專利名稱：三環(huán)芳香族亞硫?；苌锖碗p苯基亞硫酰基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學組合物及其制備方法和所述組合物的應用。具體地，本發(fā)明涉及包括取代的硫代乙酰胺的組合物，及其在治療疾病，如過度嗜睡；促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒)；治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞，如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥)；刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。
背景技術：
本文公開的化合物涉及莫達非尼的生物學和化學類似物。莫達非尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亞硫?；?乙酰胺或2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺，為具有覺醒促進活性的合成乙酰胺衍生物，其已經(jīng)在法國專利78 05 510和在美國專利4,177,290(′290專利)中有所描述。其已經(jīng)被美國食品和藥物管理局批準用于治療與發(fā)作性睡病有關的日間過度嗜睡。莫達非尼和幾種衍生物的制備方法在’290專利中有所描述。在美國專利4,927,855中描述了莫達非尼的左旋異構體，以及另外的莫達非尼衍生物，并據(jù)報道可用于治療睡眠過度、抑郁癥、阿爾茨海默氏病并且對癡呆和記憶喪失癥狀具有活性，特別是在老年人中。
莫達非尼也被稱作用于以下的有用藥物治療帕金森氏病(美國專利5,180,745)；保護大腦組織免于缺血(美國專利5,391,576)；治療二便失禁(美國專利5,401,776)；和治療睡眠呼吸暫停和中樞性病癥(美國專利5,612,379)。另外，莫達非尼可用于治療攝食障礙，或用于在人或動物中促進體重增加或刺激食欲(美國專利6,455,588)，或用于治療注意力缺乏多動癥(美國專利6,346,548)，和疲勞，特別是與多發(fā)性硬化有關的疲勞(美國專利6,488,164)。美國專利4,066,686描述了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的多種二苯甲基亞硫?；苌?。
幾個公開的專利申請描述了莫達非尼的衍生物形式和莫達非尼衍生物在治療多種病癥中的應用。例如，PCT公開WO 99/25329描述了莫達非尼的多種取代的苯基類似物，可用于治療藥物誘導的嗜睡，特別是與對癌癥患者給藥嗎啡有關的嗜睡。美國專利5,719,168和PCT公開95/01171描述了可用于改進攝食行為的莫達非尼衍生物。PCT公開02/10125描述了莫達非尼的幾種莫達非尼衍生物，以及莫達非尼的多種多晶型物。
描述莫達非尼衍生物的另外的公開包括美國專利6,492,396、和PCT公開WO 02/10125。
Terauchi，H等人描述了可用作ATP酶抑制劑的煙酰胺衍生物(Terauchi，H等人，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特別地，描述了幾個N-烷基取代的2-(二苯甲基亞硫酰基)煙酰胺。
美國專利4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍生物。特別地，公開了在硫醚和羰基之間包含苯基和取代苯基連接基、和在末端酰胺位置包含取代芳基的莫達非尼的硫醚衍生物。
已經(jīng)公開了其中末端苯基由連接基團限制的其它莫達非尼衍生物。例如，在美國專利5,563,169中，報告了在末端酰胺位置具有芳基的某些呫噸基和噻噸基衍生物。
其它呫噸基和噻噸基衍生物在Annis，I、Barany，G.，Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344，1999(Ellman Reagent的呫噸基衍生物的制備，可在肽合成中用作試劑)；Han，Y.、Barany，G.，J.Org.Chem.，1997，62，3841-3848(S-呫噸基保護的半胱氨酸衍生物的制備，可在肽合成中用作試劑)；和E1-Sakka，I.A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(巰基乙酸的噻噸酚衍生物)中公開。
因此，需要具有有利性質的新的化合物類別。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本文中稱為取代的硫代乙酰胺的一類化合物可用作藥物，用于治療或預防本文中公開的多種疾病或病癥。

發(fā)明內容
本發(fā)明在一個方面中涉及新的化合物，其可用于治療疾病，如過度嗜睡；促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒)；治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞，如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥)；刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。這些化合物具有以下結構 及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其可藥用鹽形式，其中構成要素如下定義。
在另一個方面中，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包括可藥用載體和治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在又一個方面中，本發(fā)明涉及預防或治療本文中公開的疾病或病癥的方法。
發(fā)明的詳細說明在本發(fā)明的一個方面中，提供式(A)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式用于本文提供的應用 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自a)6元芳香族碳環(huán)，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子代替；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中，i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、C2-3亞烯基、C(＝O)、C(R21)2NR10、C(R21)＝N、N＝C(R21)、C(＝O)N(R10)、或NR10C(＝O)；其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-6元雜芳基、C3-C7環(huán)烷基、或3-7元雜環(huán)烷基；前提條件是，在R1為C(＝O)NR12R13時，R不能是H；
Y為C1-C9亞烷基-R1，其中一個或兩個碳原子可被一個或兩個O、NR10、或S(O)y基團代替，或碳原子可被C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基代替；C2-C6亞烯基-R1；或C2-C6亞炔基-R1；其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R1選自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是，在R＝H和Y為(C1-C6亞烷基)-C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；另外的條件是，在Y為(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-C(＝O)NR12R13時，則R必須是C1-C6烷基。
在本發(fā)明的另外的方面中，提供式(I)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自a)6元芳香族碳環(huán)，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子代替；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；
X為不存在、為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、C2-3亞烯基、C(＝O)、C(R21)2NR10、C(R21)＝N、N＝C(R21)、C(＝O)N(R10)、或NR10C(＝O)；其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H或C1-C6烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-R1；d)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；e)被一個或兩個OR21基團取代的C1-C6烷基；前提條件是Y不能是(CH2)1-4OR21；和f)CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵并且q為2時；其中所述烷基和亞烷基任選被一到三個R20基團取代；Z為O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C＝C(R21)2、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R2為5-6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被取代一到三個R20基團；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；m為0或1；n為0或1；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在Y為(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-C(＝O)NR12R13時，則R必須是C1-C6烷基；2)Y不能是 其中J為C2-C4亞烷基或C1-C3亞烷基-CO-；3)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11、C(＝O)NR12R13、或C(＝NR11)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；4)在X為不存在時，則Y不能是C1-C6烷基-NR12R13、或-CH＝CHCO2R11；5)在X為鍵和Y為C1-C6亞烷基-NR12R13時，則R12和R13各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基。
式(I)的化合物的其它實施方案，在X為不存在、或X為鍵時，則Y不能是C1-C6亞烷基-NR12R13。在另一個方面中，在X為不存在時，則R1不能是NR12R13。在另外的方面中，R1不包括C(＝O)NR21OR14。在另一個方面中，在X為不存在、R為H且Y為C1-C6亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R12和R13不包括被OR21或NR23R24取代的烷基；和在其它方面中，R12和R13不包括被取代的烷基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供式(II)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞噻吩基、或其中一個或兩個碳原子可被氮原子代替的5元芳香族環(huán)；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、或C2亞烯基，其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H或C1-C6烷基；
Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n-R1或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-R1；d)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；e)被一個或兩個OR21基團取代的C1-C6烷基；前提條件是Y不能是(CH2)1-4OR21；f)CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；其中所述烷基和亞烷基任選被一到三個R20基團取代；Z1為CR21＝CR21、C＝C(R21)2、C≡C、亞苯基、5-6元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或5-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞苯基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；Z2為O、NR10A、S(O)y；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R2為5-6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10烷基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；m為0或1；n為0或1；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在Y為(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n-C(＝O)NR12R13或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R必須是C1-C6烷基；2)Y不能是 其中J為C2-C4亞烷基或C1-C3亞烷基-CO-；3)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11、C(＝O)NR12R13、或C(＝NR11)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；4)在X為不存在時，則Y不能是C1-C6烷基-NR12R13、或-CH＝CHCO2R11；5)在X為鍵和Y為C1-C6亞烷基-NR12R13時，則R12和R13各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基。
式(II)的化合物的其它實施方案，在X為不存在、或X為鍵時，則Y不能是C1-C6亞烷基-NR12R13。在另一個方面中，在X為不存在時，則R1不能是NR12R13。在另外的方面中，R1不包括C(＝O)NR21OR14。在另一個方面中，在X為不存在、R為H和Y為C1-C6亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R12和R13不包括被OR21或NR23R24取代的烷基；并且在其它方面中，R12和R13不包括被取代的烷基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供式(III)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞呋喃基、亞噻吩基、或其中1-3個碳原子可被氮原子代替的5元芳香族環(huán)；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、或NR10，其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H或C1-C4烷基；Y選自
a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n-R1、或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-R1；d)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；e)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3，和f)CH2CR21＝C(R21)2、或CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；其中所述烷基和亞烷基任選被一到三個R20基團取代；Z1為CR21＝CR21、C＝C(R21)2、C≡C、或亞苯基；其中所述亞苯基任選被一到三個R20基團取代；Z2為O、NR10A、或S(O)y；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R2為吡啶基、呋喃基、噻吩基、或包含1-3個氮原子的5元雜芳基；其中所述雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；
R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；m為0或1；n為0或1；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在Y為(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n-C(＝O)NR12R13或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R必須是C1-C6烷基；2)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；3)在X為不存在時，則Y不能是C1-C6烷基-NR12R13、或-CH＝CHCO2R11；4)在X為鍵和Y為C1-C6亞烷基-NR12R13時，則R12和R13各自獨立地選自H或C1-C6烷基。
式(III)的化合物的其它實施方案，在X為不存在、或X為鍵時，則Y不能是C1-C6亞烷基-NR12R13。在另一個方面中，在X為不存在時，則R1不能是NR12R13。在另外的方面中，R1不包括C(＝O)NR21OR14。
在另一個方面中，在X為不存在、R為H和Y為C1-C6亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R12和R13不包括被OR21或NR23R24取代的烷基；和在其它方面中，R12和R13不包括被取代的烷基。
