少一個(gè)是C1-6烷基或鹵素;和/或R3或R4至少一個(gè)是鹵素、氨基、硝基或三氟甲基;和/或Y是一或二(C1-6烷基)氨基，(C1-6烷基)羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、一或二(C1-6烷基)氨基磺酰?；?、或下式的基團(tuán)
其中X、R5、R6、A、B、D2、E1、E2、R11和芳基如式(Ⅰ)下面所給的定義，以及R5-a是一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分用氧或羥基任意取代;R5-b是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，它們都可在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基部分用氧或羥基任意取代;B1是-CH2-CH2-，其中一或二個(gè)氫原子可被C1-6烷基或芳基取代，或二個(gè)成對(duì)氫原子可被用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的C4-6鏈烷二基取代;D2-a是＝CH-或＝CH-C(＝O)-，其中氫原子可被C1-6烷基取代;R14是氫或C1-6烷基;R6-a是C3-6鏈烯基，C3-6炔基、芳基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分用氧或羥基取代;R6-b是C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基;或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基和(芳基)C1-6烷基，在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基部分可用氧或羥基取代;R6-c是一、二或三鹵代C1-6烷基;C7環(huán)烷基或(C7環(huán)烷基)C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7環(huán)烷基部分用氧或羥基任意取代;或R6-c和R9一起形成用一或二個(gè)C1-6烷基任意取代的二價(jià)C3-5鏈烷二基;E1-a是-CH2-CH2-，其中一或二個(gè)氫原子可用C1-6烷基取代;R6-d是氫、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、芳基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基;或在C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基部分可用氧或羥基任意取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基;以及E2-a是-NR11-C(＝O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于原料化合物中，R1或R2至少一個(gè)是C1-4烷基或鹵素;或R3或R4至少一個(gè)是鹵素、氨基、硝基或三氟甲基;或Y是下式基團(tuán)
其中A、B、D2、R10和R11如上述定義，以及R15是C1-6烷基;R16是一、二或三鹵代C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;或可用氧選擇取代的C7環(huán)烷基;E3是C3-5鏈烷二基;E4是C4-6鏈烷二基;R17是在C1-6烷基部分用氧或羥基取代的(芳基)C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于原料化合物中，R1或R2至少一個(gè)是甲基，或Y是式(c-3a)、(e-1a)或(e-2a)基團(tuán)。
全文摘要
用作5-脂氧合酶抑制劑的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚類和用此化合物來(lái)治療患有由白三烯導(dǎo)致的疾病和失調(diào)的熱血?jiǎng)游锏姆椒?。含有此化合物為活性組份的藥用組合物。用于此方法的新型化合物，以及所述新型化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D233/36GK1036569SQ8910093
公開(kāi)日1989年10月25日 申請(qǐng)日期1989年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月29日
發(fā)明者讓·皮埃爾·弗朗斯·范沃韋, 簡(jiǎn)·希爾里斯, 里奧·雅各布斯·約瑟夫·巴克斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司