專利名稱：一種鄰羥基苯乙酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體地說是一種鄰羥基苯乙酮的 合成方法。
背景技術(shù)：
鄰羥基苯乙酮(英文名O-hydroxy-acetophenon)是一種重要的化工原料， 在醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細化工產(chǎn)品的研制和工業(yè)生產(chǎn)中具有廣泛的用途，它是心律 平、普羅帕酮、利膽藥的關(guān)鍵中間體。
關(guān)于鄰羥基苯乙酮的合成，曾有相關(guān)的報道。王國喜(《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》， 1999， 30 (5)， 232-233)報道了以苯酚為原料，和乙酸酐反應生成酯，然后在 二硫化碳溶劑下進行Fries重排得到鄰羥基苯乙酮和對羥基苯乙酮，其比例為 2:3。該方法的缺點是用二硫化碳作溶劑，其有刺激性氣味，易揮發(fā)，毒性較大， 處理不方便，并且得到的鄰羥基苯乙酮的收率只有33%。
另外楊定喬等(《有機化學》，2002， 22 (4)， 275-278)報道了無溶劑反應 來合成羥基苯乙酮的方法，乙酸苯酚酯在無水三氯化鋁條件下加熱進行Fries重 排得到鄰對位的羥基苯乙酮，其比例約為l:l，但該方法的缺點是反應混合物比 較粘稠，攪拌困難，使得反應難以進行，易碳化。
2005年，Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》，2005， 35 (9)， 1183-1188)人報道了以縮氨基脲為原料，在磷酸存在下，通過水解反應得到鄰 羥基苯乙酮。該方法原料價格昂貴，不易制備，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
2007年，Ghiaci等(《Applied Catalysis A: General》，2007, 320， 35-42)人 報道了在H3PO/Ti02-Zr02催化劑下，以苯酚為原料，乙酸乙酯為酰化試劑，于 200-40(TC進行氣態(tài)反應得到鄰羥基苯乙酮，收率為96.8%。該方法所用的催化 劑較難制備，而且又要在很高的溫度下進行反應，不易操控，不適于工業(yè)化應 用。

發(fā)明內(nèi)容
克服背景技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便，成本低，安 全性好，收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成鄰羥基苯乙酮的方法。 本發(fā)明的合成鄰羥基苯乙酮的方法，包括以下步驟 1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成
在反應器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中，同時加入弱堿，弱堿與撲熱息痛的摩爾比為1: 0.5 3，然后加入酰化試劑，?；噭┑挠昧繛閾錈嵯⑼吹哪?數(shù)的1-6倍；在0'C至回流溫度下反應3-36小時后，蒸除有機溶劑，加入水， 抽濾得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固體產(chǎn)物；
2) 2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成
在反應器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有機溶劑中，同時加入 路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩爾數(shù)的1-10倍，在20-180 'C下反應1-18小時，冷卻，過濾，重結(jié)晶得到2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮；
3) 2-羥基-5-氨基苯乙酮的合成
將2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮和無機酸按摩爾比1:5 5:1加入反應器中，于 2(TC至回流溫度下反應10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結(jié)晶得到2-羥基-5-氨基苯乙酮；
4) 鄰羥基苯乙酮的合成
將2-羥基-5-氨基苯乙酮溶于低級醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-10(TC下 滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100 。C下反應0.5-5小時；銅鹽:濃硫酸亞硝酸鈉:2-羥基-5-氨基苯乙酮的摩爾比為 (0.005 0.02) : (2 3) : (1 2) : 1;然后進行水蒸氣蒸餾，餾分用有機溶 劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯乙酮。
本發(fā)明合成方法中，步驟l)中所說的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、 氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、環(huán)戊烷、環(huán)己垸、丙酮或丁酮等。 所說的弱堿可以是無水K2CCb、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、 吡癥、嗎啉、二異丙基甲基胺、二異丙基乙基胺或三正丁基胺等。所說的?；?試劑可以是乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴等。該反應所得的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯 無須重結(jié)晶純化，收率可達96.2%。
本發(fā)明合成方法中，步驟2)中所說的有機溶劑可以為硝基苯、氯苯、溴苯、 二氯苯或三氯苯等。所述的路易斯酸催化劑可以是無水三氯化鋁、無水氯化鋅 或無水四氯化錫等。重結(jié)晶所用的溶劑為無水乙醇、無水甲醇或1， 2-二氯乙垸。
