專利名稱：1β－甲基碳青霉烯類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的1β-甲基碳青霉烯類衍生物、其制備方法以及包含它的藥物組合物。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素由于其抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌，特別是抗抗藥性細菌菌株，具有比頭孢霉素或青霉素更廣譜且更強的抗菌活性，因此被認為是理想的抗生素。
由默克公司在1979年研發(fā)的亞胺培南(imipenem)(N-亞胺化甲基硫霉素，MK-0787)是首例具有優(yōu)異抗菌活性的碳青霉烯類抗生素(J.Med.Chem.1979，22，1435)。然而，它很容易經(jīng)腎臟分泌的人腎脫氫肽酶-I(DHP-I)的水解作用而降解，并且它必須與西司他丁(cilastatin)，一種DHP-I抑制劑一起使用。由日本住友公司(Sumitomo)研發(fā)的美羅培南(meropenem)(SM-7338)是一種1β-甲基碳青霉烯類抗生素，其克服了亞胺培南的大部分缺陷(J.Antibiot.1990，43，519)。與亞胺培南相比，美羅培南顯示出相當(dāng)?shù)目筂RSA(耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌)抗菌活性，以及對銅綠假單胞菌具有更強效的活性，但是與亞胺培南相比其體內(nèi)半衰期更短并且對革蘭氏陽性細菌的抗菌活性更低。
同樣，英國捷利康公司(Zeneca，UK)和默克(Merk)在2001年上市的厄他培南(ertapenem)，具有長體內(nèi)半衰期并對ESBL(廣譜β-內(nèi)酰胺酶)和AmpC的降解作用是穩(wěn)定的，但是抗銅綠假單胞菌的抗菌活性不佳(Int.J.Antimicrob.Agents 2002，20，136)。
因此，本發(fā)明人努力研發(fā)了一種新的碳青霉烯類抗生素，其避免了現(xiàn)存抗生素的缺陷并具有優(yōu)異的抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有優(yōu)異抗菌活性和對DHP-I具有較高穩(wěn)定性的新的1β-甲基碳青霉烯類衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備這種1β-甲基碳青霉烯類衍生物的方法。
本發(fā)明的進一步的目的是提供用于制備1β-甲基碳青霉烯類的中間體。
本發(fā)明的進一步的目的是提供包含該1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽作為活性成分的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供式(I)的1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備該1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用作中間體的硫醇衍生物及其制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供包含式(I)的1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽作為活性抗菌成分的藥物組合物。
詳細說明本發(fā)明的1β-甲基碳青霉烯類衍生物是一種含有具有羧酸取代基的異噁唑(isoxazole)的化合物，其通過乙烯基與1β-甲基碳青霉烯類的吡咯烷部分的5位相連。
本發(fā)明的1β-甲基碳青霉烯類衍生物也可以藥物可接受鹽、水合物或溶劑化物的形式使用。藥物可接受鹽可以是式(I)化合物的堿金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽，或加酸鹽(acid additional salt)。酸可以是無機酸或有機酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、反丁烯二酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、gluturonic acid、撲酸(embonic acid)、谷氨酸或天冬氨酸。
如反應(yīng)方案(I)所示，式(I)的發(fā)明化合物可由式(II)的碳青霉烯類烯醇磷酸酯化合物和式(III)的具有硫醇結(jié)構(gòu)的中間體化合物制備成反應(yīng)方案(I) 其中，烯丙基(Allyl)是-CH2-CH＝CH2以及烯丙氧羰基(Alloc)是 上述方法包括如下步驟(a)使式(II)和式(III)化合物在堿存在的條件下反應(yīng)以獲得式(IX)的被保護的碳青霉烯類化合物；和(b)使式(IX)的化合物進行脫保護反應(yīng)。
