一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法
【專利摘要】一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，以3,5-雙（三氟甲基）苯甲醛為原料，與溴化乙基三苯基膦發(fā)生witting反應，得到混合物，將混合物在催化量的碘單質(zhì)，光照下構型翻轉，得到反式產(chǎn)物（I-2）；化合物（I-2）經(jīng)Shi-不對稱環(huán)氧化，得到化合物（I-3）；化合物（I-3）在酸性條件下，水解開環(huán)，接著在堿性條件下反應得到反式產(chǎn)物（I-4）；化合物（I-4）由疊氮化鈉取代，并構型翻轉，于Pd/C催化加氫還原為氨基，與可行性酸成鹽，得到化合物（I-5）；化合物（I-5）與三光氣關環(huán)得安塞曲匹的關鍵中間體。本工藝反應操作簡單、原料易得、中間產(chǎn)物無需純化、后處理容易、產(chǎn)率高、對環(huán)境友好，適合放大生產(chǎn)。
【專利說明】—種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成【技術領域】,特別涉及一種合成安塞曲匹(Anacetrapib)及的中間體的方法。
【背景技術】
[0002]安塞曲匹，英文名:Anacetrapib，化學命名為(4S，5R)-5_[3，5- 二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2- SI), (CAS No: 875446-37-0)，分子式:C30H25F1(lN03，分子量:637.51，結構式如下:
【權利要求】
1.一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，該關鍵中間體為5-[3，5- 二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮(A)，其特征在于:以3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(1-1)為原料，與溴化乙基三苯基膦發(fā)生witting反應，因得到順反異構比為15:85的混合產(chǎn)物，將混合物在催化量的碘單質(zhì)，光照下構型翻轉，高收率的得到化合物(1-2);化合物(1-2)經(jīng)Sh1-不對稱環(huán)氧化，以e.e>99%得到產(chǎn)物(2R，3S)_2_(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-3-甲基環(huán)丙烷(1-3);化合物(1-3)在酸性條件下，水解開環(huán)，接著在堿性條件下用對硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯或對甲基苯磺酰氯得到反式產(chǎn)物(1-4);化合物(1-4)由疊氮化鈉取代，并構型翻轉，于Pd/C催化加氫還原為氨基，與可行性酸成鹽，得到(IR，2S) -1- (3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氨基-1-丙醇酸式鹽(1-5 );化合物(1-5 )與三光氣關環(huán)得安塞曲匹的關鍵中間體A:
2.根據(jù)權利要求1所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于包括下列步驟: 步驟a:取三苯基乙基溴化膦溶于質(zhì)量與體積比為5~15倍的無水非質(zhì)子溶劑a，其中，質(zhì)量以g計，體積以ml計，冷卻至-5飛。C，加入叔丁醇鉀，其中避免劇烈放熱，置于(T35°C下，攪拌，得深紅色溶液，維持溫度，滴加入化合物(1-1)的質(zhì)量與體積比為5~10倍的無水非質(zhì)子溶劑a，其中化合物(1-1):三苯基乙基溴化膦:叔丁醇鉀的質(zhì)量比為1: 1.5^3.0: 0.5^1.0,反應完畢，水淬滅反應，有機溶劑b萃取，有機層依次用水、飽和NaCl洗滌、干燥，減壓濃縮，所得產(chǎn)物溶于質(zhì)量體積比為5~15的混合溶劑C，再加入催化量的單質(zhì)碘，光照下構型轉換，HPLC檢測E/Z>99，然后用硫代硫酸鈉水溶液處理，有機層水洗、飽和NaCl洗滌，干燥、減壓濃縮得化合物(1-2)，該化合物(1-2)為無色油狀物；
3.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟a中非質(zhì)子溶劑a為四氫呋喃或乙醚或二氧六環(huán)或二氯甲烷；混合溶液c為正己烷、庚烷、乙醚、四氫呋喃中的任意兩種或兩種以上。
4.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟a、b、C、d、e中，有機溶劑b為乙酸乙酯或二氯甲烷或甲苯。
5.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟b中，硼酸鈉緩沖液中含0.05M硼砂水溶液，4 X KT4M Na2EDTA。
6.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟c中，混合溶液d為1，4- 二環(huán)氧六烷、水、四氫呋喃中的任意兩種或兩種以上；混合溶劑f為乙酸乙酯、正庚烷、石油醚、異丙醇中的任意兩種或兩種以上。
7.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟c中，有機溶劑e為二氯甲烷或乙酸乙酯或四氫呋喃或乙腈。
8.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述步驟d中，有機溶劑g為N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；有機溶劑h為甲醇或乙醇或異丙醇或二氯甲烷；酸L為鹽酸或硫酸或草酸或甲酸或乙酸中的一種。
9.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體A的合成方法，其特征在于所述步驟e中，有機溶劑j為二氯甲烷或乙酸乙酯或四氫呋喃或乙腈；混合溶劑k為甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、正庚烷中任意的兩種或兩種以上。
10.根據(jù)權利要求2所述的一種安塞曲匹的關鍵中間體A的合成方法，其特征在于所述步驟a、b、C、d、e中干燥方法為用無水硫酸鈉、無水硫酸鎂干燥。
【文檔編號】C07D263/22GK103923030SQ201410118643
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權日:2014年3月27日
【發(fā)明者】馮汝潔, 吳毅武, 貝榮丙, 陳海龍, 施涯鄰 申請人:汕頭經(jīng)濟特區(qū)鮀濱制藥廠