本發(fā)明合成方法中，在步驟3)中所說的無機酸為質(zhì)量分數(shù)為1-60%的鹽酸 或硫酸；所述的弱堿為質(zhì)量分數(shù)為1-60%的NH3'H20, KHC03或NaHC03。重 結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一種或兩種。
本發(fā)明合成方法中，在步驟4)中，所說的低級醇為工業(yè)甲醇、乙醇、異丙 醇或丁醇；所說的銅鹽為五水硫酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅或氧化銅。提取餾分用的有機溶劑可以是常用酯類、醚類或鹵代垸，所說的酯類選自乙酸乙 酯或乙酸丁酯；醚類為乙醚；鹵代垸選自二氯甲垸或三氯甲烷。 本發(fā)明的反應方程式如下-
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本發(fā)明與背景技術(shù)相比具有的有益效果是
1) 文獻報道的合成鄰羥基苯乙酮一般是以苯酚或縮氨基脲為原料，而本發(fā) 明提供了一種以撲熱息痛(對乙酰胺基苯酚)為原料，經(jīng)過四步反應，可以方 便經(jīng)濟的得到鄰羥基苯乙酮。撲熱息痛已經(jīng)成為一種廉價、易得的化工原料。
2) 本發(fā)明方法的應用，避免了 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯和無水三氯化鋁直接 加熱，使得攪拌困難，反應物結(jié)塊，并且不會有鄰對位產(chǎn)物選擇的問題，而直 接得到鄰羥基苯乙酮。
3) 本發(fā)明方法反應條件溫和，操作簡便，產(chǎn)品收率較高，有較好的工業(yè)化 應用前景。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明 實施例1:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
將撲熱息痛(45.4g， 0.3 mol)，乙酰氯(33 g， 0.42 mol)和無水碳酸鉀(41.4 g， 0.3 mol)加到500ml的乙酸乙酯中，攪拌加熱，于78。C下回流反應18小時。 常壓蒸除回收溶劑，冷卻，加入350ml水，析出固體，抽濾并用水洗滌多次得 到白色的固體55.7g，收率96.1%。實驗數(shù)據(jù)如下
mp 158-159°C; 1HNMR(400MHz, CDC13) S (ppm): 7.50-7.47 (d， 2H， ArH)，7.33 (s, 1H， NHCO)， 7.04-7.02 (d， 2H， ArH)， 2.29 (s， 3H， CH3COO)， 2.16 (s， 3H， CH3CONH)。 IR(KBr)cm": 3369， 3294， 1751， 1691， 1608， 1541， 1507， 1365， 1241
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
將4-乙酰胺基苯酚乙酸酯(19.3g， O.lmol)溶于鄰二氯苯(150ml)，加入 無水三氯化鋁(33.3 g， 0.25 mol)，攪拌、緩慢升溫，控制溫度在140-145。C左 右反應4小時，反應完畢，冷卻反應物至6(TC，過濾除去鄰二氯苯，濾餅溶于 1， 2-二氯乙烷和水的混合溶液，分出有機層，水層用1， 2-二氯乙烷(100 ml X3)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，用無水乙醇 重結(jié)晶得到粉狀黃色固體16.3g,收率84.6%。
實驗數(shù)據(jù)如下
mpl67-169。C; iHNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12,09 (s， 1H， 0H)， 8.18 (s， 1H， ArH)， 7.35-7.32 (d， 1H， ArH)， 7.14(s， 1H， NHCO)， 6.95-6.93 (d， 1H， ArH)， 2.63 (s， 3H, CH3CONH)， 2.18 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3252， 3058， 1656， 1560, 1487， 1410， 1368， 1252， 793， 634， 517
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
將2隱羥基5-乙酰胺基苯乙酮(19.3 g， O.lmol)和15%的稀鹽酸(28ml， 0.12mol)于100ml三口燒瓶中加熱，在105-115。C下回流反應40分鐘；反應完 畢，冷卻至室溫，用10。/。的NH3'H20調(diào)節(jié)至PH:7-8，抽濾，用10%的乙醇水溶 液重結(jié)晶得到深黃色針狀固體14.0g，收率92.1%。
實驗數(shù)據(jù)如下
mplll-113。C; 1HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 11.72 (s， 1H， OH)， 7.03-7.04 (d， 1H, ArH)， 6,90-6.92 (dd， 1H， ArH)， 6.82-6.84 (d， 1H， ArH)， 3.46 (bs， 2H， NH2)， 2.58 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3460， 2931， 2865， 1649， 1134， 976， 941
4) 鄰羥基苯乙酮的制備
將2-羥基5-氨基苯乙酮(45.7 g， 0.3mol)溶于95%的工業(yè)乙醇(250ml) 中，加入五水硫酸銅(0.5 g， 2mmo1)，升溫至50。C;將濃硫酸(58.5 g， 0.6mol) 經(jīng)滴液漏斗在l小時內(nèi)加入到乙醇溶液中，溫度控制在50-55。C，滴加完畢后， 保持5(TC攪拌15分鐘；將NaN02 (24.7g， 0.36mol)固體溶于水中配成飽和溶 液，將該飽和溶液經(jīng)滴液漏斗，在2小時內(nèi)滴入到50。C的乙醇溶液中，滴畢， 于5(TC下攪拌反應1小時。然后升溫至回流反應2小時；反應完畢，常壓蒸除80%的乙醇，進行水蒸氣蒸餾，餾分用乙酸乙酯萃取(50mlX3)，無水硫酸鈉干 燥，抽濾，減壓收集128-130/8.0KPa的餾分，為淡黃色液體38.5g，收率94.4%。 實驗數(shù)據(jù)如下
