專利名稱：用作抗利尿劑的雜環(huán)稠合化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化學(xué)實(shí)體，其用作肽激素血管升壓素的激動(dòng)劑。它們減少?gòu)哪I臟的尿輸出，因此有效用于治療特征在于多尿癥的某些人類疾病。它們還有效用于控制尿失禁和出血疾病。
要求申請(qǐng)日都為2004年8月20日的EP申請(qǐng)?zhí)?4104006.4和US專利申請(qǐng)?zhí)?0/602890的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
血管升壓素是由垂體后葉腺分泌的肽激素。血管升壓素進(jìn)一步在國(guó)際公布日為2002年1月3日的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/00626的第1-3頁(yè)中描述。血管升壓素作用于腎臟以增加水潴留并因此減少尿輸出。由于該原因，血管升壓素又被稱為“抗利尿激素”。它還作用于脈管系統(tǒng)，在那產(chǎn)生高血壓作用。介導(dǎo)這兩種作用的細(xì)胞受體已經(jīng)被表征并且顯示是不同的?？估蜃饔檬怯?型血管升壓素受體介導(dǎo)的，該受體通常稱為V2受體。可以與V2受體相互作用并且以與血管升壓素相同的方式激活它的試劑被稱為V2受體激動(dòng)劑(或簡(jiǎn)單地V2激動(dòng)劑)。這些試劑具有抗利尿作用。如果這些試劑選擇性地與V2受體而不與其它血管升壓素受體亞型相互作用，那么它們將不具有血管升壓素的高血壓作用。這將是重要的安全因素并且使得這些試劑在治療特征在于多尿癥(在本文中用來(lái)指過(guò)多的尿產(chǎn)生)的人類疾病病癥方面是有吸引力的。
仍有對(duì)備選V2激動(dòng)劑的需要。這些化合物可以有利地是容易合成的非肽類。
發(fā)明概述一方面本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的按照式1的化合物，包括其互變異構(gòu)體和可接受的鹽。
另一方面本發(fā)明涉及新的V2激動(dòng)劑。
另一方面本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。這些組合物可以用于治療多尿癥，包括由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿癥；夜遺尿；夜尿癥；控制尿失禁；排尿延遲(voiding postponement)；和出血疾病。
另一方面本發(fā)明涉及所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療諸如以下疾病多尿癥，包括由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿癥；夜遺尿；夜尿癥；控制尿失禁；排尿延遲；和出血疾病。
另一方面本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物和組合物在治療中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一系列按照通式1的化合物，及其互變異構(gòu)體和藥用鹽。
在通式中W選自N和CR4；X選自CH(R8)，O，S，N(R8)，C(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)N(R8)，OC(＝O)，N(R8)C(＝O)，C(R8)＝CH，和C(＝R8)；G1是選自通式2至9的二環(huán)或三環(huán)稠合氮雜_衍生物或按照通式10的苯胺衍生物
A1，A4，A7和A10各自獨(dú)立地選自CH2，C＝O，O，和NR10；A2，A3，A9，A13，A14，A15，A19，A20，和A20各自獨(dú)立地選自CH和N；A5是共價(jià)鍵，并且A6是S；或者A5是N＝CH，并且A6是共價(jià)鍵；A8，A12，A18，和A21各自獨(dú)立地選自CH＝CH，NH，NCH3，和S；A16和A17兩者都是CH2，或A16和A17之一是CH2，并且另一個(gè)選自C＝O，CH(OH)，CF2，O，SOc，和NR10；Y選自CH＝CH或S；R1和R2獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，CF3，和O-烷基；R3選自H和烷基；R4-R7獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，CF3，OH，和O-烷基；R8選自H，(CH2)bR9，和(C＝O)(CH2)bR9；R9選自H，烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，OH，O-烷基，OC(＝O)烷基，NH2，NH烷基，N(烷基)2，CHO，CO2H，CO2烷基，CONH2，CONH烷基，CON(烷基)2，和CN；R10選自H，烷基，CO烷基，和(CH2)dOH；R11選自烷基，(CH2)dAr，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，(CH2)dCOO烷基，(CH2)dCOOH，和(CH2)dOAr；R12和R13各自獨(dú)立地選自H，烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CH(OCH3)2，CHF2，CF3，COO烷基，CONH烷基，(CH2)dNHCH2Ar，CON(烷基)2，CHO，COOH，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，N(烷基)2，CONH(CH2)dAr，和Ar；Ar選自任選取代的雜環(huán)或任選取代的苯基；
a是1，2或3；b是1，2，3或4；c是0，1或2；和d是0，1，2或3。
本發(fā)明范圍內(nèi)的某些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。例如，當(dāng)W是氮并且R5或R7是羥基基團(tuán)時(shí)，得到的羥基吡啶可以作為吡啶酮互變異構(gòu)體存在。所有這些互變異構(gòu)體被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷基”意欲表示低級(jí)烷基基團(tuán)，即1-6個(gè)碳原子的飽和烴基，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基。“烷基”的實(shí)例包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，異丙基，環(huán)丙基，C4-正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基，甲基環(huán)丙基，C5-正戊基，新戊基，環(huán)丙基乙基，二甲基環(huán)丙基，和C6-正己基，環(huán)己基，二環(huán)[3.1.0]己基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)(stereogenic)中心(“不對(duì)稱碳原子”)并因此可以顯示光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明的范圍包括通式I的化合物的所有差向異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，包括單一異構(gòu)體、混合物和外消旋物。
某些通式1的化合物能夠與酸或堿形成鹽。例如，含有一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子的化合物可以與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，檸檬酸和苯甲酸。含有酸性基團(tuán)的化合物可以與堿形成鹽。這些鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、三乙銨和四乙銨鹽。另外，具有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)兩者的化合物可以形成內(nèi)鹽(兩性離子)。只要這些鹽是藥學(xué)上可接受的，它們被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案列舉如下。
這些方面包括其中G1選自以下各項(xiàng)的情形
其中R11，R12和R13如先前所定義。
另外優(yōu)選其中G1選自以下各項(xiàng)的化合物
其中R11和R12如先前所定義。
更優(yōu)選的是當(dāng)G1選自以下各項(xiàng)時(shí) 優(yōu)選這樣的化合物，其中R1，R2，和R3中至少一個(gè)不是H。
進(jìn)一步優(yōu)選這樣的化合物，其中R1，R2，和R3之一是甲基，Cl或F，并且其余的是H。
更優(yōu)選這樣的化合物，其中R2是甲基或Cl，并且R1和R3兩者都是H。
優(yōu)選這樣的化合物，其中W是C-F，C-Cl或C-Br。
優(yōu)選這樣的化合物，其中W是C-F。
優(yōu)選這樣的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，和a是1。
更優(yōu)選這樣的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，R8是(CH2)bR9，和a是1。
優(yōu)選這樣的化合物，其中R5是H或F，并且R6和R7兩者都是H。
優(yōu)選這樣的化合物，其中W是CR4，X是N(R8)C(＝O)，R1是H，R2是甲基或Cl，R3是H，R4是F，并且R5，R6，和R7是H，和a是1。
優(yōu)選這樣的化合物，其中G1是按照通式7的基團(tuán)，其中Y是CH＝CH，A16是CH2，A17是CH2，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
優(yōu)選這樣的化合物，其中G1是按照通式2的基團(tuán)，并且其中Y是CH＝CH，A1是CH2，A2和A3兩者都是CH，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
特別優(yōu)選的是選自由下列各項(xiàng)組成的組的化合物{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲酰基]-8-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基}乙酸乙酯；{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯；
{5，6-二氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酸；4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氯-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-氯-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(6，7-二氫二苯并[b，d]氮雜_-5-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[5-(2-羥乙基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-羰基]-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；
8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(7，8-二氫-6H-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚烯-9-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(4H，10H-3，3a，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；9-氟-5-(2-羥乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲?；鵠-2-甲基芐基酰胺；和8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-[甲基-(2-噻吩-2-基苯基)氨基甲?；鵠芐基酰胺。
特別優(yōu)選的化合物是高活性的V2激動(dòng)劑。
按照本發(fā)明的化合物是非肽小分子。眾所周知這些化合物比肽具有顯著更大潛力的口服活性。因此它們提供比肽實(shí)體更便利和更好的患者適應(yīng)性。另外，它們易于合成。
一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的化合物作為活性劑的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其摻入用作血管升壓素激動(dòng)劑的本發(fā)明的化合物，該組合物特別有效用于治療中樞性尿崩癥、夜遺尿和夜尿癥。
按照本發(fā)明的一方面，所述藥物組合物用于治療多尿癥，控制尿失禁、排尿延遲，或治療出血疾病。
所述藥物組合物還可以包括第二藥劑，如解痙藥或鉀通道阻斷劑，在本領(lǐng)域已知這些藥劑改善膀胱功能障礙。優(yōu)選地，所述組合物包括僅一種活性成分。所述組合物將包括選自粘合劑、填充劑、分散劑、溶劑、穩(wěn)定劑等的賦形劑，這些賦形劑通常在本領(lǐng)域已知。
