專利名稱：哌啶基化合物的制作方法
本專利是1987年12月17日申請的專利序號134，406的專利中部分繼續(xù)專利。
本專利涉及新型1，4-二取代的哌啶藥物。本專利的另一方面涉及幾種疾病的治療。本專利的再一方面就是用于合成上述藥物的新型中間體。
根據(jù)本專利，發(fā)明了一類結(jié)構(gòu)式如下的新的有治療價值的化合物;
其中;Y代表H，CO(CH2)nCH3，n為0-3的整數(shù)，或者SO2(CH2)nCH3，其中n為0-3的整數(shù);X代表CO，CHOH，或者C＝N-O-A，其中A為氫或C1-4的烷基;R或者是鹵原子，低級烷基，低烷氧基和氫，或者是兩價取代基，代表3，4-亞甲二氧基或3，4-亞乙二氧基;m為1-5的整數(shù);其它們與酸形成的適于制劑的鹽。
這些化合物有數(shù)個治療指征。它們是Ⅲ類抗心律失常劑，非麻醉型鎮(zhèn)痛劑。它們還是5-羥色胺5HT2的拮抗劑，因此可用于治療很多疾病。
在這一用途中a)鹵素原子指氟、氯或溴原子;
b)低級烷基指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和異丁基;
c)低級烷氧基指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和異丁氧基;
d)羰基是指結(jié)構(gòu)如下所示的取代基
e)羥甲基指結(jié)構(gòu)如下的取代基-CHOH-;
f)肟是指結(jié)構(gòu)如下的取代基＝N-O-A其中A代表H或者1-4個碳的烷基;
g)3，4-亞甲二氧基和3，4-亞乙二氧基是指如下取代基-O-(CH2)e-O-其中e為1或2。
術(shù)語“與酸形成的適于制劑的鹽”是指任何無毒的無機或有機酸與通式Ⅰ代表的堿或其中間體加成所得的化合物。形成合適鹽的無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸及酸式金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適鹽的有機酸包括單羧基、二羧基和三羧基酸。其代表為，例如，乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸、苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，對甲基苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。單或二酸的鹽都可形成，這些鹽可以以結(jié)合水或無水的形式存在。一般說來，這些與酸形成的鹽能溶于水和親水性的有機溶劑，與它們的游離堿形式比較而言，它們往往具有較高的熔點。
通式如Ⅰ的化合物中一些以光學異構(gòu)體的形式存在。本專利涉及的通式Ⅰ中的化合物包括某一旋光體或旋光體的混合物。光學異構(gòu)體可以用已知的方法分離并得到。
當通式Ⅰ的化合物中的R為單鍵取代基時，苯環(huán)上可以有三個取代位置。這些取代基可以在指定苯環(huán)上2-6位的任何位置。這些取代基可以相同也可不同。當R為兩價取代基時(即3，4-亞甲二氧基和3，4-亞乙二氧基)，指定的苯環(huán)不能再被其它任何取代基取代，而此兩價取代基只能在3，4位。NHY代表的氨基可在指定苯環(huán)的2或4位。
通式Ⅰ包括的化合物較好的典型代表選于如下化合物1)N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，2)N-〔4-〔羥基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕-苯基〕-乙酰胺，3)N-〔4-〔羥基〔1-〔2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕甲磺酰胺，4)N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基苯基〕-甲磺酰胺，5)N-〔4-〔〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，6)N-〔4-〔〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕甲磺酰胺，7)N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕-乙基〕苯基〕-甲磺酰胺，8)N-(4-〔羥基-〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，9)N-〔4-〔〔1-〔2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺，10)N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，11)N-〔4-〔(甲氧基亞氨基)〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕甲磺酰胺，12)4-氨基苯基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲酮，13)以及它們與酸形成的適于制劑的鹽。
通式Ⅰ中最好的化合物是那些其中;R至少為一個甲氧基，最好2個;m為2;n為0;并且氨基在指定苯環(huán)的4位上。
通式Ⅰ的化合物可用已知的方法合成。但現(xiàn)在這些合物通常采用下面的新途徑合成。
如果所需化合物哌啶環(huán)4位上為羰基取代(即在分子式Ⅰ中，X為CO)，則下面的合成方法現(xiàn)在較多采用。
如下列結(jié)構(gòu)式所示的起始原料先進行付瑞德-克拉夫慈?；?
其中Y如在通式Ⅰ中所定義;Z選于Br、Cl，I或者F。分子式為Ⅱ的化合物一般以酸加成的鹽的形式存在。
此付瑞德-克拉夫慈?；磻?yīng)產(chǎn)生一通式為Ⅳ的中間體
其中Y如通式Ⅰ中所定義。
起始原料中的氨基取代苯基化合物(通式Ⅳ代表的化合物)應(yīng)與所要的4-取代哌啶中間體一致，因為它所有的取代基在所有中間體中不變直至最終產(chǎn)物。
與此相似，起始原料中的4-鹵代-羰基-哌啶(通式Ⅱ所示)在結(jié)構(gòu)上也應(yīng)與所要的4-取代哌啶中間體的對應(yīng)部分一致，因為哌啶環(huán)上的取代基在中間體和最終產(chǎn)物上都不變化(4-鹵素取代基除外)。因此，4-鹵代-羰基-哌啶化合物中的哌啶環(huán)在1，2，3，5或6位都不應(yīng)再取代，因為它們將保持至最終產(chǎn)品。
例如，如果目的物1，4-二取代哌啶化合物是N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕-羰基〕-苯基〕乙酰胺，那么其中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕乙酰胺可由一個4-鹵代-羰基-哌啶與N-乙酰苯胺反應(yīng)制得。
現(xiàn)在較多采用約等摩爾的氨基取代苯基化合物和4-鹵原子-羧基-哌啶反應(yīng)。其中任何一個稍微過量都對反應(yīng)無害。