在步驟(a)中被用作起始物質(zhì)的式(II)碳青霉烯類中間體可通過常規(guī)方法制得(Catchpole，C.R.et al.Antimicro.Agents Chemother.1992，36，1928)。
特別的是，步驟(a)中所使用的堿可以是叔胺例如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙胺(DIPEA)、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，N，N-二異丙胺為優(yōu)選。這個反應(yīng)可在-10～10℃溫度范圍下進行，優(yōu)選為0℃下反應(yīng)1-3小時，優(yōu)選為1.5小時。這個步驟中所用的溶劑優(yōu)選為乙腈。
在步驟(b)中，式(IX)被保護的碳青霉烯類化合物的脫保護可通過任何常規(guī)的方法進行。例如，保護基團可用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀和二(三苯基膦)二氯鈀與三丁基錫氫化物(n-Bu3SnH)一起去除，優(yōu)選為四(三苯基膦)鈀和三丁基錫氫化物的組合，在-10～10℃溫度下，優(yōu)選為0℃下反應(yīng)1-3小時，優(yōu)選為1.5小時。這個反應(yīng)所用的溶劑可以是二氯甲烷、二氯甲烷和水的混合物、或四氫呋喃，二氯甲烷為優(yōu)選。
式(I)的脫保護碳青霉烯類化合物可與堿金屬化合物進一步反應(yīng)，優(yōu)選為2-乙基己酸鈉(SHE)或碳酸氫鈉，在同樣的脫保護條件下反應(yīng)10-60分鐘以獲得式(I)的1β-甲基碳青霉烯類衍生物的堿金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽。
用于反應(yīng)方案(I)中的式(III)中間體化合物可依照反應(yīng)方案(II)制備反應(yīng)方案(II) 其中，烯丙基(Allyl)和烯丙氧羰基(Alloc)與上述定義相同，Ms是甲磺酰基，和Ac是 上述方法包括如下步驟
(a)使式(VIII)化合物和三苯膦進行縮合反應(yīng)以獲得式(VII)化合物；(b)使式(VI)和式(VII)化合物在堿存在的條件下進行維蒂希反應(yīng)以獲得式(V)化合物；(c)使式(V)化合物和硫代乙酸鉀在溶劑中進行取代反應(yīng)以獲得式(IV)化合物；和(d)使式(IV)化合物在溶劑中進行脫乙酰以獲得式(III)化合物。
在步驟(b)中用作起始物質(zhì)的式(VI)的醛可按照常規(guī)方法制備(Ohtake，N.et al.J.Antibiotics 1997，50，567)。
特別地在步驟(a)中，按照常規(guī)方法，式(VIII)的溴異噁唑(bromoisoxazole)化合物與三苯基膦在溶劑中進行縮合反應(yīng)以獲得式(VII)的三苯基膦化合物(DeShong，P.et al.J.Org.Chem.1988，53，1356)。溶劑可以是乙腈或二氯甲烷，優(yōu)選為乙腈，進行反應(yīng)的溫度為40-80℃，優(yōu)選為80℃，反應(yīng)2-5小時，優(yōu)選為3小時。
在步驟(b)中，式(VII)的化合物在堿存在下反應(yīng)生成葉立德(ylide)，并且式(VI)的化合物與之反應(yīng)以生成式(V)的乙烯基化合物。堿可以是雙三甲基甲硅烷基胺鈉(sodium bistrimethylsilylamine)或雙三甲基甲硅烷基胺鋰，優(yōu)選為雙三甲基甲硅烷基胺鈉，反應(yīng)在-78℃進行2-5小時，優(yōu)選為3小時。此步驟中所用的的溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
在步驟(c)中，式(V)的化合物與硫代乙酸鉀在溶劑中回流以得到式(IV)的硫代乙酰基化合物，反應(yīng)4-7小時，優(yōu)選為5小時，溶劑可以是丙酮和二甲基甲酰胺的混合物、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺，優(yōu)選為丙酮和二甲基甲酰的混合物(3∶1(v/v))。
在步驟(d)中，在溶劑中使用硫代甲氧化鈉(sodium thiomethoxide)對式(IV)的化合物進行去酰基化以獲得式(III)的化合物，反應(yīng)溫度在-10℃-室溫，優(yōu)選為0℃，反應(yīng)20-60分鐘，優(yōu)選為30分鐘。溶劑可以是烯丙醇。