所用的任何賦形劑將取決于制劑的期望性質(zhì)，而這又取決于給藥途徑。給藥可以是口服，透粘膜(如舌下、口腔、鼻內(nèi)、陰道和直腸)，透皮或者通過(guò)注射(如皮下，肌內(nèi)和靜脈內(nèi))。口服給藥通常是優(yōu)選的。對(duì)于口服給藥，制劑可以是片劑、膠囊或小藥囊。其它制劑包括干粉、溶液、混懸劑、栓劑等。
按照一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療選自以下各項(xiàng)的病癥夜遺尿、夜尿癥、由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿癥、尿失禁和出血疾病。
本發(fā)明的化合物有效用于治療數(shù)種疾病、障礙或病癥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”涉及目的在于治療或緩和疾病、障礙或病癥的治療和目的在于防止疾病、障礙或病癥發(fā)展的治療。治療可以以急性或以慢性方式進(jìn)行。待治療的人或動(dòng)物，即患者，可以是需要本發(fā)明的治療的任何人或非人哺乳動(dòng)物。
另一方面，本發(fā)明是治療或控制某些人類生理功能障礙的方法。該方法包含向需要該治療的人施用有效量的藥物組合物，該組合物含有根據(jù)上述說(shuō)明書的化合物作為活性成分。該化合物起作用減少尿輸出，因此本發(fā)明的方法可以應(yīng)用于其中升高的尿輸出是貢獻(xiàn)因素的所有病癥。該化合物還增加被稱為VIII因子和von Willebrand因子的凝血蛋白的生成，因此可以進(jìn)行出血疾病的治療。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療的病癥是中樞性尿崩癥。這是由身體不能生成和分泌生理活性的血管升壓素而導(dǎo)致的病癥，結(jié)果是水的再攝取被極大的減少而產(chǎn)生大量的尿。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療的病癥是夜遺尿。這被定義為在個(gè)體睡覺時(shí)膀胱排空。它是主要影響兒童的病癥并且其病因?qū)W涉及多種因素。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療的病癥是夜尿癥。這被定義為在夜晚期間產(chǎn)生充足的尿而需要個(gè)體醒來(lái)和排空他(或她)的膀胱。此外，該病癥可以是多種因素的結(jié)果。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療的病癥是失禁。該病癥其特征部分在于減少的膀胱容量和控制以致于發(fā)生不隨意的排尿，除非經(jīng)常排空膀胱。失禁被分成兩種病癥，壓力性尿失禁和緊迫性尿失禁。認(rèn)為涉及許多病因因素。本發(fā)明的治療特別有效用于延遲對(duì)于膀胱排空的需要(“排尿延遲”)以便允許失禁受試者幾個(gè)小時(shí)(如可達(dá)四小時(shí))的干燥時(shí)期。這種排尿延遲也可有效用于非失禁群體，例如對(duì)于被迫長(zhǎng)時(shí)間保留在會(huì)議中的人。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所治療的病癥是A型血友病或vonWillebrand′s病。這是其中因子VIII或von Willebrand因子生成減少并且個(gè)體遭受長(zhǎng)時(shí)間出血的病癥。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在外科手術(shù)(包括牙科手術(shù))之前施用所述組合物以增加血液的凝固性并因此減少手術(shù)期間的失血。
本發(fā)明組合物的施用通常在醫(yī)師的控制下?？紤]患者的身體狀況和治療目標(biāo)，醫(yī)師將決定被施用的組合物的量和給藥時(shí)間表。對(duì)于成人尿崩癥患者，典型劑量可以是每日50mg至1g的活性化合物，全天作為一片或者作為高達(dá)四片服用。對(duì)于除了口服途徑以外的給藥途徑，將減少化合物的量，因?yàn)榉强诜緩酵趯⒅委焺┻f送到系統(tǒng)循環(huán)方面更有效。對(duì)于vonWillebrand′s病和A型血友病的治療，化合物的量可能需要比尿崩癥的治療更高。
本發(fā)明的另外一些方面涉及治療上述疾病、障礙或病癥的方法。按照本發(fā)明的方法，將治療有效量的化合物或上述藥物組合物施用于需要該治療的患者。按照本發(fā)明的不同方面，它涉及治療疾病的方法，所述疾病選自以下各項(xiàng)夜遺尿，夜尿癥，尿崩病，尿失禁和出血疾病，所述方法包括向需要該治療的人施用有效量的本發(fā)明的化合物。按照一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及控制尿失禁的方法，其中治療導(dǎo)致排尿延遲。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指將導(dǎo)致所需治療效果的量。主治醫(yī)師考慮所有適當(dāng)?shù)囊蛩貋?lái)確定治療有效量。通常單個(gè)劑量包含0.1mg至1000mg、優(yōu)選1mg至250mg的本發(fā)明的活性化合物。該劑量可以在單一時(shí)機(jī)或者重復(fù)提供。當(dāng)重復(fù)提供時(shí)，它可以以規(guī)則間隔提供，如每日一次、兩次或三次，或者按照被治療的病癥在要求時(shí)提供。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以以本領(lǐng)域已知的任何形式存在。例如，制劑可以作為以下形式存在片劑，膠囊，粉末，栓劑，乳膏，溶液或混懸劑，或者更復(fù)雜的形式如膠粘貼劑。該制劑通常包括一種或多種賦形劑，如稀釋劑，填充劑，粘合劑，分散劑，溶劑，防腐劑，增香劑等。當(dāng)制劑作為片劑或膠囊存在時(shí)，賦形劑可以任選地包括一種或多種試劑來(lái)控制活性物質(zhì)的釋放，如在低pH值下不溶但在中性或高pH值下可溶的聚合物包衣。該包衣(稱為“腸溶衣”)防止活性成分在胃中釋放但是允許它在腸內(nèi)釋放。制劑可以還包括一種或多種另外的藥物活性物質(zhì)。優(yōu)選該制劑不包括這些附加的活性成分。
當(dāng)用作治療劑時(shí)，本發(fā)明的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)途徑施用。例如，它們可以通過(guò)口服、口腔、舌下、直腸、陰道內(nèi)、鼻、肺或透皮途徑施用。備選地，它們可以通過(guò)注射提供，包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)注射。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)操作制備。這些操作在例如EP申請(qǐng)03003394.8第14頁(yè)第32行-第20頁(yè)，第31行和WO 03/016316第12-17頁(yè)中描述。
通常，按照通式1的化合物可以被認(rèn)為由三個(gè)組成部分組成·組成部分C1對(duì)應(yīng)于G1·組成部分C2對(duì)應(yīng)于取代的苯甲酰單元·組成部分C3對(duì)應(yīng)于稠合二環(huán)單元
制備對(duì)應(yīng)于這些組成部分的中間體，然后組裝以提供終產(chǎn)物。這三個(gè)組成部分是(i)對(duì)于C1，胺優(yōu)選仲或伯胺G1-H(ii) 對(duì)于C2，取代的苯甲酸 (iii) 對(duì)于C3，稠合二環(huán)仲胺應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到關(guān)于C2的取代苯甲酸具有兩個(gè)官能團(tuán)，其在最終化合物的組裝期間需要暫時(shí)保護(hù)。官能團(tuán)保護(hù)的原理在本領(lǐng)域公知并在例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2ndedition，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中描述。羧酸基團(tuán)通常作為酯如甲酯、芐基酯或叔丁酯保護(hù)。伯胺通常作為氨基甲酸酯衍生物保護(hù)，所述氨基甲酸酯衍生物如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸芐基酯(CBZ或更簡(jiǎn)單地Z衍生物)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc衍生物)。其它官能團(tuán)可能要求保護(hù)。例如，基團(tuán)X可以包括一個(gè)或多個(gè)可能需要保護(hù)的伯或仲氨基基團(tuán)。在下列合成方法的一般描述中，假定當(dāng)需要時(shí)使用該保護(hù)。
(i)關(guān)于C1的胺的制備對(duì)應(yīng)于其中G1是通式2-9的基團(tuán)的C1的仲胺通常不可商購(gòu)。它們可以按照公開的方法，或者通過(guò)這些方法的明顯變體來(lái)制備。特別相關(guān)的主要參考文獻(xiàn)包括以下各項(xiàng)Aranapakam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald等，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois等，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro等，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto等，Tet.Lett.24，1983，4711；和國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO99/06403。當(dāng)G1是按照通式10的基團(tuán)時(shí)，它可以根據(jù)公開的方法或者其明顯變體制備。特別是，可以使用稱為Suzuki反應(yīng)的方法，其在文獻(xiàn)中被充分描述，一篇具體的參考文獻(xiàn)是Hao等，Hecheng Huaxue 8(4)，2000，335-338。
(ii)關(guān)于C2的取代苯甲酸的制備對(duì)應(yīng)于C2的取代苯甲酸通常不是商購(gòu)物品，但是它們可以使用公開的方法或者這些方法的明顯變體來(lái)制備。
(iii)關(guān)于C3的稠合二環(huán)仲胺的制備一些對(duì)應(yīng)于C3的稠合二環(huán)仲胺是可商購(gòu)的。那些不是商購(gòu)的可以按照公開的方法或者通過(guò)這些方法的明顯變體來(lái)制備。特別相關(guān)的主要參考文獻(xiàn)包括下列各項(xiàng)Keller等，Polyhedron(1983)，2(7)，595-602；Bradley等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)(1972)，(16)，2019-23；Hoenel等，Joumal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)(1980)，(9)，1933-9.Jacobsen等，Joumalof Medicinal Chemistry(1996)，39(1)，158-75。
使用手頭上的所述三個(gè)組成部分(如果需要，適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù))，最終化合物的組裝要求在C1和C2之間以及在C2和C3之間形成兩個(gè)鍵。這些成鍵步驟可以以任何順序進(jìn)行。因此，可以建議下列順序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)C1-C2鍵的形成C1和C2之間的鍵是簡(jiǎn)單的酰胺鍵。由羧酸和仲或伯胺形成該鍵的化學(xué)在有機(jī)合成領(lǐng)域中、特別是在肽合成領(lǐng)域中是公知的。羧酸可以被轉(zhuǎn)化為更大反應(yīng)性的物質(zhì)如酰氯(使用例如草酰氯或亞硫酰(二)氯)或混和酸酐(使用氯甲酸異丁酯)。該反應(yīng)性物質(zhì)然后在堿存在下加入適當(dāng)溶劑中的仲或伯胺，所述溶劑通常為質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，所述堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，使得反應(yīng)在-20℃至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)允許的溫度和時(shí)間的選擇取決于兩個(gè)組分的反應(yīng)性。
備選地，羧酸和仲胺可以在以上適當(dāng)?shù)娜軇┲谢旌停芜x地在堿的存在下，并且加入縮合劑。適當(dāng)?shù)目s合劑包括碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-乙基-N′-二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDC，也是WSCDI，水溶性碳二亞胺)，磷試劑如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(PyBOP_)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(PyBroP_)，和脲如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)。
