藥學(xué)活性的二取代的三嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學(xué)活性試劑的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，包括機(jī)會性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)，以及含有至少一種所述二取代的三嗪衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及所述二取代的三嗪衍生物作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的用途。R1是。
【專利說明】藥學(xué)活性的二取代的三嗪衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學(xué)活性試劑的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有至少一種二取代的三嗪衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0002]發(fā)明背景
[0003]觸發(fā)通過細(xì)胞周期的通道的細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)家族成員被視為有吸引力的治療靶標(biāo)，特別是癌的治療靶標(biāo)?？刂破渌^程比如轉(zhuǎn)錄和RNA處理的CDK家族成員目前不太受到注意，但是它們牽涉于不同病理學(xué)過程中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)正在浮現(xiàn)。作為轉(zhuǎn)錄的一般調(diào)節(jié)劑，⑶K9是治療疾病比如炎癥、病毒復(fù)制比如HIV、EBV和HCV復(fù)制，癌癥和心臟肥大的治療靶標(biāo)。
[0004]⑶K9通過磷酸化RNA聚合酶II以及其它調(diào)節(jié)因子來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，由此使得轉(zhuǎn)錄的有效延伸成為可能。基因的某些亞組，特別是用快速翻轉(zhuǎn)來編碼RNAs或蛋白的基因，比如炎性反應(yīng)的直接早期基因，NF-kappaB活化基因(Brasier2008，CellCycle7:17, 2661-2666, Hargreaves et al.(2009)Celll38, 129-145);和抗細(xì)胞凋亡基因比如MCL-1和Bcl-2家族成員顯得對⑶K9抑制特別敏感。
[0005]此外，已報(bào)告心肌細(xì)胞的肥大生長涉及⑶K9活化。另外，病毒比如人類免疫缺陷病毒主動募集⑶K9至初生RNA轉(zhuǎn)錄，從而便于其復(fù)制?？辜?xì)胞凋亡基因的表達(dá)對于CDK9活性的依賴性，使得其成為各種形式的白血病比如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴細(xì)胞白血病，和實(shí)體腫瘤比如前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治·療靶標(biāo)。此外，CDK9抑制劑在中風(fēng)模型中是活性的(Osuga2000, PNAS97 (18): 10254-10259)。可以參見 Wang, 2009 (Trends in PharmacologicalSciences29:6, 302-313)，和 Kohoutek, 2009 (Cell Division2009, 4:19)的綜述。
現(xiàn)有技術(shù)
[0006]在現(xiàn)有技術(shù)中存在兩篇文獻(xiàn)，其中將二取代的三嗪衍生物用于抑制不同的酶。
[0007]W001/25220A1中的科學(xué)工作涉及催化磷?；D(zhuǎn)移和/或結(jié)合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制劑，包含該抑制劑的組合物，和使用該抑制劑和抑制劑組合物的方法。該抑制劑和包含它們的組合物用于治療或調(diào)節(jié)其中可以牽涉磷?；D(zhuǎn)移酶、包括激酶類的疾病，所述疾病的癥狀，或由磷?；D(zhuǎn)移酶、包括激酶類介導(dǎo)的其它生理學(xué)事件的效果。該發(fā)明也提供制備抑制劑化合物的方法和用于治療其中牽涉一種或多種磷?；D(zhuǎn)移酶、包括激酶活性的疾病的方法。
[0008]然而，磷?；D(zhuǎn)移酶是將含磷基團(tuán)從一種底物轉(zhuǎn)移至另一底物的大家族酶，其中并未強(qiáng)調(diào)細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)家族成員也并未進(jìn)行關(guān)于抑制細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶類的任何實(shí)驗(yàn)。
[0009]W02010/022055A2中科學(xué)工作提供化合物，其是電壓-門控鈉通道(Nav)，尤其是Nav1.7的抑制劑，因此用于治療通過抑制這些通道可治療的疾病，尤其是慢性疼痛病。還提供含有所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。
[0010]然而，其中并未提及這些化合物用于抑制細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(⑶K)家族成員的用途，并且該文獻(xiàn)并未公開抑制CDK家族成員的任何實(shí)驗(yàn)。
[0011]發(fā)明詳述:
[0012]本發(fā)明的目的是，提供化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其能夠用作藥學(xué)活性試劑，特別是用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病，以及包含至少一種那些化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥學(xué)活性成分的組合物。
[0013]該目的這樣得以解決:根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求1的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求6的用作藥學(xué)活性試劑的本發(fā)明化合物，本發(fā)明化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，包括機(jī)會性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)，本發(fā)明化合物作為蛋白質(zhì)激酶CDK9抑制劑的用途。
[0014]本發(fā)明的其它有利特征、方面和細(xì)節(jié)通過從屬權(quán)利要求、說明書描述、實(shí)施例和附圖得以闡明。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的新的二取代的三嗪化合物通過通式(I)定義:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.具有通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
3.原文權(quán)利要求3缺失。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中取代基R1代表 \ /
