專利名稱：高效甜味劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種用作甜味劑的新型胍化合物，該胍化合物是1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰基苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑，特別是高甜度異構(gòu)體，另外，本發(fā)明還涉及甜味組合物、含該胍化合物的食品、食品增甜方法以及制備該新胍化合物的方法。
某些胍衍生物作為甜味劑已為現(xiàn)有技術(shù)，然而，某些先前已知的甜味劑尤其是甘氨酸衍生物類由于環(huán)化作用而不穩(wěn)定。
本發(fā)明的胍化合物比現(xiàn)有技術(shù)的化合物穩(wěn)定，原因是其中含有四唑部分，相反大多數(shù)現(xiàn)有的胍化合物中都含有羧酸部分。四唑防止了含有羧基分子所存在的環(huán)化問題。本發(fā)明的胍化合物還具有高度甜味，從而使之成為特別需要的化合物。該胍化合物具有兩種異構(gòu)體形式，另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其高甜度異構(gòu)體甚至當(dāng)沒有完全與低甜度的異構(gòu)體分離時(shí)仍有足夠的甜味以產(chǎn)生所需要的化合物。
本發(fā)明披露了一種新型甜味化合物，該化合物是1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰基苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑，特別是其高甜度的異構(gòu)體(作為申請(qǐng)的目的，甜度約為蔗糖甜度20，000倍的該化合物異構(gòu)體被稱為“高甜度異構(gòu)體”(moresweetisomer)，另一種甜度低于蔗糖甜度400倍的異構(gòu)體則為“低甜度異構(gòu)體”(lesssweetisomer))。
該化合物可以單獨(dú)或與其它甜味劑以混合物的形式作為甜味劑用于食品，特別是充氣軟飲料。
本發(fā)明之胍化合物的分子結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明包括內(nèi)向與外向兩種順式茚滿?，F(xiàn)已確認(rèn)內(nèi)向異構(gòu)體是高甜度異構(gòu)體。較好的化合物應(yīng)有一定量基本提純的高甜度異構(gòu)體。然而，在異構(gòu)體混合物中，可以使用適量足以產(chǎn)生為特定用途所需之甜度的高甜度異構(gòu)體。例如當(dāng)需要甜度為蔗糖甜度10，000倍時(shí)，則異構(gòu)體混合物中僅需要含有大約50%的高甜度異構(gòu)體即可。
本發(fā)明也包括生理上可接受的胍鹽類，如硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、鈉、鉀、銨、鈣和鎂鹽。
另外，本發(fā)明還涉及含有用本發(fā)明的化合物作為甜味劑或者將其與其它甜味劑如糖類甜味劑或高效甜味劑混合用作甜味劑的食用產(chǎn)品，本發(fā)明還提供了食用產(chǎn)品如食品、飲料、糖果、口香糖、甜食、藥品、獸醫(yī)制劑等的增甜方法。
本發(fā)明還包括該化合物與其它甜味劑和/或者與生理上可接受的載體(可為添充劑)共用。合適的載體包括聚葡萄糖、淀粉、麥芽糖糊精、纖維素、甲基纖維素、麥芽糖醇、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、微晶纖維素、海藻酸鈉、果膠、樹膠、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、亮氨酸、甘油、甘露醇、山梨醇、碳酸氫鈉、磷酸、檸檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸以及它們的鈉、鉀和鈣鹽、其混合物或所有上述物質(zhì)的混合物能與本發(fā)明化合物共用的合適甜味劑包括糖類或高效甜味劑如蔗糖，玉米糖漿，果糖、高果糖玉米糖漿、天冬酰苯丙氨酸甲酯、alitame、新橙皮苷二氫查耳酮、氫化異麥芽糖、卡哈苡苷、右旋糖、甘草甜、木糖醇、雙氧惡噻嗪、糖精(鈉、鉀或鈣)、三氯半乳糖蔗糖(TGS或sucralosemonellinthaumatin和其它胍甜味劑以及它們的混合物。