(ii)C2-C3鍵的形成C2和C3之間的鍵是脲。該鍵形成的第一步通常是將稠合二環(huán)胺衍生物與光氣或光氣等價(jià)物反應(yīng)，所述光氣等價(jià)物如氯甲酸三氯甲酯，二(三氯甲基)碳酸酯或羰二咪唑。再有，通常使用質(zhì)子惰性溶劑和叔胺堿。通常不分離在該步驟中形成的中間體。加入胺，使得反應(yīng)繼續(xù)，直接形成氨基甲酸酯或脲。備選地，通過(guò)將C2與光氣等價(jià)物反應(yīng)可以形成反應(yīng)性中間體，并且在合成的第二部分中加入稠合的nicyclic胺。
在下列實(shí)施例中進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例意欲證明本發(fā)明的應(yīng)用而不是限制其范圍。
實(shí)施例縮略語(yǔ)使用下列縮略語(yǔ)。
AIBN偶氮-雙-(異丁腈)BOC 叔丁氧羰基(BOC)2O二碳酸二叔丁酯DMF 二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯IPA 異丙醇M.S.質(zhì)譜法NBS N-溴琥珀酰亞胺pet.醚石油醚，沸點(diǎn)為60-80℃的級(jí)分THF 四氫呋喃WSCDI 水溶性碳二亞胺中間體的制備對(duì)應(yīng)于片段G1的試劑可商購(gòu)或者根據(jù)公開的方法來(lái)制備，除了在具體實(shí)施例中具體描述以外。實(shí)施例A至G描述了中間體的合成。按照本發(fā)明的化合物在實(shí)施例1-219中描述。
實(shí)施例A4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 A1.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯向3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)在四氯化碳(50ml)中的溶液加入NBS(5.8g，32.0mmol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)。將混合物在回流下攪拌18小時(shí)。使得混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法(洗脫劑EtOAc∶石油醚0∶100至5∶95)純化殘余物；產(chǎn)率5.96g(84％)。
A2.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸向氨在乙醇(170ml)中的飽和溶液加入來(lái)自實(shí)施例A1的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用二乙醚研制殘余物，濾去獲得的白色晶體，用更多二乙醚洗滌。向該固體在水(100ml)中的溶液中加入(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液和氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)在水(100ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18h，然后真空濃縮。用檸檬酸酸化含水殘余物，用氯仿/IPA萃取。用水洗滌有機(jī)層，通過(guò)MgSO4干燥，真空濃縮以提供白色固體；產(chǎn)率2.8g(67％)。
實(shí)施例B5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮 B1.1，2-二氟-3-硝基苯在20分鐘內(nèi)在冰/鹽浴中冷卻同時(shí)，向2，3-二氟苯胺(5.0g，38mmol)在含水四氟硼酸(48％，18ml)中的溶液加入亞硝酸鈉(3.9g，57mmol)。1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，連續(xù)用四氟硼酸水溶液和丙酮/二乙醚(40∶60)的混合物洗滌。在20分鐘內(nèi)將沉淀物加入到銅(8.0g，121mmol)和亞硝酸鈉(39g，570mmol)在水(90ml)中的混合物中。1小時(shí)后，用濃硫酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法(洗脫劑EtOAc∶石油醚20∶80)純化殘余物；產(chǎn)率1.4g(25％)。
B2.(2-氟-6-硝基苯基氨基)乙酸乙酯向來(lái)自實(shí)施例B1的1，2-二氟-3-硝基苯(1.9g，12mmol)在乙腈(75ml)中的溶液加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(1.7g，12mmol)，氟化鉀(1.2g，20mmol)，18-冠-6(309mg，1.2mmol)和二異丙基乙胺(4.6ml，26mmol)。將混合物在回流下攪拌3小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在水和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚20∶80)；產(chǎn)率2.1g，73％。
B3.5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮向來(lái)自實(shí)施例B2的(2-氟-6-硝基苯基氨基)乙酸乙酯(2.1g，8.7mmol)在甲醇(65ml)中的脫氣溶液加入披鈀碳(10％，600mg)。將氫氣鼓泡通過(guò)混合物75分鐘，過(guò)濾通過(guò)Celite_并真空減縮。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚50∶50)；產(chǎn)率1.02g，71％。
實(shí)施例C4-氰基-3-甲基苯甲酸 在-78℃下在氮?dú)夥障孪?-溴-2-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)在THF(100ml)中的溶液滴加2.5M的正丁基鋰溶液(4.48ml，11.2mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后倒在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)上。使得混合物升溫至室溫。加入水(200ml)，用二乙醚萃取混合物(3次)。通過(guò)加入濃HCl將水層酸化，用氯仿萃取(3次)。用水洗滌合并的氯仿萃取物，通過(guò)MgSO4干燥，和真空濃縮以提供白色固體；產(chǎn)率1.2g(73％)。
實(shí)施例D4-氰基-2-甲基苯甲酸 按照實(shí)施例C的方法，使得4-溴-3-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)反應(yīng)，獲得黃色固體，將其用己烷研制并濾出；產(chǎn)率0.96g(59％)。
實(shí)施例E4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 E1.2-氟-4-甲基苯甲酸按照實(shí)施例C的方法，使得4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)反應(yīng)，提供白色固體；4.89g(72％)。
E2.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯向來(lái)自實(shí)施例E1的2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)在甲苯(80ml)中的溶液加入亞硫酰(二)氯(65ml，89.11mmol)。將混合物在回流下加熱2.5小時(shí)，冷卻并真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并加入甲醇(50ml)。將混合物在室溫下攪拌2.5h，然后真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過(guò)MgSO4干燥，并真空濃縮，提供棕褐色固體；產(chǎn)率5.07g(77％)。
E3.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯按照A1實(shí)施例的方法，使得來(lái)自實(shí)施例E2的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc∶石油醚20∶80)；產(chǎn)率5.9g(80％)。
E4.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸按照實(shí)施例A2的方法，使得來(lái)自實(shí)施例E3的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)反應(yīng)。從二噁烷/石油醚中再結(jié)晶產(chǎn)物，獲得白色晶體；產(chǎn)率2.46g(38％)。
實(shí)施例F(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)-甲酮 F1.2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐腈向2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_(0.80g，5.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液加入來(lái)自實(shí)施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，6.0mmol))，三乙胺(0.75ml，5.4mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.66g，5.4mmol)和WSCDI(2.2g，11mmol)。將混合物在回流下攪拌18小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和1M KHSO4之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，通過(guò)MgSO4干燥和真空濃縮。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚30∶70)；產(chǎn)率1.1g，70％。
F2.(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮向來(lái)自實(shí)施例F1的2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐腈(430mg，1.48mmol)在甲醇(25ml)中的溶液加入氯化鈷(II)(710mg，3.0mmol)，并且在冰/水浴中冷卻。滴加硼氫化鈉(570mg，15mmol)并且將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加入1N HCl(aq)(20ml)，攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾通過(guò)Celite_并用2-丙醇∶氯仿，20∶80(100ml)洗滌Celite_。分離混合物，用二乙醚洗滌水層。用2N NaOH(aq)將水層堿化，加入氯仿，將混合物過(guò)濾通過(guò)Celite_。用氯仿洗滌Celite_。分離混合物，干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，產(chǎn)率340mg，78％。
實(shí)施例G(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮 G1.4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基-芐腈將來(lái)自實(shí)施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，7.5mmol)和亞硫酰(二)氯(3.6ml，54mmol)在甲苯(20ml)中的溶液在回流下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)混合物并與甲苯共沸。將殘余物溶解在二氯甲烷中，加入10，11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_(1.4g，7.5mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。蒸發(fā)混合物，通過(guò)硅膠快速色譜法(EtOAc∶石油醚，30∶70至80∶20)純化殘余物，獲得奶黃色固體，產(chǎn)率1.5g，63％。
G2.(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮按照類似于關(guān)于實(shí)施例F2所述的方法，用氯化鈷(II)(2.2g，9.2mmol)和硼氫化鈉(1.75g，46mmol)處理來(lái)自實(shí)施例G1的4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐腈(1.5g，4.6mmol)，提供淡黃色固體，產(chǎn)率680mg，44％。
