2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法，其中，以3,3-二烷氧基丙酸酯為原料，先在堿的作用下與甲酸酯反應(yīng)生成中間體；然后中間體與3-甲基-5-氨基吡唑在酸的存在下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯；最后所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。本發(fā)明彌補(bǔ)了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在藥物合成領(lǐng)域的缺失和不足，本發(fā)明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路線設(shè)計(jì)巧妙，工藝流程簡(jiǎn)單，為實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也適合較大規(guī)模生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】2-甲基-吡唑并[1 ’ 5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及阿拉格列汀合成領(lǐng)域，特別是指一種2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl Peptidase4, DPP-4)是二^--世紀(jì)以來(lái)最熱門(mén)的革巴
點(diǎn)之一,用于治療2-型糖尿病。選擇性地抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽的水平，從而達(dá)到降糖效果。上市的DPP-4抑制劑西他列汀在2012年的全球銷(xiāo)售額高達(dá)57億美元。
[0003]阿拉格列汀(Anagliptin)是日本三和化學(xué)研究所研制的新一代治療2_型糖尿病的DPP-4抑制劑，2012得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)。阿拉格列汀的結(jié)構(gòu)如下分子式所示，其中2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸⑴是合成阿拉格列汀的關(guān)鍵中間體。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法，其特征在于，以3，3-二烷氧基丙酸酯(V)為原料，先在堿的作用下與甲酸酯反應(yīng)生成中間體(IV);然后所述的中間體(IV)與3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II);最后所述的2-甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸⑴；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的Cy烷基為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的堿金屬為鈉或鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的甲酸酯為甲酸甲酯或甲酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的環(huán)合反應(yīng)的條件為:以甲苯為溶劑，在酸的存在下，(TC~45°C下反應(yīng)12~48h。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的酸為醋酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸⑴合成方法，其特征在于，所述的2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸的反應(yīng)條件為:以水或醇為溶劑，在存在堿的情況下，(TC~35°C下反應(yīng)2~4h。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(I)合成方法，其特征在于，所述的醇溶劑為甲醇或乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸⑴合成方法，其特征在于，所述的存在的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103896951SQ201410117657
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】李濤, 李可來(lái), 芮曉慶 申請(qǐng)人:上海樸頤化學(xué)科技有限公司