一種二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，主要涉及一類二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物(I)、含其的藥物組合物、制備方法和用途，,其中R1的定義同說明書。藥效學(xué)試驗證明本發(fā)明的化合物具有CCR5拮抗作用，可作為HIV病毒的進入抑制劑，并可發(fā)展為抗艾滋病藥物。
【專利說明】一種二氟亞甲基脈啶甲酰胺衍生物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，主要涉及一類二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物、含其 的藥物組合物、制備方法和用途，該類化合物可用作CCR5拮抗劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 獲得性免疫缺陷綜合癥（又稱艾滋病，AIDS)是人類免疫缺陷病毒（HIV)引起 的一T細胞免疫功能缺陷為主的一組綜合癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計資料顯示，目前全 球約有4000萬艾滋病患者，約占世界人口總數(shù)的1/150,而且該數(shù)字還在以每天1. 6萬 的速度遞增（LuoM.etal，JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci2011 ; 879(28) : 2971-7)。因此研發(fā)抗艾滋病藥物迫在眉睫。
[0003]目前，已有20多種抗HIV的化學(xué)藥被FDA批準。根據(jù)藥物作用于病毒靶點的不 同，大致可將藥物分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑及其他 類型等。目前各國都在針對以上四種靶點藥物加緊開發(fā)新一代抗HIV的新藥，以及抗HIV 疫苗等。在融合抑制劑方面，2007年，輝瑞公司研制的新一代藥物馬拉維若（Maraviroc) 是第一種經(jīng)口服方式給藥的該類藥物，也是唯一一種被批準用于AIDS治療的趨化因子受 體5輔助受體抑制劑，它能夠通過一種變構(gòu)機制抑制CCR5與趨化因子和gpl20的結(jié)合，使 得gp41的N末端不能插入細胞膜，進而阻止病毒胞膜與宿主細胞膜的融合（Garcia-Perez J,etal. ,JBiolChem2011 ；286 (38) : 33409-21；ThieleS,etal,JBiolChem. 2011 ； 286 (43) : 37543-54；BernardLC-PJ,etal. ,DrugDiscovTodayTechnol2013； 10 (2) :e219-314.)。尤其是2013年，作為HIV-1共受體CCR5的三維晶體結(jié)構(gòu)的首次解析 成功（TanQ.etal. .Science2013 ;341 (6152) : 1387-90)，更有助于新一代抗艾滋病藥物 的開發(fā)。該晶體結(jié)構(gòu)證明，馬拉維若作為一種反向激動劑，可將CCR5的構(gòu)型穩(wěn)定在一種非 活性狀態(tài)。因此藥物分子是通過一種間接性機制達到抵抗病毒感染的目的，通過改變CCR5 的構(gòu)象，使其處于一種HIV病毒非敏感的狀態(tài)，從而阻斷病毒與CCR5的結(jié)合，使得病毒無法 感染人體細胞，從而達到治療艾滋病的效果。
[0004]目前雖然由于一些藥物推到市場，艾滋病得到了一定程度的控制，但是HIV病毒 的耐藥性問題，抗HIV藥物的毒性和不良反應(yīng)以及長期用藥的費用問題，迫使制藥界繼續(xù) 尋求更安全，更有效的抗HIV藥物。CCR5拮抗劑除了可用于抗HIV，還可用于下述疾病的 治療：哮喘和局部紊亂（如局部性皮炎，局部過敏），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈硬化，牛皮癬，肉 狀瘤癥和其它纖維化疾病，自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥，炎癥性腸炎），還可能用于 C0PD的治療（LongYaqiuetal.，W02009052708)。
[0005] 此外，氟原子在抗感染藥物方面起著著很重要的作用。目前有很多抗感染藥物如 馬拉維諾，氟沙星類藥物等均含有氟原子。由于氟原子的獨特性，引入有機藥物分子中能給 分子活性及其藥物學(xué)性質(zhì)帶來戲劇性的改變，尤其是在開發(fā)具安全性，選擇性藥物分子方 面有著明顯的優(yōu)勢。因而吸引了越來越多的藥物學(xué)家和制藥公司加入含氟藥物研發(fā)的行列 (Krik,K.L,J.FluorineChem. , 2006, 127, 992,KlausMiiller,ChristophFaeh,Francois Diederich，Sceience，2007, 317，1881，0'Hagan，D.，Chem.Soc.Rev.，2008, 37, 308 ;Purser,S. ；Moore,P.R. ；Swallow,S. ；Gouverneur,V, .Chem.Soc.Rev. , 2008, 37, 320 ； Kirk，K.L，Org.ProcessRes.Dev.，2008, 12, 305 ;Isanbor，C. ;0，Hagan，D.，J.Fluorine Chem. ,2006, 127, 992)。
[0006] 綜上所述，開發(fā)具有結(jié)構(gòu)新穎的含氟CCR5拮抗劑在抗HIV及其它相關(guān)疾病中將發(fā) 揮及其重要的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明對具有CCR5拮抗活性的化合物尤其是含二氟亞甲基哌啶甲酰胺化合物進 行了深入的研究，設(shè)計和合成了通式（I)化合物。測試結(jié)果表明本發(fā)明的化合物是強效的 CCR5拮抗劑，可作為HIV病毒的進入抑制劑，并可發(fā)展為抗艾滋病藥物，在此基礎(chǔ)上完成了 本發(fā)明。
[0008] 本發(fā)明的化合物具有下列通式（I)結(jié)構(gòu)：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中R1代表氫、未被取代的或者被取代基取代的下列基團：C1-C6直鏈烷基、C3-C8環(huán) 烷基、芐基或#3-.其中R2代表氫、未被取代的或者被取代基取代的下列基團：C1-C6直鏈 烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、CF3、C2-C6烯基，C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基氧 基或芐基；上述取代基為鹵原子、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2. 權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是下列任一結(jié) 構(gòu)的化合物：
其中R1的定義同權(quán)利要求1。
3. 權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是下列任一結(jié) 構(gòu)的化合物：
其中R1的定義同權(quán)利要求1。
4. 權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是下列結(jié)構(gòu)的 化合物：
其中R1的定義同權(quán)利要求1。
5. 權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表 氫、甲基、乙基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙氧基羰基或甲?；?br> 6. 權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的藥學(xué)上 可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式（I)化合物與鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸 或甲磺酸形成的鹽。
7. -種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上 可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
8. 權(quán)利要求1至6中任一項的二氟亞甲基哌啶甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用 于制備治療CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
9. 權(quán)利要求8的用途，其中CCR5介導(dǎo)的疾病是艾滋病。
【文檔編號】C07D451/04GK104387379SQ201410696031
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】盧壽福, 張會利, 于建明, 于新民 申請人:揚州氟藥科技有限公司