在本發(fā)明另外的實施方案中，提供式(IV)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；X為不存在或為鍵；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)C1-C4亞烷基-O(CH2)pOR21；d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；和e)CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；其中所述亞烷基任選被R20基團取代；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、包含1-2個氮原子的5元雜芳基、或三唑基；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被R20基團取代；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和5元雜芳基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；q為1或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；2)在X為不存在時，則Y不能是C1-C6烷基-NR12R13，其中NR12R13為吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基。
式(IV)的化合物的其它實施方案，在X為不存在、或X為鍵時，則Y不能是C1-C6烷基-NR12R13，其中NR12R13為吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基。在另一個方面中，在X為不存在時，則R1不能是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、或C(＝O)NR21OR14。在另一個方面中，在X為不存在、R為H和Y為C1-C6亞烷基-C(＝O)NR12R13時，則R12和R13不包括被OR21或NR23R24取代的烷基；和在其它方面中，R12和R13不包括被取代的烷基。
本發(fā)明另外的方面包括式(IV)的化合物，其中Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；b)C1-C4亞烷基-R2；c)C1-C4亞烷基-O(CH2)pOR21；d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；e)CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3，除了在X為鍵和q為2時；其中所述亞烷基任選被R20基團取代；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑酮基(triazolonyl)；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基、任選被C(＝O)NR12AR13A取代的C1-C4烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C4烷基、和噻吩基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、或NR21C(＝O)R22；
R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2。
在本發(fā)明另外的實施方案中，提供式(V)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；X為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、或C2亞烯基，其中所述亞烷基和亞烯基任選被R20基團取代；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；和b)CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、和NR21S(O)2R11；R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；
R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被R20基團取代；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每神情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；y為0、1、或2；前提條件是，在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-C(＝O)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代。
本發(fā)明另外的方面包括式(V)的化合物，其中X為鍵；R為C1-C4烷基、Y為C1-C6烷基-C(＝O)NR12R13。
另一個方面包括式(V)的化合物，其中X為鍵；R為H、Y為C1-C6烷基-R1、和R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、或NR21S(O)2R11。
另一個方面包括其中X為鍵和Y為CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2的式(V)的化合物。
在又一個方面中，包括其中Y為CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3的式(V)的化合物。
另外的方面包括式(V)的化合物，其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；q為1；X為鍵；Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；b)CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3，除了在X為鍵和q為2時；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、和NR21S(O)2R11；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基、任選被C(＝O)NR12AR13A取代的C1-C4烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、或NR21C(＝O)R22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供式(VI)的化合物、及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式 其中Ar1和Ar2各自獨立地為任選被一到三個R20基團取代的苯基；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；和d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；R1選自C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑基；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和5元雜芳基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；y為0、1、或2；前提條件是，在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則C1-C6亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代。
本發(fā)明另外的方面包括其中R為C1-C4烷基、和Y為C1-C6烷基-C(＝O)NR12R13的式(VI)的化合物。在另一個方面中，R1為C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、S(O)2NR12AR13A、或PO(OR21)2。
另一個方面包括其中R為H、和Y為C1-C6烷基-R1的式(VI)的化合物，其中所述烷基被螺環(huán)烷基取代，并且R1為CO2R11、或C(＝O)NR12R13。
另一個方面包括其中R1為C(＝O)NR12R13的式(VI)的化合物。
在又一個方面中，包括其中R1選自C(＝O)R15、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2的式(VI)的化合物。
另外的方面包括其中Y為C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21的式(VI)的化合物。
在另一個方面中，為其中Y為CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3的式(VI)的化合物。
在另外的方面中，為式(VI)的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨立地為任選被一到三個R20基團取代的苯基；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；b)C1-C4亞烷基-R2；c)CH2CH2O(CH2)2OCH3；d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；R1選自C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑酮基；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C4烷基、和噻吩基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C3-C6螺環(huán)烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、和NR21C(＝O)R22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C4亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代。
在更多的方面中，為式(VI)的化合物，其中R為H；或R1選自C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；或Y為C1-C4亞烷基-R1。
在本發(fā)明另外的方面中，包括其中q為1或2的前述任意式的化合物。在某些方面中，q為0。在其它方面中，q為1。在另外的方面中，q為2。
在本發(fā)明的其它方面中，包括前述任意式的化合物，其中q可為前述實施方案的任何部分，并且R可如下選擇。在一個方面中，R為H。在其它方面中，R為C1-C6烷基。在另外的方面中，R為C1-C4烷基，優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基。
在本發(fā)明的某些方面中，包括前述任意式的化合物，其中q和R可為前述實施方案的任何部分，并且環(huán)A和B可如下選擇。在一個方面中，環(huán)A和B為亞苯基。在其它方面中，環(huán)A和B各自獨立地選自a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的6元芳香族碳環(huán)，優(yōu)選亞吡啶基、亞吡嗪基、或亞嘧啶基；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替。在另外的方面中，環(huán)A和B各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞噻吩基、或其中一個或兩個碳原子可被氮原子代替的5元芳香族環(huán)。在另外的方面中，環(huán)A和B各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞吡咯基、亞吡唑基、亞咪唑基、亞呋喃基、和亞噻吩基。
在本發(fā)明另外的方面中，包括前述任意式的化合物，其中q、R和環(huán)A和B可為前述實施方案的任何部分，并且X可如下選擇。在一個方面中，X為不存在、為鍵、O、C2亞烷基、或C(＝O)。在另一個方面中，X為不存在或為鍵。在另一個方面中，X為不存在，并且優(yōu)選A-B-X部分為Ph2CH。在另外的方面中，X為鍵，并且三環(huán)A-B-X部分優(yōu)選為芴基。在另一個方面中，X為O、S(O)y、NR10，并且優(yōu)選為O。另一個方面包括X為C2亞烷基。在另一個方面中，X為C2-3亞烯基、C(＝O)、C(R21)2NR10、C(R21)＝N、N＝C(R21)、C(＝O)N(R10)、或NR10C(＝O)。
在本發(fā)明的某些方面中，包括前述任意式的化合物其中q、R、環(huán)A和B、X和Y可為前述實施方案的任何部分，并且Y為C1-C6亞烷基-R1，特別是其中Y為C1-C4亞烷基-R1、或Y為CH2-R1或Y為CH2CH2-R1的那些。
本發(fā)明的其它方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、和X可為前述實施方案的任何部分，并且Y可如下選擇。一個方面為其中Y為C1-C6亞烷基-R2，特別是其中R2為呋喃基、噻吩基或三嗪基、或2-三唑酮基的那些。在另一個方面中，Y為C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21，特別是其中Y為CH2CH2O(CH2)2OCH3的那些。在另一個方面中，Y為被一個或兩個OR21基團取代的C1-C6烷基，其中所述烷基另外任選被1-3個R20基團取代，并且特別地，Y為CH2C(OH)(CH3)2、或CH2C(CH3)2OH、或CH2C(OH)2CF3、或CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3。在另外的方面中，Y為CH2CR21＝C(R21)2，并且特別地，Y為CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X和Y可為前述實施方案的任何部分，并且Y為(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)-R1，特別是其中Y為C1-C4亞烷基-Z1-R1、或Y為Z1-C1-C4亞烷基-R1、或Y為C1-C4亞烷基-Z1-C1-C4亞烷基-R1的那些。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X、和Y可為前述實施方案的任何部分，并且Z1可如下選擇。在一個方面中，Z1為CR21＝CR21、C＝C(R21)、C≡C、或亞苯基，或更特別地，其中Z1為CR21＝CR21或Z1為亞苯基。其它方面包括其中Z1為CR21＝CR21、或C≡C的化合物。其它方面包括其中Z1為C3-C6亞環(huán)烷基的化合物，并且特別地，包括其中Z1為亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基的化合物。其它方面包括其中Z1為5-10元亞雜芳基的化合物，特別地，Z1為含氮的5-6元亞雜芳基，優(yōu)選包含1或2個氮原子。另外的方面包括其中Z1為3-6元亞雜環(huán)烷基的化合物。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X和Y可為前述實施方案的任何部分，并且Y為C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基或Y為C1-C4亞烷基-Z2，其中Z2為O、NR10A、或S(O)y，特別是其中Z2為O的那些。另外的方面包括其中Z2為NR10A的Y的任何上述實施方案。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X、Y、Z1、和Z2可為前述實施方案的任何部分，并且R1可選自以下所列段落的任何部分1.NR12R13，特別是其中R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基的那些、或其中R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基的那些，特別是吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基。
2.NR21C(＝O)R14。
3.C(＝O)R15，特別是其中R15為C1-C4烷基、或噻吩基的那些。
4.CO2R11，特別是其中R11為C1-C4烷基的那些。
5.OC(＝O)R1。
6.C(＝O)NR12R13。
7.C(＝O)NR21OR14。
8.C(＝NR11)NR12R13。
9.NR21S(O)2R11。
10.S(O)2NR12R13。
11.NR21S(O)2NR12R13。
12.PO(OR21)2。
本發(fā)明的其它另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X、Y、Z1和Z2可為前述實施方案的任何部分，并且R1可選自前述所列段落的值的組合。可將前述所列段落組合，以另外定義前述任意式的化合物的另外的優(yōu)選實施方案。例如，一個這種組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2。另外的組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、或PO(OR21)2。
第三個這種組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13和PO(OR21)2。
第四個這種組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、或S(O)2NR12R13。
第五個這種組合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R12、S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2。
第六個這種組合包括C(＝O)R15、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A和PO(OR21)2。
第七個這種組合包括C(＝O)R15、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A和PO(OR21)2。
