專利名稱：一種利拉萘酯膏劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種含有利拉萘酯的膏劑及其制備方法，本發(fā)明還涉及該藥物在制備治療抗真菌藥物的用途。
真菌廣泛存在于自然界中，現(xiàn)已知引起人類疾病的真菌約270多種。真菌感染常由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等，發(fā)病率高。流行病學(xué)研究表明，歐洲、東亞(包括中國大陸)足癬的總發(fā)病率為30％，其中亞洲為37％，淺部真菌感染的治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪康唑和克霉唑、水楊酸、苯甲酸、十一烯酸及其鋅鹽、水楊苯胺、發(fā)癬退、硫化硒、克雷隆、皮福唑等。隨著現(xiàn)有抗真菌藥的大量使用，出現(xiàn)了越來越多的耐藥菌株，尋找更為有效的抗真菌藥成為外用抗真菌藥的發(fā)展趨勢。
利拉萘酯為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和細(xì)胞壁合成抑制劑，通過抑制真菌細(xì)胞的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)，阻滯細(xì)胞構(gòu)成成分麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌活性。利拉萘酯是連有甲氧基的吡啶環(huán)，因此抗真菌作用更強，其藥理活性為托萘酯的8倍，抗皮膚癬菌的效果優(yōu)于克霉唑。(鐘倩.抗真菌藥利拉萘酯(liranaftate).國外醫(yī)藥-合成藥 生化藥 制劑分冊2001；22(3)190)。
利拉萘酯分子式為C18H20N2O2S結(jié)構(gòu)式如下 由于利拉萘酯具有良好的體外抗真菌藥物活性，對淺部真菌感染具有較好的療效，因此將其制備成膏劑是發(fā)揮其藥理活性的較佳應(yīng)用方式。但是利拉萘酯在水中的溶解度較低，在一般的藥物基質(zhì)中溶解量較低，不易分散均勻，也影響到其藥效的最大發(fā)揮和藥物穩(wěn)定性。因此解決利拉萘酯藥物基質(zhì)和制備工藝是解決問題的關(guān)鍵。
本發(fā)明是基于上述技術(shù)存在的問題而提出的，目的是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種利拉萘酯膏劑及其制備工藝，試驗結(jié)果表明本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥物具有安全性高，穩(wěn)定性好和療效高等優(yōu)點。
本發(fā)明經(jīng)過試驗考察發(fā)現(xiàn)，在制備利拉萘酯乳膏基質(zhì)中，加入適量的保濕劑和防腐劑可以顯著增加膏體的穩(wěn)定性。在制備工藝中，首先將油脂性基質(zhì)制備成油相，把利拉萘酯溶解于油相中，然后將乳化劑和其他添加物加入到水中制備成水相，將油相加入到水相中，制備成的本發(fā)明含利拉萘酯的膏劑。在本發(fā)明利拉萘酯膏劑中，活性成分利拉萘酯溶解在油相中，在膏體中可以良好的分散開來，解決了利拉萘酯在水中溶解度低的技術(shù)難題。
為了驗證本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)點，我們對本發(fā)明利拉萘酯膏劑進行了穩(wěn)定性考察試驗，安全性試驗和人體藥物臨床試驗，試驗結(jié)果表明本發(fā)明利拉萘酯膏劑穩(wěn)定性高，常溫可以保存兩年；安全性好，對皮膚無刺激；療效高，本發(fā)明利拉萘酯膏劑治療足癬臨床總有效率為94.4％，治療體股癬臨床總有效率為95.7％等優(yōu)點。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑主要成分含有活性成分利拉萘酯和藥用基質(zhì)，其中藥用基質(zhì)含有油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)中任一種或多種，同時含有乳化劑。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥用基質(zhì)可以由油脂性基質(zhì)和乳化劑組成。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥用基質(zhì)可以由水溶性基質(zhì)、乳化劑和水組成。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑油脂性基質(zhì)可以是由十八醇、白凡士林、液狀石蠟、硅酮、羊毛脂、蜂蠟、硅油、烴類、類脂及動植物油脂等中的一種或多種，水溶性基質(zhì)可以是聚乙二醇類、明膠、卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素鈉、海藻酸鈉、殼聚糖等中的一種或多種。所選用的乳化劑可以是十二烷基硫酸鈉、皂類、脂肪醇硫酸鈉類、高級脂肪醇及多醇酯類、聚氧乙烯醚的衍生物等中的一種或多種，其中優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
本發(fā)明油脂性基質(zhì)優(yōu)選由十八醇、白凡士林、液狀石蠟中一種或多種化合物組成。
