專利名稱：旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制備方法，合成該化合物用的中間體以及此中間體的制備方法。
4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物，作為本發(fā)明的最終產(chǎn)物，以結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示之，
式中X和Y是氫、囟素或烷基，R1為氫或烷基。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物已為公知，作為制備具有藥理活性化合物的中間體，特別是旋光性的6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧代-螺(4H-1-苯并吡喃-4′4′-咪唑烷-2-羧酰胺(日本專利63-57588(A)，相當(dāng)于美國專利申請?zhí)?0729的一部分，申請日期1987年8月28日，以及EP-Al-0264586)，該化合物對醛糖還原酶的活性有強(qiáng)烈的抑制作用，因此被認(rèn)為可作為對由于糖尿病引起的難于治療的并發(fā)癥的治療藥物中的有效成分。
式(Ⅰ)所示的化合物(其中R1為氫原子)已在日本專利63-250373(A)(相當(dāng)于美國專利申請?zhí)?0729的一部分以及EP-Al-0264586)中公開。根據(jù)上述文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容，該化合物是按下列反應(yīng)式合成的。
(在反應(yīng)式中，X和Y代表上述相同基團(tuán)，Ph表示苯基)為制備4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯(Ⅳ)，通常采用經(jīng)由2-羥基乙酰苯發(fā)生克萊森縮合反應(yīng)的方法，如下列反應(yīng)式所示，(“Progr.Med.Chem.”Vol.9，Pages65-116(1973))
(在反應(yīng)式中，X、Y和R1具有上述相同含義，Et表示乙基)
制備4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸的方法，其中在硫酸存在下苯氧基富馬酸發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)(如下式所示)，早已在“Chem.Soc.”Vol.77，page1179(1900)中公開了，但該文獻(xiàn)并未涉及操作條件和化合物的收率。
日本專利60-132977(A)公開了由下式(Ⅳ-b)所示的6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸化合物，但該文獻(xiàn)并沒公開任何合成該化合物的制法。
在已提及的方法中，本發(fā)明人提出并已在日本專利63-250373(A)中公開的方法，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)看有這樣的不利之處，除目標(biāo)化合物(+)異構(gòu)體以外，(-)異構(gòu)體也將以等摩爾量被一起合成，因?yàn)槟繕?biāo)化合物(+)異構(gòu)體可通過外消旋的4-氧代-1-苯-2-羧酸衍生物(Ⅰ-a)進(jìn)行活化而制得;活化的外消旋化合物與(S)-(-)-1-甲基-芐胺反應(yīng)，制得(S)-1-甲基芐酰胺的非對映體混合物;再將非對映體混合物旋光拆分。
在“Progr.Med.Chem.”Vol.9，pages65-116(1973)文獻(xiàn)上公開的方法，利用克萊森縮合反應(yīng)，從實(shí)用和工業(yè)操作的觀點(diǎn)來看，有如下缺點(diǎn)，需要無水溶劑，2-羥基乙酰苯衍生物的原料成本高。
本發(fā)明的主要目的是提供一種旋光的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制備方法，該方法比較經(jīng)濟(jì)，使工業(yè)生產(chǎn)該化合物成為可能。
本發(fā)明的另一目的是提供為合成所需衍生物用的中間體。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種制造該中間體的方法。
本發(fā)明人從各種角度特別是從經(jīng)濟(jì)角度(包括原料和試劑的成本以及產(chǎn)品的收率)出發(fā)，為開發(fā)一種旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的新制備方法，已經(jīng)進(jìn)行了仔細(xì)而有效的研究，最終發(fā)現(xiàn)了從苯氧基富馬酸衍生物(Ⅵ)起始的合成路線，結(jié)果制得旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(Ⅰ)，本發(fā)明由此而提出。
式中X、Y和R1有相同含義;A代表NH或O;R2為苯基、取代的苯基或萘基;R3為烷基或苯基，但R2和R3不是同一個(gè)苯基。
本發(fā)明的基礎(chǔ)在于下列發(fā)現(xiàn)。
首先已經(jīng)闡明起始的苯氧基富馬酸衍生物(Ⅵ)在酸性條件下閉環(huán)生成4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(Ⅳ)，收率較高。
當(dāng)化合物(Ⅳ)按通常產(chǎn)生縮合反應(yīng)的條件與旋光性的胺或醇(Ⅴ)反應(yīng)時(shí)，可制得旋光性化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)經(jīng)不對稱加氫，被高度非對映選擇性還原制得旋光性化合物(Ⅱ)，收率較高。進(jìn)一步在酸性條件下，使化合物(Ⅱ)發(fā)生酸性水解制得需要的旋光性衍生物(Ⅰ)。并且化合物(Ⅳ)經(jīng)不對稱加氫使雙鍵發(fā)生高度對映體選擇性還原，可高收率地制得需要的旋光性衍生物(Ⅰ)。
苯氧基富馬酸衍生物(Ⅵ)在上述合成路線中作為起始原料是新穎的，但以類似于通常的方法可以合成此化合物，例如在“IndianJ.Chem.”Vol.7;pages971-976(1969)中公開的方法。
將衍生物(Ⅵ)轉(zhuǎn)化成4-氧代-4H-1-苯并吡喃衍生物(Ⅳ)的閉環(huán)反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙逻M(jìn)行，而無需使用任何溶劑。作為酸，濃硫酸，磷酸等都較好，用1～10當(dāng)量的酸就足夠了。對反應(yīng)溫度沒有什么限制，在溫度10至100℃范圍內(nèi)反應(yīng)可順利進(jìn)行，按此條件，完成該反應(yīng)需1～4小時(shí)。
