專利名稱：一種新的天然對映貝殼杉烷衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的天然對映貝殼杉烷衍生物及其制備方法和該類化合物在制 備治療阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記 憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏 結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語言功能、及個人生活能力和情感人格等 (NEJM1999，341，1670-1679)。目前，世界上較為接受的AD病理為“膽堿能缺失學(xué)說”。學(xué)說認(rèn)為老年性癡呆癥患 者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致AD疾病的關(guān)鍵原因。(Arm Neurol 1990,27, 457-464 ；Ann Neurol 1991，30，572-580)。乙酰膽堿的缺失導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能下降，記憶能力喪失。膽堿酯酶(ChE)是生 物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突 觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞。膽堿酯酶依其催化底物的特異 性分為乙酰膽堿酯酶(AchE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)。乙酰膽堿酯酶(AchE)會催化乙酰 膽堿的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致乙酰膽堿的缺失、神經(jīng)信號傳遞失敗，目前對老年癡呆的藥物治療主 要是通過抑制ChE來提高患者體內(nèi)的乙酰膽堿水平。醫(yī)學(xué)治療上多采用乙酰膽堿酯酶抑制 劑(AchEI)抑制AchE活性，延緩Ach水解的速度，提高突觸間隙Ach的水平，從而發(fā)揮對AD 的治療作用(Br Med J1999，318，633-638)。從自然界尋找具有抑制膽堿酯酶活性的化合物，將為新藥的設(shè)計提供更多的 功能模版，為藥物合成研究和藥物作用機(jī)理研究提供很好的先導(dǎo)化合物。腺梗豨薟 (Siegesbeckiapubescens)是菊科豨薟屬一年生草本植物，廣布于熱帶和溫帶地區(qū)，該屬 植物全世界共有五種，我國有三種?！侗静菔觥酚性?，豨薟制法，大益氣血，四肢不遂，大有 功。近代研究也表明腺梗豨薟提取物在治療神經(jīng)疾病方面有較好的療效。(Acta Pharm. Sinl989，24，833-836)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的天然對映貝殼杉烷衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供該類化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供該類化合物在制備治療阿爾茲海默病藥物中的用途。本發(fā)明提供了一種式(I)所示的化合物，該類化合物易溶于有機(jī)溶劑。同時，它們 的組合物、藥用鹽也是本發(fā)明的一部分。
權(quán)利要求
一種新的天然貝殼杉烷衍生物，其特征在于，該類化合物是式(I)所示的化合物或其藥用鹽，其中，R1為H、甲基、羧基或CH2OH；R2為甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、異戊?；?、戊酰基、2 甲基丁?；?、苯甲酰基或苯乙?；SA00000315079100011.tif
2.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物以權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或 其藥用鹽的一種或多種作為活性成分，并含有常規(guī)藥用載體。
3.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其藥用鹽在制備治療阿爾茨海默病的藥物 中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)腺梗豨薟地上部位用溶劑提取得浸膏；(2)將浸膏混懸于水中，用極性從低到高溶劑萃取，得到中等極性的萃取物；(3)將萃取物與MCI微孔樹脂拌樣，上樣于MCI微孔樹脂柱上，乙醇水溶液從低濃度到 高濃度洗脫；(4)洗脫物以石油醚-醋酸乙酯為洗脫系統(tǒng)進(jìn)行硅膠層析，然后進(jìn)行ODS柱層析和硅膠 柱層析，得到該化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、 丙酮、水中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的洗脫溶劑，低極性溶 劑為石油醚、環(huán)己烷、甲苯、二氯甲烷中的一種或多種，中極性溶劑為乙醚、氯仿、醋酸乙酯、 丙酮中的一種或多種，高極性溶劑為乙醇、甲醇的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的天然對映貝殼杉烷衍生物及其組合物的制備方法和用途。該類衍生物是式(I)所示的化合物、組合物、光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑合物。該類化合物的制備方法包括采用溶劑提取，采用柱層析分離純化而得。該類化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、組合物、藥用鹽、溶劑合物可用于制備治療阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的藥物。該類化合物是一種新的對映貝殼杉烷衍生物，制備方法簡單、易行。
文檔編號C07H1/08GK101974046SQ201010515599
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者馮林, 劉佳, 廖高勇, 李海島, 陳榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司