第八個這種組合包括NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和S(O)2NR12R13。
本發(fā)明另外的方面包括前述任意式的化合物，其中q、R、環(huán)A和B、X、Y、Z1、Z2和R1可為前述實施方案的任何部分，并且R12和R13獨立地H或C1-C6烷基，或其中R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)。在其它方面中，R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成包含1到2個氮原子的5-6元雜環(huán)烷基環(huán)，或更優(yōu)選地形成吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基。在某些方面中，雜環(huán)烷基環(huán)可被一個R20基團取代，而在其它方面中，雜環(huán)烷基環(huán)為未被取代的。
本文中包含的以下術語和表達定義如下如本文中使用的，術語“約”是指給定值的±10％的數(shù)值范圍。例如，短語“約50mg”包括50mg的±10％，或為45到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y(tǒng)”形式的數(shù)值范圍包括整數(shù)x、y、和其間的整數(shù)。例如，短語“1-6”或“1到6”意在包括整數(shù)1、2、3、4、5和6。優(yōu)選的實施方案包括該范圍中的每個單個整數(shù)，以及整數(shù)的再組合。例如，優(yōu)選的整數(shù)“1-6”可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、或2-6等。
如本文中使用的，“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”是指足夠堅固從而可經(jīng)受得住從反應混合物分離為有用的純度并且優(yōu)選能夠配制成有效治療劑的化合物的操作。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定化合物。
如本文中使用的，術語“烷基”是指具有1到8個碳原子的直鏈、或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基等。含烷基的基團如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基中的烷基部分具有與上述定義的烷基相同的含義。低級烷基，其為優(yōu)選的，是包含1到4個碳的上述定義的烷基。命名如“C1-C4烷基”是指包含1到4個碳原子的烷基。
如本文中使用的，術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵和2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴。命名“C2-C8烯基”是指包含2到8個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2，4-戊二烯基等。
如本文中使用的，術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵和2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴。命名“C2-C8炔基”是指包含2到8個碳原子的炔基。其例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3，5-己二炔基等。
如本文中使用的，術語“亞烷基”是指被取代或未被取代的、支鏈或直鏈的含1到8個碳原子的烴，其通過除去兩個氫原子形成。命名如“C1-C4亞烷基”是指包含1到4個碳原子的亞烷基。其例子包括但不限于亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-乙二基(-CH2CH2-)等。
如本文中使用的，術語“亞苯基”是指除去另一個氫原子的苯基，即以下結構的基團 如本文中使用的，術語“碳環(huán)”、“碳環(huán)的”、或“碳環(huán)基”是指被取代或未被取代的、穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，其為飽和、部分飽和或不飽和的，并且包含3到10個環(huán)碳原子。因此，碳環(huán)基團可為芳香族的或非芳香族的，并且包括本文中定義的環(huán)烷基和芳基化合物。連接碳環(huán)基團的環(huán)內碳原子的鍵可為單鍵、雙鍵、三鍵、或為稠合芳香族部分的一部分。
如本文中使用的，術語“環(huán)烷基”是指包含3到10個碳原子的、飽和或部分飽和的、單或雙環(huán)的烷基環(huán)系統(tǒng)。命名如“C5-C7環(huán)烷基”是指包含5到7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基含5或6個環(huán)碳原子的那些。環(huán)烷基的例子包括基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、蒎烯基、和金剛烷基。
如本文中使用的，術語“芳基”是指具有6到12個環(huán)碳原子的被取代或未被取代的、單或雙環(huán)的芳香族烴環(huán)系統(tǒng)。其例子包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括未被取代的或被取代的苯基和萘基?！胺蓟钡亩x內包括稠合的環(huán)系統(tǒng)，包括例如其中芳香環(huán)稠合于環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。這種稠合環(huán)系統(tǒng)的例子包括例如1，2-二氫化茚、茚、和四氫化萘。
如本文中使用的，術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”、或“雜環(huán)基”是指被取代或未被取代的碳環(huán)基團，其中環(huán)部分包括至少一個雜原子，例如O、N、或S。氮和硫雜原子可任選被氧化，并且在非芳香環(huán)中，氮可以任選被取代。雜環(huán)意在包括雜芳基和雜環(huán)烷基。
如本文中使用的，術語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子-O-、-N-、或-S-代替的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二硫雜環(huán)戊二烯基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、二唑基、噻唑基、吡喃基、噻嗪基、和二嗪基。
如本文中使用的，術語“雜芳基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子如-O-、-N-、或-S-代替的包含5到10個環(huán)碳原子的芳香族基團。雜芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、二唑基、三唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、甲基吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并唑基、苯并異唑基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、和喹喔啉基。在“雜芳基”的定義內包括稠合的環(huán)系統(tǒng)，包括例如其中芳香環(huán)稠合于雜環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。這種稠合的環(huán)系統(tǒng)的例子包括例如鄰苯二甲酰亞胺、鄰苯二甲酸酐、二氫吲哚、二氫異吲哚、四氫異喹啉、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、苯并吡喃、和異苯并吡喃。
如本文中使用的，術語“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括但不限于芐基、溴代芐基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。
如本文中使用的，術語“螺環(huán)烷基”是指通過環(huán)烷基與碳鏈或碳環(huán)部分共用的碳原子結合于該碳鏈或碳環(huán)部分的環(huán)烷基。例如，被R基團取代的C3烷基(其中R基團為包含5個碳原子的螺環(huán)烷基)是指 如本文中使用的，術語“氨基酸”是指同時包含氨基和羧基的基團。氨基酸的實施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(側鏈)-NH2。在某些實施方案中，用于本發(fā)明化合物的取代基包括氨基酸的除去其羧基中的羥基部分之后的殘基，即式-C(＝O)CH(NH2)-(側鏈)的基團。氨基酸可為其D、L、或外消旋構型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白質中發(fā)現(xiàn)的標準的20個α-氨基酸，例如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸還包括非α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、同型半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如4-羥基脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-甲基組氨酸等)和非蛋白質氨基酸(例如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸為本領域中公知的，包括天然氨基酸的類似物。參見Lehninger，A.L.Biochemistry，2nd ed.，Worth PublishersNew York，1975，71-77，其公開被并入本文作為參考。非天然存在的氨基酸也包括其中側鏈被替換成合成衍生物的α-氨基酸。天然存在的和非天然存在的α-氨基酸的代表性的側鏈如以下表A所示。
表A 如本文中使用的，術語“主體”是指受到或可能受到本文所述的一種或多種疾病和狀況困擾的溫血動物，例如哺乳動物，優(yōu)選為人、或人類的兒童。
如本文中使用的，“治療有效量”是指有效預防或治療具體病癥的癥狀的本發(fā)明的化合物的量。這種病癥包括但不限于與本文中所述的異常活性有關的那些病理和神經(jīng)病癥，其中治療或預防包括通過使受體接觸本發(fā)明的化合物而抑制、誘導、或增強受體活性。
如本文中使用的，術語“可藥用”是指那些化合物、材料、組合物、和/或劑型在合理的醫(yī)學判斷范圍內適合于接觸人和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相當?shù)钠渌鼏栴}并發(fā)癥。
如本文中使用的，術語“單位劑量”是指能夠對患者給藥的單一劑量，其可容易地進行操作和包裝，為包括活性化合物本身或作為如下所述的其可藥用組合物的物理上和化學上穩(wěn)定的單位劑量。
用于本發(fā)明的說明書中的所有其它術語具有本領域公知的其含義。
在另一個方面中，本發(fā)明涉及上述化合物的可藥用鹽。如本文中使用的，“可藥用鹽”包括由本發(fā)明化合物與無毒的酸或堿衍生的加成鹽的所述化合物的鹽。
酸加成鹽包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的加成鹽，以及有機酸例如乙酸、檸檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水楊酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、和苯甲酸的鹽、和相關的無機酸和有機酸的鹽。
堿加成鹽包括由無機堿例如銨及堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等衍生的鹽，以及由堿性有機胺例如脂肪族和芳香族胺、脂族二胺、羥基氨基醇等衍生的鹽。因此，可用于制備本發(fā)明的鹽的這種堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺等。
除了可藥用鹽之外，本發(fā)明也包括其它鹽。它們可作為中間體，用于純化化合物、用于制備其它鹽、或用于化合物或中間體的鑒定和表征。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽也可作為多種溶劑合物存在，如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶劑合物。也可制備所述溶劑合物的混合物。所述溶劑合物的來源可來自于結晶的溶劑，所述溶劑為制備或結晶的溶劑的固有溶劑、或外加溶劑。這種溶劑合物在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明還包括本文公開的化合物的可藥用前藥。如本文中使用的，“前藥”意在包括通過在主體體內的代謝過程轉化為具有本發(fā)明范圍內的結構式的活性劑的任何化合物。因為已知前藥增強許多合乎需要的藥物性質(如溶出度、生物利用度、生產(chǎn)性等)，本發(fā)明的化合物可作為前藥形式遞送。用于選擇和制備適當?shù)那八幯苌锏某Ｒ?guī)方法在例如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.，Marcel DekkerNew York，1992中描述，其被全文并入本文作為參考。
已知本發(fā)明的化合物可作為多種立體異構形式存在。同樣地，本發(fā)明的化合物包括所有的立體異構形式，如非對映體和對映體。化合物通常制備為外消旋物，并且可方便地直接使用，但是如果需要，可以通過常規(guī)技術分離或合成單獨的對映體。所述立體異構形式，包括外消旋物、單獨的對映體或非對映體、及其混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內。
本領域中公知如何制備這種光學活性形式。特定的立體異構體可以使用對映純或對映體富集的起始原料通過立體有擇合成制備。起始原料或產(chǎn)物的特定的立體異構體可通過本領域中已知的技術拆分和回收，例如消旋形式的拆分、正相和反相和手性色譜分離法、重結晶、酶促拆分、和通過用于該目的試劑形成的加成鹽的分步重結晶。用于拆分和回收特定的立體異構體的有用的方法在Eli el，E.L.，Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds，WileyNew York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates和Resolutions，WileyNew York，1981中描述，其各自被全文并入本文作為參考。
另外已知存在于本發(fā)明化合物上的官能團可以包含保護基。例如，本發(fā)明的化合物的氨基酸側鏈取代基可以被保護基例如芐氧羰基或叔丁氧羰基取代。保護基為本身已知的化學官能團，可以選擇性地將其附加到官能團(如羥基和羧基)和從所述官能團如羥基和羧基除去。這些基團存在于化合物中，使得這種官能度對化合物所接觸的化學反應條件為惰性的。本發(fā)明可使用任意的多種保護基。用于保護內酰胺的優(yōu)選保護基包括甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯甲基(“DMB”)、?；?、芐基(“Bn”)和甲氧芐基。用于保護羥基的優(yōu)選保護基包括TBS、?；?、芐基、芐氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)和甲氧基甲基?？捎杀绢I域技術人員使用的其它標準的保護基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groupsin Organic Synthesis″2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
合成和實施例本發(fā)明的化合物可以通過本領域技術人員公知的多種方法制備，包括但不限于如下所述的那些，或通過運用有機合成領域技術人員已知的標準技術對這些方法進行改進后的方法制備。試劑和起始原料為市售的和/或可以由本領域技術人員采用公知技術容易地合成。除非另有說明，合成圖解中的所有取代基如前述定義。預計本發(fā)明公開的所有方法以任何規(guī)模實踐，包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或工業(yè)規(guī)模。
本發(fā)明包括的可用于本文公開用途的說明性化合物包括在以下表中提出的那些。這個列表意在只是代表性的而不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
表1


本發(fā)明的化合物可根據(jù)如下所示的多個合成方案得到。
一般圖解A

化合物P2、P3、和P4的一般合成方法化合物P4的合成可以從化合物P開始合成。由此，通過與烷基鹵化鎂(RMgX)試劑反應使化合物P轉化為響應的羥基化合物P1。然后化合物P1可在有機酸如三氟乙酸的存在下與硫醇化合物(包含末端烷氧羰基)反應，得到化合物P2?；衔颬2經(jīng)由羧酸部分的中間形態(tài)到化合物P3的轉化可以通過用LiOH的堿水解并隨后將其酰胺化實現(xiàn)。用適當?shù)脑噭┤缭谒嵝越橘|中的過氧化氫或在有機溶劑中的間氯過氧苯甲酸將化合物P3氧化，得到化合物P4。
圖解I 化合物B的制備在0℃下、在N2下向攪拌的化合物A(5g，27.7mmol)的無水THF(60mL)溶液加入MeMgBr(3M，在乙醚中，9.24mL)。除去冷卻浴并將混合物攪拌另外的1.5小時。向反應混合物加入更多的MeMgBr(0.8ml)，隨后補充攪拌另外的3小時。小心地將反應用冰-水淬滅并且提取到乙酸乙酯中(3×100mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(1×50mL)，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物B(4.76g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，2H)，7.53(dd，2H)，7.36-7.28(m，4H)，5.51(s，1H)，1.57(s，3H)。