本發(fā)明還涉及此化合物的制備方法，尤其含大量異構(gòu)體混合物的高甜度異構(gòu)體的制備方法。該化合物可利用公開文獻(xiàn)的已知方法類似地合成，這些已知方法已由Petersen在論文中作了總結(jié)(S.Petersen，MethodenDerOrganisheChemie(Houben-Weyl)Vol.Ⅷ，P.180-8).下列文獻(xiàn)又進(jìn)一步描述這一技術(shù)(C.Maryanoff，R.C.Stanzione，J.N.Plampin.和J.E.Mills.J.Org.Chem.1986，51，1882-4);J.Med.Chem.，1978，NO.21，PP.773-781;Chem.Ber.1966，99，1252-7;GB1587258;J.Org.Chem.，1970，35，PP.2067-2069;Cnem.Ber.1967，100，PP.591-604以及J.furPrakt.Chem.1977，319.PP.149-157。
下面的實(shí)施例詳細(xì)描述了高甜度異構(gòu)體完全分離的方法。
1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式茚滿(4-氰基苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑的合成步驟13，4-二羥甲基環(huán)己烯的制備將含有76.0g(0.50mol)順式-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐的400ml四氫呋喃(THF)溶液于0℃下滴加到含25.0g(0.658mol)氫化鋰鋁的懸浮液中，滴加完畢，反應(yīng)體系回升到室溫。攪拌1小時(shí)，用乙醚稀釋反應(yīng)物，冷卻至0℃，用50%KOH處理直到形成白色固體，加入硫酸鎂并將反應(yīng)物過濾，其固體物用乙醚充分洗滌，減壓下濃縮成淡黃色油，將其蒸餾(bp＝126℃/0.6mm)得到34.2g(48%)無色油，當(dāng)在冰箱中保存時(shí)即固化(mp＝37～38℃)，PMR(CDCl3)δ5.61(S，2H)，4.58(br S，2H)，3.73～3.60(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)以及2.20～1.95(m，6H)。CMR(CDCl3)δ125.5，63.6，37.8和26.9。IR(純樣)3329，3025，2892，1438和957Cm-1。
步驟26-惡-順式-2-茚滿將上述所得的二醇(25.8g，182mol)溶于150ml二甲基亞砜(DMSO)，暴露在空氣中加熱回流，加熱過夜后，反應(yīng)物冷卻，用水稀釋并用石油醚萃取兩次，含石油醚的萃取物用硫酸鎂干燥，減壓下濃縮得到暗桔黃色液體，蒸餾得到15.5g(69%)的無色液體(bp＝75～77℃/18mm)。PMR(CDCl3)δ5.69(t，J＝1.6HZ，2H)，3.89(dd，J＝7.8，6.2Hz，2H)，3.54(dd，J＝7.8，5。6Hz，2H)，2.43～2.16(m，4H)和2.03-1。89(m，2H)·CMR(CDCl3)δ，124.9，73.2，35.3和24.1.IR(純樣)3025，2928，2855，1437，1135，1122和1056Cm-1。
步驟36-惡-順式-茚滿-2-醇的制備將含4.0g(32.3mmol)上面制備的烯烴溶液冷卻到5℃，用11.8ml(11。8mmol)1M甲硼烷四氫呋喃(THF)溶液處理，加入完畢，撤離冰浴，反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，過量甲硼烷通過小心加入水除去直至氣體釋放消失，然后加入4.1ml(12.3mmol)氫氧化鈉并滴加4.1ml(36.2mmol)30%H2O，如需要時(shí)用冰浴冷卻，反應(yīng)物加熱到50℃持續(xù)1小時(shí)以保證充分氧化，冷卻后用乙醚萃取，醚層經(jīng)干燥，減壓下濃縮得到2.6g(56%)無色液體，水層用CHCl3(2X)再次萃取又得到2.1g(44%)醇，將其與開始的產(chǎn)品混合，總得率為100%，核磁共振分析(NMR)證實(shí)該醇是外向與內(nèi)向異構(gòu)體的混合物。