專利名稱：一種新的紫杉烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法，具體地說，涉及一種多西紫杉醇側(cè)鏈的合成以及對母環(huán)10-去乙?；涂ǘ?III(IO-DAB)進(jìn)行修飾，然后母環(huán)與側(cè)鏈發(fā)生縮合從而得到多西紫杉醇。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹皮或針葉分離提取的一種天然有機(jī)化合物，1963 年，美國化學(xué)家 Wall (Monre E.Wall)和 Wani (M.C.Wani)首次從太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份，于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年CJ.Am.Chem.30(:.，1971，93，2325)，他們才同杜克(Duke)大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾(Andre T.McPhail)合作，通過X-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)-四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇(Taxol)。1972年，Schiff (Nature，1979，277，665)等確認(rèn)了紫杉醇作用于腫瘤細(xì)胞微管蛋白的獨(dú)特藥理機(jī)理；紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合，中止細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤生長。1992年，紫杉醇獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，治療 對常規(guī)化療無效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量僅為萬分之一，一個(gè)癌癥病人一個(gè)療程的紫杉醇用量需從三至五棵百年生紅豆杉樹皮中提取獲得，因此，紫杉醇藥物一直短缺且價(jià)格居高不下。并且，紅豆杉屬于珍稀瀕危樹種，資源稀少，分布稀疏，極少成林，生長緩慢全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。要獲得足夠的紫杉醇用于臨床用藥和基礎(chǔ)研究，單純依靠從天然植物中提取勢必給紅豆杉屬植物的生存帶來極大的威脅。另外，紫杉醇藥制劑采用聚乙氧代蓖麻油作為增溶劑，在臨床應(yīng)用時(shí)易引起過敏性反應(yīng)。為了擴(kuò)大紫杉醇類原料藥來源，降低臨床用藥費(fèi)用，滿足腫瘤治療的需要，同時(shí)從根本上有效地保護(hù)紅豆杉植物不被滅絕，采用化學(xué)合成手段來探索和開發(fā)高活性低毒的新型紫杉烷類抗腫瘤藥物勢在必行。紫杉烷類物質(zhì)因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，受多官能團(tuán)和多手性中心等因素的制約，全合成路線復(fù)雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類物質(zhì)的最有效的化學(xué)方法。10-去乙?；涂ǘ?III(10-deacetyl baccatin III，簡稱10-DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個(gè)副產(chǎn)物，后來人們發(fā)現(xiàn)，其在紅豆杉枝葉中的含量高達(dá)千分之一，為紫杉醇含量的10倍。1985年，法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學(xué)研究中心，以10-DAB作為母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。多西紫杉醇是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的紫杉烷類化合物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與紫杉醇相似，其不同點(diǎn)僅在于紫杉醇母核C-1O上的乙酰氧基被羥基取代，以及C-13側(cè)鏈N上的苯甲?；皇宥⊙豸驶〈?。結(jié)構(gòu)上的特性對于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關(guān)重要:其對微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性體外試驗(yàn)中，已證實(shí)多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3 12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制劑。1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在40多個(gè)國家上市使用成為腫瘤治療的一線用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷售首次超過了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，市場需求日益增大。對多西紫杉醇的合成研究及應(yīng)用研究十分有價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種新的紫杉烷衍生物的合成方法，包括如下步驟 噁唑啉側(cè)鏈的合成
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中噁唑啉側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的步驟I是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對甲苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)妆交撬岽呋瘎l件下反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中噁唑啉側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的合成步驟I，反應(yīng)溶劑為甲苯或二甲苯或N，N- 二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中噁唑啉側(cè)鏈的合成中，其特征在于，步驟II是在堿條件下發(fā)生酯水解反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中噁唑啉側(cè)鏈的合成中，其特征在于，合成步驟11，所用堿為氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.如權(quán)利要求I所述合成方法，其中紫杉烷衍生物的合成中，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III和縮合步驟IV中，需要無水無氧的反應(yīng)條件，抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。
7.如權(quán)利要求I或6所述的紫杉烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，所述的喊是批唳或二乙胺等有機(jī)喊。
8.如權(quán)利要求7所述的紫杉烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)溫度為_5°C 25°C。
9.如權(quán)利要求8所述的紫杉烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)介質(zhì)為吡啶或二氯甲烷或DMF，反應(yīng)結(jié)束用水淬滅反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求I所述的紫杉烷衍生物的合成方法，其特征在于，縮合步驟IV所述的縮合劑是I，3- 二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯，所述的堿是N，N- 二甲基氨基吡啶，其他還可以選用吡啶等有機(jī)堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的紫杉烷衍生物的制備方法。該方法通過將(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛反應(yīng)制備噁唑啉側(cè)鏈，然后將7-位和10-位被三氯乙酰基保護(hù)的10-脫乙?；涂ǘII與噁唑啉側(cè)鏈偶合得到新的紫杉烷衍生物。以本發(fā)明方法制備的紫杉烷衍生物為中間體制備多西紫杉醇，合成步驟簡單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，無異構(gòu)體副產(chǎn)物，雜質(zhì)含量低，高收率高純度，較大幅度地降低了成本，能夠促進(jìn)多西紫杉醇的商業(yè)制備。這對于保護(hù)紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費(fèi)用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D413/12GK103254187SQ201210114709
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者陳艷君, 高坤 申請人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院