專利名稱：非肽的血管緊張肽原酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作抗高血壓藥的新的簡單的酰胺類及其衍生物。
分子量約為40，000的蛋白水解酶血管緊張肽原酶是由腎臟產(chǎn)生并被分泌到血液中去的。已知它有在體內(nèi)裂解天然存在的血漿糖蛋白血管緊張肽原的活性，對于人體的血管緊張肽原，裂解發(fā)生在血管緊張肽原N端的亮氨酸(第10)和纈氨酸(第11)氨基酸殘基之間的鍵上Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-1234567891011Ile-His-Ser-Glu-12131415由上述血管緊張肽原酶的裂解反應生成的循環(huán)的N端十肽(血管緊張肽Ⅰ)，隨后被身體破壞成為稱作血管緊張肽Ⅱ的八肽，血管緊張肽Ⅱ已知是一種有效的升壓物質(zhì)，即，它能誘導血壓顯著增加，并據(jù)信因?qū)е卵苁湛s并從腎上腺釋放保鈉的激素醛固酮而起作用。這樣，血管緊張肽原酶-血管緊張肽原體系就意味著在某些形式的高血壓和充血性心力衰竭中成為一個誘發(fā)的因素。
為減輕血管緊張肽原酶-血管緊張肽原體系作用的不利影響，一種方法是使用能抑制血管緊張肽原酶引起的血管緊張肽原裂解反應的物質(zhì)。已知有很多這類物質(zhì)，包括抗血管緊張肽原酶抗體，抑胃肽和天然存在的磷酯化合物，歐洲專利申請NO.45，665(1982年2月2日發(fā)表)公開了一系列抑制心管緊張肽原酶的多肽衍生物，其表達式為X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W其中x可以是氫或-氨基保護基，y可以是不存在的，B是一親酯的氨基酸殘基，Z是一個芳香族氨基酸殘基，W可為羥基，除別的以外，A可以是
并且R1和R2各自是一個親酯的或芳香族的側(cè)鏈，根據(jù)這個公開的專利申請?zhí)岢龅亩x，不能認為A或Z中的任一個可以是Statine，或B可以是賴氨酸。
歐洲專利申請NO.77028A(1983年4月20日發(fā)表)公開了一系列抑制血管緊張肽原酶的、具有非末端的Statine或Stati-ne衍生物殘基的多肽化合物，它們這一系列中包括有苯丙氨酸-組氨酸-Statine順序的化合物。
歐洲專利申請132，304A也公開了作為可抑制血管緊張肽原酶的抗高血壓藥的含Statine多肽類的應用。歐洲專利申請114，993A公開了含有CycloStatine的多肽，它作為可抑制血管緊張肽原酶的抗高血壓藥。
用作抗高血壓藥的簡單酰胺血管緊張肽原酶抑制劑，具有如下的結(jié)構(gòu)式
或其藥理上可接受的鹽，其中HET為
或者下式所示基團
其中X是?，（C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟，氯，溴，或氰基;Y是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟或氯;R4是氫或(C1-C3)烷基，n是0到2的一個整數(shù)，R1是(C6-C8)環(huán)烷基，或異丙基;R2是(C3-C5)烷基，苯基，丙烯基，二甲基乙烯基，鹵代乙烯基，羥基(C1-C3)烷基，或氨基(C1-C4)烷基，R3是(C1-C6)烷基或嗎啉代乙基。
這組化合物中較好的是其中HET是
R1是環(huán)己基，R3是甲基。尤其好的是這些化合物其中x是5-氯代基，Y是氫，R4是氫，n是0，R3是異丙基或是-C(Cl)＝CH2，且其中X和Y是氫，R4是甲基，n是0及R2是異丙基第二組較好的化合物，其中HET是
R1是環(huán)己基，R3是甲基。特別好的化合物，其中X是5-氯代基，Y是氫，R4是氫，n是0及R2是-CH(OH)CH3第三組較好的化合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中R1是環(huán)己基，R2是甲基乙烯基，尤其好的化合物是其中X為5-氯代基，Y是氫，R4是氫，n是0，R2是-CH＝CHCH3及R3是嗎啉代乙基。
本發(fā)明也包括治療哺乳動物高血壓的方法，此方法包括給所說的哺乳動物使用抗高血壓有效量的本發(fā)明化合物，還包括含有本發(fā)明化合物及一種載體的藥物組合物。
前已指出，本發(fā)明包括生物活性化合物的可藥用的鹽。這些鹽在所用劑量時是非毒性的。因為本發(fā)明化合物可含有堿性基團，形成酸加成鹽是可能的?？伤幱玫乃峒映甥}包括如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，酸式硫酸鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酸式酒石酸鹽，琥珀酸鹽，葡糖酸鹽，蔗糖鹽等。
本發(fā)明化合物在哺乳動物體內(nèi)，包括在人體內(nèi)顯示出抗高血壓的活性。由于它們的抑制血管緊張肽原被血管緊張肽原酶裂解的能力，至少產(chǎn)生出這種活性的基本部分。雖然我們不想為下述的機制理論所限制，似乎本發(fā)明化合物抑制血管緊張肽原酶的活性的機制在于它們選擇性地(與血管緊張肽原相比)與血管緊張肽原酶結(jié)合。本發(fā)明化合物顯示出對血管緊張肽原酶有選擇性的酶抑制活性。由于其分子量低，它們在水性介質(zhì)中顯示出有利的溶解特性及比較好的吸收性能，這就使得口服用藥易實行，并可按照工業(yè)生產(chǎn)上可以實行的成本進行合成。本發(fā)明的化合物也可用于充血性心力衰竭。