實(shí)施例1
{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}-乙酸叔丁酯 1A.3-(2-氟-6-硝基苯基氨基)丙酸甲酯向來(lái)自實(shí)施例B1的1，2-二氟-3-硝基苯(500mg，3.1mmol)在乙腈(25ml)中的溶液加入β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(440mg，3.1mmol)，氟化鉀(310mg，5.3mmol)，18-冠-6(84mg，0.3mmol)和二異丙基乙胺(1.2ml，7mmol)。將混合物在回流下攪拌2小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物在水和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚25∶75)；產(chǎn)率650mg，86％。
1B.6-氟-1，3，4，5-四氫苯并[b]][1，4]二氮雜_-2-酮向來(lái)自實(shí)施例1A的3-(2-氟-6-硝基苯基氨基)丙酸甲酯(650mg，2.7mmol)在甲醇(40ml)中的脫氣溶液加入披鈀碳(10％，200mg)。將氫氣鼓泡通過(guò)混合物兩小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)Celite_并真空減縮。將殘余物溶解在丙-2-醇(20ml)中并且向其中加入乙酸(2ml)。攪拌混合物18小時(shí)，回流下加熱2小時(shí)，冷卻，真空減縮，與甲苯共沸；產(chǎn)率480mg，99％。
1C.(6-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基)乙酸叔丁酯向來(lái)自實(shí)施例1B的6-氟-1，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-2-酮(220mg，1.2mmol)在DMF(4ml)中的溶液加入氫化鈉(60％，48mg，1.2mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，并且攪拌10分鐘。加入溴乙酸叔丁酯(190μl，1.2mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。加入鹽水，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，真空減縮有機(jī)層。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑∶EtOAc∶石油醚60∶40)；產(chǎn)率240mg，67％。
1D.{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酸叔丁酯向來(lái)自實(shí)施例1C的(6-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基)-乙酸叔丁酯(240mg，0.80mmol)在THF(8ml)中的溶液加入光氣在甲苯(20％，0.55ml，1.1mmol)中的溶液和二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。向該混合物加入來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(220mg，0.75mmol)在THF(2ml)中的溶液和二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。攪拌混合物18小時(shí)并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚80∶20)以提供白色固體；產(chǎn)率295mg，64％。
M.S.計(jì)算值m/e-614.72；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-615.3實(shí)施例2{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}-乙酸
向來(lái)自實(shí)施例1的{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酸叔丁酯(250mg，0.40mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液加入三氟乙酸(8ml)。攪拌混合物90分鐘，真空蒸發(fā)并與甲苯共沸，提供灰白色固體；產(chǎn)率220mg，99％。
M.S.計(jì)算值m/e-558.61；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-559.2實(shí)施例39-氟-5-(2-羥乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 向來(lái)自實(shí)施例2的{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酸(170mg，0.30mmol)在THF(6ml)中的溶液加入N-甲基嗎啉(47μl，0.43mmol)和氯甲酸異丁酯(57μl，0.43mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾并加入硼氫化鈉(27mg，0.70mmol)在水(1.5ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物緩慢升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(2ml)，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在氯仿和水之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑甲醇∶二氯甲烷6∶94)以提供白色固體；產(chǎn)率104mg，64％。
M.S.計(jì)算值m/e-544.63；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-545.2實(shí)施例4{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基}乙酸乙酯 4A.(8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基)乙酸乙酯將膦?；宜崛阴?480μl，2.42mmol)加入氫化鈉(60％，97mg，2.42mmol)在THF(5ml)中的懸浮液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。2小時(shí)后，加入8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮，將混合物升溫至50℃并攪拌16小時(shí)。冷卻混合物，加入鹽水，蒸發(fā)混合物。向殘余物中加入EtOAc和鹽水，并分離。干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑石油醚100％至石油醚∶EtOAc 90∶10)，提供鑒定為(8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基)乙酸乙酯的綠色固體；產(chǎn)率50mg，18％和鑒定為(8-氟-1，2-二氫喹啉-4-基)-乙酸乙酯的綠色固體；產(chǎn)率20mg，7％。
4B.{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基}乙酸乙酯將來(lái)自實(shí)施例4A的(8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基)乙酸乙酯(50mg，0.21mmol)，氯甲酸三氯甲酯(28μl，0.23mmol)，二異丙基乙胺(41μl，0.23mmol)和一小刮勺在甲苯(2ml)中的活性炭的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，加入EtOAc，將混合物過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF中，其中加入來(lái)自實(shí)施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮(77mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(41μl，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。攪拌混合物18小時(shí)，蒸發(fā)和通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(EtOAC∶石油醚，20∶80至50∶50)以提供白色固體，產(chǎn)率4mg(3％)。
M.S.計(jì)算值m/e-592.7；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-593.2實(shí)施例5{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲酰基]-8-氟-1，2-二氫喹啉-4-基}乙酸乙酯
按照類似于關(guān)于實(shí)施例4B所述的方法，將來(lái)自實(shí)施例4A的(8-氟-1，2-二氫喹啉-4-基)-乙酸乙酯(20mg，0.085mmol)與氯甲酸三氯甲酯(11μl，0.094mmol)和來(lái)自實(shí)施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮(31mg，0.094mmol)反應(yīng)。硅膠純化(EtOAC∶石油醚，20∶80至50∶50)提供白色固體，產(chǎn)率4mg(8％)。
M.S.計(jì)算值m/e-592.7；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-593.2實(shí)施例6{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-8-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基}乙酸乙酯 將來(lái)自實(shí)施例4的{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-8-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-亞基}乙酸乙酯和來(lái)自實(shí)施例5的{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基-芐基氨基甲?；鵠-8-氟-1，2-二氫喹啉-4-基}乙酸乙酯的混合物(75mg，0.13mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向該溶液加入催化量的10％披鈀碳，氫氣氣氛下攪拌混合物6小時(shí)。將混合物過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將混合物再溶解在甲醇(50ml)中，加入另外催化量的10％披鈀碳，氫氣氣氛下攪拌混合物3小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)，以提供白色固體，產(chǎn)率74mg(97％)。
M.S.計(jì)算值m/e-594.7；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-595.2
實(shí)施例7{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯 7A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯向來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(475mg，2.86mmol)在THF(10ml)中的溶液加入氫化鈉(60％，115mg，2.86mg)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘并且在冰/水浴中冷卻。加入溴乙酸叔丁酯(460μl，2.86mmol)，使得混合物緩慢升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。加入鹽水，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在鹽水和EtOAc之間分配，干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc；石油醚40∶60)以提供白色固體；產(chǎn)率500mg，62％。