化合物B1的制備這個化合物根據(jù)與前述用于化合物B的合成的相似方法制備，不同之處在于使用EtMgBr代替MeMgBr。由此，從5g的化合物A開始，得到2.69g的化合物B1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，2H)，7.47(d，2H)，7.36-7.27(m，4H)，5.51(s，3H)，2.02(q，2H)，0.42(t，3H)。
化合物C的制備將化合物B(1.5g，7.6mmol)、巰基乙酸甲酯(0.68mL，7.6mmol)和三氟乙酸(0.58mL，7.6mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時，用飽和碳酸氫鈉淬滅并提取到CH2Cl2中(3×50mL)。合并的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯8∶1)，得到1.8g的產(chǎn)物，為淺黃色固體；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.84-7.82(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，3.21(s，3H)，2.58(s，2H)，1.71(s，3H)。
化合物C1的制備這個化合物根據(jù)與前述用于化合物C的合成的相似的方法制備，不同之處在于使用化合物B1代替化合物B。由此，從2.68g的化合物B1開始，得到3.7g的產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.84-7.82(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，3.21(s，3H)，2.58(s，2H)，2.23(q，2H)，0.35(t，3H)。
化合物D的制備在室溫下向化合物C(0.5g，1.75mmol)的甲醇(6mL)溶液加入含LiOH·H2O(0.088g，2.1mmol)的水(2mL)。將反應混合物在該溫度下攪拌3小時，然后在60℃攪拌1小時。然后將其濃縮，用水(20mL)稀釋，用乙醚洗滌(2×15mL)，用2N HCl酸化(pH～2)并用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的有機層用鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到0.41g的產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ9.30(bs，1H)，7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.30(m，4H)，2.50(s，2H)，1.80(s，3H)。
實施例I-1化合物I-1(化合物E，其中NR1R2＝NH2)的合成向回流的化合物D(2.35g，8.6mmol)的苯(18mL)溶液中滴加氯化亞砜(2.6mL，34.7mmol)。將反應混合物加熱1小時，真空濃縮，將其溶解于二氯甲烷(50mL)并在室溫下用28％NH4OH(10mL)處理。將混合物劇烈攪拌1小時并分層。水層用二氯甲烷提取(1×50mL)。合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到殘余物，其與乙醚研磨，得到1.54g的產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.60(d，2H)，7.30(m，4H)，5.80(bs，1H)，5.10(bs，1H)，2.50(s，2H)，1.80(s，3H)。
實施例I-2化合物I-2(化合物E，其中NR1R2＝NMe2)的合成這個化合物根據(jù)與如實施例I-1中所述的相似的方法制備，其中在酰胺化步驟中，使用二甲基胺氣體代替28％NH4OH并且最終產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。由此，從2.3g的化合物D開始，得到1.8g的產(chǎn)物；1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.60(m，4H)，7.30(m，4H)，2.70(s，3H)，2.60(s，3H)，2.50(s，2H)，1.80(s，3H)。
實施例I-3化合物I-3(化合物E，其中NR1R2＝NH-(s)-CH(Me)CONH2)的合成在室溫下向化合物D(2g，7.35mmol)的DMF(10mL)溶液中連續(xù)加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(″TBTU″)(1.2eqv)和N-甲基嗎啉(″NMM″)(1mL)。將混合物攪拌10分鐘，通過滴加丙氨酸鹽酸鹽(1.37g，11mmol)和NMM(2mL)在DMF(15ml)中的混合物處理并且攪拌過夜。然后反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯提取(3×50mL)。合并的有機層用水(3×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗固體，其在與乙醚研磨時，產(chǎn)生2.50g的產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60-7.10(m，8H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，3.70(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(s，1H)，1.50(s，3H)，0.80(d，3H)。
實施例I-4化合物I-4(化合物E，其中NR1R2＝N-吡咯烷基)的合成將化合物C(1.76g，6.2mmol)、吡咯烷(2.58mL，31mmol)和甲醇(10mL)的混合物在室溫下攪拌65小時并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.32g的產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85-7.83(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.42-7.35(m，4H)，3.00(t，2H)，2.83(t，2H)，2.54(s，2H)，1.72(s，3H)，1.69-1.59(m，4H)。
實施例I-5化合物I-5(化合物E1，其中NR1R2＝NH2)的合成將化合物C1(1.24g，4.2mmol)、甲醇(5mL)和NH3氣體的混合物在密封管中在50℃保持20小時，冷卻到室溫，再充入NH3氣體并在50℃保持另外的20小時。然后將反應混合物濃縮并與乙醚研磨，得到0.94g的產(chǎn)物。該物質不經(jīng)任何進一步純化用于下一步；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.82(m，2H)，7.65-7.52(2H)，7.42-7.35(m，4H)，7.12(br s，1H)，6.83(br s，1H)，2.48(s，2H)，2.25(q，2H)，0.35(t，3H)。
實施例I-6化合物I-6(化合物E1，其中NR1R2＝N-吡咯烷基)的合成這個化合物根據(jù)與如前在實施例I-5中描述的相似的方法制備，其中在室溫下進行的酰胺化步驟中使用吡咯烷代替28％NH4OH并且最終的產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。由此，從1.29g的化合物I-2開始，得到1.38g的產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.83(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.41-7.35(m，4H)，3.01(t，2H)，2.84(t，2H)，2.24(q，2H)，2.50(m，2H)，1.68-1.59(m，4H)，0.37(t，3H)。
實施例I-7化合物I-7(化合物F，其中NR1R2＝NH2)的合成將化合物I-1(1.18g，4.3mmol)在冰醋酸(10mL)和50％H2O2(1.1eqv)中的混合物攪拌在室溫下2小時，用另外的過氧化物(0.2eqv)處理并攪拌另外的1小時。然后將其用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯提取(3×75mL)。合并的有機層用2％碳酸氫鈉水溶液(2×10mL)、水(1×10mL)、和鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗的固體，其在與乙醚研磨時產(chǎn)生1.09g的產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(t，2H)，7.50-7.30(m，7H)，6.90(b，1H)，2.10-1.90(q，2H)，1.80(s，3H)。
實施例I-8化合物I-8(化合物F1，其中NR1R2＝NH2)的合成根據(jù)與實施例I-7中所述相同的方法將化合物I-5氧化，得到產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(m，2H)，7.50(m，6H)，7.40(d，1H)，7.10(d，1H)，2.50(m，2H)，2.20(dd，2H)，0.50(t，3H)。
實施例I-9化合物I-9(化合物F，其中NR1R2＝NMe2)的合成根據(jù)與實施例I-7中所述相同的方法將化合物I-2氧化，得到產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-7.50(系列的m，8H)，2.80(s，3H)，2.50(s，3H)，2.60-2.30(2d，2H)，2.10(s，3H)。
實施例I-10化合物I-10(化合物F，其中NR1R2＝NH-(s)-CH(Me)CONH2)的合成根據(jù)與實施例I-7中所述相同的方法將化合物I-3氧化，得到產(chǎn)物(非對映體的混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-7.50(m，8H)，7.40-6.80(2組的d，2H)，4.00(m，1H)，3.20(q，1H)，2.50-2.30(m，2H)，1.80(s，3H)，1.10(m，3H)。
實施例I-11化合物I-11(化合物F，其中NR1R2＝N-吡咯烷基)的合成根據(jù)與實施例I-7中所述相同的方法將化合物I-4氧化，得到產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(m，2H)，7.50(m，6H)，3.10-2.70(系列的m，4H)，2.20(dd，2H)，1.90(s，3H)，1.70(m，4H)。
實施例I-12化合物I-12(化合物F1，其中NR1R2＝N-吡咯烷基)的合成根據(jù)與實施例I-7中所述相同的方法將化合物I-6氧化，得到產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(m，2H)，7.50(m，6H)，3.10(m，2H)，2.70(m，4H)，2.20(dd，2H)，1.70(m，4H)，0.50(t，3H)。
實施例I-13化合物I-13的合成用二苯酮代替圖解I的化合物A開始，根據(jù)用于前述實施例中所述的相同的多步驟合成順序制備產(chǎn)物；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(b，1H)，7.40-7.20(m，10H)，7.10(b，1H)，2.80(dd，2H)，1.80(s，3H)。
一般圖解B
一般圖解B中的化合物的一般合成方法各種化合物的合成可以從化合物P1開始。由此，通過在酸性介質如HBr中與硫脲反應將化合物P1轉化為化合物S1。然后可在堿水解步驟中將化合物S1水解為相應的硫醇化合物T1。用包含末端氨基的適當?shù)耐榛瘎┚偷貙⒒衔颰1烷基化得到化合物U1，其可在隨后的步驟中在氨基的位置進一步衍生化。通過適當?shù)难趸瘎┤缭谒嵝越橘|中的過氧化氫或間氯過氧苯甲酸將化合物U1氧化，得到化合物V1。
圖解II 化合物bb的制備化合物bb的合成在美國專利6,492,396中公開，其被全文并入本文作為參考。
實施例II-1化合物II-1的合成在70℃下向化合物bb(2.13g，6.89mmol)在水(5mL)中的混合物中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.53g，8.2mmol)在水(5mL)和10NNaOH(3mL)中的混合物。反應混合物在110℃加熱1小時，冷卻并且提取到乙醚中(3×50mL)。合并的有機層用水(1×15mL)、鹽水(1×15ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠；溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)，得到1.48g的化合物II-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，4H)，7.30(m，4H)，4.90(s，1H)，3.50(m，4H)，2.20-1.90(m，8H)。
實施例II-2化合物II-2的合成向冷卻(-15℃)的化合物II-1(1.45g，4.66mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中分批加入間氯過氧苯甲酸(77％，0.8g，4.66mmol)。將反應混合物攪拌1小時，用2％碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅并用二氯甲烷(100ml)稀釋。分離的有機層用2％碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)、水(1×20mL)、和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。其通過急驟色譜法純化(硅膠；乙酸乙酯，隨后甲醇∶二氯甲烷＝5∶95)，得到油狀物，其在與乙醚研磨時產(chǎn)生0.067g的化合物II-2；1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.70(m，3H)，7.60-7.30(m，5H)，5.40(s，1H)，3.60(m，3H)，2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，5H)，1.80-1.60(m，3H)。
實施例II-3化合物II-3的合成這個化合物根據(jù)與實施例II-1和II-2中所述的相同的方法制備，不同之處在于末端的嗎啉基被吡咯烷基代替；1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.30(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，3.20-2.40(系列的寬的m，8H)，1.70(寬峰，4H)。
實施例II-4化合物II-4的合成這個化合物根據(jù)與實施例II-1和II-2中所述的相同的方法制備，不同之處在于末端的嗎啉基被哌啶基代替；1H-NMR(CDCl3)δ8.10-7.30(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，3.20-2.40(系列的寬的m，8H)，1.70(寬峰，4H)，1.60(寬峰，2H)。
實施例II-5化合物II-5的合成這個化合物根據(jù)與實施例II-1中所述的相同的方法制備，其中使用2-氯乙胺鹽酸鹽代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽作為反應物之一。該物質直接用于下一步。
實施例II-6化合物II-6的合成在0℃下向化合物II-5(0.73g，3.04mmol)和三乙胺(0.47ml，3.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物加入甲烷磺酰氯(0.26mL，3.35mmol)。除去冷卻浴并將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用2N HCl(20mL)處理并且提取到二氯甲烷中(2×25mL)。合并的有機層用水(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到0.97g的化合物II-6，其直接用于下一步。
實施例II-7化合物II-7的合成在室溫下向化合物II-6(0.97g，3.03mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物中加入H2O2(50％，在水中，0.247mL)。將混合物攪拌0.5小時，用冰-水(100mL)稀釋并且攪拌另外的0.5小時。將分離的固體過濾并連續(xù)地用水和乙醚洗滌數(shù)次，并高真空干燥，得到0.56g的化合物II-7；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(t，2H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，5.50(s，1H)，2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，1.90(m，2H)。
實施例II-8化合物II-8的合成這個化合物根據(jù)與如實施例II-6和II-7中所述的相同的方案制備，不同之處在于在末端采用乙酰胺基；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.30(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，3.30(s，1H)，3.20(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(s，3H)。
一般圖解C 一般圖解C中的化合物的一般合成方法化合物V2的合成可以從化合物T1開始。由此，在堿的存在下用適當?shù)耐榛瘎⒒衔颰1烷基化產(chǎn)生化合物U2，將其用適當?shù)脑噭┤缢嵝越橘|中的過氧化氫或間氯過氧苯甲酸氧化，得到化合物V2。
圖解IIA 實施例II-9化合物II-9(化合物ee，其中R＝-CH2CH＝CH2)的合成將化合物bb(14.12g，44mmol)、10N NaOH(14.9mL)和水(109mL)的混合物在70℃加熱0.5小時，冷卻，用冰-水稀釋，酸化(pH～2)并提取到乙酸乙酯中(3×100mL)。合并的有機層用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到9.45g的化合物cc，其不經(jīng)任何進一步的純化直接用于下一步；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，2H)，7.76(d，2H)，7.43(m，4H)，5.21(d，1H)，3.55(d，1H)。