從衍生物(Ⅳ)轉(zhuǎn)化成旋光性化合物(Ⅲ)的反應(yīng)可如下進(jìn)行。當(dāng)R1為H，化合物(Ⅳ)首先被制成酰囟形式，例如酰氯，用于活化該化合物，然后與旋光性胺或醇(Ⅴ)在堿存在下于合適溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。該化合物轉(zhuǎn)化成酰氯可按通常方式采用氯化試劑，例如亞硫酰氯、五氯化磷等與之反應(yīng)，氯化試劑用1-3當(dāng)量?；罨磻?yīng)可不用任何溶劑順利進(jìn)行，但也可用如苯、二氯甲烷、二氯乙烷之類的溶劑。反應(yīng)溫度沒有限制，但通常反應(yīng)可選擇從10℃到溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度。當(dāng)反應(yīng)完成之后并將過量的氯化試劑蒸出來，可定量制得酰氯。將酰氯轉(zhuǎn)化成旋光性化合物(Ⅱ)時(shí)需用的堿可以是三乙胺、吡啶等，但三乙胺較佳。活化反應(yīng)用的溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等，但二氯甲烷較佳。反應(yīng)溫度沒有限制，但通常在0～20℃加以選擇。如果反應(yīng)溫度選定在這個(gè)范圍，則反應(yīng)約經(jīng)1小時(shí)就可完成。
可是，當(dāng)衍生物或化合物(Ⅳ)是酯類(R1烷基)時(shí)，將它與1個(gè)當(dāng)量的旋光性胺(Ⅴ)在堿存在下于合適溶劑中反應(yīng)，就可使之轉(zhuǎn)化成旋光性化合物(Ⅲ)。作為該反應(yīng)用的堿，最好用甲醇鈉，乙醇鈉等，其用量為0.05～1.0當(dāng)量。苯、甲苯、二乙醚可作為溶劑，但苯最佳。反應(yīng)溫度沒限制，但通常在10℃和溶劑沸點(diǎn)之間加以選擇。該反應(yīng)必需的反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)。
將化合物(Ⅲ)進(jìn)行不對稱還原，可非對映選擇性地制得旋光性化合物(Ⅱ)。亦即，當(dāng)利用一種對于分子間不對稱碳原子來說的不對稱面選擇性，在化合物(Ⅱ)中的雙鍵上進(jìn)行不對稱加氫，可高選擇性地制得目標(biāo)旋光性(+)異構(gòu)體(Ⅱ)。不對稱加氫反應(yīng)用催化劑可為氧化鉑(PtO)、鉑黑、載有5%鉑的活性炭(5%Pt/C)、鈀黑、載有5%鈀的活性炭(5%Pd/C)、氧化銠(RhO)、瑞尼鎳之類，但氧化鉑最佳。催化劑用量沒有限制，但最好約為1～10%。不對稱加氫反應(yīng)用溶劑，可為醋酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯等，但醋酸和甲醇為最佳。反應(yīng)壓力沒有限制，但最好壓力在約1～30kg/cm范圍內(nèi)加以選擇。因?yàn)榉磻?yīng)在溫度10～100℃范圍內(nèi)可順利進(jìn)行，所以反應(yīng)溫度也沒有限制。當(dāng)反應(yīng)溫度約為10～25℃，反應(yīng)可經(jīng)2～24小時(shí)完成?？刹捎弥亟Y(jié)晶或色譜柱對目標(biāo)旋光性化合物(Ⅱ)進(jìn)行分離。
將化合物(Ⅱ)進(jìn)行酸性水解可最終制得目標(biāo)旋光性化合物4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(Ⅰ)，所用的酸可以是鹽酸、溴酸、硫酸之類的無機(jī)酸，但最好用鹽酸。水解反應(yīng)溶劑可為甲醇、乙醇、二惡烷、醋酸等，但二惡烷最佳。反應(yīng)溫度沒有限制。當(dāng)反應(yīng)溫度選用100℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間約為20小時(shí)。反應(yīng)完后，可用有機(jī)溶劑如二氯甲烷之類將目標(biāo)化合物(Ⅰ)萃取出來?；衔?Ⅰ)的旋光性純度大于99%e.e.。
從合成路線反應(yīng)式中可明顯看到，化合物(Ⅰ)也可通過化合物(Ⅳ)不對稱加氫直接制得。此時(shí)，用旋光性膦-銠配合物作催化劑。作為生成配合物的旋光性膦，下列(S，S)-DIOP(Ⅷ-a)、(S)-BINAP(Ⅷ-b)或(S，S)-BPPM(Ⅷ-c)為最佳。
催化劑用量沒有限制，但最好約0.1～5毫摩爾%。反應(yīng)溶劑最好用甲醇、乙醇等。反應(yīng)壓力沒有限制，但最好約在1～30kg/cm下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度也沒限制，可在10～100℃范圍內(nèi)順利進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)溫度選擇15～20℃時(shí)反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。此合成路線制得的化合物(Ⅰ)的旋光性純度約為20%e.e.但經(jīng)提純例如反復(fù)進(jìn)行分步重結(jié)晶，如本說明書引言部分中已提到日本專利63-250373(A)中所公開的那樣，可使純度提高到99%e.e.以上。
為使最終目標(biāo)化合物4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(Ⅰ)轉(zhuǎn)化成旋光性和藥理活性的化合物6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧-螺(4H-1-苯并吡喃-4′，4′-咪唑烷)-2-羧酰胺(Ⅶ)，在氰酸鈉和碳酸銨存在下，利用所謂布赫爾合成法，化合物(Ⅰ)被熱處理形成乙內(nèi)酰脲環(huán)，在2-位的羧基按通常方式被酰胺化了。
參照實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。
例12-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二酸(z)-二甲酯往4-氟苯酚(22.4克，0.200摩爾)和乙炔二羧酸二甲酯(28.4克，0.200摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液中，加進(jìn)三乙胺(1.00克，10.0毫摩爾)，在10～30℃攪拌該混合物1小時(shí)。
反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，經(jīng)過濾得沉淀物，用少量甲醇洗滌，真空干燥得20.0克(39.4%)無色結(jié)晶的需要的化合物。
濾液被濃縮，殘余物用硅膠柱色譜(CH2Cl2)提純，得23.0克(45.3%)需要的化合物。
熔點(diǎn)60～61℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z254(M+)，223(M+-OMe)，195(M+-COOMe，基峰)
紅外光譜(γKBrmax)cm-11730(COOMe)，1655(C＝C)，1505(芳烴)1H-NMR譜(CDCl3)δppm3.72(3H，S，COOCH3)，3.74(3H，S，COOCH3)，6.59(1H，S，C＝CH-)，6.9-7.0(4H，m，Ar-H)。
例2(Z)-2-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二羧酸4N氫氧化鈉溶液(100毫升)被加進(jìn)2-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二酸(Z)-二甲酯(25.4克，0.100摩爾，由例1制得)在甲醇(100毫升)中的溶液中，混合物在25～30℃被攪拌3小時(shí)。