這個反應(yīng)可在已知的付瑞德一克拉夫慈催化劑作用下進行，象，例如AlCl3，ZnCl2，AlBr3，SnCl4，等等?，F(xiàn)在多采用AlCl3。
在反應(yīng)區(qū)域內(nèi)，對1摩爾4-鹵原子-羰基-哌啶，此付瑞德一克拉夫慈催化劑一般為1至4摩爾，最好3～4摩爾。
此付瑞德一克拉夫慈?；磻?yīng)最好控制在0.2至24小時。
付瑞德一克拉夫慈酰化反應(yīng)最好控制在0°-100℃之間。本反應(yīng)可以不用溶劑，也可以在一有機溶劑中進行。
所需要的4-取代的哌啶基中間體可以用已知的技術(shù)從反應(yīng)區(qū)域中得到。如果4-取代的哌啶基中間體的苯環(huán)為氨基或酰氨基取代(即，通式Ⅰ中的Y為H或者CO(CH2)nCH3);往反應(yīng)中加水并調(diào)溶劑至堿性后，此中間體可以用有機溶劑萃取得到。所得萃取物可以進一步純化或直接用于下一步合成。如果此4-取代的哌啶基中間體的苯環(huán)上為一磺酰胺基所取代(即，通式Ⅰ中的Y為SO2(CH2)nCH3)時，往反應(yīng)區(qū)域內(nèi)加水，此中間體可以以氫鹵酸鹽沉淀的形式得到。
如需要，此4-取代的哌啶基中間體可以用已知的技術(shù)純化。
制備此含羰基的1，4-二取代哌啶化合物的下一步就是把上面得到的4-取代的哌啶化合物(通式為Ⅳ)與有下列通式的化合物作用，
其中R和m如通式Ⅰ中所定義，Z選自Br，Cl，I。
此芳基鹵化物(通式Ⅴ)在結(jié)構(gòu)上最好與目的物1，4-二取代哌啶化合物相一致，因為除鹵原子(Z)外的所有取代基都保留至最終產(chǎn)物。
例如，如果所要的1，4-二取代哌啶化合物為N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，則作為反應(yīng)物的芳基鹵化物必須用1-鹵素-2-苯基-乙烷。
現(xiàn)在一般將4-取代哌啶基中間體(通式Ⅳ)與芳基鹵化物(通式Ⅴ)在反應(yīng)區(qū)域內(nèi)以約等摩爾作用。任何一反應(yīng)物的稍微過量對反應(yīng)無害。
此反應(yīng)最好在堿存在下進行。如果4-取代的哌啶中間體的苯環(huán)的取代基為一磺酰基(即，通式Ⅰ中的Y為SO2(CH2)nCH3)，最好選用一個如KHCO3的弱堿。如果4-取代的哌啶中間體的苯環(huán)的取代基為一氨基或酰胺基(即，通式Ⅰ中的Y為H或CO(CH2)nCH3)，那么就選用象K2CO3或Na2CO3這樣較強的堿。
最好對反應(yīng)區(qū)域內(nèi)1摩爾4-取代的哌啶基中間體，用1至2摩爾堿。
此反應(yīng)現(xiàn)在一般在溶劑中進行。代表性的合適溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，甲苯和甲苯與水混合溶劑。
此反應(yīng)最好在惰性氣體保護下作用?，F(xiàn)采用氬氣。
反應(yīng)溫度一般在50-153℃，最好在90-95℃。反應(yīng)時間最好控制在0.5-24小時。
在獲得目的物1，4-二取代哌啶化合物前，現(xiàn)在一般先從反應(yīng)區(qū)域內(nèi)除去溶劑。這可以用過濾或其它已知的合適技術(shù)來完成。此分離得到的含目的物的溶劑在進一步純化前先進行濃縮。
所要的1，4-二取代哌啶化合物可用下述方法得到。先往濃縮物中加水，然后用有機溶劑萃取。
目的物1，4-二取代哌啶基化合物可用已知的傳統(tǒng)技術(shù)進行純化。一個適用的技術(shù)就是選用一合適溶劑系統(tǒng)對1，4-二取代哌啶基化合物進行重結(jié)晶。代表性的合適溶劑系統(tǒng)包括異丙醇/正已烷，乙酸乙酯/甲醇，等等。
在進行重結(jié)晶之前，1，4-二取代哌啶化合物可以先用硅膠柱進行層析純化。
如果目的物1，4-二取代哌啶基化合物的哌啶4位上為一羥甲基(即，通式Ⅰ中X為CHOH)，那么可用下述方法合成。
一個在哌啶環(huán)的4位上含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物(通式Ⅰ中的X為CO)與目的物即含羥甲基的1，4-二取代哌啶基化合物在結(jié)構(gòu)上類似，其合成可用上面闡述的方法完成。
上面制得的含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物然后進行還原，就得到在哌啶環(huán)4位上帶羥甲基的目標1，4-二取代哌啶基化合物。
含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物在結(jié)構(gòu)上最好與目的物即含羥甲基的1，4-二取代哌啶基化合物相一致，因為其它所有的取代基都將保留至最終產(chǎn)物。
例如，如果目的化合物為N-〔4-〔羥基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺;則就要用前面闡述的方法合成N-〔4-〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺，然后用適當?shù)倪€原劑還原，得到目的物。
把此羰基還原成醇可以用許多還原劑。合適還原劑的代表例子有硼氫化鈉、硼氫化鋰，異丙醇鋁，鉑催化的氫化等等，還原時可選用任何一種。
對含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物來說，還原劑在反應(yīng)區(qū)域內(nèi)最好稍微或中度過量。
還原劑和4-羰基取代的哌啶化合物最好控制在0.1-16小時，溫度最好為0-20℃。
反應(yīng)最好在溶劑中進行。合適溶劑的典型例子有甲醇、乙醇、異丙醇和二氧六環(huán)。
從反應(yīng)區(qū)域中提取目的物即含羥甲基1，4-二取代哌啶基化合物的方法如前面所述的提取含羰基1，4-二取代哌啶基化合物的方法。在進一步純化前，最好先把提取物進行層析純化，如采用閃式層析法。
所要的含羥甲基的1，4-二取代哌啶基化合物最好以游離堿的形式出現(xiàn)，它可以用不同的溶劑系統(tǒng)連續(xù)重結(jié)晶得以純化。一個合適的重結(jié)晶溶劑組合如下，先用二氯甲烷/正己烷，然后用異丙醇/水。另一個不同的系統(tǒng)是先用異丙醇/環(huán)己烷重結(jié)晶，然后用異丙醇重結(jié)晶。
如果所要的含羥甲基的1，4-二取代哌啶基化合物如已與酸成鹽的形式存在，那么它可以用如甲醇/乙酸乙酯或甲醇/異丙醇之類的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶。
制備含羥甲基1，4-二取代哌啶基化合物(即，通式Ⅰ中X為CHOH)也有另一個途徑，如下列合成步驟。
此方法的第一步是制備4-取代的哌啶中間體(如通式Ⅳ所示)。除X代表羰基外，這個中間體必須和最終產(chǎn)物中的4-取代的哌啶基在結(jié)構(gòu)上相似。通式Ⅳ所示的中間體然后進行還原，把哌啶環(huán)4位上的羰基還原成羥甲基。此還原反應(yīng)可用象前面所述的還原方式進行。