本發(fā)明化合物可用本領域熟練人員已知的方法來制備。用在技術上周知的偶合方法使雜環(huán)酸與必要的氨基內(nèi)酯偶合而得到酰胺。在這一具體的化合物系列中，用碳化二亞胺和N-羥基苯并三唑以生成雜環(huán)酸活潑酯是最可取的，當然，使用許多種用來制備活潑酯的化合物中的任一種都可以。使必要的酸與合適的氨基內(nèi)酯偶合的第二個較好的方法是用氰基磷酸二乙基酯，這一試劑用在酰胺的合成中也是眾所周知的。
隨著適當?shù)碾s環(huán)酸與氨基內(nèi)酯的偶合，內(nèi)酯與胺反應，產(chǎn)生所希望的羥基-酰胺，該羥基-酰胺具有必要的和希望的立體化學結(jié)構(gòu)，使得這些化合物具有抗高血壓活性。
在此敘述了合成這些化合物用的起始試劑，它們也可按文獻提供的方法制備。EPO申請86，305，995.2〔公告0212903(A2)〕敘述了用類似于在這里提到的氨基內(nèi)酯制備多肽的方法。而且，有幾種雜環(huán)酸在市場上是可以買到的。
這些化合物通過對血管緊張肽原酶的抑制作用而用作抗高血壓藥的性能可為下述的體外試驗所表明在體外對血管緊張肽原酶裂解血管緊張肽原的活性的抑制作用從實驗室全體健康的人員獲得血漿。集中并冷凍儲藏直至須用時為止。使用前，將一定量的上述血漿解凍并離心，上清液與蛋白酶抑制劑相混合，并緩沖到pH7.4。將血管緊張肽原酶抑制劑按不同濃度加入到等分的各份血漿上清液中，產(chǎn)生的混合物(310微升)在37℃與無血管緊張肽原酶抑制劑的對照混合物培養(yǎng)3小時。培養(yǎng)以后，混合物在冰水中驟冷，并各自用血管緊張肽Ⅰ抗體對血管緊張肽Ⅰ作試驗。將在血管緊張肽原酶抑制劑存在下產(chǎn)生的血管緊張肽Ⅰ與不存在上述抑制劑時產(chǎn)生的進行比較，并計算抑制作用百分率。從用幾個不同濃度的抑制劑進行重復培養(yǎng)而得到的數(shù)據(jù)，計算出各種抑制劑為產(chǎn)生對血管緊張肽原酶裂解血管緊張肽的活性的50%抑制作用所需的抑制劑在培養(yǎng)混合物中的濃度(即抑制劑的IC50)。
在驟冷的培養(yǎng)混合物中的血管緊張肽Ⅰ用放射免疫測定法進行試驗，使用了血管緊張肽原酶放射免疫測定藥盒的組份，由BectonDickinsonandCo.(Orangeburg，N.Y.)提供。此放射免疫測定法基于為Haber等人所發(fā)展的方法，J.Clin.Endocrinol.291349-1355頁(1969)。
本發(fā)明的化合物可以作為抗高血壓藥用，或以口服或以腸胃道外路線給藥。出于病人方便和舒適的原因，以口服給藥較好。一般講，這些抗高血壓的化合物通常以口服給藥，劑量范圍從約0.1毫克到約20毫克/公斤體重·天，腸胃道外給藥劑量從0.1毫克到約5毫克/公斤體重·天。根據(jù)所處理的對象的條件和使用的具體化合物，將必要地作一些改變。典型地，以低的日劑量著手用藥，如果必要，僅僅由醫(yī)生來增加它的用量。應注意，這些化合物可以和可藥用的載體相結(jié)合的方式用前述的任何一種途徑給藥，并且可以單一的和多次的劑量給藥。
本發(fā)明的新化合物可以很多種不同劑量形式口服，即，它們可與可藥用的各種惰性載體一起加工成片劑，膠囊，菱形錠狀，園形藥錠，硬糖塊，粉末，噴霧劑，水懸劑，酏劑，糖漿，以及類似物。這些載體包括固體稀釋劑或填料，無菌水介質(zhì)及各種非毒性有機溶劑，等等。而且，這種口服的藥物制劑可以用為此目的通常使用的各種試劑適當?shù)靥鸹统C味。一般講，存在于這樣的口服劑量形式的本發(fā)明化合物的濃度約為總組份重量的0.5%到90%，從量上講，足以提供所要求的單位劑量。
為了口服目的，藥片含有各種賦形劑，如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣可與各種崩解劑如淀粉，最好是土豆或木薯淀粉，藻酸，某些復雜的硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠，阿拉伯樹膠等一起使用。此外，為了壓片，潤滑劑如硬酯酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石粉常常是很有用的。相似類型的固體組份也可以在軟的或硬填充的明膠膠囊里用作填充劑。在這里最好的物質(zhì)也包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。若為了口服用的水懸液或酏劑，其中的基本活性成份可與各種甜味劑或矯味劑，顏料或染料相結(jié)合，如果需要，也可與乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及它們的各種類似結(jié)合物相結(jié)合。
本發(fā)明的化合物在高血壓及充血性心力衰竭的診斷方面也是有用的。
下面的例子說明了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
例12R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-N-甲基己酰胺(HET＝5-氯吲哚-2-基;R1＝環(huán)己基，R2＝-C(Cl)＝CH2，和R3＝CH31A.2R，4S，5S-6環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基)-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-γ-己內(nèi)酯。