反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，用濃HCl酸化，在冰浴中冷卻。過濾所得沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，得19.2克(85.0%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)240～245℃(分解)質(zhì)譜(EI/DI)m/z226(M+)，181(M+-COOH)，112(基峰)
紅外光譜(γKBrmax)cm-13400-2400(OH)，1709(COOH)，1600(C＝C)，1505(芳烴)1H-NMR譜(DMSO-d6)δppm6.54(1H，S，C＝CH-)，6.9-7.2(4H，m，Ar-H)。
例36-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯將2-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二酸(Z)-二甲酯(2.54克，10.0毫摩爾，由例1制得)溶解在濃硫酸(4.0毫升)中，在25～30℃攪拌混合物4小時(shí)。
反應(yīng)混合物傾倒在冰水中，用Et OAc(100毫升×3)萃取。將所得有機(jī)層萃取液合并，用水洗滌，以Na2SO4干燥，真空濃縮。所得粗品用甲醇重結(jié)晶，制得1.23克(56.0%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)138～139℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z222(M+，基峰)，191(M+-OMe)，163(M+-COOMe)
紅外光譜(γKBrmax)cm-11744(COOMe)，1663(C＝O)，1623(C＝C)，1480芳烴)1H-NMR譜(CDCl3)δppm4.03(3H，S，COOCH3)，7.11(1H，S，C＝CH-)，7.4-7.9(3H，m，Ar-H)。
例46-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯2-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二酸(Z)-二甲酯(2.54克，10.0毫摩爾，由例1制得)被溶解在多磷酸(10.0毫升)中，在80℃攪拌混合物1小時(shí)。
然后，按例3中類似操作制得1.02克(45.0%)所需的化合物。
該化合物物性數(shù)據(jù)與例3中相同。
例56-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸
6-氟-4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二羧酸(10.0克，44.2毫摩爾，由例2制得)溶解在濃硫酸(20.0毫升)中，在20～40℃攪拌混合物30分鐘。
反應(yīng)混合物被傾倒入冰水中，經(jīng)過濾所得沉淀物，用甲醇重結(jié)晶制得8.64克(93.9%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)261～262℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z208(M+，基峰)紅外光譜(γKBrmax)cm-13100-2400(OH)，1736(COOH)，1630(C＝O)，1589(C＝C)1480(芳烴)。
1H-NMR譜(DMSO-d6)δppm6.90(1H，S，C＝CH-)，7.7-7.9(3H，m，Ar-H)。
例66-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(Z)-2-(4-氟苯氧基)-2-丁烯-1，4-二羧酸(1.13克，10.0毫摩爾，由例2制得)被溶解在多磷酸中(10.0毫升)，在80℃攪拌混合物1小時(shí)。
然后，按例5類似的操作制得950毫克(91.3%)所需化合物。
該化合物的物性數(shù)據(jù)與例5中相同。
例7(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺往6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(1.0克，4.80毫摩爾，由例5或例6制得)在1，2-二氯乙烷(3.00毫升)中的懸浮液中，室溫下加入亞硫酰氯(571毫克，4.80毫摩爾)，混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘余物溶解在CH2Cl2(3.0毫升)中。將所得CH2Cl2溶液加進(jìn)(R)-α-甲基-p-氯代芐胺(748毫克，4.08毫摩爾)和三乙胺(486毫克，4.80毫摩爾)在CH2Cl2(6.0毫升)中的溶液之中，在冰浴中保持冷卻，加入時(shí)間1小時(shí)，于室溫下攪拌所得混合物過夜。
用5%HCl和水洗滌反應(yīng)混合物，Na2SO4干燥，真空濃縮，甲苯中重結(jié)晶，制得1.58克(95.0%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)132～133℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z345(M+，基峰)紅外光譜(γKBrmax)cm-11650(C＝C)，1657，1677(C＝O)
1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.65(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，5.23-5.34(1H，m，-CH-)7.13(1H，S，C＝CH-)，7.13-7.84(8H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C18H13Cl FNO3計(jì)算值C，62.53;H，3.79;N，4.05實(shí)測值C，62.62;H，3.80;N，4.03[α]24D-28.5°(C＝0.527，Me OH)。
例8(-)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備本化合物，但用(R)-α-甲基-p-甲基芐胺(650毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
然后，制得1.50克(92.7%)淡黃色粉末狀的所需化合物。
質(zhì)譜(EI/DI)m/z325(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-1
1650(C＝C)，1657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.65(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，2.35(3H，s，-CH3)，5.23-5.34(1H，m，-CH-)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz，CONH)，7.15(1H，S，C＝CH-)，7.18-7.85(7H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C19H16FNO3計(jì)算值C，70.50;H，4.96;N，4.31實(shí)測值C，70.22;H，4.85;N，4.23[α]24D-13.5°(C＝0.517，Me OH)。
