形成4-氯-2-氟-3-取代的苯基硼酸頻哪醇酯的方法及其使用方法
【專利摘要】一種包括形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法。該方法包括使1-氯-3-氟-2-取代苯與烷基鋰接觸以形成鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯。該鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯與親電硼酸衍生物接觸以形成4-氯-2-氟-3-取代硼酸苯酯。該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯與堿的水溶液反應以形成(4-氯-2-氟-3-取代苯基)三羥基硼酸酯。該(4-氯-2-氟-3-取代苯基)三羥基硼酸酯與酸反應以形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸。該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸與2,3-二甲基-2,3-丁二醇反應以形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯。本發(fā)明還公開了使用4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯以制備6-(4-氯-2-氟-3-取代苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯的方法。
【專利說明】形成4-氯-2-氟-3-取代的苯基硼酸頻哪醇酯的方法及其 使用方法
[0001] 要求的優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求受益于2011年12月30日提交的"形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼 酸頻哪醇酯的方法及其使用方法"的美國在先專利申請系列61/582, 173的提交日期。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明公開的實施方案涉及形成4-氯-2-氟-3-取代的苯基硼酸頻哪醇酯的方 法以及使用該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法。本發(fā)明公開的實施方案還涉 及形成2- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷（PBE-頻 哪醇）的方法，以及使用該化合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸（PBA)和2- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯 基）-1，3, 2-二氧硼酸酯（PBE)是用作除草劑的6-(多取代芳基）-4-氨基頻哪酯化合物和 2_ (多取代芳基）-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物制備的有用中間體。PBA可以使用1，3-丙 二醇酯化形成PBE。
[0005] 對于一些操作，可以期望的是能夠有效的結(jié)晶4-氯-2-氟-取代苯基硼酸，例 如PBA，或4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯，例如PBE。例如，4-氯-2-氟-3-取代苯基硼 酸酯結(jié)晶固體可以比4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯溶液更方便的儲存和運輸。不利的 是，PBE具有相對低的熔點，這會削弱或妨礙其有效的結(jié)晶。PBE的熔點為39-41°C。因此 對于具有相對高熔點且可以有效的形成和有效的用于后續(xù)過程，例如除草劑中間體制備的 4-氯_2_氟_3_取代苯基硼酸酯還保留著需要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開的實施方案包括形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法， 該方法包括使1 _氯_3_氟-2-取代苯與燒基鋰接觸以形成鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯。 該鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯可以與親電硼酸衍生物接觸以形成4-氯-2-氟-3-取 代苯基硼酸酯。該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯可以與堿的水溶液反應以形成 (4-氯-2-氟-3-取代苯基）三羥基硼酸酯。該（4-氯-2-氟-3-取代苯基）三羥基硼酸 酯可以與酸反應以形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸。該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸 可以與2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇反應。
[0007] 本發(fā)明公開的另一個實施方案包括形成2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯 基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷的方法，該方法包括使2-氯-6-氟苯甲醚與 正丁基鋰接觸以形成6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚。該6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚可以與 硼酸三甲酯接觸以形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。該4-氯-2-氟-3-甲 氧基苯基硼酸二甲基酯可以與氫氧化鉀水溶液反應以形成（4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基） 三羥基硼酸鉀。然后該（4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）三羥基硼酸鉀可以與鹽酸水溶液反 應以形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。該4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸可以與 2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇反應。
[0008] 還有本發(fā)明公開的另一個實施方案包括使用4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪 醇酯的方法，該方法包括使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與4-乙酰氨基-3, 6-二 氯吡啶甲酸甲基酯反應以制備6-(4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲酸酯。
[0009] 仍然還在本發(fā)明公開的另一個實施方案中包括通過將2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇 引入到包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸中而制備的4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪 醇酯，其中該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯以大于大約90%的產(chǎn)率獲得。
[0010] 實施本發(fā)明的模式
[0011] 本發(fā)明公開了形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法，例如PBE-頻 哪醇，以及使用該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法。1-氯-3-氟-2-取 代苯可以與烷基鋰和親電硼酸衍生物反應以形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯。 該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯可以通過用堿的水溶液處理之后再酸化而轉(zhuǎn)化為 4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸。該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸可以與2, 3-二甲 基-2, 3-丁二醇（頻哪醇）縮合以形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯。該 4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯可以用于進一步的反應，例如Suzuki偶合反應，以 制備其他的化學化合物，例如6- (4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲酸酯。
[0012] 由1-氯-3-氟-2-取代苯制備4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的反應路 線如下所示：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種形成4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法，其包括： 使1_氯_3_氟-2-取代苯與燒基鋰接觸以形成鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯； 使鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯與親電硼酸衍生物接觸以形成4-氯-2-氟-3-取代 苯基硼酸酯； 使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯與堿的水溶液反應以形成（4-氯-2-氟-3-取代 苯基）三羥基硼酸酯； 使（4-氯-2-氟-3-取代苯基）三羥基硼酸酯與酸反應以形成4-氯-2-氟-3-取代 苯基硼酸；并且 使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸與2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇反應。