本發(fā)明水溶性基質(zhì)優(yōu)選由殼聚糖、羥丙基纖維素鈉中一種或多種化合物組成。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥用基質(zhì)中可以加入適量的保濕劑，該保濕劑起防止基質(zhì)中水分流失的作用，可以是甘油、丙二醇、山梨醇、多元醇等中一種或多種化合物，其中優(yōu)選甘油。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥用基質(zhì)中還可以加入適量的防腐劑，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，防腐劑可以是羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯貢、苯乙醇、尼泊金類、山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇等中一種或多種化合物，其中優(yōu)選羥苯乙酯。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑藥用基質(zhì)中也可以加入適量的透皮吸收劑或表面活性劑，以促進活性藥物穿透皮膚屏障和藥物釋放，起到促進藥物吸收的目的。透皮吸收劑可以是丙二醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺等極性溶媒、氮酮等中一種或多種化合物，其中優(yōu)選氮酮。表面活性劑可以是N，N-二(α-羥乙基)油酰胺、月桂醇硫酸鈉、吐溫-80、辛酸單甘油酯等中一種或多種化合物，其中優(yōu)選吐溫-80。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑中的藥用基質(zhì)中，保濕劑、防腐劑、透皮吸收劑及表面活性劑，可以加入其中一種或多種。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑中，利拉萘酯與油脂性基質(zhì)重量比優(yōu)選范圍是1∶5-30，最佳比為利拉萘酯∶油脂性基質(zhì)是1∶13。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑中，油脂性基質(zhì)優(yōu)選由十八醇、白凡士林和液狀石蠟混合而成，組成比范圍優(yōu)選，按重量比，十八醇∶白凡士林∶液狀石蠟是1∶(0.5-2)∶(0.3-1.2)，最佳比是1∶1∶0.6。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑中所用藥物基質(zhì)中乳化劑與油脂性基質(zhì)組成比范圍優(yōu)選，按重量比，乳化劑∶油脂性基質(zhì)是1∶15-35，其中最佳比是1∶25。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑組份中利拉萘酯與保濕劑重量比范圍優(yōu)選是1∶1-5，最佳值是，利拉萘酯∶甘油是1∶2.5。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑中利拉萘酯與防腐劑重量比范圍優(yōu)選是5-20∶1，最佳配比為，利拉萘酯∶羥苯乙酯是10∶1本發(fā)明制備成藥物制劑后，其每個最小銷售單位含利拉萘酯的重量為0.1-10g，優(yōu)選0.1g、0.2g、0.5g或1g。
本發(fā)明制備成藥物制劑后，其藥劑學(xué)上所述的重量濃度范圍為0.01-10(W/W)，優(yōu)選0.01-2(W/W)，最佳值為0.2(W/W)。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑可以用以下方法制備，A、制備油相稱取油脂性基質(zhì)，加熱使完全熔化成液體，保溫20-30分鐘，然后降溫到60℃-85℃，制備成油相①。
B、溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度60℃-85℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。
C、制備水相稱取乳化劑和其他添加物，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度60℃-85℃，得水相③。
D、制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，完全加入后繼續(xù)攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。
E、取上述半成品④，灌裝，包裝，即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
上述制備步驟中，步驟D-制備膏劑半成品，優(yōu)選操作是在把油相加入水相時，攪拌速度范圍為600-1000轉(zhuǎn)/分，混合完后，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為20-40分鐘，然后，降低攪拌速度到80-120轉(zhuǎn)/分，攪拌到室溫，得膏劑半成品。
上述制備步驟中，步驟D-制備膏劑半成品，最佳操作步驟是，在把油相加入水相時，攪拌速度選800轉(zhuǎn)/分，混合完后，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為30分鐘，然后，降低攪拌速度到100轉(zhuǎn)/分，攪拌到室溫，得膏劑半成品。
下面以制備1000支本發(fā)明利拉萘酯膏劑為例，闡述本發(fā)明的制備方法，但本發(fā)明絕不僅限于下述方法和配比范圍。
制備利拉萘酯膏劑使用的原料和輔料等成分的重量范圍是利拉萘酯 100g-2000g十八醇 500g-5000g白凡士林 500g-5000g液狀石蠟 300g-3000g十二烷基硫酸鈉 50g-500g甘油 250g-1250g羥苯乙酯 10g-100g水加至 10000g共制成利拉萘酯膏劑1000支具體制備步驟如下①制備油相按上述處方量稱取十八醇、白凡士林和液狀石蠟，混合加熱使完全熔化成液體，保溫20-30分鐘，然后攪拌使降溫到60℃-85℃，制備成油相①。
②溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度60℃-85℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。