例9(-)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備化合物，但用(R)-α-甲基芐胺(582毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
所得粗品在EtOH中重結(jié)晶，制得1.22克(81.3%)淺黃色粉末狀的所需化合物。
熔點(diǎn)127℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z311(M+)
紅外光譜(γKBrmax)cm-11657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.66(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，5.28-5.38(1H，m，-CH-)，7.15(1H，S，C＝CH-)，7.15-7.84(9H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C18H14FNO3計(jì)算值C，69.45;H，4.53;N，4.50實(shí)測值C，69.22;H，4.41;N，4.51[α]24D-35.3°(C＝0.764，MeOH)。
例10(-)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺往6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(2.22克，10.0毫摩爾，由例3或例4制得)和(R)-α-甲基芐胺(1.21克，10.0毫摩爾)在干燥苯(20毫升)中的溶液中加進(jìn)甲醇鈉(540毫克，10.0毫摩爾)，所得混合物回流2小時(shí)。
用水洗滌反應(yīng)混合物，Na2SO4干燥，真空濃縮，殘余物在硅膠上層析，用CH2Cl2洗脫，制得1.90克(61.1%)無色結(jié)晶的所需化合物。
該化合物物性數(shù)據(jù)與例9中相同。
例11(-)-N-[(R)-α-(正丙基)芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備化合物，但用(R)-α-(正丙基)芐胺(717毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
然后，制得1.50克(91.8%)淺黃色粉末狀所需的化合物。
質(zhì)譜(EI/DI)m/z339(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm0.97(3H，t，J＝7.3Hz，-CH3)，1.21-1.49(2H，m，-CH2-)，1.85-2.04(2H，m，-CH2-)，5.11-5.20(1H，m，-CH-)，
7.13(1H，S，-CH＝)，7.10-7.84(8H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C20H18FNO3計(jì)算值C，70.78;H，5.35;N，4.13實(shí)測值C，70.75;H，5.29;N，4.20[α]24D-16.6°(C＝1.02，MeOH)。
例12(-)-N-[(R)-1-(α-萘基)乙基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備化合物，但用(R)-1-(α-萘基)乙胺(823毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
所得粗產(chǎn)品經(jīng)在EtOH中重結(jié)晶，獲得1.51克(87.2%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)175℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z361(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm
1.76(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，5.96-6.07(1H，m，-CH-)，7.13(1H，S，C＝CH-)，7.26-8.04(11H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C22H16FNO3計(jì)算值C，73.12;H，4.46;N，3.86實(shí)測值C，73.14;H，4.60;N，3.69[α]24D-1.69°(C＝0.591，CHCl3)。
例13N-[(R)-α-甲基-p-甲氧基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備本化合物，但用(R)-α-甲基-p-甲氧基芐胺(726毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
然后制得淺黃色粉末狀的所需化合物1.53克(93.7%)。
質(zhì)譜(EI/DI)m/z341(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm
1.64(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，3.80(3H，s，-OCH3-)，5.23-5.34(1H，m，-CH-)，7.14(1H，S，C＝CH-)，元素分析C19H16FNO4計(jì)算值C，66.86;H，4.72;N，4.10實(shí)測值C，66.75;H，4.56;N，4.04[α]24D±0°(C＝0.504，MeOH)。
例14(-)-N-[(R)-α-苯基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備本化合物，但用(R)-α-苯基-p-氯代芐胺(880毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
所得粗產(chǎn)品經(jīng)在EtOH中重結(jié)晶得1.68克(85.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)193℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z407(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11657，1677(C＝O)
1H-NMR譜(CDCl3)δppm6.44(1H，d，J＝8.8Hz，-CH-)，6.93(1H，S，C＝CH-)-，7.31-7.92(12H，m，Ar-H)，9.93(1H，d，J＝8.8Hz，CONH)元素分析C23H15ClFNO3計(jì)算值C，67.73;H，3.71;N，3.43實(shí)測值C，67.71;H，3.68;N，3.37[α]24D-12.8°(C＝0.570，DMF)。