在0℃的25毫升二氯甲烷中加入165.5毫克(0.5毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-氨基-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-γ-己內(nèi)酯鹽酸鹽，50.6毫克(0.5毫摩爾N-甲基嗎啉、97.8毫克(0.5毫摩爾)5-氯吲哚-2-羧酸，67.5毫克(0.5毫摩爾)-N-羥基苯并三唑及103毫克(0.5毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺，生成的反應混合物于室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾，濾液濃縮至干，殘渣在醋酸乙酯中重新溶解，用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水連續(xù)洗滌，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘渣280毫克，用硅膠作色層分離，用氯仿作洗脫劑，得226毫克所要產(chǎn)品。
1B.2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-N-甲基己酰胺。
將例1A的226毫克產(chǎn)品在10毫升甲醇中的溶液用甲胺氣體飽和，反應混合物在室溫下放置1.5小時，反應物濃縮至干，殘渣用乙醚研磨，得155毫克所要產(chǎn)品。
核磁共振(CD3OD)表明吸收在2.7(3H，s)，5.15(2H，m)及7.0-8.0(4H，m)ppm。
例2使用例1A-1B的流程，用適宜的起始試劑，制備了下述化合物
NMR(60MHz)X Y R1R2R3delta(CD3OD)5-Cl H C6H11-CH＝CH2CH32.7(3H，s)，4.95(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11
CH32.7(3H，s)，5.15(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11
H 5.15(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H i-C3H7i-C3H7CH30.95(12H，m)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)H H C6H11
CH32.7(3H，s)，5.5(2H，m)，7.0-8.0(5H，m)5-Cl H C6H11
CH32.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m 5-Cl H C6H11
CH31.1(3H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11
CH32.7(2H，m)，5.6-6.7(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11CH＝C(CH3)2CH31.8(6H，br s)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)
NMR(60MHz)X Y R1R2R3delta(CD3OD)3-Cl H C6H11i-C3H7CH30.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)5-Cl H C6H11
CH32.7(3H，s)，5.5(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11i-C3H7CH30.95(6H，d，J＝5Hz)，2.4(3H，s)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11
CH30.95(12H，m)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11-CH＝CH2H 2.7(3H，s)，4.95(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11-C6H5CH32.7(3H，s)，7.0-8.0(9H，m)H H C6H11i-C3H7CH30.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(5H，m)5-F H C6H11i-C3H7CH30.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)H H C6H11-CH＝CH2CH32.7(3H，s)，4.95(2H，m)，7.0-8.0(5H，m)
NMR(60MHz)X Y R1R2R3delta(CD3OD)5-Cl H C6H11-CH＝CHCl
2.6(6H，m)，5.15(2H，m)，6.9-7.7(4H，m)5-Cl H C6H11-CH＝CHCH3CH31.6(3H，m)，2.7(3H，s)，6.9-7.7(4H，m)5-Cl H C6H11-CH＝CHCH3