由此，將含化合物cc(2g，10.1mmol)的甲醇(16mL)和甲醇鈉(0.5M，在甲醇中，20.2mL)的混合物在60℃加熱0.5小時，用烯丙基碘(4.66mL，50.5mmol)處理，繼續(xù)加熱另外的0.5小時，冷卻并用冰-水淬滅。然后將其酸化(pH～2)并提取到乙酸乙酯(中3×50mL)。合并的有機層用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗物質。將這個物質在石油醚(20mL)中攪拌并過濾。在將濾液濃縮時得到1.97g的化合物dd(R＝-CH2CH＝CH2)，根據(jù)在實施例I-10中的前述方法將其用50％H2O2氧化，得到化合物II-9；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.20(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，5.50(m，1H)，5.50(m，2H)，2.90(m，2H)。
實施例II-10化合物II-10(化合物ee，其中R＝-CH2C(Me)＝CH2)的合成這個化合物根據(jù)與實施例II-9中相同的方案制備，不同之處在于在末端采用2-甲基丙烯基；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.20(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，4.90(s，1H)，4.60(s，1H)，2.60(dd，2H)，1.50(s，3H)。
實施例II-11化合物II-11(化合物dd，其中R＝-CH2CHMe2)的合成將含化合物cc(2g，10.1mmol)的甲醇(16mL)和甲醇鈉(0.5M，在甲醇中，20.2mL)的混合物在60℃加熱0.5小時，用1-碘-2-甲基丙烷(6mL，50.5mmol)處理，加熱另外的0.5小時，冷卻，并用冰-水淬滅。然后將其酸化(pH～2)并提取到乙酸乙酯中(3×50mL)。合并的有機層用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗物質。將這個物質在石油醚(20mL)中攪拌并過濾。在將濾液濃縮時得到2.21g的化合物II-11，其直接用于下一步；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，2H)，7.64(d，2H)，7.42(m，4H)，5.13(s，1H)，1.90(d，2H)，1.36(m，1H)，0.74(s，3H)，0.72(s，3H)。
實施例II-12化合物II-12(化合物ee，其中R＝-CH2CHMe2)的合成向冷卻(冰浴)的化合物II-11(1g，3.9mmol)的冰醋酸(4mL)溶液中加入50％H2O2(0.27mL)。將反應混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(二氧化硅，溶劑-梯度己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到乙酸乙酯)，得到0.71g的化合物II-12；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97(t，2H)，7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，7.52(m，2H)，7.38(m，2H)，5.60(s，1H)，1.89(dd，1H)，1.76(m，1H)，1.66(dd，1H)，0.78(d，3H)，0.76(d，3H)。
實施例II-13化合物II-13(化合物dd，其中R＝C3H7)的合成這個化合物根據(jù)前述與用于合成化合物II-11同樣的方法制備，不同之處在于使用正丙基碘作為烷基化試劑。其立即用于化合物II-14的合成。
實施例II-14化合物II-14(化合物ee，其中R＝C3H7)的合成使用化合物II-13，根據(jù)前述與用于合成化合物II-12同樣的方法制備這個化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.20(系列的m，8H)，5.60(s，1H)，1.90(2組m，2H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。
實施例II-15化合物II-15(化合物ee，其中R＝CH3)的合成這個化合物已經(jīng)由K冰，J.L.，Lotey，H.，J.Org.Chem.1988，53，3593描述，這個參考文獻被全文并入本文作為參考。
實施例II-16化合物II-16的合成這個化合物已經(jīng)由Mizuno，H.，Matsuda，M.，Ino，M.J.Org.Chem.1981，46，520描述，這個參考文獻被全文并入本文作為參考。
實施例II-17
化合物II-17(化合物ee，其中R＝CH2CN)的合成這個化合物已經(jīng)由Kice，J.L.，Lotey，H。J.Org.Chem.1988，53，3593描述，這個參考文獻被全文并入本文作為參考。
圖解II-B 實施例II-18化合物II-18的合成向冷卻(-78℃)的化合物a(3.43g，19mmol)的無水THF(60mL)溶液中加入含正丁基鋰的己烷(2.5M，9.1mL，23mmol)。將反應混合物攪拌另外的0.5小時，在0.5小時內用兩部分的二甲基二硫醚(2.54mL，29mmol)處理并且攪拌另外的0.5小時。然后將其用冰-水(50mL)淬滅并和提取到乙酸乙酯中(2×50mL)。合并的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗物質，其通過硅膠柱色譜法純化(溶劑己烷)，得到3.33g的化合物II-18(黃色固體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85-7.82(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.40-7.35(m，4H)，1.72(s，3H)，1.32(s，3H)。該方法是對以前在J Med Chem 1986，29，1577中描述的方法的改進，其被全文并入本文作為參考。
實施例II-19化合物II-19的合成向冷卻(-78℃)的化合物II-18(3.32g，14.7mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中緩慢加入間氯過氧苯甲酸(70-75％，3.96g)的CH2Cl2(30mL)溶液。將反應混合物攪拌2小時，用另外的0.8g間氯過氧苯甲酸處理并且攪拌另外的2小時。然后將其用飽和NaHCO3(50mL)淬滅。分離有機層并用飽和NaHCO3(2×50mL)、和水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜法純化(溶劑梯度4∶1己烷/乙酸乙酯到2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3.06g的化合物II-19；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.95(m，2H)，7.60-7.38(m，6H)，1.91(s，3H)，1.40(s，3H)。
本發(fā)明包含的另外的化合物包括以下表中提出的那些。這個列表意在只是代表性的，而不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。試劑和起始原料為市售的，或者可以由本領域技術人員利用公知技術容易地合成。除非另有說明，合成圖解中的所有取代基如前述定義的。
表2




圖解III

用于步驟1的試劑，化合物31a和31b(i)10N NaOH/EtOH/70℃；(ii)化合物35，回流2小時。步驟2含50％H2O2的水/HOAc/RT，或間氯過氧苯甲酸，二氯甲烷，0℃。
用于步驟2的試劑，化合物31cNaH/DMF/化合物35/室溫到70℃。
化合物31和35的制備化合物31c(美國專利4,066,686)和35(E1-Hewehi，Z.；Runge，F(xiàn)./.Prakt.Chem.1962，16，297)的制備在文獻中有所描述，兩個參考文獻都被全文并入本文作為參考。
實施例III-1化合物III-1的合成在室溫下和在氬氣下向攪拌的NaH(60％，在油中，745mg，18.62mmol)在無水DMF(15mL)中的混合物中滴加化合物31c(3.33g，16.64mmol)的無水DMF(3mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后反應混合物用化合物35(2.2g，16.98mmol)處理隨后在70℃加熱4小時。然后將其冷卻到室溫，高真空濃縮，用水稀釋并且提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝3∶2)，得到化合物III-1(3.9g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.18-6.8(系列的m，HH)，6.65(s，1H)，5.25(s，1H)，2.90(s，2H)。
實施例III-2化合物III-2的合成向化合物III-1(3.88g，13.24mmol)的乙酸(25mL)溶液中加入過氧化氫(50％的水溶液，910μL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并將粗產(chǎn)物在EtOAc中攪拌，過濾并干燥，得到化合物III-2(1.08g)；m.p.165-166℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.35(系列的m，12H)，5.52(s，1H)，4.23(d，1H)，3.93(d，1H)。MS331.91(M+Na)，實施例III-3化合物III-3的合成在第一步中使用化合物31c和氯丙酮，合成化合物III-3；mp.81-82℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.32(系列的m，10H)，5.34(s，1H)，3.66(dd，2H)，2.13(s，3H)。MS294.99(M+Na)。
實施例III-4化合物III-4的合成在第一步中使用化合物31c和二異丙基溴甲基磷酸酯，合成化合物III-4；mp127-128℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.34(系列的m，10H)，5.42(s，1H)，4.58(m，2H)，2.94(m，2H)。MS394.79(M+H)。
實施例III-5化合物III-5的合成在第一步中使用化合物31c和3-溴-1，1，1-三氟-丙烷-2-酮，合成化合物III-5；m.p.121-122℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.32(系列的m，12H)，5.37(s，1H)，3.02(d，1H)，2.69(d，1H)。MS366.92(M+Na)。
實施例III-6化合物III-6的合成在第一步中使用化合物31c和2-氯乙氧基三甲基硅烷，合成化合物III-6；mp.134℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.30(系列的m，10H)，5.24(s，1H)，4.94(m，1H)，3.69(m，2H)，2.64-2.49(兩組m，2H)。MS260.98(M+H)。
實施例III-7化合物III-7的合成在第一步中使用化合物31c和溴乙基甲基醚，合成化合物III-7；m.p.71-72℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.31(系列的m，10H)，5.21(s，1H)，3.51(m，2H)，3.31(s，3H)，2.75-2.53(two m，2H)。MS274.95(M+H)，實施例III-8化合物III-8的合成在步驟1中使用呋喃-2-基-甲硫醇代替31a/b/c，與二苯基溴甲烷，合成化合物III-8；mp.102-103℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71-7.33(系列的m，HH)，6.45(s，1H)，6.44(d，1H)，5.29(s，1H)，3.97(d，1H)，3.71(d，1H)。MS296.89(M+H)。
實施例III-9化合物III-9的合成在步驟1中使用化合物31c和3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮，合成化合物III-9；mp.＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，2H)，7.65-7.34(系列的m，10H)，5.42(s，1H)3.75(d，J＝13.88Hz，1H)，3.46(d，J＝13.91Hz，1H)。MS313.93(M+H)。3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮由Cowden，C.J.、Wilson R.D.、Bishop，B.C、Cottrell，I.F.、Davies，A.J.、Dolling，U-H，Tetrahedron Letters，2000，41，8661描述。這個參考文獻被全文并入本文作為參考。
實施例III-10化合物III-10的合成在步驟1中使用噻吩-2-基-甲硫醇和二苯基溴甲烷，合成化合物III-10；m.p.122-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67-7.34(系列的m，HH)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，5.26(ms，1H)，4.17(d，1H)，3.79(d，1H)。MS312.85(M+H)。
實施例III-11化合物III-11的合成在步驟1中使用化合物31b和氯甲磺酰胺，合成化合物III-11；mp92-94℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.57-7.26(兩組m，10H)，5.59(s，1H)，4.27(d，1H)，3.90(d，1H)。MS367.86(M+Na)。
實施例III-12化合物III-12的合成在步驟1中使用化合物31b和氯丙酮，制備化合物III-12；mp96-97℃；1H-NMR(DMSO-d6)67.56-7.52(m，10H)，7.28-7.05(m，4H)，5.40(s，1H)，3.76(d，1H)，3.61(d，1H)，2.15(s，3H)。MS330.95(M+Na)。
實施例III-13化合物III-13的合成在步驟1中使用化合物31b和2-氯乙氧基三甲基硅烷，制備化合物III-13；mp91-92℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.51(m，4H)，7.27-7.21(m，4H)，5.33(s，1H)，4.97(t，1H)，3.70(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)。MS318.96(M+Na)。
實施例III-14化合物III-14的合成在步驟1中使用化合物31b和2-溴乙基甲基醚，制備化合物III-14；mp83-85℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.04(2m，8H)，5.34(s，1H)，3.61(m，2H)，3.22(s，3H)，2.76(m，1H)，2.51(m，1H)。MS310.91(M+H)。
實施例III-15化合物III-15的合成在步驟1中使用化合物31b和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，制備化合物III-15；mp41-42℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.22(兩個m，8H)，5.37(s，1H)，3.69(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，2.76(m，1H)，2.50(m，1H)。MS376.93(M+Na)。
圖解IV 用于步驟1的試劑TBTU/DMF/室溫或HOBT·NH3/EDCI用于步驟2的試劑含50％H2O2的水/HOAc/室溫。
化合物的制備37a化合物37a的制備如美國專利4,006,686中所述，其被全文并入本文作為參考。
實施例IV-1化合物IV-1的合成將化合物37a(7.45g，27.79mmol)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(2.75g，32.93mmol)、TBTU(11.4g，35.5mmol)和NMM(10mL)在無水DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。除去過量的溶劑并將混合物用EtOAc稀釋，將其連續(xù)地用水、2％檸檬酸、水、2％NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝2∶3)，得到7.71g的化合物IV-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，7.43-7.22(系列的m，10H)，5.43(s，1H)，3.55(s，3H)，2.86(s，2H)。
實施例IV-2化合物IV-2的合成如實施例III-2中所述用含過氧化氫(1equiv.)的AcOH(25mL)將化合物IV-1(7.6g，26.48mmol)氧化，得到化合物IV-2(5.98g)；mp140-141℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.52-7.32(系列的m，10H)，5.38(s，1H)，3.56(s，3H)，3.36(d，1H)，3.04(d，1H)。MS303.88(M+H)。
實施例IV-3化合物IV-3的合成在步驟1中使用化合物37a和O-乙基羥胺鹽酸鹽中，制備化合物IV-3；mp65℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，7.50-7.34(系列的m，10H)，5.38(s，1H)，3.76(m，2H)，3.31(d，1H)，3.06(d，1H)，1.11(m，3H)。MS317.92(M+H)。