例156-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(-)-(R)-α-甲基芐基酯按例7中類似操作制備本化合物，但用(R)-α-甲基芐醇(587毫克，4.80毫摩爾)代替(R)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
然后制得1.43克(95.0%)淺黃色粘油狀所需化合物。
質(zhì)譜(EI/DI)m/z312(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11744，1664(C＝O)H-NMR譜(CDCl3)δppm
1.72(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，6.15(1H，q，J＝6.8Hz，-CH2-)，7.14(1H，S，C＝CH-)，7.26-7.84(8H，m，Ar-H)元素分析C18H13FNO4計(jì)算值C，69.23;H，4.20;N，4.49實(shí)測值C，69.14;H，4.41;N，4.59[α]24D-45.9°(C＝1.02，MeOH)例16(+)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺往(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.89毫摩爾，由例7制得)在醋酸(20毫升)中的溶液中加進(jìn)氧化鉑(50毫克，0.220毫摩爾)，對所得混合物在20℃，H(4KG/CM2)條件下，邊攪拌進(jìn)行加氫18小時(shí)。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為4.1/1(61%d.e.)。將催化劑濾掉，濾液在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(20%Et OAc/苯)提純，制得728毫克(72.4%)無色結(jié)晶的所需化合物，具有下列物性，以及177毫克(17.6%)它的非對映體，亦即(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。
熔點(diǎn)159℃
質(zhì)譜(EI/DI)m/z347(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm1695，1660(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.60(3H，d，J＝7.3Hz，-CH3)，2.83(1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax)，3.14(1H，dd.J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，4.93(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-)，5.11-5.22(1H，m，-CH-)，6.82-7.58(8H，m，CONH，Ar-H)元素分析C18H15Cl FNO3計(jì)算值C，62.17;H，4.35;N，4.03實(shí)測值C，62.45;H，4.23;N，4.02[α]24D+108°(C＝0.535，MeOH)例17(+)-N[(R)-α-甲基-p-甲基芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N-[(R)-α-甲基-p-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，3.07毫摩爾，由例8制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為3.1/1(51%d.e.)。
然后制得662毫克(65.8%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)157℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z327(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1667(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.59(3H，d，J＝7.3Hz，-CH3)，2.35(3H，S，-CH3)，2.87(1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax)，3.17(1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，4.93(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-)，5.13-5.24(1H，m，-CH-)，6.87-7.59(8H，m，CONH，Ar-H)元素分析C19H18FNO3計(jì)算值C，69.71;H，5.54;N，4.28實(shí)測值C，69.45;H，5.43;N，4.12[α]24D+117°(C＝0.515，MeOH)
例18(+)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中的類似操作制備本化合物，但用(-)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，3.21毫摩爾，由例9制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為2.9/1(49%d.e.)。
然后，制得670毫克(66.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)140℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z313(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1666(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.59(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，2.76-2.93(1H，m，-CH2-，Hax)，3.05-3.24(1H，m，-CH2-，Heq)，4.85-5.18(1H，m，-CH-)，6.84-7.59(9H，m，CONH，Ar-H)。
元素分析C18H16FNO3計(jì)算值C，69.00;H，5.15;N，4.47實(shí)測值C，69.15;H，5.29;N，4.22[α]24D+105°(C＝0.526，MeOH)例19(+)-N-[(R)-α-(正丙基)芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N[(R)-α-(正丙基)芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.95毫摩爾，由例11制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為2.5/1(43%d.e.)。
