腫瘤藥物中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種腫瘤藥物中間體的合成方法，解決現(xiàn)有技術(shù)合成步驟較多，操作麻煩，效率較低，成本較高的問題。本發(fā)明以4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯為原料合成腫瘤藥物中間體（4-氨基-1-(5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-二硅環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮），本發(fā)明的合成方法，中間產(chǎn)物不需做任何處理即可制備下一步中間體，從而簡化了工序，適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；而且本發(fā)明大大減少了合成步驟，操作簡潔、方便，且與現(xiàn)有技術(shù)相比，其反應(yīng)過程中副產(chǎn)物較少，且收率也有所增加。
【專利說明】腫瘤藥物中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種腫瘤藥物中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-氨基-1-(5，5，7，7-四異丙基_3_甲基四氫化_1，4，6，8_四氧雜_5，7_ 二硅環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，是一種抗癌藥物的重要中間體，而目前合成該中間體的合成步驟較多，操作麻煩，效率較低，成本極高，其產(chǎn)率只有20%左右，無法滿足人們的需求。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明涉及一種腫瘤藥物中間體的合成方法，解決現(xiàn)有技術(shù)合成步驟較多，操作麻煩，效率較低，成本較高的問題。
[0004]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
腫瘤藥物中間體的合成方法，以4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4，5-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯為原料，包括以下步驟:
(1)將原料加入到2000升的反應(yīng)釜中，再加入二氯甲烷、對甲基苯酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后攪拌，反應(yīng)24小時(shí)，接著依次用鹽酸洗滌、碳酸鈉洗滌、水洗，最后蒸餾除去溶劑，加入乙醚洗滌，得白色固體4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4，5-二苯甲酸基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，以4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4，5- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯為原料，包括以下步驟: (1)將原料加入到2000升的反應(yīng)釜中，再加入二氯甲烷、對甲基苯酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后攪拌，反應(yīng)24小時(shí)，接著依次用鹽酸洗滌、碳酸鈉洗滌、水洗，最后蒸餾除去溶劑，加入乙醚洗滌，得白色固體4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4，5-二苯甲酸基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯，其結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中鹽酸洗滌次數(shù)為兩次、碳酸鈉洗滌次數(shù)為兩次、水洗次數(shù)為一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中水洗次數(shù)為三次。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4，5- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯的加入量為100kg，二氯甲烷的加入量為1000kg，對甲基苯甲酰氯的加入量為105kg，4-二甲氨基吡啶的加入量為31kg，三乙胺的加入量為225kg，所得白色固體為100kg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4, 5- 二苯甲酸基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯的加入量為102kg，乙腈的加入量為2000升，2，6-三甲基硅尿嘧啶的加入量為107kg，四氯化錫的加入量為42升，所得白色固體為50kg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中4-甲基苯甲酸-3- (4-甲基苯甲酸基)-4-苯甲酸基-5- (2，4- 二氧-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-yl) 4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯的加入量為12kg，所述甲醇鈉的溶液為240升含0.5摩爾甲醇鈉的溶液，所得白色固體為4kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中1- (3，4- 二羥基-5-羥甲基-3-甲基四氫呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2，4- 二酮的加入量為19kg，1，3-二氯-1，I, 3，3-四異丙基二硅醚的加入量為25kg，吡啶的加入量為150升，二氯甲烷的加入量為200升，所得黃色油為30kg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中1- (3-羥基-5，5，7，7-四異丙基-3-甲基四氫化-1，4，6，8-四氧雜_5，7-環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2，4- 二酮的加入量為15kg，二氯甲烷的加入量為100升，4- 二甲氨基吡啶的加入量為7.3kg，草酰氯2-乙酯的加入量為6.1kg，所得白色固體為15kg。.
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中草酸-2- (2，4- 二氧-3，4- 二氫-2H-嘧啶-Ι-yl) -5，5，7，7-四異丙基_3_甲基四氫化-1，4，6，8-四氧雜-5，7-環(huán)戊烷環(huán)庚烷-3-基酯乙酯的加入量為1.3kg，丙酮的加入量為20升，四丁基錫的加入量為1.3kg，催化劑的加入量為2g，所得1-(5，5，7，7-四異丙基-3-甲基四氫化-1，4，6，8-四氧雜-5，7- 二硅-5，7-環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2，4- 二酮為 0.6kg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的腫瘤藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟(7)中1-(5, 5，7，7-四異丙基-3-甲基四氫化-1，4，6，8-四氧雜_5，7-二硅-5，7-環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2，4- 二酮的加入量為9.2kg，乙腈的加入量為400升，2，4，6-三異丙基苯磺酰氯的加入量為17kg，三乙胺的加入量為3kg，4-二甲氨基吡啶的加入量為7kg，所得4-氨基-1-(5，5，7，7-四異丙基-3-甲基四氫化-1，4，6，8-四氧雜-5，7- 二硅環(huán)戊烷環(huán)庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮為10kg。
【文檔編號】C07F7/18GK103467509SQ201310445283
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】崔利英 申請人:成都愛博協(xié)諾化學(xué)技術(shù)有限公司