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自包含下述的化合物的組: 3-[(4-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 3-[(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 外消旋-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-1-[4-((3-(氨磺?；谆?苯基)氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]哌啶_2_羧酸甲酯 外消旋-叔-丁基[(1- (4- ((3-(氨磺?；谆?苯基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸鹽/酯 外消旋-3-[ (4-(2-(2-( 二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 外消旋-3-[(4-(2-苯基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 3-[(4-(嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 外消旋_3-[(4-(2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷 磺酰胺 3-[(4-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 ⑶-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-(三氟甲基)吡 咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (S)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 3-[(4-((2R，5R)_ 二 (甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 3-[(4-((2S，5S)_ 二 (甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 (R)-1-[4-((3-(氨磺?；谆?苯基)氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷_2_羧酸甲酯
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，用作藥學(xué)活性試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，包括機(jī)會性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，細(xì)胞增殖性疾病，炎癥，勃起功能障礙和中風(fēng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述增殖性疾病選自包含下述或由下述組成的組: 腺癌，脈絡(luò)膜黑色素瘤，急性白血病，聽神經(jīng)瘤，壺腹癌，肛門癌，星形細(xì)胞瘤，基底細(xì)胞癌，胰腺癌，硬纖維瘤，膀胱癌，支氣管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宮體癌，CUP-綜合征(未知原發(fā)癌)，結(jié)直腸癌，小腸癌，小腸腫瘤，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，室管膜瘤，上皮癌類，尤因腫瘤，胃腸道腫瘤，胃癌，膽囊癌，膽囊癌，子宮癌，子宮頸癌，宮頸，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，婦科學(xué)腫瘤，耳、鼻和喉腫瘤，血液學(xué)瘤形成，多毛細(xì)胞白血病，尿道癌，皮膚癌，皮膚睪丸癌，腦腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，腦轉(zhuǎn)移，睪丸癌，腦下垂體腫瘤，類癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚細(xì)胞瘤，骨癌，結(jié)直腸癌，頭頸腫瘤(耳、鼻和喉區(qū)域的腫瘤)，結(jié)腸癌，顱咽管瘤，口腔癌(口部區(qū)域和唇上的癌)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，肝癌，肝轉(zhuǎn)移，白血病，眼瞼腫瘤，肺癌，淋巴結(jié)癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，惡性黑色素瘤，惡性瘤形成，惡性腫瘤胃腸道，乳腺癌，直腸癌，髓母細(xì)胞瘤，黑色素瘤，腦膜瘤，霍奇金病，蕈樣肉芽腫病，鼻癌，神經(jīng)鞘瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，腎癌，腎細(xì)胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，陰莖癌，漿細(xì)胞瘤，前列腺癌，咽癌，直腸癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，陰道癌，甲狀腺癌，Schneeberger病，食管癌，鱗狀細(xì)胞癌(spinalioms)，T-細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣肉芽腫病)，胸腺瘤，管癌，眼腫瘤，尿道癌，泌尿外科學(xué)腫瘤，泌尿道上皮癌，外陰癌，疣出現(xiàn)，軟組織腫瘤，軟組織肉瘤，維爾姆斯腫瘤，子宮頸癌，舌癌，浸潤性導(dǎo)管癌，浸潤性小葉癌，原位導(dǎo)管癌，原位小葉癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細(xì)胞瘤，間皮瘤，腦干神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，下丘腦神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，小腦星形細(xì)胞瘤，大腦星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)外胚層腫瘤，松果體腫瘤，子宮肉瘤，涎腺癌，肛腺動物腺癌，肥大細(xì)胞腫瘤，骨盆腫瘤，輸尿管腫瘤，遺傳性乳頭狀腎癌，散發(fā)性乳頭狀腎癌，眼內(nèi)黑色素瘤，肝細(xì)胞癌(具有或不具有纖維板層變種的肝細(xì)胞癌)，膽管上皮癌(肝內(nèi)膽管癌)，混合型肝細(xì)胞膽管上皮癌，鱗狀細(xì)胞癌，惡性黑色素瘤，默克爾細(xì)胞皮膚癌，非黑色素瘤皮膚癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鱗狀細(xì)胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相關(guān)性淋巴瘤，皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，惡性纖維組織細(xì)胞瘤，淋巴肉瘤，橫紋肌肉瘤，惡性組織細(xì)胞增多癥，纖維肉瘤，血管肉瘤，血管外皮細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和貓乳房癌。
9.藥物組合物，包含 作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑和/或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，還包含一種或多種其它抗腫瘤劑。
【文檔編號】C07D487/04GK103582482SQ201280011204
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】G·呂特, U·科赫, P·努斯鮑默, C·舒爾茨-法-德姆雷希特, J·艾克霍夫 申請人:利德探索中心有限公司, 拜爾知識產(chǎn)權(quán)有限公司