實施例IV-4化合物IV-4的合成在步驟1中使用化合物37b和O-甲基羥胺鹽酸鹽，制備化合物IV-4；mp103-104℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.28-7.24(m，4H)，5.45(s，1H)，3.56(s，3H)，3.40(d，J＝13.53Hz，1H)，2.99(d，J＝13.55Hz，1H)。MS361.89(M+Na)。
圖解V 用于步驟1的試劑RMgBr或NaBH4(1.1-6eqv.)/THF/0℃-回流用于步驟2的試劑含50％H2O2的水/HOAc/RT化合物42b的制備化合物42b如美國專利4,006,686中所述制備，其被全文并入本文作為參考。
實施例V-1化合物V-1的合成使用化合物42b和2-噻吩基溴化鎂(1M，在THF中，3.2eqv.)，得到化合物44a，然后將其氧化，得到化合物V-1；mp130-131℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，8.08(d，1H)，7.84-7.24(系列的m，HH)，5.51(s，1H)，4.17(s，2H)。MS340.84(M+H)。
實施例V-2化合物V-2的合成在0℃下向化合物42a(得自化合物III-3制備的中間體，6.4g，25mmol)的無水THF(60mL)溶液中滴加到甲基溴化鎂(1.4M，在THF甲苯中，22mL，30.8mmol)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌另外的一小時，用飽和氯化銨溶液淬滅并且提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物43a。然后將其聚集在HOAc(25mL)中并如前所述用過氧化氫(50％，在水中，1.7mL)氧化，得到4.31g的化合物V-2；mp121-122℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.30(系列的m，10H)，5.22(s，1H)，4.86(s，1H)，2.71(d，1H)，2.44(d，1H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H)。MS288.96(M+H)。
實施例V-3化合物V-3的合成在步驟1中使用化合物42b和乙炔溴化鎂(0.5M，在THF中，6eqv)，產(chǎn)生化合物V-3；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.31(系列的m，10H)，6.99(s，1H)，5.32(s，1H)，3.69(兩個s，2H)，3.15(d，1H)，2.74(d，1H)。MS308.88(M+H)。
實施例V-4化合物V-4的合成使用化合物42c(得自實施例III-12的中間體)和甲基溴化鎂(3M，在乙醚中，1.1eqv)，得到化合物V-4(泡沫狀物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.21(兩個m，8H)，5.31(s，1H)，4.87(s，1H)，2.71(d，1H)，2.39(d，1H)，1.29(s，3H)，1.14(s，3H)。MS324.95(M+H)。
實施例V-5
化合物V-5的合成向化合物42c(4.85g，16.60mmol，得自實施例III-12的中間體)的甲醇(85mL)溶液中分批加入硼氫化鈉(660mg，17.44mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，用冰-水淬滅并且提取到EtOAc中。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到化合物43d(油狀物，4.62g)，將其氧化，得到化合物V-5(非對映體的混合物)；mp96-98℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.21(兩個m，8H)，5.38(s，0.72H)，5.28(s，0.28H)，5.05(m，0.28H)，4.98(m，0.72H)，3.95(m，1H)，2.50(m，2H)，1.13(d，2.16H)，1.09(d，0.84H)。MS310.92(M+H)。
圖解VI 用于步驟1的試劑NaH/DMF/溴代二氟乙酸乙酯(化合物32)/室溫-70℃，4小時。
用于步驟2的試劑氫化鋁鋰(″LAH″)(1M，在Et2O中)/THF/0℃，化合物46用1.5小時；化合物47用MeMgBr。
用于步驟3的試劑間氯過氧苯甲酸(″m-CPBA″)，二氯甲烷，0℃。
化合物31c的制備化合物31c的制備如美國專利4,066,686中所述，其被全文并入本文作為參考。
化合物46的合成步驟1將化合物31c(9.24g，46.2mmol)的無水DMF(3mL)溶液緩慢加入到攪拌的NaH(60％，在油中，2.2g，55mmol)在無水DMF(15mL，室溫，氬氣)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，用化合物32(11.41g，61mmol)處理并在70℃加熱4小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，高真空濃縮，用冰-水淬滅并提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物45(12.34g)，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
步驟2由此，將氫化鋁鋰(1M，在Et2O中)溶液緩慢加入到化合物45(6.08g，18.88mmol)的無水THF(50mL，0℃，氬氣)溶液中。將混合物在0℃下攪拌1.5小時，連續(xù)地(小心地)用EtOAc(5mL)、水(5mL)、和10％H2SO4(20mL)處理。然后將混合物提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水(兩次)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到化合物46(漿狀物，2.87g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.22(3m，10H)，5.86(t，1H)，5.78(s，1H)，3.70(m，2H)。
實施例VI-1化合物VI-1的合成根據(jù)如實施例II-19中所述的方法，將化合物46(2.68g，9.57mmol)用m-CPBA(77％，2.36g，10.53mmol)氧化，得到化合物VI-1(2.08g)；mp77-79℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.32(兩個m，10H)，6.05(m，1H)，5.68(s，1H)，3.99-3.70(兩個m，2H)。MS318.96(M+H)。
實施例VI-2化合物VI-2的合成步驟2在室溫下在氬氣下將化合物45(5.7g，17.7mmol)的無水THF(40mL)溶液滴加到甲基溴化鎂(1.4M，在甲苯中，65mL，91mmol)溶液中。然后將反應混合物攪拌6小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，并提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到化合物47(766mg)，其直接用于下一步；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.26(系列的m，10H)，5.6(s，1H)，4.84(s，1H)，1.19(兩個重疊的s，6H)，1.09(s，3H)，0.9(s，3H)。
步驟3由此，根據(jù)實施例III-2中所述的方法將化合物47(0.76g，2.53mmol)用m-CPBA(77％，0.625g，2.78mmol)氧化，得到化合物VI-2(0.291g)；mp103-104℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.24(兩個m，10H)，5.60(s，1H)，4.84(s，1H)，1.19(s，6H)，1.09(s，3H)，0.90(s，3H)。MS316.95(M+H)。
圖解VII 用于步驟1的試劑NaH/DMF/室溫。
用于步驟2的試劑1NNaOH/EtOH/回流。
用于步驟3的試劑HOBT·NH3/EDCI/DMF/室溫。
用于步驟4的試劑含50％H2O2的水/HOAc/室溫。
實施例VII-1化合物VII-1的合成將化合物31c(8.89g，44.45mmol)的無水DMF(20mL)溶液滴加到攪拌的NaH(60％，在油中，2.2g，55mmol)在無水DMF(40mL，在氬氣下，室溫)中的混合物中。將混合物攪拌15分鐘，用化合物53(8mL，50.3mmol)處理并且攪拌過夜。除去過量的溶劑并將殘余物用水淬滅，隨后提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水(兩次)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到殘余物，其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝3∶2)，得到化合物VII-1(油狀物，6.68g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.20(m，10H)，5.21(m，10H)，5.21(s，1H)，3.6(s，3H)，2.7(m，1H)，2.16(m，1H)，1.98-1.15(系列的m，8H)。
實施例VII-2化合物VII-2的合成將化合物VII-1(6.68g，19.64mmol)、NaOH(IN，100mL)和EtOH(100mL)的混合物在回流下保持3小時。將混合物冷卻到室溫，濃縮并用乙醚洗滌。堿性的水層用濃HCl中和并提取到EtOAc中。合并的有機層順序地用水(兩次)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物55，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
由此，將化合物55(4.96g，15.21mmol)、HOBT·NH3復合物(5g，32.89mmol，隨后在2小時后加入另外的量2.5g，16.44mmol)、EDCI(3.5g，18.3mmol，隨后在3小時后加入另外的量1.75g，9.1mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，連續(xù)地用水、2％檸檬酸、水、2％NaHCO3、水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝1∶2)，得到化合物VII-2(2.42g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.06(系列的m，10H)，6.98(br s，2H)，5.30(s，1H)，3.03(m，1H)，2.43(m，1H)，1.83-1.11(系列的m，8H)。
實施例VII-3化合物VII-3的合成向化合物VII-2(2.2g，6.76mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入過氧化氫(50％溶液，在水中，470μL)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(二氧化硅，EtOAc)，得到化合物VII-3(0.593g)；mp155-156℃，1H-NMR(DMSO-de)δ7.55-7.30(系列的m，HH)，7.07(s，1H)，5.14(s，1H)，2.73(m，1H)，2.63(m，1H)，1.82-1.19(系列的m，8H)。MS342(M+Na)。
圖解VIII 用于步驟1的試劑a)100℃；b)HOBT·NH3/TBTU/DMF/室溫。
用于步驟2的試劑含50％H2O2的水/HOAc/0℃到室溫。
化合物57的制備化合物57的制備由Seebach，D.；Teschner，M.Chem.Ber.1976，109，1601描述，其被并入本文作為參考。
實施例VIII-1化合物VIII-1的合成將化合物57(兩批料，分別為116mg，0.79mmol和304mg，2.08mmol)和化合物58(在兩種情況中都是1eqv.)的混合物在100℃加熱1小時并冷卻到室溫，得到加合物，隨后使其經(jīng)過如圖解VII步驟3中所述的酰胺化，得到化合物VIII-1(0.346g，得自兩個批次)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.49-7.27(系列的m，HH)，7.04(s，1H)，5.23(s，1H)，2.02-1.35(3m，8H)。
實施例VIII-2化合物VIII-2的合成根據(jù)實施例III-2中所述的方法，將化合物VIII-1(342mg，1.09mmol)用含過氧化氫(75μL)的AcOH(5mL)氧化，得到化合物VIII-2(0.282g)；mp129-130℃；1H-NMR(DMSO-d6)7.47-7.28(m，11H)，7.15(s，1H)，5.13(s，1H)，1.93-1.26(3m，8H)。MS328(M+H)。
圖解IX 用于步驟1的試劑a)10N NaOH/EtOH/70℃；b)化合物57，70℃。
用于步驟2的試劑HOBT·NH3/TBTU/NMM/DMF/室溫。
用于步驟3的試劑含50％H2O2的水/HOAc/室溫。
實施例IX-1化合物IX-1的合成將化合物31a(2g，6.19mmol)、10N NaOH(3mL，30mmol)和水(3mL)的混合物在氬氣下在70℃下攪拌15分鐘，用化合物57(1mL，6.17mmol)處理，隨后在70℃加熱過夜，并冷卻到室溫。然后將其提取到乙醚中并將合并的有機層順序地用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物58a(1.46g)，其不經(jīng)任何進一步純化用于下一步。由此，將化合物58a(1.45g，4.8mmol)、HOBT·NH3復合物(1.63g，10.72mmol)、TBTU(1.87g，5.8mmol)、和NMM(2mL)在無水DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc稀釋并順序地用水、2％檸檬酸、水、2％NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝3∶7)，得到化合物IX-1(0.395g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.20(3m，10H)，6.97(兩個重疊的寬的s，2H)，5.37(s，1H)，2.62(s，2H)，0.97(m，2H)，0.53(m，2H)。
實施例IX-2化合物IX-2的合成根據(jù)實施例III-2中所述的方法，將化合物IX-1(384mg，1.29mmol)用含過氧化氫(90μL)的AcOH(3mL)氧化，得到化合物IX-2(0.342g)；mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5-7.3(m，10H)，6.9(兩個寬的重疊的s，2H)，5.23(s，1H)，3.13(d，1H)，2.31(d，1H)，1.23-0.62(4m，4H)。MS336(M+Na)。
實施例IX-3化合物IX-3的合成在步驟1中使用化合物31b和化合物57并且根據(jù)上述的方法，得到化合物IX-3；mp162℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.50(m，4H)，7.26-7.21(m，4H)，6.97(兩個重疊的寬的s，2H)，5.32(s，1H)，3.2(d，1H)，2.19(d，1H)，1.20-0.69(4m，4H)。MS350(M+H)
圖解X 步驟1的試劑a)K2CO3/甲苯/室溫到80℃。b)K2CO3/Bu4NHSO4/甲苯/80℃。
步驟2的試劑1N NaOH/MeOH/回流。
步驟3的試劑HOBT·NH3/EDCI/DMF/RT。
步驟4的試劑含50％H2O2的水/HOAc/室溫。
化合物59的制備化合物59的制備由Hoffmann，H.M.R.、Eggert，U.、Walenta，A.、Weineck，E.、Schomburg，D.、Wartchow，R.、Allen，F(xiàn).H，J.Org.Chem.1989，54，6096描述，其被全文并入本文作為參考。
化合物60的制備將化合物31c(3.66g，18.3mmol)、化合物59(6.3g，24.23mmol)、無水K2CO3(7.5g，54.34mmol)在無水甲苯(50mL)中的混合物在室溫下攪拌96小時，然后在80℃攪拌3小時。向反應混合物加入n-Bu4NHSO4(450mg)并繼續(xù)在80℃攪拌另外的72小時。然后向反應混合物加入另外的量的K2CO3(3g)、Bu4NHSO4(150mg)、和甲苯(20mL并繼續(xù)加熱(在80℃)另外的96小時。在冷卻到室溫之后，將反應混合物過濾并將殘余物用乙醚洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，得到粗產(chǎn)物60，(5.17g)，其不經(jīng)任何進一步的純化用于下一步。
化合物62的制備將化合物60(5.15g，17.28mmol)、NaOH(1N，100mL)、甲醇(100mL)的混合物保持回流4小時，冷卻到室溫并濃縮以除去過量的甲醇。堿性層用濃HCl酸化并提取到EtOAc中。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到化合物61(4.45g)，其直接用于下一步。
由此，將化合物61(4.43g，15.65mmol)，HOBT·NH3復合物(5.3g，34.86mmol)、EDCI(3.5g，18.3mmol)、DMAP(380mg)在DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，順序地用水、2％檸檬酸、水、2％NaHCO3、水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到產(chǎn)物(2.38g)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.21(3m，12H)，5.37(s，1H)，1.76(m，2H)，0.82(m，2H)。