然后，制得663毫克(65.9%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)138℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z341(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1666(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm
0.96(3H，t，J＝7.3Hz，-CH3)，1.24-1.92(4H，m，-CH2-)，2.82(1H，dd，J＝17.1 12.7Hz，-CH2-，Hax)，3.14(1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，4.93(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-)，4.99-5.08(1H，m，-CH-)，6.81(1H，d，J＝8.3Hz，CONH)，7.05～7.57(8H，m，Am-H)元素分析C20H20FNO3計(jì)算值C，61.25;H，5.14;N，3.57實(shí)測值C，61.41;H，5.29;N，3.42[α]24D+87.0°(C＝0.540，MeOH)例20(+)-N-[(R)-1-(α-(萘基)乙基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N-[(R)-1-(α-萘基)乙基]-6-氟-4-氧代-4H-1-吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.77毫摩爾，由例12制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為2.3/1(39%d.e.)。
然后，制得無色結(jié)晶的645毫克(64.1%)所需化合物。
熔點(diǎn)190℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z363(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1666(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.75(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，2.82(1H，dd，J＝17.1 11.7Hz，-CH2-，Hax)，3.17(1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，4.95(1H，dd，J＝11.7，3.4Hz，-CH-)，5.91-6.03(1H，m，-CH-)6.73～7.97(11H，CONH，Ar-H)元素分析C22H18FNO3計(jì)算值C，72.72;H，4.99;N，3.85實(shí)測值C，72.51;H，5.00;N，3.82[α]24D+17.7°(C＝0.509，CHCl3)例21(+)-N-[(R)-α-甲基-p-甲氧基芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N-[(R)-α-甲基-p-甲氧基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，3.21毫摩爾，由例13制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為1.4/1(17%d.e.)。
然后，制得520毫克(51.7%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)145℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z343(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1668(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.57(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，2.82(1H，dd，J＝17.1 12.7Hz，-CH2-，Hax)，3.16(1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，3.79(3H，s，-OCH3)，4.91(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-)，5.13～5.18(1H，m，-CH-)，6.81-7.84(8H，m，CONH，Ar-H)元素分析C19H18FNO4計(jì)算值C，66.66;H，5.30;N，4.09實(shí)測值C，66.71;H，5.29;N，4.12[α]24D+113°(C＝0.502，MeOH)
例22(+)-N-[(R)-α-苯基-p-氯代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N[(R)-α-苯基-p-甲氧基芐基]-6-氟-4-氧貸-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.45毫摩爾，由例13制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為1.1/1(5%d.e.)。
然后，制得無色結(jié)晶的所需化合物473毫克(47.1%)熔點(diǎn)167℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z409(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1665(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm2.92(1H，dd，J＝17.1 12.2Hz，-CH2-，Hax)，3.18(1H，dd，J＝17.1，3.9Hz，-CH2-，Heq)，4.93(1H，dd，J＝12.2，3.9Hz，-CH-)，6.27(1H，d，J＝8.3Hz，-CH-)，7.03-7.59(13H，m，CONH，Ar-H)
元素分析C23H17Cl FNO3計(jì)算值C，67.41;H，4.18;N，3.42實(shí)測值C，67.41;H，4.29;N，3.42[α]24D+81.4°(C＝0.553，MeOH)例236-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸[(+)-(R)-α-甲基芐基]酯按例16中類似操作制備本化合物，但用6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸[(-)-(R)-α-甲基芐基]酯(1.00克，3.20毫摩爾，由例15制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為1.4/1(17%d.e.)。