③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度60℃-85℃，得水相③。
④制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，攪拌速度為800轉(zhuǎn)/分，完全加入后，保持?jǐn)嚢杷俣?，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為30分鐘，然后降低攪拌速度到100轉(zhuǎn)/分，攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。
⑤取上述半成品④，灌裝于1000支容器中，包裝即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑可以灌裝入塑料軟管，塑料瓶，鋁管及藥劑學(xué)上所述的其它任何一種包裝材料。
按照實施例1的方法和原輔料配比制備本發(fā)明利拉萘酯膏劑，用做下述試驗研究使用，命名為樣品A。同時，按照制備樣品A同樣方法和藥物配比量，僅配方中去掉利拉萘酯，制備空白樣品，留取做試驗用，命名為空白B。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑具有安全性高、穩(wěn)定性好、療效高等優(yōu)點，為了便于理解，進行下述皮膚刺激性試驗、穩(wěn)定性考察試驗和藥物臨床試驗，試驗結(jié)果將說明本發(fā)明的優(yōu)點。
I 利拉萘酯乳膏皮膚刺激性試驗供試藥物利拉萘酯膏劑，規(guī)格10g/支，含利拉萘酯0.2g，即為樣品A。
利拉萘酯膏劑空白基質(zhì)，即為空白B。
器材 RTZ-10A型嬰兒稱，無錫市衡器廠生產(chǎn)。
動物 白色家兔，新西蘭品系，體重2.0～2.4kg，雌雄兼用。由濟南三九益民制藥有限責(zé)任公司提供，合格證號魯動質(zhì)字200001010號。試驗時在26±2℃，相對濕度60～80％的條件下飼養(yǎng)。
(I)一次給藥皮膚刺激性試驗取供試用家兔6只，于給藥前24h以8％硫化鈉將動物脊柱兩側(cè)脫毛，共脫毛3處，每處面積約50cm2，脫毛后將動物分為兩組，即完整皮膚組和破損皮膚組，破損皮膚組于給藥前用消毒的16號針頭將脫毛區(qū)皮膚劃破，劃成井字型破口，以滲血為度，各處皮膚破損程度基本一致。給藥方法試驗采用同體自身對比，將脫毛區(qū)分為涂藥物區(qū)、涂基質(zhì)區(qū)和涂滅菌水區(qū)，涂藥物區(qū)涂抹1g樣品A，涂基質(zhì)區(qū)涂抹1g空白B，涂滅菌水區(qū)涂抹滅菌水1ml，給藥后用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用醫(yī)用橡皮膏封閉、固定。每只動物分籠飼養(yǎng)，給藥24h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物，分別于1h、24h、48b和72h后觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復(fù)情況和時間。按表1、表2評分并進行刺激強度評價，試驗結(jié)果見表3。
表1 皮膚刺激性反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)
表2 皮膚刺激強度評價
表3 一次給藥家兔皮膚刺激性反應(yīng)結(jié)果
結(jié)果在上述觀察時間，6只家兔各處涂抹區(qū)均未見紅斑和水腫形成，評分均為0(結(jié)果見表3)。表明利拉萘酯膏劑一次給藥對受試動物皮膚無刺激性。
(II)多次給藥皮膚刺激性試驗取供試用家兔6只，脫毛、分組、皮膚破損方法同一次給藥，按一次給藥皮膚刺激性試驗給藥方法分別給予藥物和滅菌水7天，每日觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況。于末次給藥24h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗掉殘留藥物，分別于1h、24h、48h和72h后觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復(fù)情況和時間，按表I、表2評分并進行刺激強度評價。同時觀察涂抹部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況，結(jié)果見表4。
表4 多次給藥家兔皮膚刺激反應(yīng)結(jié)果
結(jié)果在上述觀察期間，6只家兔各處涂抹區(qū)均未見紅斑和水腫形成，評分為0。也無色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況發(fā)生。表明利拉萘酯膏劑多次給藥對受試動物皮膚無刺激性。
上述利拉萘酯膏劑家兔皮膚刺激性試驗結(jié)果表明，本品藥物安全高。
II 利拉萘酯膏劑穩(wěn)定性試驗樣品利拉萘酯膏劑，即樣品A含量測定法高效液相色譜測定法。采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈(20∶80)為流動相；檢測波長為282nm。理論板數(shù)按利拉萘酯峰計算不低于2000。取樣品A適量(約相當(dāng)于利拉萘酯20mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相超聲15分鐘以上，使乳膏充分分散，使利拉萘酯溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，置冰水浴中2小時，迅速過濾，取續(xù)濾液1ml，置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)60℃干燥至恒重的利拉萘酯對照品適量，加流動相溶解制成每1ml中含20μg的對照品溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