這個還原得到的中間體然后與一芳基鹵化物(如通式Ⅴ所示)反應(yīng)，反應(yīng)方式和前面所述類似，由此得到所要的含羥甲基的1，4-二取代的哌啶化合物。
例如，如果所要的含羥甲基的1，4-二取代哌啶基化合物為N-〔4-〔羥基-〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕-甲基〕苯基〕-乙酰胺，那么第一步是制備通式為Ⅳ的中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)-苯基〕-乙酰胺。然后還原此中間體，得到N-〔4-(4-哌啶基羥甲基)苯基〕-乙酰胺。
這個還原得到的中間體然后與1-鹵代-2-苯基乙烷反應(yīng)，得到N-〔4-〔羥基-〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕乙酰胺。
如果所要的1，4-二取代哌啶基化合物的哌啶環(huán)4位上為一肟取代(即，通式Ⅰ中的X為C＝N-O-A)，那么可利用下面的方法合成。
先制備在哌啶環(huán)4位上帶羰基的1，4-二取代哌啶基化合物(即，通式Ⅰ中的X為CO)，其結(jié)構(gòu)要與所要的含肟基的1，4-二取代的哌啶基化合物相類似，這步可按前面闡明的方法完成。
含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物然后通過親核加成反應(yīng)與一羥氨或烷氧氨作用，則就得到哌啶環(huán)4位為肟取代的目的物1，4-二取代哌啶基化合物。
這個反應(yīng)中所用的羥氨或烷氧氨可用下面的通式表示NH2-O-A通式Ⅵ其中A表示氫或C1-4烷基。所用的氨中，A要與目的化合物中的一致。在親核加成中所用的含羰基的1，4-二取代哌啶基最好要與目的物含肟的1，4-二取代哌啶基化合物在結(jié)構(gòu)上一致，因為其它所有取代基都將保持至最終產(chǎn)物。
例如，如果含肟基的目的化合物為N-〔4〔(甲氧基亞氨基)〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺，那么合適的反應(yīng)物是N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕-羰基〕苯基〕-甲磺酰胺和甲氧基氨。
親核加成用已知的方法完成。在有機弱堿，如乙酸銨存在下，含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物與羥氨或烷氧氨反應(yīng)。在溫度范圍0至120℃內(nèi)，反應(yīng)物一般一起攪拌反應(yīng)0.5至5小時。含羰基的1，4-二取代哌啶基化合物最好與羥氨或烷氧基氨約以等摩爾進行反應(yīng)。
目的肟化合物可用已知的方法從反應(yīng)區(qū)域內(nèi)獲得。反應(yīng)區(qū)域內(nèi)一般先加入象碳酸氫鈉這樣的堿，得到的水層用有機溶劑如乙酸乙酯萃取。目的肟化合物在有機層內(nèi)。此肟與酸形成鹽可以用已知的方法完成，并且一般在進一步純化前。
此肟可用已知的技術(shù)進行純化。例如，如果產(chǎn)物為鹽酸鹽，則可用甲醇/2-丁酮溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶純化。適合于此肟其它酸加成鹽的溶劑系統(tǒng)對本方面的有經(jīng)驗的人來說很明顯。
雖然在通式Ⅰ中Y為氫的化合物可以用上面闡明的合成步驟合成，但現(xiàn)在下述的路線用于其生產(chǎn)。
首先制備結(jié)構(gòu)與目的物(即，-乙酰胺衍生物，但除Y為CO(CH2)nCH3)相對應(yīng)的通式為Ⅰ的1，4-二取代哌啶基化合物。這可用前面給出的方法完成。
此1，4-二取代哌啶基乙酰胺化合物(通式Ⅰ所示)然后進行水解，從而去除乙酰基而得到Y(jié)為H的目的化合物。已知的酸水解或堿水解方法都可以用。如果X為CHOH，則必須用堿水解。
例如，可以把乙酰胺衍生物與無機酸(象鹽酸)作用進行酸性水解。一般說來無機酸的濃度為每升0.5至12摩爾。乙酰胺衍生物在室溫至100℃內(nèi)在酸性環(huán)境中攪拌0.5至12小時。
所要的氨基取代的化合物(即，Y為H)可用已知的方法獲得。當用酸水解時，一般先用堿中和，然后用有機溶劑象氯仿進行萃取。
此氨基化合物也可用已知的方法純化。所得有機層濃縮并干燥。濃縮物通過硅膠過濾，用丙酮洗脫。洗脫液濃縮至得一固體。此固體然后用溶劑象異丙醇重結(jié)晶。對此方面的專家來說，其它溶劑系統(tǒng)顯而易見。
通式如Ⅰ的化合物可以通過多種途徑給藥?？诜蚍悄c道(即，靜脈、肌肉、或皮下注射)給藥都有效。
最好連續(xù)每天給藥，其劑量依下面所列的情況不同而改變。
本發(fā)明的化合物為有效的抗心律失常劑。它們可以用于心律失常發(fā)作的病人，從終止發(fā)作使心肌回復至正常竇性心律，或者用此藥預防心律失常的發(fā)作。
通式為Ⅰ的化合物能增加心肌組織的動作電位持續(xù)時間使該組織的不應(yīng)期延長。因此，按照VanghanWilliams的分類系統(tǒng)，這些化合物具有第Ⅲ類抗心律失?；钚?。
下面實驗程序可顯示這些化合物的抗心律失常活性。這個實驗顯示出一個化合物對離體心臟組織的動作電位有何影響，這些組織如從狗心臟中得到的浦肯野氏纖維或從豚鼠心臟中得到的乳頭肌等。
用手術(shù)方法從麻醉的雜種狗內(nèi)取出心臟，從兩心室之一切出浦肯野氏纖維?；蛘邚碾嗍笥倚氖抑星谐鋈轭^肌。然后把浦肯氏纖維或乳頭肌放于組織缸中并用改進的臺羅德氏溶液(1)連續(xù)灌注。
心臟組織的電生理用傳統(tǒng)的玻璃微電極監(jiān)測。一個微電極嵌入心肌纖維的細胞內(nèi)，另一個電極置于組織缸中。用一傳統(tǒng)示波器來觀察心臟細胞的動作電位波型。
通過置于組織缸中的一對鉑板利用頻率為1赫茲的電信號刺激心肌纖維。為使此纖維的電生理特征穩(wěn)定，此刺激持續(xù)約1小時。
大約1小時后，示波器上應(yīng)顯示該纖維具有一穩(wěn)定的動作電位波型。此時，記錄有代表性的對照動作電位，并用計算機進行分析。
注(1)此改進的臺羅德溶液有如下組成(以毫摩爾為單位)NaCl 127.0，KCl 5.4，NaH2PO40.5，MgCl21.0，NaHCO323.8，CaCl21.8和葡萄糖11.11.1。在PH值范圍控制在7.3-7.4的情況下，往溶液中通入組成為氧95%和二氧化碳5%的氣體的氣泡。
當確立對照動作電位后，待試化合物加入該臺羅德氏溶液使此化合物在該組織缸的濃度在10-8至10-5摩爾/升范圍內(nèi)。當該試驗化合物的作用至穩(wěn)定狀態(tài)后，記錄動作電位并用前面所述方法分析。
本發(fā)明的化合物具有第Ⅲ類抗心律失?；钚?，可以治療多種心律失常狀態(tài)。本發(fā)明之化合物能治療的心律失常狀態(tài)的典型例子包括房性心律過速、房性撲動，房顫，室上心律不齊，以及危及生命的室性心律失常象室性心動過速、室顫等。這些化合物可以防止上述心律不齊的復發(fā)。