然后，制得499毫克(49.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)98℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z314(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11735，1692(C＝O)
1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.57(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，3.09(1H，d，J＝7.8Hz，-CH2-，Hax)，3.08(1H，d，J＝5.9Hz，-CH2-，Heq)，5.08(1H，dd，J＝7.8，5.9Hz，-CH-)，5.96(1H，q，J＝6.8Hz，-CH-)，7.05-7.52(8H，m，CONH，Ar-H)元素分析C18H15FNO4計(jì)算值C，68.78;H，4.81;N，4.46實(shí)測值C，68.62;H，4.80;N，4.43[α]24D+129°(C＝1.01，MeOH)例24(+)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備化合物，但用(-)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，3.21毫摩爾，由例9或10制得)代替(-)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺，以及用5%鉑載于活性炭上代替氧化鉑來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為1.1/1(5%d.e.)。
然后，制得469毫克(46.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
該化合物性數(shù)據(jù)與例18中相同。
例25(+)-N-[(R)-α-甲基芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺往(-)-N-[(R)-α-甲基芐基-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，3.21毫摩爾，由例9或10制得)在乙醇(20毫升)中的溶液中加進(jìn)瑞尼鎳(100毫克)，對所得混合物在溫度55～60℃，H壓力(1kg/cm)邊攪拌進(jìn)行加氫反應(yīng)1小時(shí)。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)物中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為1.4/1(26%d.e.)。
將催化劑濾掉，濾液真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(20%EtOAc/苯)提純，得到469毫克(46.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
該化合物物性數(shù)據(jù)與例18中相同。
例26(+)-6-氟3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(+)-2，3-O-異亞丙基-2，3-二氫-1，4-雙(二苯基膦基-丁烷(120毫克，0.0240毫摩爾)在氬氣保護(hù)下，被加到二氯-雙[(1，3)-環(huán)辛二烯]-二銠(Ⅰ)(59.2毫克，0.0120毫摩爾)在干燥苯0.5毫升)中的溶液中，攪拌該混合物15分鐘，制備旋光性銠催化劑。往6-氟4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(1.00克，4.80毫摩爾，由例5制得)在甲醇(30毫升)的懸浮液中，在氫氣保護(hù)下，加進(jìn)苯溶液(催化劑)。在H2(4kg/cm2)，40℃下，氣相置換通H2，攪拌混合物24小時(shí)。
該混合物真空濃縮，殘余物被懸浮在飽和NaHCO3水溶液中。不溶性材料被濾掉，濾液被用濃HCl酸化至PH1。制得的沉淀經(jīng)過濾，用水洗滌，干燥，得到無色結(jié)晶的所需化合物。
旋光率測定該化合物的旋光純度為19%e.e.。
熔點(diǎn)178℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z210(M+)1H-NMR譜(CDCl3)δppm2.99(1H，dd，J＝17.1，7.3Hz，-CH2-，Hax)，3.13(1H，dd，J＝17.1，5.3Hz，-CH2-，Heq)，5.35(1H，dd，J＝7.3，5.3Hz，-CH-)，7.16-7.53(3H，m，Ar-H)[α]24D+16.0°(C＝0.624，DMF)參考數(shù)據(jù)(標(biāo)準(zhǔn)樣)，[α]24D+83.0°(C＝1.00，DMF)
例27(+)-N-[(R)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺-往(-)-N-[(R)-α甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.89毫摩爾，由例7制得)在乙醇(20毫升)中的溶液中加進(jìn)瑞尼鎳(400毫克)，在H2(4kg/cm2)，溫度55～60℃條件下，邊攪拌對該混合物進(jìn)行加氫5小時(shí)。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)品中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為2.7/1(46%d.e.)。
催化劑被濾掉，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純，制得710毫克(70.6%)無色結(jié)晶的所需化合物。
該化合物的物性數(shù)據(jù)與例16中的相同。
例28(-)-N-[(R)-α-甲基-p-溴代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例7中類似操作制備本化合物，但用(R-)-α-甲基-p-溴代芐胺(960毫克，4.80毫摩爾)代替(R-)-α-甲基-p-氯代芐胺來處理。
制得的粗產(chǎn)品用EtOH重結(jié)晶，得到1.70克(91.0%)無色結(jié)晶的所需化合物。
熔點(diǎn)142℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z390(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11650(C＝C)，1657，1677(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.65(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，5.22-5.33(1H，m，-CH-)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz，-CONH)，7.14(1H，S，-CH＝)，7.27-7.85(7H，m，Ar-H)元素分析C18H13Br FNO3計(jì)算值C，55.41;H，3.36;N，3.59實(shí)測值C，55.22;H，3.60;N，4.03[α]24D-29.5°(C＝0.505，MeOH)