有關(guān)物質(zhì)測定法取樣品A適量(約相當(dāng)于利拉萘酯10mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相適量，超聲使充分分散后用流動相稀釋至刻度，搖勻，置冰水浴放置2小時后，迅速過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定方法的色譜條件進行試驗，取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10～25％；再分別取供試溶液和對照溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，記錄供試溶液中雜質(zhì)峰總和，去處輔料峰面積，同對照溶液的主峰面積之比，即得。
(I)長期室溫留樣考察試驗將樣品A利拉萘酯膏劑置于室溫條件下，分別于第0、3、6、9、12、24、30個月取樣，觀察樣品外觀性狀，檢測含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5。
(II)影響因素考察試驗(1)光照試驗將本發(fā)明利拉萘酯膏劑(樣品A)膏體擠出，置培養(yǎng)皿中使成1cm厚，放在澄明度檢測儀下，調(diào)節(jié)光強度為4500lx，分別于第5、10天取樣檢測有關(guān)項目，并與0天數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表6。
(2)高溫試驗將本發(fā)明利拉萘酯膏劑(樣品A)分別置于40℃的恒溫箱中，分別于第5、10天取樣檢測有關(guān)項目，并與0天數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表6。
(3)高濕試驗取本發(fā)明利拉萘酯膏劑(樣品A)，置于RH92.5％密閉環(huán)境中，分別于第5、10天取樣檢測有關(guān)項目，并與0天的數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表6。
表5 長期室溫留樣考察試驗結(jié)果
表6 影響因素考察試驗結(jié)果
本發(fā)明利拉萘酯膏劑經(jīng)高溫40℃及高濕試驗和長期穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明利拉萘酯膏劑對高溫40℃、高濕低溫均穩(wěn)定，長期放置穩(wěn)定，試驗結(jié)果表明本發(fā)明利拉萘酯膏劑在兩年多時間均可保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性好。
III 藥物臨床試驗受試藥物利拉萘酯膏劑，0.2g/支，按照實施例1的方法和原輔料配比制備。
對照藥物聯(lián)苯芐唑乳膏(商品名孚琪)，0.2g/支，由北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批號0308072。
給藥方案患者將藥物均勻涂于患處，每日1次。患者隨機分為受試藥物組和對照藥物組，受試藥物組患者使用受試藥物本發(fā)明利拉萘酯膏劑，對照藥物組使用對照藥物聯(lián)苯芐唑乳膏。
療程體股癬患者用藥2周，停藥后再隨訪2周。(共需隨訪4周)足癬患者用藥4周，停藥后再隨訪2周。(共需隨訪6周)入選標(biāo)準(zhǔn)●年齡在18-65周歲之間的門診或住院患者，男女不限；●經(jīng)臨床及真菌鏡檢確診的體股癬和足癬(不包括角化過度型)患者，同時作真菌培養(yǎng)。
觀察指標(biāo)研究者在治療前、治療中(足癬為第2周，體股癬為第1周)、停藥時(足癬為第4周，體股癬為第2周)及停藥后2周分別對患者進行隨訪，評價臨床癥狀與體征，并進行病原學(xué)的判定。
臨床癥狀/體征評價●皮損程度包括紅斑、丘皰疹、鱗屑、浸漬、皸裂。
分級積分為①無皮損或僅有色素改變＝0；②輕度＝1；③中度＝2；④重度＝3瘙瘁程度分級積分為(無，不存在)＝0；(輕度，輕微意識到，容易忍受，不需搔抓)＝1；(中度，明顯意識到，受困擾但能忍受，有時搔抓)＝2；(嚴(yán)重，難以忍受，影響日常活動和睡眠，經(jīng)常搔抓)＝3病原學(xué)評價入選病例治療前真菌鏡檢應(yīng)全部陽性，同時作真菌培養(yǎng)(要求培養(yǎng)陽性率大于80％)?；颊呙看螐?fù)診均應(yīng)進行真菌鏡檢和培養(yǎng)。
實驗室檢查治療前后所有受試者應(yīng)進行血尿常規(guī)和肝腎功能檢查。
安全性評價通過對研究者對患者的詢問和體檢以及用藥前后實驗室檢查化驗結(jié)果對比來發(fā)現(xiàn)不良事件，并應(yīng)對不良事件進行因果分析，確定是否是與使用試驗藥物有關(guān)，確定不良反應(yīng)情況。
療效評價標(biāo)準(zhǔn)癥狀/體征指標(biāo)改善百分率分別計算皮損和瘙癢程度于治療前后的總積分，最后得出癥狀/體征改善百分率。
①痊愈，皮損消退，癥狀消失，癥狀/體征指標(biāo)改善百分率＝100％②顯效，癥狀/體征指標(biāo)改善百分率≥60％，＜100％③好轉(zhuǎn)，癥狀/體征指標(biāo)改善百分率≥20％，＜60％④無效，癥狀/體征指標(biāo)改善百分率＜20％或繼續(xù)加重真菌學(xué)療效評價①按消除、未消除二級標(biāo)準(zhǔn)評價。
②消除真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性。
③未消除真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性。