依給藥途徑不同、患者不同、病情的程度，其它疾病狀態(tài)的存在、及各不同化合物用于終止心律失?；蝾A防心律失常發(fā)作(即，抗心律失常劑量)的給藥量也有所變化。但作為一般性的原則，如果口服該藥物，則最好把給藥量控制在約1.0至400毫克/患者公斤體重/天之間。與此類似，如果為非腸道給藥，則最好把劑量控制在0.1至120毫克/患者公斤體重/天范圍內(nèi)。
患者對藥物的響應(yīng)可以用心電圖或已知的傳統(tǒng)技術(shù)監(jiān)測。
在上述劑量下，通式Ⅰ中Y為SO2(CH2)nCH3和X為CO時的化合物除了具有對心臟組織具有抗心律失常作用外，還具有增加心臟組織收縮力的作用(即，強心作用)。這可以在體外測量豚鼠的乳頭肌的收縮力來證明。
另外，結(jié)構(gòu)如下已知的抗心律失常化合物在上面所述的劑量范圍內(nèi)具有增加心臟收縮力的作用
其中P為1至6的整數(shù)，Z為NHSO2R1，其中R1為C1-6的烷基。這些化合物，它們與酸形成的鹽，它們的光學異構(gòu)體，以及它們的生產(chǎn)方法都為已知。歐洲專利申請?zhí)朇235，752說明了這一點。
通式為Ⅰ的化合物也是非麻醉性鎮(zhèn)痛劑。這些化合物具有明顯的抑制與轉(zhuǎn)移癌，心肌梗塞或創(chuàng)傷類有關(guān)劇痛的作用。
盡管具有這么高的強度水平，這些化合物為非麻醉性的。這說明它們不存在象大多數(shù)其它鎮(zhèn)痛藥易引起濫用的潛在性。
顯示這些化合物鎮(zhèn)痛作用的一種方法見下面的實驗。選小鼠5至10只，皮下或胃內(nèi)給藥0.1至200毫克/公斤。給受試化合物30分鐘后，給小鼠腹膜內(nèi)注射0.25%(v/v)的乙酸溶液0.4毫升。
注射乙酸5分鐘后，觀察小鼠顯示痛感的尖叫或扭動。
在實驗中，如果給上述化合物的小鼠未顯示痛感(即，未尖叫或扭曲)，則就認為該化合物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
顯示這些化合物非麻醉活性的一種方法是下述的實驗過程。
給三只小鼠腹膜內(nèi)給藥多至800毫克/公斤。三十分鐘后，將小鼠放至加熱至55℃的盤上。
如果小鼠在放至熱盤上最初二十秒內(nèi)跳動，則認為該化合物無麻醉作用。
產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用所需化合物的量依所用的個別化合物，患者的疼痛程度，個體患者，其它潛在疾病狀態(tài)、給藥途徑，及患者同時使用的其它藥物而有所變化。但一般說來，非瘍道途徑給藥約0.5毫克/公斤患者體重至約100毫克/患者公斤體重和口服約2毫克/患者公斤體重至200毫克/患者公斤體重范圍內(nèi)，這些化合物能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
通式為Ⅰ的化合物也是5-羥色胺5HT2拮抗劑。這些化合物對5-羥色胺5HT2受體的拮抗能力可用下列實驗過程證明。在本實驗中，同時測定〔3H〕螺環(huán)哌啶硐(已知對5HT2受體具非特異性親合力的化合物)和待試化合物對5HT2受體的結(jié)合能力。
首先制備5HT2受體的懸浮液。利用多管加速器(polytron)(每10秒內(nèi)7次)，將大鼠大胞皮層組織在30份冰冷的50mM pH為7.7的氯化三羥甲基氨基甲烷緩沖液中勻漿化。此勻漿在4℃、40，000X g下離心。離心得到的組織塊用Dounce勻化器重新懸浮在30份冰冷的緩沖液中并如前進行離心。所得組織最后懸浮在30份的緩沖液中。
往培養(yǎng)管內(nèi)加入0.2毫升受體懸浮液，100微升0.6nM的〔3H〕螺旋哌啶酮溶液，100微升待試化合物溶液(濃度為10-5-10-20摩爾/升)和足量的緩沖液至最后體積為1.0毫升。培養(yǎng)管在37℃下培養(yǎng)15分鐘。加入5毫升冰冷的緩沖液迅速終止培養(yǎng)并用玻璃纖維漏斗真空過濾這一冷卻的懸浮液。
過濾得到的物質(zhì)用5毫升冷的緩沖液洗兩次，然后轉(zhuǎn)移到閃爍管中，在8.0毫升含5%Protosol
的Omnifluor
溶液中，通過液體閃爍光譜法進行分析。
在用10μM甲硫噻庚嗪(methiotepin)處理得到的基底上測定〔3H〕螺環(huán)哌啶酮的特異性結(jié)合。測試化合物取代〔3H〕螺環(huán)哌啶酮15%以上者，認為其與5HT2受體有親合作用。
這些化合物在體內(nèi)拮抗5HT2受體的作用由以下實驗過程來說明。
至少給5只小鼠使用0.1毫克/公斤到200毫克/公斤體重的待測化合物。大約30分鐘后，腹膜內(nèi)注射30毫克/公斤5-甲氧基基-N，N-二甲基色胺(DMT)。注射DMT后的6分鐘內(nèi)，記錄每一動物頭部抽搐的次數(shù)。若沒有頭部抽搐，便認為這一化合物在體內(nèi)具有拮抗5HT2受體的作用。
這些化合物對5HT2受體顯示阻斷5-羥色胺作用活性的劑量范圍根據(jù)下列情況會發(fā)生些變化所使用的特定化合物、所處理的特定疾病或狀態(tài)及其強度、個體患者、患者一些潛在的疾病狀態(tài)以及患者可能同時使用的其它藥物。一般來講，這些化合物顯示其5-羥色胺5HT2拮抗劑作用的劑量范圍為從大約0.2毫克/公斤患者體重/天到大約100毫克/公斤患者體重/天。
由于這些化合物為5-羥色胺5HT2拮抗劑，它們可用于許多疾病的治療。通式Ⅰ中的化合物用于治療焦慮、各種絞痛、神經(jīng)性厭食、雷諾氏現(xiàn)象、間歇性跛行和冠狀或外周的血管痙攣。這些狀態(tài)和疾病可以通過結(jié)患者使用依疾病不同而變的足夠劑量(如抗焦慮劑量、抗絞痛劑量、抗厭食劑量等)式Ⅰ的化合物而得到緩解。這一劑量將在這些化合物顯示其5-羥色胺5HT2拮抗活性的劑量范圍之內(nèi)。
這些化合物也可以用于治療血栓溶解障礙。據(jù)這方面的專家所知，許多條件可導致起初的血小板聚集。這起初的血小板聚集可引起5-羥色胺的釋放，而5-羥色胺可誘導血小板的進一步聚集。這進一步聚集又可刺激5-羥色胺的進一步釋放。因此產(chǎn)生一個循環(huán)，使血栓不斷擴大直至血管被堵塞。已知發(fā)現(xiàn)式Ⅰ中的化合物可以阻止由5-羥色胺的釋放引起的血小板的進一步聚集。因此，為預防可堵塞血管的血栓的形成，可給某些必要的患者使用抗血栓劑量的該類化合物。這一抗血栓劑量將在上述的這些化合物5-羥色胺5HT2拮抗作用的劑量范圍之內(nèi)?？蓮倪@一療法受益的患者的典型例子包括遭受以胸絞痛或其它常見癥狀為特點的短暫的局部缺血發(fā)作的粥樣硬化和冠狀動脈疾病的患者、由象鏈激酶或組織纖維蛋白溶酶原激活因子類引起的血栓溶解的患者以及施行冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者。
通式Ⅰ中的化合物也可用于纖維肌痛的治療。在這里，纖維肌痛指的是一個慢性疾病狀態(tài)，其中患者出現(xiàn)許多癥狀如，廣泛的肌骨胳疼痛、疼痛、乏力，清晨強直和以4期睡眠不足為特征的睡眠紊亂。使用抗纖維肌痛劑量的通式Ⅰ的化合物可以解除或緩解受試患者的癥狀?？估w維肌痛劑量將在上述的這些化合物顯示5-羥色胺5HT2拮抗作用的劑量范圍之內(nèi)。