與已知的抗生素如亞胺培南，美羅培南和厄他培南相比，本發(fā)明的1β-甲基碳青霉烯類衍生物顯示出抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌包括臨床分離菌株的抗菌活性的明顯更好的組合。它對DHP-I也具有高穩(wěn)定性，并顯示出優(yōu)于常規(guī)藥物的體內(nèi)半衰期和生物利用率。
在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括用于抗菌劑的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽作為活性成分以及藥物可接受載體。
本發(fā)明的藥物組合物可通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下等途徑胃腸道外施用，并可根據(jù)常規(guī)方法配制用于胃腸道外施用比如注射。
對哺乳動物包括人，式(I)的化合物或其藥物可接受鹽可作為活性成分以約0.1-100mg/kg體重的有效量進行施用，優(yōu)選以單劑量或分劑量每天施用0.1-10mg/kg。然而，應(yīng)該對上述用量進行監(jiān)控，并根據(jù)患者的特異體質(zhì)和重量、疾病的種類和嚴重程度、藥物的特性以及藥物的間隔和持續(xù)時間對用量做調(diào)整。
下面的實施例意在進一步對本發(fā)明進行舉例說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例制備(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-羧酸或羧酸鈉-5-異噁唑基)乙烯基]吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(步驟1)制備3-烯丙氧羰基-5-溴甲基異噁唑(式(VIII)) 將2.30g(12.6mmol)3-烯丙氧羰基-5-羥甲基異噁唑溶解于30ml無水二氯甲烷中，冷卻至-20℃，并向其加入3.8g(14.5mmol)三苯基膦。在相同溫度下，將4.7g(14.2mmol)四溴化碳加入到混合物中，并攪拌30分鐘。對得到混合物進行減壓濃縮以去除溶劑，并對剩余物進行柱色譜以得到標題化合物(1.75g，56％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(m，2H)，4.81(m，2H)，5.21(m，2H)，6.01(m，1H)，6.65(s，1H).
(步驟2)制備3-烯丙氧羰基-5-異噁唑甲基三苯基膦溴化物(式(VII)) [36]將1.72g(7mmol)步驟(1)所制備的3-烯丙氧羰基-5-溴甲基異噁唑溶解于20ml乙腈中，并加入2g(7.6mmol)三苯基膦。將溶液回流3小時，冷卻，并將形成的固體過濾以得到標題化合物(3.2g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(m，2H)，4.81(m，2H)，5.21(m，2H)，6.27(d，2H，J＝14.7Hz)，7.12(s，1H)，7.67(m，6H)，7.82(m，9H).
(步驟3)制備(3R，5S)-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-3-甲磺酰氧-1-烯丙氧羰基吡咯烷(式(V)) [37]將3.0g(5.9mmol)步驟(2)所制備的3-烯丙氧羰基-5-異噁唑甲基三苯基膦溴化物加入30ml四氫呋喃中，并將溶液冷卻至-78℃。向其滴加入6.2ml(6.2mmol)的1M雙三甲基甲硅烷基胺鈉/四氫呋喃并將溫度維持在-78℃，在-30℃進一步攪拌30分鐘?；旌衔锉焕鋮s回-78℃，并將溶解于30ml四氫呋喃的1.6g(5.9mmol)甲磺酰氧甲?；量┩榈渭尤肫渲小Ｗ尫磻?yīng)混合物回暖至室溫，攪拌3小時，冷卻至0℃，并將飽和氯化銨溶液滴加入其中。將所得混合物減壓濃縮以去除溶劑，并用50ml水和50ml二氯甲烷處理。將二氯甲烷層分離，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，經(jīng)減壓濃縮以去除溶劑，并對剩余物進行柱色譜以獲得無色油狀的標題化合物(1.9g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(m，1H)，2.61(m，1H)，3.08(s，3H)，3.68-3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.60(m，3H)，4.69(m，1H)，5.25-5.45(m，5H)，5.98(m，2H)，6.48-6.50(s，2H)，6.57(m，1H).