氣相色譜含量》99.7% (分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的ATSE-30 毛細管柱；氫火焰檢測柱溫14(TC，檢測器溫度250°C，注樣器250°C;載 氣為N2，流速30ml/min，氫氣流速15ml/min;
'HNMR(400MHz， CDC13) S (ppm): 12.26 (s， 1H， OH)， 7.72-7.75 (dd， 1H， ArH)， 7.45-7.49 (m， 1H， ArH)， 6.97-6.99 (d， 1H， ArH)， 6.89-6.92 (t， 1H， ArH)， 2.64 (s， 3H， CH3CO)。 IR(KBr)cm": 3434， 3000， 2914， 1642， 1437， 1407， 1027， 954， 704， 671, 619
CI-MS: 136 (IVO
實施例2:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
按照實施例l中步驟l)的方法，乙酰氯的投料量為23.6g，得4-乙酰胺基 苯酚乙酸酯53.5g，收率92.3%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟2)的方法，無水三氯化鋁的投料量為13.4g，反應后 得2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮15.5g，收率80.3%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟3)的方法，15%的稀鹽酸的投料量為121.6ml，反應 后得2-羥基5-氨基苯乙酮13.7g，收率90.1%。
4) 鄰羥基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的方法，濃硫酸的投料量為49.0g，反應得到鄰羥 基苯乙酮37.7g，收率92.4%。 實施例3:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
按照實施例1中步驟1)的方法，乙酰氯的投料量為141.3 g， 得4-乙酰 胺基苯酚乙酸酯54.8g，收率94.5%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟2)的方法，無水三氯化鋁的投料量為133.5 g，反應 后得2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮14.5g，收率75.1%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備按照實施例1中步驟3)的方法，10%的稀鹽酸的投料量為91.2ml，反應后 得2-羥基5-氨基苯乙酮13.8g，收率91.4%。
4)鄰羥基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的方法，NaNO2的投料量為20.7g，反應后得到 鄰羥基苯乙酮36.28，收率88.7%。
實施例4:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
同實施例l中步驟l)的投料比例，在25'C下反應36小時，得4-乙酰胺基 苯酚乙酸酯49.2g，收率85.0%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
同實施例1中步驟2)的投料比例、工藝操作，在150-155匸左右反應3小 時，得2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮15.7g，收率81.3%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
同實施例1中步驟3)的投料比例、工藝過程，用10%的NH3'H20調(diào)節(jié)至 PH=5-6，抽濾得2-羥基5-氨基苯乙酮12.6g，收率82.9%。
4) 鄰羥基苯乙酮的制備
按照實施例l中步驟4)的方法，五水硫酸銅的投料量為2.0g，反應得到鄰 羥基苯乙酮38.4g，收率94.1%。 實施例5:
1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
同實施例l中步驟l)的投料比例，在50。C下反應24小時，得到4-乙酰胺 基苯酚乙酸酯52.28，收率90.1%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
同實施例1中步驟2)的投料比例、工藝過程，在170-175'C左右反應2小 時，得到2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮14.9g,收率77.4%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
同實施例1中步驟3)的投料比例、工藝過程，用15%的NH3'H20調(diào)節(jié)至 PH=10-11，抽濾得2-羥基5-氨基苯乙酮13.1g，收率86.2%。
4) 鄰羥基苯乙酮的制備
按照實施例1中步驟4)的投料量、工藝過程，以等摩爾的氯化銅代替無水 硫酸銅，反應后得鄰羥基苯乙酮38.0g，收率93.1%。 實施例6:1) 4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備
以等摩爾的三乙胺代替無水碳酸鉀，其余的投料量、工藝過程按實施例1 中的步驟l)，得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯53.8g，收率為93.0%。
2) 2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮的制備
以等摩爾的無水氯化鋅代替無水三氯化鋁，其余投料量、工藝過程均按實 施例1中的步驟2)，得2-羥基5-乙酰胺基苯乙酮14.1g，收率73.1%。