通式Ⅰ中的化合物也可用來治療通常由神經(jīng)系統(tǒng)藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪等引起的錐體束外的癥狀。這些錐體束外付作用(EPS)可通過許多途徑使它們本身加劇。有些患者出現(xiàn)類巴金森氏癥狀，其中出現(xiàn)肌肉強直和震顫。另外一些患者出現(xiàn)靜坐恐怖的癥狀，其特點是患者不得不進行不停地運動。少數(shù)患者出現(xiàn)急性張力障礙的反應(yīng)，如面部怪相和斜頸。
給所需的患者使用抗錐體束外付作用劑量的式Ⅰ中的化合物可以解除或緩解患者所出現(xiàn)的癥狀?；衔锟瑰F體束外付作用的劑量在化合物顯示5-羥色胺5HT2拮抗作用的劑量范圍之內(nèi)。
在這一用途中a).所用術(shù)語焦慮、各種絞痛、神經(jīng)性厭食、雷諾氏現(xiàn)象和冠狀血管痙攣如第27版《Dorland氏圖解醫(yī)學詞典》上所定義。
b).術(shù)語患者指熱血動物，如大鼠、小鼠、狗、豚鼠和靈長類如人類。
c).術(shù)語心律失常指任何不同于正常心跳節(jié)律的變化。這里的術(shù)語抗心律失常劑指一個化合物可以防止或緩解心律失常。
d).術(shù)語鎮(zhèn)痛劑指一個可以解除或緩解痛覺的藥物。
e).術(shù)語血栓溶解障礙指能夠堵塞血管的血栓的形成。
f).術(shù)語治療指可以解除或緩解患者的疾病或狀態(tài)。
g).短語“增加心肌組織的收縮力”指化合物增加心肌組織內(nèi)肌肉收縮強度的能力。
口服時，這些化合物可做成固體或液體制劑，如膠囊、片劑、丸劑、錠劑、沖劑、粉劑、懸浮劑或乳劑。固體單位劑量形式可做成普通型明膠膠囊，含有如表面活性劑、潤滑劑和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，或可以做成緩釋劑型。另一種情況是可以將式Ⅰ的化合物制成片劑，其中選用傳統(tǒng)的基底如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，同時加入粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠、崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻酸以及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。液體制劑是將有效成分溶解在含水的或非水的適于制劑的溶劑中，其中也可以含有一些已知的懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
非腸道途徑給藥時，將化合物溶解于生理上可接受的藥用載體中，可以以溶液或懸浮液的形式給藥。合適的藥用載體的代表為水、鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或由動物、植物或合成得到的油。藥用載體中也可以含有一些已知的防腐劑、緩沖液等。
為進一步說明本發(fā)明，下面列舉了一些實施例，但是，無論如何也不能認為這些實施例將限制本發(fā)明的范圍。
實施例1本例的目的是說明一個制備通式Ⅳ的中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺的方法。
33.9克N-苯基-乙酰胺(251毫摩爾)與45克三氯化鋁(338毫摩爾)混和，將混和物置于5升的園底燒瓶中，機械攪拌，蒸汽加熱直至得到黑色粘稠溶液為止。
往這一溶液中依次加入46.0克4-氯-羰基哌啶鹽酸鹽(250毫摩爾)和90克三氯化鋁(675毫摩爾)，得到深紅色膏狀物。
膏狀物用蒸汽加熱15分鐘，然后加入100毫升1，1，2，2-四氯乙烷，得到紅色透明溶液。這一溶液再加熱10分鐘。
然后除去蒸汽浴，緩緩加入2公斤碎冰終止反應(yīng)。加50%的氫氧化鈉溶液使其呈強堿性。這一冷的水溶液用甲苯洗兩次，并用氯仿提取兩次。合并氯仿提取液并用無水硫取鎂干燥，蒸餾濃縮得到一黃色固體。固體于76℃下在乙酸乙酯中回流洗滌，過濾得到N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺(20克)，為一淺黃色固體。
這一產(chǎn)品的一部分用如下方法轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽于0℃時，在氬氣保護下，往30毫升攪拌著的甲醇中用注射器滴加乙酰氯(0.95毫升，0.86克，13.4毫摩爾)，然后將這一溶液滴加到3.0克上述制備的N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺(12.2毫摩爾)溶于50毫升甲醇形成的溶液中。
然后將這一溶液加熱至回流，并用100毫升回流著的乙醇稀釋，然后將混和物濃縮至75毫升。
溶液冷至室溫，中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺以單鹽酸鹽形式沉淀。得到1.7克N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺單鹽酸鹽(6.0毫摩爾)，熔點為285℃。
實施例2本例目的是說明一個1，4-二取代哌啶衍生物N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺的制備方法。
將13.0克用實施例1披露的方法制備的N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰胺(52.8毫摩爾)與9.62克1-溴-2-苯基乙烷(52.0毫摩爾)、13.0克碳酸鉀(94.1毫摩爾)和150毫升N，N-二甲基甲酰胺混和，混和物在氬氣氛下于95℃攪拌16小時。
混和物冷至22℃后，將N，N-二甲基甲酰胺傾出，傾出的N，N-二甲基甲酰胺用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行減壓濃縮，得到棕黃色固體。
將這一固體在水和二氯甲烷之間進行分配，分出有機層待用，水層用二氯甲烷提取，得到的有機層待純化。
上面得到的兩個有機層溶液用無水硫酸鎂干燥后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到一黃色油狀物。
將黃色油狀物溶于150毫升回流著的異丙醇，回流下用正已烷稀釋至總體積為500毫升。
將溶液冷至大約22℃，過濾，得到14.3克N-〔4-〔〔1-(2-苯基-2基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺(40.8毫摩爾)。
這一產(chǎn)品的一部分用如下方法轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽。
在氬氣氛下，往事先冷至0℃的30毫升攪拌著的甲醇中用注射器滴加乙酰氯(0.9毫升，0.99克，12.6毫摩爾)。
將上述制備的4.0克N-〔4-〔〔1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺(8.3毫摩爾)溶于600毫升甲醇中，往此溶液中滴加上述氯化氫在乙酸甲酯/甲醇中的溶液。