實施例X-1化合物X-1的合成將化合物62(2.34g，8.26mmol)用含過氧化氫(570μL)的AcOH(12mL)氧化，得到化合物X-1(1.81g)；mp148-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5-7.31(m，11H)57.25(s，1H)，5.51(s，1H)，1.0(m，2H)，0.63(m，2H)。MS322(M+Na)。
應用本發(fā)明提供治療有需要的主體中的疾病的方法，該方法包括對所述主體給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。例如，本發(fā)明在一個方面中涉及新的化合物，其可用于治療疾病如過度嗜睡；促進和/或改善覺醒(優(yōu)選改善患有與發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停(優(yōu)選阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足)和倒班工作睡眠障礙)有關的過度嗜睡的患者中的覺醒)；治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦缺血、中風、攝食障礙、注意力缺乏障礙(“ADD”)、注意力缺乏多動癥(“ADHD”)、抑郁癥、精神分裂癥、疲勞(優(yōu)選與癌癥或神經(jīng)疾病有關的疲勞，如多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥)；刺激食欲和增加體重和改善認知功能障礙中的應用。
方法學對大鼠的覺醒促進活性的評價為了評價試驗化合物的覺醒促進活性，使用的方法基于Edgar和Seidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，283757-769，1997所述的內容，其被全文并入本文作為參考。
動物手術將成年雄性Wistar大鼠(275-320g，得自Charles River Laboratories，Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥，45mg/kg，ip.)并且通過手術準備植入物，用于記錄長期EEG(腦電圖)和EMG(肌電圖)記錄。EEG植入物由市售的組件制成(Plastics One，Roanoke，VA)。從不銹鋼螺桿電極記錄腦電圖信號2個額骨(距前囟+3.0mm AP，±2.0mm ML)，和2個枕骨(距前囟-4.0mm AP，±2.0mm ML)。將兩個包有聚四氟乙烯的不銹鋼絲置于頸梯形肌下，用于記錄EMG。將所有的電極引線插入連接體基座，并通過牙科用丙烯酸系樹脂將基座固定于顱骨。手術后給藥抗生素，將抗生素乳膏施用于創(chuàng)口邊緣以防止感染。在手術和記錄之間經(jīng)過至少一周。
記錄環(huán)境手術后，將大鼠成對圈養(yǎng)在隔離的房間。食物和水不限量供應，環(huán)境溫度21℃，濕度55％。在記錄前至少24小時，將它們置于具有線網(wǎng)頂部的Nalgene容器(31×31×31cm)中并且除了劑量給藥之外禁止在日間進入該房間。將容器置于兩層擱架上，每層4個容器。日光燈高架房間照明設置為24小時照明/黑暗循環(huán)(在7AM打開，在7PM關閉)。容器內部的照明水平分別為頂層38lux，底層25lux。在房間中存在有背景白噪音(容器內，68db)，以掩蔽環(huán)境聲音。
數(shù)據(jù)采集將EEG和EMG信號通過電纜引導到轉換器(Plastics One)，然后引導到前置放大器(1700型，A-M Systems，Carlsborg，WA)。將EEG和EMG信號放大(分別為10K和1K)并且?guī)V波，EEG在0.3到500Hz，EMG在10到500Hz。將這些信號使用在Labview 5.1軟件和數(shù)據(jù)采集硬件(PCI-MIO-16E-4，National Instruments，Austin，TX)下運行的ICELUS睡眠研究軟件(M.Opp，U.texas，參見Opp，Physiology andBehavior 6367-74，1998；和Imeri，Mancia、和Opp，Neuroscience92745-749，1999，其被全文并入本文作為參考)以每秒128個樣品數(shù)字化。在劑量給藥當天，從11AM開始記錄數(shù)據(jù)，維持6-10小時。
藥物給藥和研究設計在一個或兩個單獨的試驗階段內對4到8只大鼠的組評價化合物。每只動物用不同的化合物或介質進行試驗，進行長達10周，連續(xù)的試驗之間間隔至少7天。在所有的實驗中包括介質組，并且每只動物每在第四次試驗接受介質。將試驗化合物以30mg/mL懸浮在無菌0.25％甲基纖維素(pH＝6.2，Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中。除非另作說明，化合物以100mg/kg的單次劑量給藥。劑量給藥在中午進行，在大鼠顯著地睡著時。將每只大鼠從其容器中取出，腹膜內注射給予5mL/kg的量，然后放回。每只大鼠的劑量給藥需要約30秒。
睡眠/覺醒評分使用包括使用ICELUS軟件人工評分、隨后通過應用MicrosoftExcel(Microsoft，Inc.，Redmond，WA)的自動評分程序的方法測定睡眠和覺醒活性。ICELUS程序以6秒的程序塊及EEG頻譜(FFT)振幅顯示EEG和EMG數(shù)據(jù)。覺醒狀態(tài)根據(jù)對EEG頻率和振幅特性和EMG活性的視覺分析評價為覺醒、快動眼睡眠(REM)、或慢波或非-REM睡眠(Opp和Krueger，1994；Van Gelder等人，1991；Edgar等人，1991，1997；Seidel等人，1995；都被全文并入本文作為參考)。本質上，覺醒活動性包括相對低振幅的EEG活性和0.5-6Hz相對較低的頻譜功率，伴隨中等到高水平的EMG活性。在特定的覺醒狀態(tài)(“θ波覺醒”)，EEG功率可相對集中在6-9Hz(θ)范圍，但是始終存在顯著的EMG活性。NREM睡眠的特征在于相對強振幅的EEG活性及0.5-6Hz的低頻譜的相對更大的功率，伴隨有少的或沒有EMG活動性。REM睡眠的特征在于類似于覺醒θ波的集中在θ(6-9Hz)范圍的中等和等幅的EEG，但是沒有EMG活動性。
為了將原始數(shù)據(jù)轉換為睡眠/覺醒階段評分，通常人為地將活動性的第一小時(劑量給藥前)評價為睡眠、覺醒、或REM狀態(tài)。后續(xù)活動使用考慮了每個6秒時期的FFT振幅、θ波譜帶活動性、和EMG活動性的計算機算法評價。使用迭代法調整3個不同參數(shù)閾值，直到計算機算法評價的數(shù)據(jù)的第一小時盡可能接近地匹配人工數(shù)值。然后使用這些參數(shù)值評價其余的活動性。然后將數(shù)據(jù)折算為對于每6秒時期的“覺醒”(覺醒+覺醒θ波活動性)或“睡眠”(REM+非REM)。然后在相對于劑量給藥的具體時間(約中午12:00)的每5分鐘和30分鐘間隔計算保持覺醒的時間。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計使用兩個基本的結果測量以確定化合物是否表現(xiàn)出覺醒增強活性。第一個是劑量給藥之后每30分鐘的保持覺醒的時間百分比(0-100％)。第二個是劑量給藥之后前6個30分鐘時間內表示為分鐘的保持覺醒的時間總和(3小時AUC，最大值180分鐘)。
為了確定試驗化合物的活性，將覺醒活性值與相應的介質值比較。介質值有兩種類型。第一種類型是相應的實驗內介質，即得自于試驗化合物同時進行的介質組的值。第二種參考介質值也用于比較，其包括由在評價試驗化合物的相同時間段過程中進行的59個單獨實驗中234只動物計算的平均3小時AUC值(平均±SD＝69.22±20.12，95％置信區(qū)間＝66.63-71.81)。對用藥物對介質治療的動物的覺醒時間值進行雙尾非配對t檢驗，p≤0.05的化合物被認為顯著促進覺醒。如果試驗化合物滿足以下標準中的一個或多個，則認為其是活性的。
(i)試驗化合物的3小時AUC值顯著大于(p≤0.05)參考介質組(N＝234)的平均覺醒值。
(ii)試驗化合物的3小時AUC值顯著大于(p≤0.05)實驗內介質組的相應值。
(iii)試驗化合物組中劑量給藥之后0.5到2小時的一個或多個三十分鐘覺醒時間值顯著大于實驗內介質組。
結果本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出或預計可表現(xiàn)出用于覺醒促進活性的應用。
參考文獻以下參考文獻以提供補充本文中提出的細節(jié)的示例性過程細節(jié)或其它細節(jié)的程度被特別地全文并入本文作為參考Touret等人，Neuroscience Letters，18943-46，1995。
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劑量和制劑本發(fā)明的化合物可通過使活性劑接觸主體中藥物作用位置的任何手段給藥，用于治療學目的。化合物可通過用于藥物的任何常規(guī)方法作為單獨的治療劑給藥，或與其它治療劑諸如例如鎮(zhèn)痛藥組合給藥，或與抗抑郁藥組合給藥，包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥(“TCA”)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SNRI”)、多巴胺再攝取抑制劑(“DRI”)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“NRU”)、多巴胺-5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“DSNRI”)和單胺氧化酶抑制劑(“MAOI”)，包括單胺氧化酶A型的可逆抑制劑(RIMA)。優(yōu)選本發(fā)明的化合物以治療有效量給藥用于治療本文中所述的疾病和病癥。
治療有效量可由作為本領域技術人員的診斷醫(yī)生通過常規(guī)技術容易地確定。有效劑量隨多種因素變化，包括活性劑的藥物動力學、疾病或病癥的類型和進展程度、具體患者的年齡、體重和健康狀況，活性劑的制劑及其給藥方式和頻率、和具有最小副作用的預期效果。典型地，化合物以較低的劑量水平給藥，逐漸增加劑量直到實現(xiàn)預期效果。
典型的劑量范圍為每天約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重，優(yōu)選的劑量范圍為每天0.01mg/kg體重到10mg/kg體重。成年人典型的日劑量可為約1到約1000mg的活性劑，特別是約1到約400mg，并且包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg的劑量，和用于人類兒童的等價劑量。
化合物可以一種或多種單位劑量形式給藥，并且它們可為每天單獨的日劑量給藥，或作為每天兩次、三次或四次的劑量給藥。單位劑量范圍為約1到約1000mg，特別是約1到約400mg，并且包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800、和900mg的單位劑量，和用于人類兒童的等價單位劑量。具體地，單位劑量范圍為一天1-4四次給藥的約1到約500mg，優(yōu)選一天兩次給藥的約10mg到約300mg。在描述有效劑量的選擇性方法中，口服單位劑量為在主體中實現(xiàn)約0.05到20μg/ml、優(yōu)選約1到20μg/ml的血清水平所需的劑量。
本發(fā)明的化合物可通過與一種或多種可藥用賦形劑混合配制為藥用組合物?；钚詣┛梢越M合物的約0.5-95重量％存在。賦形劑根據(jù)所選給藥途徑和標準藥學實踐進行選擇，如例如在RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，20thed.，Gennaro，A.R.，Ed.，Lippincott Williams& WilkinsPhiladelphia，PA，2000中描述的。
組合物可制備為用于通過口服給藥，包括片劑、丸劑、粉末劑、膠囊、錠劑等；用于非腸道給藥，包括靜脈內、肌肉內、和皮下給藥；局部或透皮給藥，包括貼片、霜劑、膏劑、洗液、糊劑、凝膠劑、溶液、懸浮劑、氣霧劑、和粉末劑等；經(jīng)粘膜給藥，包括經(jīng)鼻、直腸、陰道、舌下和口頰給藥；眼用或吸入給藥。優(yōu)選地，組合物制備為用于口服給藥，特別是片劑、膠囊或糖漿劑的形式；用于非腸道給藥，特別是液體溶液、懸浮劑或乳劑的形式；鼻內給藥，特別是粉末劑、滴鼻劑、或氣霧劑的形式；或用于局部應用，例如貼片、霜劑、膏劑、和洗液。
對于口服給藥，片劑、丸劑、粉末、膠囊、錠劑等可以包含以下的一種或多種稀釋劑或填料，如淀粉或纖維素；粘合劑如微晶纖維素、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉或纖維素衍生物；潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；和調味劑如胡椒薄荷或櫻桃調味劑。膠囊可包含任何上述成分，并且還可以包含半固體或液體載體，如聚乙二醇。固體口服劑型可具有糖、蟲膠或腸內吸收劑的包衣。液體制劑可為含水或含油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑等，或者可為在使用之前與水或其它適當介質重新構成的干燥產(chǎn)物形式存在。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑和調味劑、染料和防腐劑。
組合物也可非腸道給藥。適用于可注射應用的藥物形式包括例如無菌的水溶液或懸浮液。含水載體包括乙醇和水的混合物、緩沖液介質、等等。非水溶劑包括乙醇和二醇類，如乙醇和聚乙二醇；油類，如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯，等等。可以加入的其它組分包括表面活性劑，如羥丙基纖維素；等滲劑，如氯化鈉；流體和營養(yǎng)補充劑；電解質補充劑；控制活性化合物釋放的試劑，如單硬脂酸鋁和各種共聚物；抗菌劑，如三氯叔丁醇或苯酚；緩沖劑；懸浮劑；增稠劑；等等。非腸道制劑可以包括在安瓿、一次性注射器、或多劑量小瓶中?；钚曰衔锏钠渌赡苡杏玫姆悄c道遞送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入型浸出系統(tǒng)和脂質體。
其它可能的給藥方式包括吸入制劑，其包括例如干粉、氣霧劑、或滴劑等。它們可為包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或用于以滴鼻劑給藥的含油溶液，或鼻內應用的凝膠劑。用于局部應用的制劑為膏劑、霜劑或凝膠劑的形式。典型地，這些形式包括載體，如礦脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它們的組合，或者還包含乳化劑如十二烷基硫酸鈉、或膠凝劑如黃蓍膠。適合于透皮給藥的制劑可作為離散的貼片、儲庫型或微儲庫型系統(tǒng)、粘合劑浸出控制系統(tǒng)或基質分散型系統(tǒng)存在。用于口頰給藥的制劑包括例如菱形片或錠劑，并且還可包括調味基質如蔗糖或阿拉伯膠、和其它賦形劑如甘膽酸鹽。優(yōu)選適合于直腸給藥的制劑作為單位劑量的栓劑存在，其使用固體基質載體如可可脂，并且可以包括水楊酸鹽。
本發(fā)明的組合物可配制為控制和/或延遲釋放活性劑。這種控制-、延遲-、延緩-、或延長-釋放的組合物為本領域中公知的，并且可包括例如儲庫型或基體擴散產(chǎn)品，以及溶出系統(tǒng)。一些組合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為賦形劑。
如本領域技術人員理解的，可對本發(fā)明的實施方案和優(yōu)選實施方案進行多種改變和改進，并且這種改變和改進不脫離本發(fā)明的精神實質。意在所有這種變體落入本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自a)6元芳香族碳環(huán)，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子代替；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、C2-3亞烯基、C(＝O)、C(R21)2NR10、C(R21)＝N、N＝C(R21)、C(＝O)N(R10)、或NR10C(＝O)；其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H或C1-C6烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-R1；d)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；e)被一個或兩個OR21基團取代的C1-C6烷基；前提條件是Y不能是(CH2)1-4OR21；和f)CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵并且q為2時；其中所述烷基和亞烷基任選被一到三個R20基團取代；Z為O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C＝C(R21)2、C≡C、C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基；其中所述亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R2為5-6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；m為0或1；n為0或1；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；2)在X為不存在時，則R1不能是NR12R13；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
2.權利要求1的化合物，其中q為1。
3.權利要求1的化合物，其中X為不存在。
4.權利要求1的化合物，其中X為鍵、O、C2亞烷基、或C(＝O)。
5.權利要求4的化合物，其中X為鍵。
6.權利要求1的化合物，其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的6元芳香族碳環(huán)；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替。
7.權利要求6的化合物，其中環(huán)A和B各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞吡咯基、亞吡唑基、亞咪唑基、亞呋喃基、和亞噻吩基。
8.權利要求1的化合物，其中R為H。
9.權利要求1的化合物，其中R為C1-C4烷基。