總體療效評價對臨床和真菌學(xué)療效進行綜合判斷，按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效四級標(biāo)準(zhǔn)判定。
①痊愈，真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性，且皮損消退，癥狀消失，癥狀/體征指標(biāo)改善百分率＝100％。
②顯效，真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性，且癥狀/體征指標(biāo)改善百分率≥60％，＜100％。
③好轉(zhuǎn)，真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性，且癥狀/體征指標(biāo)改善百分率≥20％，＜60％。
④無效，真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性，且癥狀/體征指標(biāo)改善百分率＜20％或繼續(xù)加重。試驗結(jié)果本次臨床試驗共入組患者286例。其中足癬144例(試驗藥物組和對照藥物組各72例)；體股癬142例(試驗藥物組72例，對照藥物組70例)。結(jié)果如下本發(fā)明利拉萘酯膏劑治療足癬臨床有效率為100％，真菌學(xué)清除率為94.4％，總有效率為94.4％，無不良反應(yīng)發(fā)生。
本發(fā)明利拉萘酯膏劑治療體股癬臨床有效率為97.1％，真菌學(xué)清除率為100％，總有效率為95.7％，無不良反應(yīng)發(fā)生。
臨床試驗結(jié)果表明，本發(fā)明利拉萘酯膏劑療效高，不良反應(yīng)低，安全性高。
為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明利拉萘酯膏劑具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此。
實施例1按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯200g十八醇 1000g白凡士林1000g液狀石蠟600g十二烷基硫酸鈉 100g甘油500g羥苯乙酯20g水加至 10000g制備方法①制備油相按上述處方量稱取十八醇、白凡士林和液狀石蠟，混合加熱使完全熔化成液體，保溫25分鐘，然后攪拌使降溫到80℃，制備成油相①。
②溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度80℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。
③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度80℃，得水相③。
④制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，攪拌速度為800轉(zhuǎn)/分，完全加入后，保持?jǐn)嚢杷俣?，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為30分鐘，然后降低攪拌速度到100轉(zhuǎn)/分，攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。
⑤取上述半成品④，灌裝于1000支容器中，包裝即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例2按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯200g十八醇 1000g白凡士林1000g十二烷基硫酸鈉 100g甘油500g羥苯乙酯20g水加至 10000g制備方法
①制備油相按上述處方量稱取十八醇和白凡士林，混合加熱使完全熔化成液體，保溫20-30分鐘，然后攪拌使降溫到80℃，制備成油相①。
其它步驟同實施例1，即得到本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例3按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯200g白凡士林1000g液狀石蠟600g十二烷基硫酸鈉 100g甘油500g水加至 10000g制備方法①制備油相按上述處方量稱取白凡士林和液狀石蠟，混合加熱使完全熔化成液體，保25分鐘，然后攪拌使降溫到80℃，制備成油相①。
③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度80℃，得水相③。
其它步驟同實施例1，即得到本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例4按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯 400g十八醇1000g白凡士林 1000g液狀石蠟 600g十二烷基硫酸鈉173g水加至10000g制備方法①制備油相按上述處方量稱取十八醇、白凡士林和液狀石蠟，混合加熱使完全熔化成液體，保溫25分鐘，然后攪拌使降溫到60℃，制備成油相①。
②溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度60℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。
③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度60℃，得水相③。
④制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分，完全加入后，保持?jǐn)嚢杷俣?，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為30分鐘，然后降低攪拌速度到120轉(zhuǎn)/分，攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。