滴完后，將溶液攪拌5分鐘，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮至總體積80毫升。
往此溶液中慢慢加入乙酸乙酯，得到N-〔4-〔〔1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺單鹽酸鹽的粗品沉淀。
將沉淀溶于回流著的甲醇中，加入活性炭，過濾。濾液與加熱至82℃的異丙醇混和，冷卻后得到目的物的結(jié)晶。
過濾，得到2.6克N-〔4-〔〔1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺鹽酸鹽，熔點257℃。
實施例3本例的目的是說明一個式Ⅳ的中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽的制備方法。
在一個5升的園底燒瓶中將42.8克N-苯基甲磺酰胺((250毫摩爾)與45克三氯化鋁(338毫摩爾)混和，機械攪拌下用蒸汽浴加熱，得到一個黑色粘稠溶液。
將此溶液與46.0克4-氯-羰基哌啶鹽酸鹽(250毫摩爾)和90.0克三氯化鋁(675毫摩爾)混和，得到棕黑色泥狀物。
加入1，1，2，2-四氯乙烷(100毫升)，將混和物再加熱15分鐘。
停止加熱，加入4公斤碎冰終止反應(yīng)，得到一灰色沉淀。
將沉淀過濾，得到的固體依次用水、乙醚洗滌后，空氣中放置干燥。
將所得固體溶于熱水中，加入活性炭，過濾。溶液冷卻至大約22℃，在此溫度下目的物可從溶液中沉淀出來。
濾集固體，干燥后得到29.6克N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(92.8毫摩爾)，熔點303～305℃。
實施例4本例目的是說明一個1，4-二取代哌啶衍生物N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
11.1克用例3中方法制備的N-〔4-(4-哌啶基-羰基基)苯基〕甲磺酰胺單鹽酸鹽(34.8毫摩爾)與6.5克1-溴-2-苯基乙烷(35.2毫摩爾)、7.1克碳酸氫鉀(71.0毫摩爾)和100毫升N，N-二甲基甲酰胺混和。
混和物在氬氣氛下于90℃攪拌16小時。
將混和物冷至約22℃，傾出N，N-二甲基甲酰胺，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到一棕黃色固體。
這一固體在水和二氯甲烷之間分配，分層后，分出有機層備用;水層用二氯甲烷提取，分出有機層待純化。
合并上述有機層，無水硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，得到一黃色油狀物。
將油狀物溶于丙酮，通過裝有硅膠的過濾板過濾，所得濾液濃縮成油狀物，用事先加熱至沸的2-丁酮稀釋。
丁酮溶液冷至大約22℃，過濾所得黃色結(jié)晶，空氣中干燥。
得到3.2克N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺(8.3毫摩爾)。
將甲醇(1.5毫升)與25毫升乙酸乙酯混合并冷至0℃，在氬氣氛下用注射器往此溶液中滴加乙酰氯(0.73毫升，0.66克，8.5毫摩爾)。
5分鐘后，將此溶液加到3.2克上述制備的N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺(8.3毫摩爾)溶于200毫升攪拌著的乙酸乙酯形成的溶液中。
加入后產(chǎn)生一白色固體的沉淀，濾集固體，在空氣中干燥。
將固體溶于大約100毫升回流著的甲醇，加入活性炭，過濾。濾液中加入異丙醇，重結(jié)晶得到目的化合物。
得到2.0克N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(4.7毫摩爾)，熔點117.5～118.5℃。
實施例5本例的目的是說明一個含羥甲基的1，4-二取代哌啶衍生物N-〔4-〔羥基-〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺的制備方法。
5.0克N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺(用例2中的方法制備)與250毫升甲醇混和，冷至0℃，攪拌下加入0.54克硼氫化鈉(14.3毫摩爾)，溶液再攪拌1小時。
再加入0.5克硼氫化鈉，溶液攪拌過夜。
次日早晨往溶液中加入100毫升水，溶液減壓濃縮至大約原來體積的1/2，濃縮液用二氯甲烷提取再次，所得有機層合并，以待后面進行純化處理。
有機層用硫酸鎂干燥，通過裝有硅膠的過濾器過濾，用丙酮作洗脫劑。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，得到一白色固體。
通過以下操作，可以從此白色固體內(nèi)得到所需的含羥甲基的1，4-二取代哌啶衍生物a)，用二氯甲烷/正已烷混和溶劑重結(jié)晶，b)，隨后用異丙醇/水混和溶劑重結(jié)晶。所得白色針狀物在79℃，0.5毫米汞柱壓力下干燥40小時。
得到1.44克N-〔4-〔羥基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-乙酰胺(3.7毫摩爾)，熔點173～174℃。
實施例6本例的目的是說明一個含羥甲基的1，4-二取代哌啶衍生物N-〔4-〔羥基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕-甲磺酰胺的制備方法。
4.85克用例4中的方法制得的N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺鹽酸鹽(11.5毫摩爾)與500毫升甲醇混合，并冷卻至0℃。在攪拌下，分三次在以后的3個小時內(nèi)加入3.2克硼氫化鈉(84.6毫摩爾)。
溶液攪拌過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，所得的白色固體在水和三氯甲烷之間分配。有機層留待純化，水層用三氯甲烷提取，所得有機層留待純化。
合并有機相，用硫酸鎂干燥后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，得到一白色固體。
白色固體經(jīng)如下處理，純化得到所需的含羥甲基的1，4-二取代哌啶衍生物a)，異丙醇/正己烷溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶，b)，隨后用異丙醇重結(jié)晶。
得到1.9克N-〔4-〔羥基-〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺(4.9毫摩爾)，熔點164.5～165.5℃。
實施例7本例的目的是說明一個N-〔4-〔〔1-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺用類似于例1中的方法制備。