1.6(3H，m)，2.6(6H，m)，5.3-5.7(2H，m)5-Cl H C6H11i-C3H7
0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，6.9-7.7(4H，m)5-Cl H C6H11-C(Cl)＝CH2
2.6(6H，m)，5.15(2H，m)，5.9-7.7(4H，m)例32R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺(HET＝5-氯吲哚-3-基;R1＝環(huán)己基;R2＝異丙基;R3＝CH3)3A.2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基)-2-(2′-甲基丙基)-γ-己內(nèi)酯。
在0℃的10毫升二氯甲烷中加入20毫克(0.1毫摩爾)5-氯吲哚-3-羧酸，30毫克(0.1毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-氨基-2-(2′-甲基丙基)-γ-己內(nèi)酯鹽酸鹽，15微升(0.1毫摩爾)氰基磷酸二乙酯及42微升(0.3毫摩爾)三乙胺。加入二甲基甲酰胺(1毫升)，反應混合物在室溫下攪拌過夜、反應物濃縮至干，重新溶在乙酸乙酯中，依次用水(2×)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×)及鹽水洗滌，溶液用硫酸鈉干燥，并濃縮成油狀物，51毫克。
3B.2R-4S-5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺。
將例3A產(chǎn)品于10毫升甲醇中的溶液在室溫下用甲胺飽和，產(chǎn)生的反應混合物在室溫下攪拌2小時，反應物蒸發(fā)到干，得到61毫克泡沫。在硅膠上進行色層分離，用甲醇-氯仿作洗脫劑，將含有產(chǎn)品的組份合并并濃縮，得14毫克所要的產(chǎn)品。
核磁共振(CD3OD)表明，吸收在0.95(6H，d，j＝5Hz)，2.7(3H，s)及7.0-8.0(4H，m)ppm。
例4用例3A-3B的流程，用所要求的起始試劑，制備了下述化合物
NMR(60MHz)X Y R1R2R3R4delta(CD3OD)H H C6H11i-C3H7CH3H 0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(5H，m)7-CH3H C6H11i-C3H7CH3H 0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，2.4(3H，s)，6.8-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11i-C3H7CH3H 0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)5-Cl H C6H11
CH3H 2.7(3H，s)5.15(2H，m)，7.0-8.0(4H，m)H H C6H11i-C3H7CH3CH30.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，3.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)5-CN H C6H11i-C3H7CH3H 0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)例52R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺(HET＝5-溴吲哚-3-基-甲基;R1＝環(huán)己基;R2＝異丙基;R3＝CH3)5A.2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基)-2-(2′-甲基丙基)-γ-己內(nèi)酯。
于0℃的10毫升二氯甲烷中和0.3毫升二甲基甲酰胺中加入30毫克(0.1毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-氨基-2-(2′-甲丙基)-γ-己內(nèi)酯鹽酸化物、25毫克(0.1毫摩爾)5-溴吲哚-3-乙酸、21毫克(0.1毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺、14毫克(0.1毫摩爾)N-羥基苯并三唑及11微升(0.1毫摩爾)N-甲基嗎啉，反應混合物于室溫下攪拌過夜。將反應物過濾，濾液蒸發(fā)至干。殘渣重新溶于醋酸乙酯，順次用水，飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘渣54毫克，在硅膠上作閃式色層分離，用3%丙酮作洗脫劑，得28毫克。
5B.2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺。
將含有28毫克的例5A產(chǎn)品的10毫升甲醇溶液在室溫下用甲胺飽和，并攪拌2小時。反應物蒸發(fā)到干，殘渣用己烷研磨，得30毫克所要的產(chǎn)品。
核磁共振(CD3OD)表明，吸收在0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)及7.0-8.0(4H，m)ppm例6使用例5A-5B的流程，及適當?shù)脑?，制備了下述化合?