2. 權(quán)利要求1的方法，使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸與2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇 反應包括獲得大于或等于大約90%產(chǎn)率的4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中使1-氯-3-氟-2-取代苯與烷基鋰接觸包括將烷基鋰引入 到包括1-氯-3-氟-2-取代苯和無水溶劑的溶液中以形成包括鋰化的1-氯-3-氟-2-取 代苯的反應混合物。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中使鋰化的1-氯-3-氟-2-取代苯與親電硼酸衍生物接觸包 括將親電硼酸衍生物添加到反應混合物中以形成包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯的 苯基硼酸酯溶液。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸酯與堿的水溶液反應包括將 堿的水溶液添加到苯基硼酸酯溶液中以形成包括第一水相和第一有機相的第一多相溶液， 該第一水相包括（4-氯-2-氟-3-取代苯基）三羥基硼酸酯。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中（4-氯-2-氟-3-取代苯基）三羥基硼酸酯與酸的反應包 括： 分離第一水相和第一有機相；并且 將酸添加到第一水相中以形成包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸的苯基硼酸溶液。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸與2, 3-二甲基-2, 3- 丁二 醇反應包括： 將可與水混溶的溶劑添加到苯基硼酸溶液中以形成包括第二水相和第二有機相的第 二多相溶液，該第二有機相包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸； 分離該第二水相和第二有機相；并且 將2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇引入到第二有機相中以形成包括4-氯-2-氟-3-取代苯 基硼酸頻哪醇酯的頻哪醇酯溶液。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中將可與水混溶的溶劑溶液添加到苯基硼酸溶液中包括將 4-甲基-2-戊酮、乙腈和乙酸乙酯中的至少一種添加到苯基硼酸溶液中。
9. 一種形成2- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼 烷的方法，其包括： 使2-氯-6-氟苯甲醚與正丁基鋰接觸以形成6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚； 使6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚與硼酸三甲酯接觸以形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基 硼酸二甲基酯； 使4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯與氫氧化鉀水溶液反應以形成 (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）三羥基硼酸鉀； 使（4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）三羥基硼酸鉀與鹽酸水溶液反應以形成 4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸；并且 使4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸與2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇反應。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中使4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸與2,3_二甲 基-2, 3- 丁二醇反應包括獲得大于或等于大約90%產(chǎn)率的2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯 基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中使2-氯-6-氟苯甲醚與正丁基鋰接觸包括將正丁基鋰引 入到包括1，2-二甲氧基乙烷、二乙基醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的至少一種和2-氯-6-氟 苯甲醚的溶液中以形成包括6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚的反應混合物。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中使6-氯-2-氟-3-鋰化苯甲醚與硼酸三甲酯接觸包括將 硼酸三甲酯添加到反應混合物中以形成包括4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的 苯基硼酸酯溶液。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中使4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯與氫氧化鉀 水溶液反應包括將氫氧化鉀水溶液添加到苯基硼酸酯溶液中以形成包括第一水相和第一 有機相的第一多相溶液，該第一水相包括（4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）三羥基硼酸鉀。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中使（4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）三羥基硼酸鉀與鹽酸 水溶液反應包括： 分離第一水相和第一有機相；并且 將鹽酸水溶液添加到第一水相中以形成包括4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的苯基 硼酸溶液中。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中使4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸與2, 3-二甲 基-2, 3- 丁二醇反應包括： 將4-甲基-2-戊酮、乙腈和乙酸乙酯中的至少一種添加到苯基硼酸溶液中以形成包括 第二水相和第二有機相的第二多相溶液，該第二有機相包括4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼 酸； 分離第二水相和第二有機相；并且 將2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇引入到第二有機相中以形成包括2-(4-氯-2-氟-3-甲 氧基苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷的頻哪醇酯溶液。
16. -種使用4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯的方法，其包括使 4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與4-乙酰氨基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯反應以 制備6- (4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲酸酯。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與甲基4-乙 酰氨基-3, 6-二氯吡啶甲酸酯反應包括使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與4-乙 酰氨基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯在鈀催化劑、配體、堿和溶劑的存在下反應，該溶劑包括 4-甲基-2-戊酮、乙腈、乙酸乙酯和水中的至少一種。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與4-乙酰氨 基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯反應以制備6- (4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲酸 酯包括使2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷與4-乙 酰氨基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯反應以制備4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-甲氧 基苯基）吡啶甲酸甲基酯。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中使2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基）-4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3, 2-二氧環(huán)戊硼烷與4-乙酰氨基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯反應以制備4-乙酰氨 基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基）吡啶甲酸甲基酯包括獲得大于大約85%產(chǎn)率的 4_乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基）吡啶甲酸甲基酯。
20. 權(quán)利要求16的方法，其中使4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯與4-乙酰氨 基-3, 6-二氯吡啶甲酸甲基酯反應以制備6- (4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲 酸酯包括： 將鈀催化劑、配體和堿添加到包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯、4-乙酰氨 基-3, 6-二氯吡啶甲酸酯和至少一種溶劑的脫氧的混合物中，以形成偶合反應混合物； 在大約40°C到大約70°C范圍內(nèi)的溫度攪拌該偶合反應混合物以形成包括水相和有機 相的多相溶液，該有機相包括6- (4-氯-2-氟-3-取代苯基）-4-氨基吡啶甲酸酯；并且 將有機相和水相分離開。
21. -種4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯，其通過將2, 3-二甲基-2, 3- 丁二醇 引入到包括4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸的溶液中制備，其中以大于大約90%的產(chǎn)率獲得 該4-氯-2-氟-3-取代苯基硼酸頻哪醇酯。
【文檔編號】C07B61/00GK104114562SQ201280069312
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月30日
【發(fā)明者】J·奧鵬海默 申請人:陶氏益農(nóng)公司