7B.{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯向來(lái)自實(shí)施例7A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯(84mg，0.30mmol)在甲苯(4.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(36μl，0.30mmol)，二異丙基乙胺(54μl，0.30mmol)和一滿刮勺的活性炭。將混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾通過(guò)Celite_，用EtOAc洗滌并真空蒸發(fā)。將殘余物置入THF(3.0ml)中并加入來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(85mg，0.29mmol)在THF(3.0ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚75∶25)以提供白色固體；產(chǎn)率120mg，66％。
實(shí)施例8{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸 向來(lái)自實(shí)施例7B的{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯(105mg，0.175mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液加入三氟乙酸(4.0ml)。攪拌混合物1.5小時(shí)，真空蒸發(fā)并與甲苯共沸，提供白色固體；產(chǎn)率95mg，100％。
實(shí)施例98-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺
向來(lái)自實(shí)施例8的{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸(70mg，0.13mmol)在THF(4.0ml)中的溶液加入N-甲基嗎啉(18μl，0.18mmol)。將溶液在冰/水浴中冷卻并加入氯甲酸異丁酯(23μl，0.18mmol)。在冰/水浴中攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾并在冰/水浴中加至硼氫化鈉(12mg，0.32mmol)在水(1.0ml)中的溶液。使得混合物緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨(1ml)，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物置入水中并用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并真空蒸發(fā)以提供白色固體；產(chǎn)率56mg，81％。
實(shí)施例108-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 向來(lái)自實(shí)施例9的8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺(105mg，0.20mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入Dess-Martin過(guò)碘烷(periodinane)(100mg，0.24mg)。攪拌混合物2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物置入氯仿和水中并分離。干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑甲醇∶二氯甲烷4∶96)以提供白色固體；產(chǎn)率73mg，69％。
M.S.計(jì)算值m/e-528.59；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-529.4實(shí)施例118-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 將甲胺鹽酸鹽(68mg，1.0mmol)加入來(lái)自實(shí)施例10的8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺(53mg，0.1mmol)在甲醇(4.0ml)中的溶液，然后將混合物在冰/水浴中冷卻。加入二異丙基乙胺(185μl，1.0mmol)，攪拌混合物20分鐘。加入乙酸(0.40ml)和氰基硼氫鈉(6.3mg，0.1mmol)并且使得混合物升溫至室溫。攪拌混合物3小時(shí)，用甲苯稀釋并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配并分離。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺95∶4∶1)以提供白色固體；產(chǎn)率22mg，41％。
M.S.計(jì)算值m/e-543.64；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-544.8
實(shí)施例12{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯 12A.叔丁基-(2-氯-6-硝基苯基)胺將2，3-二氯硝基苯(5g，26mmol)，叔丁基胺(7.4ml，71mmol)和乙醇(2.5ml)的混合物在密封管中在150℃下加熱3天。蒸發(fā)混合物，將殘余物置入EtOAc中，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，提供黃色油；產(chǎn)率5.3g，90％。
12B.N*2*-叔丁基-3-氯苯-1，2-二胺將氯化鈦(III)溶液(10wt.％，在20-30％鹽酸中，120ml，78mmol)逐滴加入來(lái)自實(shí)施例12A的叔丁基-(2-氯-6-硝基苯基)-胺(5.7g，25mmol)和乙酸鈉(112g，1.4mol)在甲醇(205ml)和水(63ml)中的溶液。攪拌混合物2小時(shí)，加入水溶解剩余的固體，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用固體碳酸氫鈉中和混合物，用EtOAc萃取。干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)，提供橙色油；產(chǎn)率4.7g，94％。
12C.4-叔丁基-5-氯-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將溴乙酰溴(2.8ml，32mmol)逐滴加入來(lái)自實(shí)施例12B的N*2*-叔丁基-3-氯苯-1，2-二胺(4.1g，21mmol)和二異丙基乙胺(11ml，63mmol)在THF(75ml)中的溶液，同時(shí)冷卻至-78℃。在18小時(shí)內(nèi)使得混合物升溫至室溫，蒸發(fā)溶劑。加入氯仿，用碳酸氫鈉洗滌混合物，干燥并蒸發(fā)。向殘余物中加入乙腈(90ml)，二異丙基乙胺(5.6ml，32mmol)和碘化鈉(3.2g，21mmol)。將混合物在回流下加熱18小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)。將殘余物置入氯仿中，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑石油醚∶EtOAc 100∶0至50∶50)，提供橙色固體；產(chǎn)率1.5g，29％。
12D.5-氯-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將來(lái)自實(shí)施例12C的4-叔丁基-5-氯-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(1.5g，6.1mmol)懸浮在2N硫酸(45ml)中并攪拌18小時(shí)。過(guò)濾混合物，將濾液用碳酸氫鈉中和，用EtOAc萃取，干燥并蒸發(fā)。將殘余物置入乙醇(30ml)中并在冰/水浴中冷卻。加入硼氫化鈉(460mg，12mmol)，在2小時(shí)內(nèi)使得混合物升溫至室溫。加入水(1ml)，蒸發(fā)混合物。用冰冷的水研制殘余物，過(guò)濾，用冰冷的水洗滌并通過(guò)五氧化二磷真空干燥，提供橙色固體；產(chǎn)率550mg，49％。
12E.(5-氯-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯按照與關(guān)于實(shí)施例1C所述相同的方法，將來(lái)自實(shí)施例12D的5-氯-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(350mg，1.9mmol)與氫化鈉(60％，84mg，2.1mmol)和溴乙酸叔丁酯(340μl，2.1mmol)反應(yīng)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化產(chǎn)物(洗脫劑石油醚∶EtOAc 100∶0至50∶50)，獲得棕色固體；產(chǎn)率450mg，79％。
12F.{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯按照關(guān)于1D所述相同的方法，將來(lái)自實(shí)施例12E的(5-氯-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)用光氣(2.0mmol)和二異丙基乙胺(2.0mmol)處理，接著用來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(450mg，1.5mmol)和二異丙基乙胺(2.0mmol)處理。通過(guò)硅膠快速色譜法純化產(chǎn)物(洗脫劑石油醚∶EtOAC，100∶0至50∶50)以提供淡紅色固體；產(chǎn)率510mg，54％。
M.S.計(jì)算值m/e-617.15；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-617.2(35Cl)實(shí)施例134-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基酰胺 13A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙腈在冰/水浴中冷卻同時(shí)，將氫化鈉(60％，84mg，2.1mmol)加入來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(316mg，1.9mmol)在THF(2.0ml)中的溶液。使得混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入溴乙腈(146μl，2.1mmol)并攪拌混合物18小時(shí)。加入鹽水，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在EtOAc和水之間分配，分離，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑100％石油醚然后EtOAc∶石油醚20∶80)；產(chǎn)率183mg，47％。
13B.4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例13A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙腈(183mg，0.89mmol)在THF(2ml)中的溶液加入光氣在甲苯中的溶液(20％，0.61ml，1.2mmol)和二異丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。向混合物中加入來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(260mg，0.89mmol)在THF(2ml)中的溶液和二異丙基乙胺(155μl，0.89mmol)。攪拌混合物2小時(shí)并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚80∶20至EtOAc 100％)以提供白色固體；產(chǎn)率268mg，57％。
M.S.計(jì)算值m/e-525.58；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-526.1實(shí)施例148-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 將疊氮化鈉(78mg，1.2mmol)和氯化銨(21mg，0.40mmol)加入來(lái)自實(shí)施例13的4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺(210mg，0.40mmol)在DMF(5ml)中的溶液，將混合物在100℃下攪拌18小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑CHCl3100％至CHCl3∶甲醇∶三乙胺97∶2∶1至CHCl3∶甲醇∶三乙胺94∶4∶2)。將產(chǎn)物在氯仿和硫酸氫鉀之間分配，分離并且干燥有機(jī)相，真空蒸發(fā)；產(chǎn)率33mg，15％。