例7 2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(6′-氮雜吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺(HET＝6-氮雜吲哚-2-基;R1＝環(huán)己基;R2＝異丙基;R3＝CH3)7A.2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(6′-氮雜吲哚-2′-基-羰基氨基)-2-(2′-甲基丙基)-γ-己內(nèi)酯在0℃的10毫升二氯甲烷和0.5毫升二甲基甲酰胺中加入37毫克(0.1毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-氨基-2-(2′-甲基丙基)-γ-己內(nèi)酯鹽酸鹽、33毫克(0.2毫摩爾)6-氮雜吲哚-2-羧酸、25毫克(0.1毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺，17毫克(0.1毫摩爾)N-羥基苯并三唑及20微升(0.1毫摩爾)N-甲基嗎啉，反應物在室溫下攪拌48小時，過濾反應物，用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑得55毫克所要的產(chǎn)品。
7B.2R，4S，5S，6-環(huán)己基-5-(6′-氮雜吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(2′-甲基丙基)-N-甲基己酰胺。
在10毫升甲醇中的55毫克例7A產(chǎn)品的溶液在室溫下用甲基胺飽和，反應物放置2小時，減壓除去溶劑，殘渣在硅膠上進行色層分離，用甲醇-氯仿作洗脫劑，得9.7毫克產(chǎn)品。
核磁共振譜(CD3OD)表明，吸收在0.95(6H，d，J＝5Hz)及2.7(3H，s)ppm。
例8使用例7A-7B的流程，用適當?shù)脑?，制備了下述化合?
NMR(60MHz)HET delta(CD3OD)
0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)，7.0-8.0(4H，m)
NMR(60MHz)HET delta(CD3OD)0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)0.95(6H，d，J＝5Hz)，2.7(3H，s)例92R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(4′-氨基丁基)-N-甲基己酰胺(HET＝吲哚-2-基;R1＝環(huán)己基，R2＝(CH2)4NH2，R3＝CH3)將75毫克2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基)-4-羥基-2-(4′-疊氮基-2′-丁烯基)-N-甲基己酰胺、35毫克鈀/碳和5毫升乙酸在5毫升甲醇中的混合物在50磅/平方英寸的氫氣中振蕩6小時。加入另外的35毫克催化劑，還原反應繼續(xù)進行過夜。過濾掉催化劑，減壓濃縮濾液，得66毫克產(chǎn)品。殘渣用乙醚研制并過濾，得50毫克。
核磁共振(CD3OD)譜表明，吸收在2.7(3H，s)和7.0-8.0(5H，m)ppm。
制備A2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-γ-己內(nèi)酯在-70℃的含有37.5毫摩爾二乙基氨基鋰的四氫呋喃的溶液中(由23.4毫升1.6M丁基鋰己烷溶液和4.26克二乙基胺在50毫升干燥四氫呋喃中的溶液制得)逐滴加入4.67克(15毫摩爾)4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-γ-己內(nèi)酯在25毫升四氫呋喃中的溶液。在-78℃，30分鐘以后，于-70℃逐滴加入3.64克(16毫摩爾)2-氯-3-碘丙烯在25毫升四氫呋喃中的溶液。2小時以后，在-78℃逐滴加入10毫升飽和氯化銨溶液使反應混合物停止反應，使產(chǎn)生的混合物溫熱至室溫。減壓除去溶劑，殘渣用乙醚萃取，乙醚溶液用10%的檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥乙醚溶液，并濃縮，得6.83克油狀物，在硅膠上進行色層分離，用醋酸乙酯-己烷作洗脫劑。將含有產(chǎn)品的組份合并并濃縮，得2.38克所要的產(chǎn)品。