(步驟4)制備(3R，5S)-3-硫代乙酰-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷(式(IV)) 將1.05g(2.46mmol)步驟(3)所制備的(3R，5S)-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-3-甲磺酰氧-1-烯丙氧羰基吡咯烷溶解于30ml丙酮和二甲基甲酰胺混合物中(3∶1(V/V))，并加入0.64g(5.9mmol)硫代乙酸鉀。將所得混合物回流5小時，冷卻至室溫，并進行減壓濃縮以去除溶劑。用50ml水和50ml二氯甲烷處理剩余物。分離二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，經(jīng)減壓濃縮以去除溶劑，并對剩余物進行柱色譜以獲得淡黃色油狀標題化合物(0.75g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.89(m，1H)，2.35(s，3H)，2.70(m，1H)，3.38(m，1H)，4.00-4.09(m，2H)，4.61(m，3H)，4.88(m，3H)，5.32-5.47(m，4H)，6.05(m，2H)，6.54(s，2H)，6.60(m，1H)。
(步驟5)制備烯丙基(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式(IX)) 將0.55g(1.36mmol)步驟(4)所制備的(3R，5S)-3-硫代乙酰-5-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷溶解于10ml烯丙醇中，冷卻至0℃，并滴加入0.10g(1.50mmol)硫代甲醇鈉。在相同溫度下，將所得混合物攪拌30分鐘，將1.5ml的1N鹽酸加入其中，以制成酸性溶液。對所得溶液進行減壓濃縮以去除溶劑，并用50ml乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鈉洗滌萃取物，并用50ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，經(jīng)減壓濃縮以獲得式(III)化合物，其無需進一步純化而用于以下步驟。
在氮氣下，將0.67g(1.36mmol)式(II)的烯丙基(1R，5S，6S，8R)-2-二苯基磷酰基氧-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯溶解于50ml乙腈中。在0℃，將0.28ml(1.64mmol)N，N-二異丙基乙胺加入其中，并將溶解于10ml乙腈的上述獲得的0.46g(1.36mmol)式(III)化合物加入所得混合物中。在相同溫度下，將所得混合物攪拌1.5小時，并用50ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化鈉溶液處理。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，經(jīng)減壓濃縮，并對得剩余物進行柱色譜以獲得淡黃色泡沫狀標題化合物(0.48g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(d，3H，J＝7.2Hz)，1.36(d，3H，J＝6.2Hz)，1.89(m，1H)，2.18(m，1H)，2.74(m，1H)，3.28(m，1H)，3.40(m，2H)，3.73(m，1H)，4.18(m，1H)，4.25(m，2H)，4.58-4.89(m，7H)，5.24-5.48(m，6H)，5.96(m，3H)，6.56(m，3H).
(步驟6)制備(1R，5S，6S，8R，3’S，5’S)-2-{5’-[(E)-2-(3-羧酸或羧酸鈉-5-異噁唑)乙烯基]吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸(式(I)) 在氮氣下，將100mg(0.17mmol)步驟(5)所制備的烯丙基(1R，5S，6S，8R，3’S，5S)-2-{5’-[(E)-2-(3-烯丙氧羰基-5-異噁唑)乙烯基]-1-烯丙氧羰基吡咯烷-3’-基硫代}-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯溶解于2ml二氯甲烷中。在0℃，將6.0mg(0.0052mmol)四(三苯基膦)鈀
加入其中，并滴入0.093ml(0.35mmol)三丁基錫氫化物。在相同溫度下，將溶液攪拌1.5小時，以獲得(E)-2-(3-羧酸-5-異噁唑)乙烯基化合物。
為獲得(E)-2-(3-羧酸鈉-5-異噁唑)乙烯基化合物，向上述反應(yīng)溶液中加入0.042g(0.26mmol)的2-乙基己酸鈉，并攪拌30分鐘。用水洗滌混合物，并用乙酸乙酯萃取。將水層凍干，并用Diaion HP-20柱色譜法(3％四氫呋喃水溶液)純化剩余物以獲得白色固體狀標題化合物(41.7mg，52％)。
mp243-245℃IR(KBr)3390，2968，1748，1614cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ1.09(d，3H，J＝7.1Hz)，1.15(d，3H，J＝6.3Hz)，1.59(m，1H)，2.59(m，1H)，3.07(m，1H)，3.18-3.32(m，1H)，3.39(m，1H)，3.82(m，1H)，3.99(m，1H)，4.06-4.13(m，2H)，6.46-6.62(m，3H).
13C NMR(75MHz，D2O)δ176.4，168.2，167.8，166.2，161.4，140.0，132.5，128.7，118.8，102.3，65.1，60.5，58.5，55.9，53.0，42.7，40.5，36.4，20.0，15.0.