M.S.計(jì)算值m/e-568.61；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-569.1實(shí)施例154-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 15A.1-(3-氨基丙基)-5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將氫化鈉(60％，48mg，1.2mmol)加入來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(200mg，1.2mmol)在DMF(3ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌10分鐘。加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.2mmol)和碘化鈉(180mg，1.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入鹽水，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，分離，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚50∶50)，獲得淡黃色膠狀物；產(chǎn)率230mg，59％。
15B.(3-{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯向來(lái)自實(shí)施例15A的1-(3-氨基丙基)-5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(115mg，0.36mmol)在THF(4ml)中的溶液加入光氣在甲苯中的溶液(20％，0.25ml，0.47mmol)和二異丙基乙胺(85μl，0.47mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。向混合物中加入來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(106mg，0.36mmol)在THF(1ml)中的溶液和二異丙基乙胺(85μl，0.47mmol)。攪拌混合物2小時(shí)并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚85∶15)以提供白色固體；產(chǎn)率145mg，63％。
15C.4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基酰胺將來(lái)自實(shí)施例15B的(3-{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)加入4N HCl/二噁烷(10ml)溶液，攪拌混合物0.5小時(shí)。用甲苯稀釋混合物，真空蒸發(fā)并與甲苯共沸，提供淡黃色固體；產(chǎn)率82mg，100％。
M.S.計(jì)算值m/e-543.64；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-544.2實(shí)施例168-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺
16A，5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將氫化鈉(60％，72mg，1.8mmol)加入來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(300mg，1.8mmol)在DMF(6.0ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，并攪拌0.5小時(shí)。在冰/水浴中冷卻混合物，加入2-溴乙基甲基醚(170μl，1.8mmol)和碘化鈉(140mg，0.9mmol)。使得混合物升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。用鹽水稀釋混合物并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配并分離。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(洗脫劑EtOAc∶石油醚55∶45)純化殘余物，提供淡黃色膠狀物；產(chǎn)率200mg，50％。
16B.8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例16A的5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(100mg，0.44mmol)在甲苯(7.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(54μl，0.45mmol)，二異丙基乙胺(81μl，0.45mmol)和一滿刮勺的活性炭。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF(5.0ml)中并加至來(lái)自實(shí)施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮(145mg，0.44mmol)在THF(5.0ml)中的溶液和二異丙基乙胺(81μl，0.45mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌18h并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚90∶10)，獲得灰白色固體；產(chǎn)率200mg，78％。
M.S.計(jì)算值m/e-581.64；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-582.2實(shí)施例17{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸甲酯 17A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸甲酯向來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(150mg，0.90mmol)在DMF(3.0ml)中的溶液加入氫化鈉(60％，36mg，0.90mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，并攪拌0.5小時(shí)。再次在冰/水浴中冷卻混合物，加入溴乙酸甲酯(85μl，0.90mmol)。使得混合物緩慢升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。加入鹽水，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配并分離。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚40∶60)以提供白色固體；產(chǎn)率140mg，65％。
17B.{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯向來(lái)自實(shí)施例17A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)乙酸甲酯(72mg，0.30mmol)在甲苯(5.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(36μl，0.30mmol)，二異丙基乙胺(54μl，0.30mmol)和一滿刮勺的活性炭。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF(4.0ml)中并加入來(lái)自實(shí)施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮(99mg，0.30mmol)在THF(4.0ml)中的溶液和二異丙基乙胺(54μl，0.30mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌18h并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚75∶25)以提供白色固體；產(chǎn)率61mg，34％。
M.S.計(jì)算值m/e-595.63；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-596.2實(shí)施例188-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基-芐基酰胺 18A.5-氟-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮向來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(415mg，2.5mmol)在THF(10ml)中的溶液加入氫化鈉(60％，100mg，2.5mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌0.5h。在冰/水浴中再次冷卻混合物，加入碘甲烷(156μl，2.5mmol)。使得混合物緩慢升溫至室溫并攪拌3天。加入鹽水并真空蒸發(fā)混合物。在EtOAc和鹽水之間分配殘余物并分離。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚45∶55)以提供白色固體；產(chǎn)率210mg，47％。
18B.8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例18A的5-氟-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(72mg，0.40mmol)在甲苯(4.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(48μl，0.40mmol)，二異丙基乙胺(72μl，0.40mmol)和一滿刮勺的活性炭。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF(3.0ml)中并加入來(lái)自實(shí)施例G的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-基)甲酮(119mg，0.36mmol)在THF(5.0ml)中的溶液和二異丙基乙胺(72μl，0.40mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌1.5h并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚85∶15)，以提供淡黃色固體；產(chǎn)率112mg，58％。
M.S.計(jì)算值m/e-537.60；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-538.2實(shí)施例199-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺
19A.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸將叔丁基鋰在戊烷中的溶液(1.7M，34ml，58mmol)小心加至(2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的溶液，同時(shí)冷卻至低于-50℃。將混合物保持在該溫度，攪拌3小時(shí)，然后倒在THF和干冰淤漿上。使得混合物升溫至室溫，用水洗滌并真空蒸發(fā)。將殘余物置入水中并用二乙醚洗滌。加入0.3M硫酸氫鉀溶液直至pH6和用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，用鹽水洗滌，干燥并縮減，以提供白色固體；產(chǎn)率2.7g，37％。
19B.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)乙酯向碳酸銫(1.63g，5.0mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入來(lái)自實(shí)施例19A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟-苯甲酸(1.15g，4.5mmol)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.08g，4.5ml)和碘化鈉(680mg，4.5ml)。將混合物在65℃加熱3小時(shí)并真空蒸發(fā)。將殘余物在氯仿和鹽水之間分配，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚15∶85)以提供無(wú)色膠狀物；產(chǎn)率1.1g，59％。
19C.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-羥乙酯向來(lái)自實(shí)施例19B的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙酯(1.2g，2.9mmol)在THF(25ml)中的溶液加入氟化四丁基銨(1.0M，5.8ml，5.8mmol)在THF中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌18h。加入飽和氯化銨溶液(20ml)，攪拌混合物1小時(shí)并真空蒸發(fā)。將殘余物在氯仿和水之間分配，干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚90∶10)，提供無(wú)色膠狀物；產(chǎn)率180mg，21％。