⑤取上述半成品④，灌裝于2000支容器中，包裝即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例5按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯 200g十八醇 650g白凡士林 1300g液狀石蠟 780g十二烷基硫酸鈉 78g甘油 500g羥苯乙酯 20g氮酮 10g水 加至10000g制備方法③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯、氮酮和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度80℃，得水相③。
其它步驟同實施例1，即得到本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例6按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯 100g十八醇 1000g白凡士林 1000g液狀石蠟 1000g十二烷基硫酸鈉 200g羥丙基纖維素鈉 100g甘油 500g羥苯乙酯 20g氮酮 10g吐溫-80100g水加至 10000g制備方法③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯、氮酮、吐溫-80、羥丙基纖維素鈉和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度80℃，得水相③。其它步驟同實施例1，即得到本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
實施例7按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分利拉萘酯200g十八醇 1500g白凡士林750g液狀石蠟450g十二烷基硫酸鈉 100g甘油500g羥苯乙酯20g水加至 10000g制備方法①制備油相按上述處方量稱取十八醇、白凡士林和液狀石蠟，混合加熱使完全熔化成液體，保溫20-30分鐘，然后攪拌使降溫到85℃，制備成油相①。
②溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度85℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。
③制備水相按上述處方量稱取十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯和水，依次加入到水中，攪拌使全溶，保持溫度85℃，得水相③。
④制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，攪拌速度為600轉(zhuǎn)/分，完全加入后，保持?jǐn)嚢杷俣龋^續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為25分鐘，然后降低攪拌速度到80轉(zhuǎn)/分，攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。
⑤取上述半成品④，灌裝于100支容器中，包裝即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
權(quán)利要求
1.一種利拉萘酯膏劑，其中含有活性成分利拉萘酯和藥用基質(zhì)，其中藥用基質(zhì)含有油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)中任一種或多種，同時含有乳化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯膏劑，其中油脂性基質(zhì)選自十八醇、白凡士林、液狀石蠟、硅酮、羊毛脂、蜂蠟、硅油、烴類、類脂及動植物油脂等中的一種或多種，水溶性基質(zhì)選自聚乙二醇類、明膠、卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、殼聚糖等中的一種或多種，乳化劑選自十二烷基硫酸鈉、皂類、脂肪醇硫酸鈉類、高級脂肪醇及多醇酯類、聚氧乙烯醚的衍生物等中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉萘酯膏劑，其中利拉萘酯與油脂性基質(zhì)重量比范圍是1∶5-30。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的利拉萘酯膏劑，其中利拉萘酯與油脂性基質(zhì)重量比是1∶13。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉萘酯膏劑，其中油脂性基質(zhì)由十八醇、白凡士林和液狀石蠟組成，水溶性基質(zhì)為羥丙基纖維素鈉，乳化劑為十二烷基硫酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利拉萘酯膏劑，其中十八醇、白凡士林和液狀石蠟的重量比范圍是1∶(0.5-2)∶(0.3-1.2)；乳化劑與油脂性基質(zhì)重量比范圍是1∶15-35。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利拉萘酯膏劑，其中十八醇、白凡士林和液狀石蠟的重量比是1∶1∶0.6，乳化劑與油脂性基質(zhì)重量比是1∶25。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯膏劑，藥用基質(zhì)中含有油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)中任一種或多種，透皮吸收劑和表面活性劑中任一種或多種，同時含有乳化劑，透皮吸收劑可以是丙二醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺等極性溶媒、氮酮等中一種或多種化合物。