N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(18.4克，57.6毫摩爾)、1-溴-2-(4-甲氧基苯基)-乙烷(12.4克，57.6毫摩爾)、碳酸氫鉀(11.5克，115毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(180毫升)的混合物在氬氣氛下于100℃攪拌16小時。冷至室溫后，傾出二甲基甲酰胺，減壓濃縮為一黑色油狀物，這一油狀物和上面的鹽一起在水和乙酸乙酯之間進行分配。分層后，水層再用乙酸乙酯提取，合并有機相，并用水、鹽水洗兩次，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到一灰白色固體(20.6克)。將固體溶于乙酸乙酯(600毫升)，用氯化氫乙酸乙酯溶液處理得到一白色固體(20.2克)。這一固體用甲醇/異丙醇重結(jié)晶，得到N-〔4-〔〔1-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(16.5克、36.3毫摩爾)，為一白色閃光的片狀結(jié)晶，熔點246～247℃。
實施例8本例的目的是說明一個N-〔4-〔〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽用類似于例1中的方法制備。
N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(12.3克，38.4毫摩爾)、1-溴-2-(4-氟苯基)-乙烷(7.8克，38.4毫摩爾)和碳酸氫鉀(7.7克，77.0毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺中的泥狀混合物在氬氣氛中于100℃攪拌16小時。冷至室溫后，傾出二甲基甲酰胺，濃縮成一油狀物，油狀物同上面的鹽一起在水和氯仿之間分配，分層后，水層再用氯仿提取。合并有機層，用硫酸鎂干燥后，濃縮為一油狀物(18克)。將油狀物分成兩份，每份9克，隨后用硅膠層析分離，丙酮∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫，得到一固體(11.0克)。固體溶于甲醇(200毫升)，并用氯化氫甲醇溶液處理，溶液濃縮后，得到灰白色固體，用甲醇/異丙醇重結(jié)晶得到N-〔4-〔〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺(5.94克)，為一白色結(jié)晶，熔點230～230.5℃。
實施例9本例的目的是說明一個N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
用例7中的方法制備的N-〔4-〔〔1-〔2-(4-甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺(5.50克，13.2毫摩爾)溶于甲醇(450毫升)，在0℃時，攪拌下往其中加入一份硼氫化鈉(600毫克，15.9毫摩爾)，以后每隔1.5小時加一份600毫克的硼氫化鈉，再加入兩份，溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮為一白色固體，然后與200毫升稀鹽酸溶液混合。水溶液用碳酸氫鈉中和后，用氯仿提取三次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮得一灰白色固體(5.2克)，這一固體用硅膠層析分離，丙酮洗脫，得到N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)-乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺(5.1克，13.2毫摩爾)，為一灰白色固體;熔點40～48℃。
實施例10本例的目的是說明一個N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
用例8中的方法制備的N-〔4-〔〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺(9.50克，23.5毫摩爾)溶于甲醇(500毫升)，0℃時，在攪拌下往其中加入一份硼氫化鈉(1克，26.5毫摩爾)，再加入三份1克硼氫化鈉，每份間隔1小時，加完后，溶液攪拌過夜。溶液濃縮至干，所得固體一起與稀鹽酸溶液(200毫升)攪拌。水溶液中碳酸氫鈉中和后，用氯仿提取三次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到一白色固體(8.2克)，固體用氯仿重結(jié)晶得到白色片狀結(jié)晶(5.7克)。這一片狀結(jié)晶經(jīng)鑒定證明是N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺含一分子三氯甲烷的復合物。
實施例11本例的目的是說明一個N-〔4-〔〔1-〔2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基〕-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽的制備方法。
N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(20.9克、65.6毫摩爾)、1-溴-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙烷(15.0克，65.5毫摩爾)，碳酸氫鉀(13.1克、131毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)的泥狀混合物在氬氣氛中于95℃攪拌16小時，冷至室溫后，過濾，濾液濃縮為一黃色油狀物。油狀物在水和乙酸乙酯之間進行分配，分層后，水相再用乙酸乙酯提取，合并有機相，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮至大約100毫升，用硅膠進行層析(100×165mm)乙酸乙酯洗脫，合并適當?shù)慕M分，用氯化氫處理，得到一白色固體(22.0克、47.1毫摩爾)。這一固體在甲醇中回流，過濾得到目的物(15.0克、28.0毫摩爾)，熔點236～237℃。
實施例12本例的目的是說明一個N-〔4-〔羥基-〔1-〔2-(3，4亞甲二氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
用例11中的方法制備的N-〔4-〔〔1-〔2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺(10.2克，21.8毫摩爾)和甲醇(400毫升)形成的泥狀物，用硼氫化鉀19.6克，178毫摩爾)分8份在三天內(nèi)進行處理。溶液用10%的鹽酸酸化，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)至8。將這一水溶液濃縮，然后用乙酸乙酯提取兩次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到一白色固體(7.9克)，這一固體用硅膠進行層析(75×160mm)，用丙酮洗脫得目的產(chǎn)物(4.8克，11.1毫摩爾)為一白色固體，熔點72～73℃。