FABHRMS(m/z)Calcd for C20H22N3O7SNa2(M+Na)+的計算值494.0975，實測值494.0974.
測試實施例1抗菌活性測試上述實施例所制備的本發(fā)明的3-羧酸鈉化合物的抗標準菌株(表1)、臨床分離的好氧革蘭氏陽性菌株(表2)、臨床分離的好氧革蘭氏陰性菌株(表3)，臨床分離的厭氧革蘭氏陽性菌株(表4)和臨床分離的厭氧革蘭氏陰性菌株(表5)的體外抗菌活性被測定，其使用革蘭氏陽性細菌比如鏈球菌和葡萄球菌、革蘭氏陰性細菌比如埃希氏菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌和腸桿菌。亞胺培南(IPM)、美羅培南(MPM)和厄他培南(EPM)被用作對照組。
特別地，對測試化合物進行連續(xù)倍比稀釋并將其加到每個用稀瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)的細菌菌株，在37℃培養(yǎng)18-20小時以檢測最小抑制濃度(MIC)，在此濃度各自菌株的生長被抑制。結(jié)果顯示于表1-5中，MIC50和MIC90代表在此濃度抑制測試菌株的生長分別達50％和90％。
表1

表2

表3


表4

表5

如表1所見，在實施例中所制備的3-羧酸鈉化合物顯示出抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌株的優(yōu)異的抗菌活性，如同美羅培南。
表2中的結(jié)果顯示實施例的3-羧酸鈉化合物對除屎腸球菌外的所有菌株顯示出優(yōu)異的抗菌活性，并且它對肺炎鏈球菌顯示出比對照組化合物更好的抗菌活性。如表3所示，它對好氧革蘭氏陰性菌株也顯示出與IPM和MPM相當(dāng)?shù)目咕钚?，并且如?和表5所示，本發(fā)明的化合物有效抑制了厭氧革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌株的生長。
因此，本發(fā)明化合物比任何現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素具有更理想的抗臨床分離革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌株的抗菌活性組合。
測試實施例2對DHP-I的穩(wěn)定性為了研究實施例中制備的式(I)的3-羧酸鈉化合物對腎臟分泌的DHP-I的穩(wěn)定性，進行了以下實驗。
實驗所用的DHP-I分離自豬腎的皮質(zhì)。在30℃水解30分鐘，使亞胺培南的濃度減少一半的酶量被定義為一單位。將50μg/ml測試藥物和一單位DHP-I加入到1ml MOPS緩沖液(pH 7.0)中，將混合物維持在30℃并在0.5、1、2、4小時后測定在299nm的OD值。
在DHP-I存在下，美羅培南的半衰期被定義為1.00，以亞胺培南(IPM)和美羅培南(MPM)作為對照測定每種藥物的相對穩(wěn)定性。結(jié)果顯示于表6中。
表6

如表6所示，實施例的3-羧酸鈉化合物顯示出比亞胺培南高出約25倍的穩(wěn)定性，和比美羅培南高出約4.5倍的穩(wěn)定性。因此，實施例的化合物比對照組具有更高的生物利用率。
測試實施例3藥物動力學(xué)測試對實施例的3-羧酸鈉化合物的藥物動力學(xué)行為的檢測如下。
雄性Sprague-Dawley大鼠(重250g，14-15周齡，每組5只大鼠)和比格犬(重10kg，每組3只犬)在同樣條件下喂食傳統(tǒng)的硬食飼養(yǎng)7天以上。檢測前，對檢測動物進行24小時以上的除飲水以外的禁食。
將每種實施例的化合物和美羅培南分別溶解于蒸餾水中，并以20mg/kg大鼠體重和5mg/kg犬體重的劑量分別給它們進行靜脈注射。注射后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、8、12和24小時從動物抽取血樣。
在12,000rpm對500μl每份血樣離心30秒，經(jīng)0.22μm濾器過濾上清液，并經(jīng)HPLC/UV分析，結(jié)果列于表7中。
柱對稱(5μm，23.9×150mm，Waters，USA)流動相30mM磷酸緩沖液(pH 3.0)∶乙腈＝85∶15體積30μl流速0.5ml/min檢測UV 260nm(用于實施例)和298nm(用于MPM)表7

如表7所示，實施例的3-羧酸鈉化合物在大鼠中顯示出比美羅培南長約三倍的半衰期和比其高約4倍的生物利用率。在犬中觀測到的它的半衰期和生物利用率也是優(yōu)異的。
雖然本發(fā)明已通過上述具體實施方案進行描述，但是應(yīng)該意識到可對其進行各種修改和變化，并且這些修改和變化也落在以下權(quán)利要求所定義的本