表面活性劑可以是N，N-二(α-羥乙基)、油酰胺、月桂醇硫酸鈉、吐溫-80、辛酸單甘油酯等中一種或多種化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯膏劑，藥用基質(zhì)中含有油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)中任一種或多種，保濕劑和防腐劑中任一種或多種，同時含有乳化劑，保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、多元醇等中一種或多種化合物，防腐劑選自羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯貢、苯乙醇、尼泊金類、山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇等中一種或多種化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的利拉萘酯膏劑，其中活性成分利拉萘酯與保濕劑的重量比是1∶1-5，活性成分利拉萘酯與防腐劑的重量比范圍是5-20∶1。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的利拉萘酯膏劑，其中保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、多元醇等中一種或多種化合物，防腐劑選自羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯貢、苯乙醇、尼泊金類、山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇等中一種或多種化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的利拉萘酯膏劑，其中保濕劑是甘油，防腐劑是羥苯乙酯，利拉萘酯與甘油的重量比是1∶2.5，利拉萘酯與羥苯乙酯的重量比是10∶1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯膏劑，其藥劑學(xué)上所述的含有利拉萘酯的重量濃度范圍為0.01-10(W/W)，每個最小銷售單位含利拉萘酯的重量為0.1-10g。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的利拉萘酯膏劑，其藥劑學(xué)上所述的含有利拉萘酯的重量濃度是0.2(W/W)，每個最小銷售單位含利拉萘酯的重量為0.1g、0.2g、0.5g或1g。
15.一種制備利拉萘酯膏劑的制備方法，其主要步驟包括，將活性成分利拉萘酯溶解到油相中，然后將混合有利拉萘酯的油相混合物和水相混合，攪拌，灌裝，即得利拉萘酯膏劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述制備利拉萘酯膏劑的制備方法，包括下列步驟A、制備油相稱取油脂性基質(zhì)，加熱使完全熔化成液體，保溫20-30分鐘，然后降溫到60℃-85℃，制備成油相①。B、溶解原料將利拉萘酯加入到上述油相①中，保持油相溫度60℃-85℃，攪拌使利拉萘酯全溶，保持溫度，得混合物②。C、制備水相稱取乳化劑和其他添加物，依次加入到純化水中，攪拌使全溶，保持溫度60℃-85℃，得水相③。D、制備膏劑半成品取混合物②，加入到水相③中，邊加入邊攪拌，完全加入后繼續(xù)攪拌降溫到室溫，即得膏劑半成品④。E、取上述半成品④，灌裝，包裝，即得。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述制備利拉萘酯膏劑的制備方法，其中步驟D-制備膏劑半成品，操作步驟是在把油相加入水相時，攪拌速度范圍為600-1000轉(zhuǎn)/分，混合完后，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為20-40分鐘，然后，降低攪拌速度到80-120轉(zhuǎn)/分，攪拌到室溫，得膏劑半成品。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述制備利拉萘酯膏劑的制備方法，其中在把油相加入水相時，攪拌速度是800轉(zhuǎn)/分，混合完后，繼續(xù)攪拌降溫到50℃，攪拌降溫時間為30分鐘，然后，降低攪拌速度到100轉(zhuǎn)/分，攪拌到室溫，得膏劑半成品。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，主要涉及一種利拉萘酯膏劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種利拉萘酯膏劑，該膏劑主要成分含有活性成分利拉萘酯和藥用基質(zhì)，其中藥用基質(zhì)含有油脂性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)中任一種或多種，同時含有乳化劑。本發(fā)明的藥用基質(zhì)中還可以加入防腐劑、保濕劑、表變活性劑或透皮吸收劑等其他添加物。本發(fā)明同時還提供了一種制備利拉萘酯膏劑的制備方法，其主要步驟包括，將活性成分利拉萘酯溶解到油相中，然后將混合有利拉萘酯的油相混合物和水相混合，攪拌，灌裝，即得本發(fā)明利拉萘酯膏劑。
文檔編號A61P31/00GK1813724SQ200510134710
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日
發(fā)明者盧秀蓮, 王紹同, 薛長明, 李大濤, 邢晉華 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司