例29(+)-N-[(R)-α-甲基-p-溴代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺按例16中類似操作制備本化合物，但用(-)-N-[(R)-α-甲基-p-溴代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.56毫摩爾)代替(-)-N-[(R-)-α-甲基-p-氯代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺來處理。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)品中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為3.3/1(53%d.e.)。
熔點(diǎn)153℃質(zhì)譜(EI/DI)m/z392(M+)紅外光譜(γKBrmax)cm-11695，1667(C＝O)1H-NMR譜(CDCl3)δppm1.57(3H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，2.84(1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax)，3.16(1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq)，4.92(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH)，5.10-5.20(1H，m，-CH-)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz，-CONH)，7.03-7.59(7H，m，Ar-H)
元素分析C18H15Br FNO3計(jì)算值C，55.12;H，3.85;N，3.57實(shí)測值C，55.40;H，3.63;N，3.32[α]24D+112°(C＝0.500，MeOH)例30(+)-N-[(R)-α-甲基-p-溴代芐基]-6-氟-3，4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺往(-)-N-[(R)-α-甲基-p-溴代芐基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺(1.00克，2.56毫摩爾，由例28制得)在乙醇(20毫升)中的溶液中加進(jìn)瑞尼鎳(500毫克)，在H2(4kg/cm2)，溫度55～60℃的條件下，邊攪拌對該混合物進(jìn)行加氫24小時(shí)。以1H-NMR分析測定還原產(chǎn)品中(+)-異構(gòu)體/(-)-異構(gòu)體之比為2.0/1(33%d.e.)。
濾掉催化劑，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純，制得650毫克(64.7%)無色結(jié)晶的所需化合物。
該化合物物性數(shù)據(jù)與例29中相同。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制備方法，
式中X和Y為氫、囟素、或烷基，R1為氫或烷基，該方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示旋光性化合物水解的一步，
式中X和Y含義與上相同，A為NH或O，R2是苯基、取代的苯基或萘基，R3是烷基或苯基，但R2和R3不是相同的苯基。
2.結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示的旋光性化合物的制備方法，
式中A為NH或O;X和Y為氫、囟素或烷基;R2是苯基，取代苯基或萘基;R3是烷基或苯基，但R2和R3不是相同的苯基，該方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示的旋光性化合物不對稱加氫這一步
式中A、X、Y、R2和R3含義與上相同。
3.結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示旋光性化合物的制備方法，
式中A為NH或O;X和Y是氫、囟素或烷基;R2是苯基、取代苯基或萘基;R3是烷基或苯基，但R2和R3不是相同的苯基，該方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)所示化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示的旋光性化合物發(fā)生縮合反應(yīng)這一步，
式中X和Y是氫、囟素或烷基，R1是氫或烷基，
式中A、R2和R3含義與上相同。
4.結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)所示化合物的制備方法，
式中X和Y是氫、囟素或烷基，R1是氫或烷基，該方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)所示化合物在酸性條件下發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)這一步，
式中X，Y和R1含義與上相同。
5.結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制備方法，
式中X和Y是氫、囟素或烷基，R1是氫或烷基，該方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)所示化合物不對稱加氫這一步，
式中X、Y和R1含義與上相同。
6.結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)所示的化合物，
式中X和Y是氫、囟素或烷基，R1是氫或烷基。
7.結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示的旋光性化合物，
式中A是NH或O;X和Y是氫、囟素或烷基;R2是苯基、取代苯基或萘基;R3是烷基或苯基，但R2和R3不是相同的苯基。
8.結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示的旋光性化合物，
式中A是NH或O;X和Y是氫、囟素或烷基;R2是苯基、取代苯基或萘基;R3是烷基或苯基，但R2和R3不是相同的苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及以結(jié)構(gòu)式(I)表示的旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制備方法。
文檔編號C07C59/68GK1035827SQ8910093
公開日1989年9月27日 申請日期1989年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月29日
發(fā)明者黑野昌庸, 近藤保昭, 三浦健志, 臼井敏直, 海野良一, 垣上卓司, 澤井喜一 申請人:株式會社三和化學(xué)研究所