PMR(CDCl3)δ3.9-3.77(m，3H)，3.70-3.55(m，2H)，2，78(brs，1H)，2.58-2。10(m，2H)和1，93-1。28(m，6H)。CMR(CDCl3)δ(主要異構(gòu)體)72.6、70。8、66.1、37.5、37.3、32.7、32.3和23.3，(少部分異構(gòu)體)74.2、69.2、69.0、38.5、36.5、35.6、30.1和21.9，IR(純樣)2932、2865、1488、1451、1125、1074、1023和887Cm-1。
步驟46-惡-順式-茚滿-2-酮的制備向含有10.5g(48.7mmol)氯鉻酸吡啶嗡和15g寅式鹽(Celite)的90ml二氯甲烷溶液的懸浮液中很快地加入含4.6g(32.4mmol)上述醇的10ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)物立即變成暗棕色，攪拌3小時(shí)后，用乙醚稀釋反應(yīng)物，并通過florosil濾墊過濾，濾液在減壓下濃縮得到3.85g(85%)淡黃色油。PMR(CDCl3)δ4.0-3.9(m，2H)，3。7-3.6(m，1H)，3。54-3.46(m，1H)，2.74-2.16(m，6H)2。12-1。97(m，1H)和1.90-1。76(m，1H)。CMR(CDCl3)δ212.0，73。7，73。4，40。9，37.6，37.5，36.7和24，9。IR(純樣)2932，2854，1720，1480，1460，1418，1324，1245，1079，1045和926Cm-1。
步驟56-惡-順式-茚滿-2-肟的制備4.1g(29.3mmol)上述制備的酮的25ml無水乙醇溶液用2.04g(29.3mmol)鹽酸羥胺的10ml水溶處理，接著用2.03g(14.7mmol)碳酸鉀的15ml水溶液處理，反應(yīng)物加熱回流并攪拌2小時(shí)，冷卻后反應(yīng)物在減壓下濃縮，用乙醚萃取，醚層經(jīng)干燥，減壓濃縮得到3.9g(879)淡黃色油，該磁共振分析表明為順式和反式異構(gòu)體的混合物。PMR(CDCl3)δ9.80(br s，1H)，3。95～3.87(m.2H)，2.72-3.46(m，2H)，2。7～2.58(m，1H)，2.57-2.28(m，4H)，2.26-2.12(m，1H)，1.95-1.77(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，CMR(CDCl3)δ(主要異構(gòu)體)159.6，73.6，73.5，37.3，37.1，30，2，23.3，22.8，(少部分異構(gòu)體)158.6，72.6，72.2，37.65，37.60，28.4，25.5，23.1。
步驟62-氨基-6-惡-順式-茚滿的制備將3.8g(24.5mmol)上述制備的肟的30ml無水四氫呋喃(THF)溶液于0℃下加入到2.81g(73.9mmol)氫化鋰鋁的70ml無水THF懸浮液中，反應(yīng)物加熱回流并攪拌過夜，冷卻到0℃后用乙醚稀釋，反應(yīng)物用6N KOH處理直到形成白色固體，將該固體物過濾且用乙醚充分洗滌，濾液在減壓下濃縮得到3.2g(94%)黃色油，核磁共振分析表明內(nèi)向/外向異構(gòu)體為1∶1混合物。PMR(CDCl3)δ3.90～3。75(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，2.90～2.80(m，0.5H)，2.72～2.60(m，0.5H)，2.56～2.00(m，2H)，1.90～1。30(m，7H)和1.20-1。05(m，1H).CMR(CDCl3)δ(主要異構(gòu)體)74.5，68.6，49.4，38.8，37.1，36.4，31.1和22.6，(少部分異構(gòu)體)37.7，69.9，45.6，38.0，37.8，34.7，73.7和25.3。IR(純樣)3351，2928，2862，1598，1449，1054和891Cm-1。