實施例13本例的目的是說明一個N-〔4-〔(甲氧基亞氨基)〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲基〕苯基〕-甲磺酰胺的制備方法。
用例4中的方法制備的N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽(6.0克、14.2毫摩爾)、甲氧基氨基單鹽酸鹽(3.0克、35.9毫摩爾)和醋酸銨12.0克，156毫摩爾)在乙醇(90毫升)和水(30毫升)中回流16小時，溶液冷卻后，濃縮，用碳酸氫鈉溶液處理這一堿性水溶液，用乙酸乙酯提取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，用氯化氫處理得到一白色固體16克)，這一固體用甲醇/2-丁酮重結(jié)晶，得目的物(2.3克，10.8毫摩爾)，為一白色晶體;熔點234.0～234.5℃。
實施例14本發(fā)明的目的是說明一個通式Ⅰ中Y代表H時1，4-二取代哌啶衍生物的生產(chǎn)方法。
N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕-乙酰胺(32.1克、91.6毫摩爾)，濃鹽酸(300毫升)和乙醇(300毫升)一起回流6小時，冷卻后，用50%氫氧化鈉(200克)處理，濃縮，用氯仿提取兩次，合并有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮，通過裝有硅膠的過濾器過濾，丙酮洗脫，洗脫液濃縮，所得固體用異丙醇重結(jié)晶，得到4-氨基苯基〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕甲酮為一棕黃色矛狀體(20.3克、72%)，熔點171～172℃。
實施例15本例說明了通式Ⅰ中Y代表H，X代表CHOH的哌啶衍生物的一個不是特別好的生產(chǎn)技術(shù)，在此，將起始物的羰基還原，乙酰胺基團就地水解，而不是將還原和水解分兩步進行。
N-〔4-〔〔1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基〕羰基〕苯基〕乙酰胺(40.0克，114毫摩爾)溶于甲醇(900毫升)中，往其中分小份，在6小時內(nèi)加入硼氫化鉀(16克、300毫摩爾)，加入水(200毫升)，溶液攪拌20小時。溶液濃縮后，在水和二氯甲烷之間進行分配，分層后，有機相用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。所得物質(zhì)用硅膠進行層析，甲醇/氯仿(1∶9)洗脫。合并適當組分，濃縮，所得固體用異丙醇/水重結(jié)晶，得到α-(4-氨基苯基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇，為一白色固體(7.5克，21%)，熔點129～130℃。
權(quán)利要求
1.一個具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Y代表H、CO(CH2)nCH3或SO2(CH2)nCH3，其中n為從0到3的整數(shù)；X代表CO、CHOH或C=N-O-A，其中A代表氫或C1-4的烷基；R可以為鹵素、低級烷基、低級烷氧基，氫或為二價取代基如3，4-亞甲二氧基或3，4-亞乙二氧基取代基；m為從1到5的整數(shù)；以及其與酸形成的適于制劑的鹽，這里有一個條件就是當X為CO或CHOH時，Y不能為SO2(CH2)nCH3。
2.一個預防或終止心律失常的方法，具體方法是給有關(guān)患者使用足以治療心律失?；蚍乐剐穆墒С０l(fā)生劑量的權(quán)項1中的化合物。
3.權(quán)項1中的化合物，其中X為C＝N-O-A。
4.一個解除或緩解患者疼痛的方法，其中包括給有關(guān)患者使用鎮(zhèn)痛劑量的具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Y代表H、CO(CH2)nCH3或SO2(CH2)nCH3，其中n為從0到3的整數(shù);X代表CO、(CHOH或C＝N-O-A，其中A代表氫或一個C1-4烷基;R可以為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氫或二價取代基如3，4-亞甲二氧基或3，4-亞乙二氧基取代基團;m為一從1到5的整數(shù);以及其與酸形成的適于制劑的鹽。
5.一個解除或緩解焦慮的方法，包括給有關(guān)的患者使用抗焦慮劑量的權(quán)項4中的化合物。
6.一個治療各種絞痛的方法，包括給有關(guān)的患者使用抗絞痛劑量的權(quán)項4中的化合物。
7.一個治療神經(jīng)性厭食的方法，包括給有關(guān)的患者使用抗厭食劑量的權(quán)項4中的化合物。
8.一個治療雷諾氏現(xiàn)象的方法，包括給有關(guān)的患者使用足以解除或緩解患者癥狀的劑量的權(quán)項4中的化合物。
9.一個治療冠狀血管痙攣的方法，包括給有關(guān)的患者使用抗痙攣劑量的權(quán)項4中的化合物。
10.一個治療血栓溶解障礙的方法，包括給有關(guān)患者使用抗血
11.一個治療纖維肌痛的方法，包括給有關(guān)患者使用抗纖維肌痛劑量的權(quán)項4中的化合物。
12.一個治療與神經(jīng)系統(tǒng)藥物療法有關(guān)的錐體束外付作用的方法，包括給有關(guān)患者使用抗錐體束外付作用劑量的權(quán)項4中的化合物。
13.一個具有如下結(jié)構(gòu)式的中間體
其中Y代表H、CO(CH2)nCH3或SO2(CH2)nCH3，其中n為從0到3的整數(shù);X代表CO、CHOH、或C＝N-O-A，其中A代表氫或一個C1-4烷基，有一限定條件即當X為CO或CHOH時，Y不能為SO2(CH2)nCH3。
14.一個增強心臟收縮力的方法，包括給有關(guān)患者使用增強心臟收縮力劑量的具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中R、m和n如權(quán)項1中所定義，R′為一個C1-6的烷基，P為一個從1到6的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的1，4-二取代哌啶衍生物，可用于抗心律失常、鎮(zhèn)痛以及作為5-羥色胺5HT
文檔編號C07D211/22GK1033805SQ88108620
公開日1989年7月12日 申請日期1988年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月17日
發(fā)明者艾伯特·A·卡爾, 理查德·C·達格, 約翰·E·凱爾納, 滕格·李, 弗朗西斯·P·米勒 申請人:默里爾多藥物公司