權(quán)利要求
1.式(I)的1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽。
2.權(quán)利要求1所述的衍生物，其中所述鹽為鈉鹽。
3.一種制備權(quán)利要求1的衍生物的方法，其包含以下步驟(a)使式(II)和式(III)的化合物在堿存在下反應(yīng)以獲得式(IX)的被保護的碳青霉烯類化合物；和(b)使式(IX)的化合物進行脫保護反應(yīng)， 其中，Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中用于步驟(a)的堿選自三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(a)是在乙腈中實施。
6.權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(a)是在溫度-10-10℃下進行1-3小時。
7.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述脫保護是通過使式(IX)化合物在催化劑存在下與三丁基錫氫化物進行反應(yīng)實施的，所述催化劑選自四(三苯基膦)鈀和二(三苯基膦)二氯鈀。
8.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述脫保護是在溶劑中在溫度為-10-10℃下實施1-3小時，所述溶劑選自二氯甲烷，二氯化碳，二氯甲烷和水的混合物，和四氫呋喃。
9.一種制備權(quán)利要求2所述鈉鹽的方法，其包括使式(I)化合物與2-乙基己酸鈉(SHE)或碳酸氫鈉進行反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述鈉鹽的制備是在溫度-10-10℃下實施10-60分鐘。
11.式(III)的硫醇衍生物，其被用于制備權(quán)利要求1的化合物， 其中，Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是
12.一種制備權(quán)利要求11所述式(III)的硫醇衍生物的方法，其包含以下步驟(a)使式(VIII)化合物和三苯基膦進行縮合反應(yīng)以獲得式(VII)化合物；(b)使式(VI)和式(VII)化合物在堿和溶劑存在下進行維蒂希反應(yīng)以獲得式(V)化合物；(c)使式(V)化合物和硫代乙酸鉀在溶劑中進行取代反應(yīng)以獲得式(IV)化合物；和(d)使式(IV)化合物在溶劑中進行脫乙酰反應(yīng)以獲得式(III)化合物； 其中，Allyl是-CH2-CH＝CH2和Alloc是 Ms是甲磺?；虯c是
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中縮合反應(yīng)是在乙腈或二氯甲烷中于溫度40-80℃下進行2-5小時。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中用于步驟(b)中的堿是雙三甲基甲硅烷基胺鈉或雙三甲基甲硅烷基胺鋰。
15.權(quán)利要求12所述的方法，其中用于步驟(b)中的溶劑是四氫呋喃。
16.權(quán)利要求12所述的方法，其中維蒂希反應(yīng)是從-78℃的溫度范圍進行2-5小時。
17.權(quán)利要求12所述的方法，其中用于步驟(c)中的溶劑是乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或其混合物。
18.權(quán)利要求12所述的方法，其中取代反應(yīng)是通過回流4-7小時進行。
19.權(quán)利要求12所述的方法，其中用于步驟(d)中的溶劑是烯丙醇。
20.權(quán)利要求12所述的方法，其中脫乙酰反應(yīng)是使用硫代甲醇鈉進行的。
21.權(quán)利要求12所述的方法，所述脫乙酰反應(yīng)是在從-10℃至室溫的溫度范圍進行20-60分鐘。
22.一種包含權(quán)利要求1的1β-甲基碳青霉烯類衍生物或其藥用可接受鹽作為活性抗菌成分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的1β－甲基碳青霉烯類衍生物、其制備方法以及含有該1β－甲基碳青霉烯類衍生物或其藥物可接受鹽作為活性抗菌成分的藥物組合物。
文檔編號C07D477/20GK1968953SQ200580019405
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月14日
發(fā)明者柳景昊, 金東辰, 姜用求, 李庚錫, 李寬淳, 金孟燮, 康在勛 申請人:韓國科學(xué)技術(shù)研究院