步驟7N-2-(6-惡-順式-茚滿)-N′-4-氰基苯基硫脲的制備將4-氰苯基異硫氰酸酯(4.0g，25.0mmol)溶于75ml乙酸乙酯，上述制備的2-氨基-6-惡-順式-茚滿(3.1g，22.0mmol)在室溫下攪拌下加入到反應(yīng)混合物中，10分鐘后形成沉淀。反應(yīng)混合物攪拌過夜并過濾得到3.5g(53%)的白色固體。該固體用乙腈重結(jié)晶得到1.9g富含內(nèi)向異構(gòu)體的產(chǎn)品，樣品用熱乙腈進(jìn)行研制，冷卻后過濾得到1.0g(15%)白色固體，高壓液相色譜(30%CH3CN)表明純度大于98%，mp＝195～196℃。PMR(DMSO-D6)δ9.79(br s，1H)，8.08(m，1H)，7.74(S，4H)，4.18～4.02(m，1H)，3.78～3.66m，2H)，3.6～3.48(m，2H)，2.4～2.15(m，2H)，1.96～1.69(m，4H)和1.43～1.18(m，2H)。CMR(DMSO-D6)δ178.7，144.2，132.6，120.9，119.1，104.3，73.5，67.7，51.6，37.8，35.8，31.8，26.0和21.9。
步驟8N-2-(6-惡-順式-茚滿)-N′-4-氰苯基-S-甲基異硫脲的合成將1.0g(3.32mmol)上面獲得的硫脲和0.52ml(d＝2.28，8。35mmol)碘甲烷混合物在20ml丙酮中攪拌過夜，第二天早晨出現(xiàn)固體，過濾得到1.35g(90%)白色固體。生成的固體用5ml 1N氫氧化鈉溶液溶解，產(chǎn)生的堿性混合物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和NaCl洗滌，用無水Na2SO4干燥，CH2Cl2層在減壓下濃縮得到0.95g(95%)白色固體(mp＝150-151.5℃).PMR(CDCl3)δ7.54-6.93(ABq，J＝8.4Hz，4H)，4.59(br s，1H)，3.88-3.60(m，5H)，2.46-2.74(m，1H)，2.24(S，3H)，2.08-1.750(m，5H)和1.34-1.17(m，2H)。CMR(CDCl3)δ154.2，153.0，133.1，123.0，119.8，105.0，74.4，68.6，50.8，38.5，36.3，33.3，27.5，22.4和14.2。
步驟91′-N-〔N-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑的制備將5-氨甲基四唑(0.50g，5.05mmol)，氫氧化鈉(0.2g，5.00mmol)和1.5ml水的混合物加入到N-2-(6-惡-順式-茚滿)-N′-4-氰苯基-S-甲基異硫脲(0.95g，3.02mmol)的15ml無水乙醇溶液中，該混合物加熱回流20小時(shí)，冷卻后此混合物濃縮至干，殘余物溶解于15ml水中，產(chǎn)生的水溶液用乙醚(2×20ml)洗滌，再用1N鹽酸溶液中和使PH達(dá)到7。5，所需的胍化合物沉淀下來，通過過濾得到0.87g(79%)的題目中的化合物。PMR(DMSO-D6)δ7.87-7.41(ABq，J8.5Hz，4H)，4.60(S，2H)，3.74-3.44(m，5H)，2.36-2.22(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.89-1.62(m，4H)和1。50-1.20(m，2H)。CMR(DMSO-D6)δ158.1，153.2，142.8，133.6，122.1，118.8，106.0，73.4，67.5，50.4，37.6，35.4，34.2，26.3和21.6。IR(KBr)2238，1658，1626，1600，1577和1510Cm-1。對(duì)C18H22N8O(1.1H2O)分析計(jì)算值為C55.98，H6.31，N29.01，實(shí)測(cè)結(jié)果為C55.84，H6.28，N28.89。對(duì)該化合物作高壓液相色譜(HPLC)分析發(fā)現(xiàn)含有大于99%的高甜度異構(gòu)體(確認(rèn)為內(nèi)向異構(gòu)體)，品嘗該化合物，發(fā)現(xiàn)其甜度約為蔗糖甜度的20，000倍。
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式
的化合物和互變異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽類。