核磁共振譜(CDCl3)表明，吸收在1.4(9H，s)ppm。
制備B使用制備A的流程，用適當?shù)钠鹗荚噭┖铣闪讼铝兄虚g體
R2-CH＝CH-CH2Br
-CH＝CHCl-CH＝C(CH3)2
-CH＝CH2-CH＝CHCH3制備C2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-疊氮基-2-丁烯基)-γ-己內(nèi)酯將710毫克(1.6毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4′-溴-2′-丁烯基)-γ-己內(nèi)酯和986毫克(15.2毫摩爾)疊氮化鈉在75毫升二甲基亞砜-水(2∶1;體積∶體積)中的溶液在室溫下攪拌過夜，將反應物傾入500毫升水中，產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，依次用水及鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空下除去溶劑，得73毫克所要的產(chǎn)品。
制備D
2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2′-羥基丙基)-γ-己酸內(nèi)酯將100毫克(0.27毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2′-甲基-2′-丙烯基)-γ-己酸內(nèi)酯在15毫升二氯甲烷中的溶液在-78℃用臭氧飽和，直到出現(xiàn)持久的藍色，反應混合物于-78℃放置30分鐘，然后在-78℃用一快速氮氣流吹除過量的臭氧。于-78℃加入四丁基銨硼氫化物(140毫克，0.54毫摩爾)，反應混合物在0℃放置2天，再加入另外的140毫克硼氫化物，反應混合物于室溫下放置過夜。此溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得250毫克粗產(chǎn)品。使用氯仿-甲醇(99∶1;體積∶體積)作閃式色層分離，得45毫克所要的中間體。核磁共振(CDCl3)譜表明，吸收在1.4(9H，s)ppm。
制備E2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5氨基-2-(2′-氯-2′-丙烯基)-γ-己酸內(nèi)酯氫氯化物將385毫克(1毫摩爾)2R，4S，5S-6-環(huán)己基-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2′-氯-2′-丙烯基-γ-己酸內(nèi)酯在10毫升4.7N的氯化氫在二氧六環(huán)中的溶液在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾除去溶劑，得所要的331毫克胺的氫氯化物。
制備F用制備E的流程，使用制備A、B和D的中間體，制成了下述的中間體
權利要求
1.制備下式所示的化合物或其可藥用鹽的方法
其中HET是
或下式所示的基團
其中X是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟，氯，溴或氰基；Y是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟或氯；R4是氫，或(C1-C3)烷基；n是0到2的一個整數(shù)；R1是(C6-C8)環(huán)烷基或異丙基；R2是(C3-C5)烷基，苯基，甲基乙烯基，二甲基乙烯基，鹵代乙烯基，羥基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基；R3是(C1-C6)烷基或嗎啉代乙基，該方法特征在于使結(jié)構(gòu)式為
的化合物與結(jié)構(gòu)式為R3NH2的胺在低鏈烷醇中于室溫下反應至基本完全，并且隨意地用氫和鈀/碳還原其中R2是W-N3(C2-C4)亞烷基或N3CH2-的上式化合物，得到R2是氨基(C1-C4)烷基的化合物。
全文摘要
簡單酰胺類及其衍生物，它們可用來抑制血管緊張肽原酶對血管緊張肽原的裂解作用。
文檔編號C07D227/00GK1034366SQ8810857
公開日1989年8月2日 申請日期1988年12月14日 優(yōu)先權日1987年12月15日
發(fā)明者羅伯特·路易·羅薩蒂 申請人:美國輝瑞有限公司