19D.9-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸叔丁酯將三苯膦(204mg，0.78mmol)和來(lái)自實(shí)施例19C的偶氮二羧酸二乙酯(136mg，0.78mmol)加入2-叔丁氧羰基氨基-3-氟-苯甲酸2-羥基-乙酯(180mg，0.60mmol)在THF(6.0ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌3天并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚70∶30，然后再用EtOAc∶石油醚40∶60)以提供白色固體；產(chǎn)率50mg，30％。
19E.9-氟-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-5-酮；鹽酸鹽將來(lái)自實(shí)施例19D(50mg，0.18mmol)的9-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸叔丁酯加入氯化氫在二噁烷(4N，3ml)中的溶液并攪拌1小時(shí)。用甲苯稀釋混合物，真空蒸發(fā)，與甲苯共沸，以提供白色固體；產(chǎn)率35mg，90％。
19F.9-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H，苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例19E的9-氟-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-5-酮；鹽酸鹽(22mg，0.12mmol)在甲苯(3.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(15μl，0.12mmol)，二異丙基乙胺(22μl，0.12mmol)和一滿刮勺的活性炭。在回流下加熱混合物2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF(2.0ml)中并加至來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(35mg，0.12mmol)在THF(2.0ml)中的溶液和二異丙基乙胺(22μl，0.12mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌2h并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚80∶20)以提供白色固體；產(chǎn)率12mg，20％。
M.S.計(jì)算值m/e-501.6；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-502.3實(shí)施例209-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺 20A.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸甲酯向碳酸銫(1.3g，4.0mmol)在DMF(5.0ml)中的懸浮液加入來(lái)自實(shí)施例19A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸(890mg，3.5mmol)和碘甲烷(230μl，3.8mmol)。攪拌混合物18小時(shí)并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc；石油醚25∶75)以提供白色固體；產(chǎn)率680mg，72％。
20B.2-[(2-芐氧基羰基氨基乙基)-叔丁氧羰基氨基]-3-氟苯甲酸將氫化鈉(60％，120mg，3.0mmol)加入來(lái)自實(shí)施例20A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸甲酯(750mg，2.8mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌30min。加入(2-溴乙基)氨基甲酸芐基酯(360mg，2.8mmol)和碘化鈉(420mg，2.8mmol)，將混合物在65℃下加熱18小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配，干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(EtOAc∶石油醚30∶70)以獲得無(wú)色膠狀物；產(chǎn)率340mg，27％。
20C.9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸叔丁酯將來(lái)自實(shí)施例20B的2-[(2-芐氧基羰基氨基乙基)-叔丁氧羰基-氨基]-3-氟苯甲酸(390mg，0.87mmol)，10％鈀/碳(～100mg)和乙酸(1.0ml)在甲醇(25ml)中的溶液在大氣壓下氫化1.5小時(shí)。過(guò)濾混合物，真空蒸發(fā)，與甲苯共沸。將殘余物置入IPA和乙酸(90∶10，35ml)的混合物中，在回流下加熱4小時(shí)。冷卻混合物，真空蒸發(fā)，與甲苯共沸，提供白色固體；產(chǎn)率250mg，100％。
20D.9-氟-1，2，3，4-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-5-酮；鹽酸鹽將來(lái)自實(shí)施例20C的9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸叔丁酯(245mg，0.88mmol)加入氯化氫在二噁烷(4N，10ml)中的溶液并攪拌1小時(shí)。用甲苯稀釋混合物，真空蒸發(fā)并與甲苯共沸，提供白色固體；產(chǎn)率170mg，90％。
20E.9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例20D的9-氟-1，2，3，4-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-5-酮；鹽酸鹽(20mg，0.11mmol)在甲苯(3.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(14μl，0.11mmol)，二異丙基乙胺(20μl，0.11mmol)和一滿刮勺的活性炭。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，過(guò)濾通過(guò)Celite_并蒸發(fā)。將殘余物置入THF(2.0ml)中并加至來(lái)自實(shí)施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜_-1-基)甲酮(32mg，0.11mmol)在THF(2.0ml)中的溶液和二異丙基乙胺(20μl，0.11mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫，攪拌2h并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑甲醇∶CH2Cl24∶96)以提供白色固體；產(chǎn)率6mg，11％。
M.S.計(jì)算值m/e-500.6；實(shí)驗(yàn)值[M+H]+-501.4實(shí)施例218-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-芐基酰胺 21A.2-呋喃-2-基苯基胺向2-溴苯胺(137mg，0.80mmol)在THF(4.0ml)中的溶液加入2-呋喃硼酸(89mg，0.80mmol)，四-(三苯膦)鈀(0)(92mg，0.08mmol)和碳酸鈉溶液(2M，2.0ml，4.0mmol)。使用微波反應(yīng)器(20W)在130℃在密封管中加熱混合物25分鐘。進(jìn)行該步驟5次，合并反應(yīng)混合物。分離混合物并用EtOAc萃取水層。干燥合并的有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑石油醚∶EtOAc 85∶15)，獲得棕色油；產(chǎn)率211mg，33％。
21B.4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3-甲基苯甲酰胺向來(lái)自實(shí)施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(187mg，1.16mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入亞硫酰(二)氯(425μl，5.8mmol)。將混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻，真空蒸發(fā)和與甲苯共沸。將殘余物置入CH2Cl2(5.0ml)中并加至來(lái)自實(shí)施例21A的2-呋喃-2-基-苯基胺(185mg，1.16mmol)和三乙胺(324μl，2.32mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液。攪拌混合物18小時(shí)，在水和氯仿之間分配并分離。干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑石油醚∶EtOAc 80∶20)，獲得黃色固體；黃色固體233mg，66％。
21C.4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺向來(lái)自實(shí)施例21B的4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(222mg，0.734mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液加入氫化鈉(60％，44mg，1.10mmol)，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌45min。加入碘甲烷(68μl，1.10mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，將殘余物置入EtOAc中，用鹽水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑石油醚∶EtOAc 80∶20)，以提供棕色固體；產(chǎn)率198mg，85％。
21D.4-氨基甲基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺向來(lái)自實(shí)施例21C的4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺(198mg，0.626mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入六水合鈷(II)(300mg，1.25mmol)。在冰/水浴中冷卻混合物，逐滴加入硼氫化鈉(237mg，6.26mmol)。使得混合物升溫至室溫并攪拌2h。加入氨溶液(4.0ml)，攪拌混合物30分鐘，過(guò)濾通過(guò)Celite_并真空蒸發(fā)。將殘余物置入在氯仿和鹽水中，過(guò)濾通過(guò)Celite_，分離并干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)以提供白色固體；產(chǎn)率200mg，100％。
21E.1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將氫化鈉(60％，128mg，3.2mmol)加至來(lái)自實(shí)施例B的5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(530mg，3.2mmol)的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌10min。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(789mg，3.3mmol)和碘化鈉(495mg，3.3mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。加入鹽水并真空蒸發(fā)混合物。將殘余物置入EtOAc和鹽水中，分離和干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑EtOAc∶石油醚40∶60)，獲得淡黃色固體產(chǎn)率600mg，58％。
21F.4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基芐基酰胺將來(lái)自實(shí)施例21E的1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-5-氟-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(110mg，0.34mmol)和二異丙基乙胺(77μl，0.44mmol)在THF(8.0ml)中的溶液和光氣在甲苯(20％，233μl，0.44mmol)中的溶液一起攪拌2小時(shí)。加入來(lái)自實(shí)施例21D的4-氨基甲基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺(108mg，0.34mmol)和二異丙基乙胺(77μl，0.44mmol)在THF(5.0ml)中的溶液，攪拌混合物18小時(shí)并真空蒸發(fā)。殘余物直接在如實(shí)施例21G所述的合成的下一步驟中。