2.權(quán)利要求1所述的化合物其特征在于所說的化合物基本上是由該化合物的高甜度異構(gòu)體組成。
3.權(quán)利要求1所述的化合物其特征在于高甜度異構(gòu)體含量至少為50%。
4.權(quán)利要求1所述的化合物其特征在于所含的高甜度異構(gòu)體量足夠給予所需的甜度。
5.包括食品、飲料、糖果、口香糖、藥品、獸醫(yī)制劑、盥洗用品和化妝品，衛(wèi)生用品在內(nèi)的可食用甜味產(chǎn)品的制備方法，其特征在于上述產(chǎn)品中加入有效量權(quán)利要求1所述的甜味化合物。
6.權(quán)利要求5所述方法制備的可食用甜味產(chǎn)品。
7.甜味組合物其特征在于其中含有有效甜味量的權(quán)利要求1所述化合物和生理上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7所述的甜味組合物其特征在于載體為填充劑。
9.權(quán)利要求7所述的甜味組合物其特征在于載體選自于下列各成分聚葡萄糖、淀粉、麥芽糖糊精、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖醇、羥甲基纖維素、微晶纖維素、海藻酸鈉、果膠、樹膠、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、亮氨酸、甘油、甘露醇、山梨醇、碳酸氫鈉、磷酸、檸檬酸、酒石酸，反丁烯二酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸和它們的鈉、鉀和鈣鹽和以上各成分的任何混合物。
10.甜味組合物包括(a)權(quán)利要求1的化合物;(b)各種甜味劑。
11.權(quán)利要求10所述的甜味組合物其特征在于其中含有載體。
12.權(quán)利要求10所述的甜味組合物其特征在于不同甜味劑選自于下列各成分蔗糖，玉米糖漿、果糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、alitame、新橙皮苷二氫查爾酮、高果糖玉米糖漿，氫化異麥芽糖，卡哈苡苷、右旋糖、甘草甜、木糖醇、雙氧惡噻嗪、糖精鈉、糖精鉀和糖精鈣、環(huán)己基氨基磺酸的鈉、鉀和鈣鹽、三氯半乳糖蔗糖、抗念珠菌素、thaumatin、胍類以及它們的混合物。
13.一種制備方法包括將N-2-(6-惡-順式-茚滿)-N′-4-氰苯基-S-甲基異硫脲與5-氨甲基四唑進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰苯亞胺)甲基〕-5-氨甲基四唑。
14.權(quán)利要求13所述的方法其特征在于5-氨甲基四唑與上述N-2-(6-惡-順式-茚滿)-N′-4-氰苯基-S-甲基異硫脲的異構(gòu)體基本上反應(yīng)充分，產(chǎn)生1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑的異構(gòu)體，其甜度約為蔗糖甜度的20，000倍。
15.2-氨基-6-惡-順式-茚滿。
16.權(quán)利要求15所述的化合物主要包含2-氨基-6-惡-順式-茚滿的異構(gòu)體，它能產(chǎn)生高甜度異構(gòu)體即1′-N-〔N′-2-氨基-6-惡-順式-茚滿(4-氰苯亞胺基)甲基〕-5-氨甲基四唑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的甜味化合物1′-N-[N′-2氨基-6--順式-茚滿(4-氰苯亞胺)甲基]-5-氨甲基四唑，基本上可以充分分離出其中一種約相當(dāng)于蔗糖甜度20,000倍的異構(gòu)件，該化合物可廣泛應(yīng)用于各種可食用產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07D257/04GK1039247SQ8910097
公開日1990年1月31日 申請(qǐng)日期1989年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月12日
發(fā)明者羅伯特·梅休爾, 威廉·H·歐文斯, 卡里·安·克利, 達(dá)羅德·馬迪根, 喬治·W·米勒 申請(qǐng)人:紐特拉斯威特公司