3) 2-羥基5-氨基苯乙酮的制備
以等摩爾的10%的硫酸代替15%的稀鹽酸，其余的投料量、工藝過程同實 施例1中的步驟3)，得2-羥基5-氨基苯乙酮13.9g，收率91.4%。
4) 鄰羥基苯乙酮的制備
同實施例1中步驟4)的投料比例，在7(TC下滴加濃硫酸、NaN02飽和溶 液，得鄰羥基苯乙酮36.9g，收率90.4%。
權(quán)利要求
1. 一種鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是包括以下步驟1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成在反應器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中，同時加入弱堿，弱堿與撲熱息痛的摩爾比為1∶0.5～3，然后加入?；噭?，酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾數(shù)的1-6倍；在0℃至回流溫度下反應3-36小時后，蒸除有機溶劑，加入水，抽濾得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固體產(chǎn)物；2)2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成在反應器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有機溶劑中，同時加入路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩爾數(shù)的1-10倍，在20-180℃下反應1-18小時，冷卻，過濾，重結(jié)晶得到2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮；3)2-羥基-5-氨基苯乙酮的合成將2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮和無機酸按摩爾比1∶5～5∶1加入反應器中，于20℃至回流溫度下反應10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結(jié)晶得到2-羥基-5-氨基苯乙酮；4)鄰羥基苯乙酮的合成將2-羥基-5-氨基苯乙酮溶于低級醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-100℃下滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100℃下反應0.5-5小時；銅鹽∶濃硫酸∶亞硝酸鈉∶2-羥基-5-氨基苯乙酮的摩爾比為(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后進行水蒸氣蒸餾，餾分用有機溶劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯乙酮。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟l)中 所說的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙 酯、環(huán)戊烷、環(huán)己垸、丙酮或丁酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟l)中 所說的弱堿為無水K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺、三甲胺、吡 啶、嗎啉、二異丙基甲基胺、二異丙基乙基胺或三正丁基胺。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟l)中 所說的?；噭橐宜狒⒁阴Ｂ然蛞阴ｄ?。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟2)中 所說的有機溶劑為硝基苯、氯苯、溴苯、二氯苯或三氯苯；所說的路易斯酸催化劑為無水三氯化鋁、無水氯化鋅或無水四氯化錫；重結(jié)晶所用的溶劑為無水 乙醇、無水甲醇或l， 2-二氯乙垸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟3)中 所說的無機酸為質(zhì)量分數(shù)為1-60%的鹽酸或硫酸；所說的弱堿為質(zhì)量分數(shù)為 1-60%的NH3'H20， KHC03或NaHC03。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟3)中 重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一種或兩種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟4)中 所說的低級醇為工業(yè)甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟4)中 所說的銅鹽為五水硫酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅或氧化銅。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基苯乙酮的合成方法，其特征是步驟4)中 提取餾分用的有機溶劑是酯類、醚類或鹵代烷，所說的酯類選自乙酸乙酯或乙 酸丁酯；醚類為乙醚；鹵代烷選自二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鄰羥基苯乙酮的合成方法。該方法以廉價的撲熱息痛為原料，經(jīng)酰化、Fries重排、水解去?；?、重氮化去氨基得到鄰羥基苯乙酮。該合成方法原料廉價易得，操作簡單，條件溫和，周期短，產(chǎn)物的收率和純度較高，有較好的工業(yè)化應用前景。
文檔編號C07C49/00GK101279903SQ200810061619
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者宋光偉, 朱錦桃, 剛 陳 申請人:浙江理工大學