21G.8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-芐基酰胺向來(lái)自實(shí)施例21F的4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基-氨基甲酰基]-2-甲基芐基酰胺(0.34mmol)在THF(5.0ml)中的溶液加入氟化四丁基銨在THF(1.0M，1.0ml，1.0mmol)中的溶液，同時(shí)在冰/水浴中冷卻。使得混合物升溫至室溫并攪拌3天。真空蒸發(fā)混合物，將殘余物置入CH2Cl2中并用氯化銨溶液洗滌。干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)和通過(guò)硅膠快速色譜法純化殘余物(洗脫劑CHCl3∶甲醇95∶5)以提供白色固體；產(chǎn)率120mg，64％。
按照以上方法，還制備了下列化合物。
















實(shí)施例220V2受體激動(dòng)劑體外活性測(cè)定對(duì)于所有化合物測(cè)定V2受體激動(dòng)劑活性，并且本發(fā)明所有化合物在30μM或以下的濃度下導(dǎo)致顯著的細(xì)胞激活。優(yōu)選的化合物在300nM或以下的濃度下導(dǎo)致顯著的激活，并且可以誘導(dǎo)與AVP相同的最大效應(yīng)。
實(shí)施例221用于片劑的藥物組合物從以下各項(xiàng)制備含有100mg實(shí)施例43的化合物作為活性劑的片劑
實(shí)施例43的化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g羧甲基纖維素鈣13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總計(jì) 500.0g混和各物質(zhì)，然后壓制，獲得2000片250mg片劑，每片含有100mg實(shí)施例43的化合物。
上述實(shí)施例證明本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物容易使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)來(lái)制備，這些化合物具有V2受體激動(dòng)劑所期望的生物學(xué)性質(zhì)。因此，清楚的是它們可以有效用于治療當(dāng)前用去氨加壓素可以治療的人類疾病，如中樞性尿崩癥，夜遺尿和夜尿癥。已經(jīng)進(jìn)一步提議諸如去氨加壓素的抗利尿藥可以有效用于某些類型的尿失禁。這些論點(diǎn)也將擴(kuò)展到本發(fā)明的化合物。
去氨加壓素也被用于治療某些凝血疾病。有很好的證據(jù)提示該作用也通過(guò)V2受體介導(dǎo)(參見例如JE Kaufmann等，“Vasopressin-induced vonWillebrand factor secretion from endothelial cells involves V2receptors andcAMP”，J.Clin.Invest.106，107-116，2000；A Bernat等，“V2receptorantagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in consciousdogs”，J.Pharmacol.Exp.Ther.282，597-602，1997)，因此期望本發(fā)明的化合物應(yīng)當(dāng)是有效的前凝血?jiǎng)?br> 所有引用的參考文獻(xiàn)由此通過(guò)參考完整地結(jié)合于此。
權(quán)利要求
1.按照通式1的化合物，或作為其互變異構(gòu)體或藥用鹽的化合物， 其中W選自N和CR4；X選自CH(R8)，O，S，N(R8)，C(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)N(R8)，OC(＝O)，N(R8)C(＝O)，C(R8)＝CH，和C(＝R8)；G1是選自通式2至9的二環(huán)或三環(huán)稠合氮雜_衍生物或按照通式10的苯胺衍生物 A1，A4，A7和A10各自獨(dú)立地選自CH2，C＝O，O，和NR10；A2，A3，A9，A11，A13，A14，A15，A19，和A20各自獨(dú)立地選自CH和N；A5是共價(jià)鍵，并且A6是S；或者A5是N＝CH，并且A6是共價(jià)鍵；A8，A12，A18，和A21各自獨(dú)立地選自CH＝CH，NH，NCH3，和S；A16和A17兩者都是CH2，或A16和A17之一是CH2，并且另一個(gè)選自C＝O，CH(OH)，CF2，O，SOc，和NR10；Y選自CH＝CH或S；R1和R2獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，CF3，和O-烷基；R3選自H和烷基；R4-R7獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，烷基，CF3，OH，和O-烷基；R8選自H，(CH2)bR9，和(C＝O)(CH2)bR9；R9選自H，烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，OH，O-烷基，OC(＝O)烷基，NH2，NH烷基，N(烷基)2，CHO，CO2H，CO2烷基，CONH2，CONH烷基，CON(烷基)2，和CN；R10選自H，烷基，CO烷基，和(CH2)dOH；R11選自烷基，(CH2)dAr，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，(CH2)dCOO烷基，(CH2)dCOOH，和(CH2)dOAr；R12和R13各自獨(dú)立地選自H，烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CH(OCH3)2，CHF2，CF3，COO烷基，CONH烷基，(CH2)dNHCH2Ar，CON(烷基)2，CHO，COOH，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，N(烷基)2，CONH(CH2)dAr，和Ar；Ar選自任選取代的雜環(huán)或任選取代的苯基；a選自1，2或3；b選自1，2，3或4；c選自0，1或2；并且d選自0，1，2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G1選自 其中R11，R12和R13如先前所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中G1選自 并且其中R11和R12如先前所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中G1選自
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1，R2和R3中至少一個(gè)不是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1，R2和R3之一是甲基，Cl或F，并且其余的是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2是甲基或Cl，并且R1和R3兩者都是H。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是C-F，C-Cl或C-Br。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中W是C-F。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，并且a是1。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，R8是(CH2)bR9，并且a是1。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5是H或F，并且R6和R7兩者都是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是CR4，X是N(R8)C(＝O)，R1是H，R2是甲基或Cl，R3是H，R4是F，并且R5，R6和R7是H，和a是1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G1是按照通式7的基團(tuán)，其中Y是CH＝CH，A16是CH2，A17是CH2，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G1是按照通式2的基團(tuán)，并且其中Y是CH＝CH，A1是CH2，A2和A3兩者都是CH，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-8-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基}乙酸乙酯；{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基氨基甲?；鵠-5-氟-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯；{5，6-二氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲?；鵠-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-基}乙酸；4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氯-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-氯-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(6，7-二氫二苯并[b，d]氮雜_-5-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[5-(2-羥乙基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-羰基]-2-甲基芐基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(7，8-二氫-6H-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚烯-9-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；8-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(4H，10H-3，3a，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜_-10-羰基)-2-甲基芐基酰胺；9-氟-5-(2-羥乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3-二氫-5H-苯并[e][1，4]氧氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫苯并[e][1，4]二氮雜_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜_-1-羰基)芐基酰胺；8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲?；鵠-2-甲基芐基酰胺；和8-氟-4-(2-羥乙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-[甲基-(2-噻吩-2-基苯基)氨基甲?；鵠芐基酰胺。
17.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物作為活性劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其被配制用于口服給藥，優(yōu)選作為片劑、膠囊或小藥囊。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的藥物組合物，其用于治療選自以下各項(xiàng)的病癥多尿癥，包括由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿癥；夜遺尿；夜尿癥；控制尿失禁；排尿延遲；和出血疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療選自以下各項(xiàng)的病癥多尿癥，包括由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿癥；夜遺尿；夜尿癥；控制尿失禁；排尿延遲；和出血疾病。
21.一種治療疾病的方法，所述疾病選自以下各項(xiàng)夜遺尿，夜尿癥，尿崩病，尿失禁和出血疾病，所述方法包括向需要該治療的人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及按照通式Ⅰ的化合物，其中G
文檔編號(hào)C07D409/14GK1968947SQ200580019297
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
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