10.權利要求1的化合物，其中Y為C1-C6亞烷基-R1；或(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-R1；其中所述亞烷基任選被一到三個R20基團取代。
11.權利要求10的化合物，其中Y為C1-C6亞烷基-R1。
12.權利要求11的化合物，其中Y為CH2-R1。
13.權利要求10的化合物，其中Y為(C1-C4亞烷基)m-Z-(C1-C4亞烷基)n-R1。
14.權利要求1的化合物，其中Y為C1-C6亞烷基-R2。
15.權利要求1的化合物，其中Y為C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21。
16.權利要求1的化合物，其中Y為被一個或兩個OR21基團取代的C1-C6烷基。
17.權利要求1的化合物，其中Y為CH2CR21＝C(R21)2。
18.權利要求1的化合物，其中R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2。
19.權利要求18的化合物，其中R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、和S(O)2NR12R13。
20.權利要求19的化合物，其中R1為NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、或S(O)2NR12R13。
21.權利要求20的化合物，其中R1為C(＝O)NR12R13。
22.式(III)的化合物 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞呋喃基、亞噻吩基、或其中1-3個碳原子可被氮原子代替的5元芳香族環(huán)；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、或NR10，其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)(C1-C4亞烷基)m-Z1-(C1-C4亞烷基)n-R1、或C1-C4亞烷基-Z2-C1-C4亞烷基-R1；d)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；e)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3、和f)CH2CR21＝C(R21)2、或CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；其中所述烷基和亞烷基任選被一到三個R20基團取代；Z1為CR21＝CR21、C＝C(R21)2、C≡C、或亞苯基；其中所述亞苯基任選被一到三個R20基團取代；Z2為O、NR10A、或S(O)y；R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R2為吡啶基、呋喃基、噻吩基、或包含1-3個氮原子的5元雜芳基；其中所述雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；m為0或1；n為0或1；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；2)在X為不存在時，則R1不能是NR12R13；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
23.權利要求22的化合物，其中環(huán)A和B各自獨立地選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞嘧啶基、亞吡咯基、亞吡唑基、亞咪唑基、亞呋喃基、和亞噻吩基。
24.權利要求23的化合物，其中X為不存在。
25.權利要求23的化合物，其中X為鍵。
26.權利要求23的化合物，其中R為C1-C4烷基且Y為C1-C6亞烷基-R1。
27.權利要求23的化合物，其中R為H和Y為C1-C6亞烷基-R1。
28.權利要求26或27的化合物，其中Y為CH2-R1。
29.權利要求23的化合物，其中R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、和S(O)2NR12R13。
30.權利要求23的化合物，其中R1為C(＝O)NR12R13。
31.權利要求23的化合物，其中q為1、R為H、和Y為C1-C6亞烷基-C(＝O)NR12R13。
32.權利要求21的化合物，其中q為1、R為H、Y為C1-C6亞烷基-R1，其中R1選自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2。
33.式(IV)的化合物 其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；X為不存在或為鍵；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)C1-C4亞烷基-O(CH2)pOR21；d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；和e)CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；其中所述亞烷基任選被R20基團取代；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、包含1-2個氮原子的5元雜芳基、或三唑基；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被R20基團取代；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和5元雜芳基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；q為1或2；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；2)在X為不存在時，則R1不能是吡咯烷基、哌啶基、或嗎啉基；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
34.權利要求33的化合物，其中Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；b)C1-C4亞烷基-R2；c)C1-C4亞烷基-O(CH2)pOR21；d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；和e)CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3，除了在X為鍵和q為2時；其中所述亞烷基任選被R20基團取代；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑酮基；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基、任選被C(＝O)NR12AR13A取代的C1-C4烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C4烷基、和噻吩基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、和NR21C(＝O)R22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；q為1或2。
35.權利要求1的化合物，其具有式(V)的結構 其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；X為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、或C2亞烯基，其中所述亞烷基和亞烯基任選被R20基團取代；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；和b)CH2CR21＝C(R21)2，除了在X為鍵和q為2時；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、和NR21S(O)2R11；R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；其中所述烷基和雜環(huán)烷基任選被R20基團取代；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H且Y為(C1-C6亞烷基)-C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
36.權利要求35的化合物，其中X為鍵；R為C1-C4烷基、Y為C1-C6烷基-C(＝O)NR12R13。
37.權利要求35的化合物，其中X為鍵；R為H、Y為C1-C6烷基-R1，并且R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、或NR21S(O)2R11。
38.權利要求35的化合物，其中X為鍵且Y為CH2CR21＝C(R21)2CH2CR21＝C(R21)2。
39.權利要求38的化合物，其中Y為CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3。
40.權利要求35的化合物，其中亞苯基環(huán)各自獨立地任選被一到三個R20基團取代；q為1；X為鍵；Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；和b)CH2CH＝CH2、或CH2C(＝C)CH3，除了在X為鍵和q為2時；R1選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、和NR21S(O)2R11；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基、任選被C(＝O)NR12AR13A取代的C1-C4烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、和NR21C(＝O)R22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基。
41.權利要求1的化合物，其具有式(VI)的結構 其中Ar1和Ar2各自獨立地為任選被一到三個R20基團取代的苯基；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C6亞烷基-R1；b)C1-C6亞烷基-R2；c)C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21；和d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；R1選自C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑基；其中所述R2基團任選被R20基團取代；R11在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C6烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和5元雜芳基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和苯基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；p為1、2、3、或4；y為0、1、或2；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C6亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
42.權利要求41的化合物，其中R為C1-C4烷基且Y為C1-C6烷基-C(＝O)NR12R13。
43.權利要求41的化合物，其中R為H且Y為C1-C6烷基-R1，其中所述烷基被螺環(huán)烷基取代，并且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13。
44.權利要求43的化合物，其中R1為C(＝O)NR12R13。
45.權利要求41的化合物，其中R1選自C(＝O)R15、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2。
46.權利要求41的化合物，其中Y為C1-C6亞烷基-O(CH2)pOR21。
47.權利要求41的化合物，其中Y為CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3。
48.權利要求41的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨立地為任選被一到三個R20基團取代的苯基；R為H或C1-C4烷基；Y選自a)C1-C4亞烷基-R1；b)C1-C4亞烷基-R2；c)CH2CH2O(CH2)2OCH3；和d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2、或CH2CH(OH)CH3；R1選自C(＝O)R15、CO2R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2；R2為呋喃基、噻吩基、或三唑酮基；R11在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R12A和R13A在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R15在每種情況中獨立地選自C1-C4烷基、和噻吩基；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C3-C6螺環(huán)烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、C(＝O)NR23R24、和NR21C(＝O)R22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C4烷基；R22在每種情況中獨立地為C1-C4烷基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H和C1-C4烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)烷基；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；前提條件是1)在R＝H、Y為(C1-C4亞烷基)-R1且R1為CO2R11或C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代。
49.權利要求48的化合物，其中R為H。
50.權利要求48的化合物，其中R1選自C(＝O)R15、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13A、和PO(OR21)2。
51.權利要求48的化合物，其中Y為C1-C4亞烷基-R1。
52.選自表1的化合物。
53.選自表2的化合物。
54.治療有需要的主體中的與發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、或倒班工作睡眠障礙有關的嗜睡；帕金森氏?。话柎暮Ｄ喜。蛔⒁饬θ狈φ系K；注意力缺乏多動癥；抑郁癥；或疲勞的方法，包括對所述主體給藥治療有效量的式(A)的化合物 其中環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨立地選自a)6元芳香族碳環(huán)，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子代替；和b)5元芳香族碳環(huán)，其中i)一個碳原子可被氧、氮或硫原子代替；ii)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或iii)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替；其中所述環(huán)任選被一到三個R20基團取代；X為不存在、為鍵、O、S(O)y、NR10、C2亞烷基、C2-3亞烯基、C(＝O)、C(R21)2NR10、C(R21)＝N、N＝C(R21)、C(＝O)N(R10)、或NR10C(＝O)；其中所述亞烷基和亞烯基任選被一到三個R20基團取代；R為H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-6元雜芳基、C3-C7環(huán)烷基、或3-7元雜環(huán)烷基；前提條件是在R1為C(＝O)NR12R13時，R不能是H；Y為C1-C9亞烷基-R1，其中一個或兩個碳原子可被一個或兩個O、NR10、或S(O)y基團代替，或碳原子可被C6-C10亞芳基、5-10元亞雜芳基、C3-C6亞環(huán)烷基、或3-6元亞雜環(huán)烷基代替；C2-C6亞烯基-R1；或C2-C6亞炔基-R1；其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基、和亞雜環(huán)烷基任選被一到三個R20基團取代；R1選自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R15、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝O)NR21OR14、C(＝NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、和PO(OR21)2；R10和R10A在每種情況中獨立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R15、和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任選被一到三個R20基團取代；R11在每種情況中獨立地選自H、和C1-C6烷基；其中所述烷基任選被一到三個R20基團取代；R12和R13在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述烷基和芳基和雜環(huán)烷基環(huán)任選被一到三個R20基團取代；R14在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、和芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基任選被一到三個R20基團取代；R15在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、和雜芳基；其中所述烷基、芳基、芳基烷基、和雜芳基任選被一到三個R20基團取代；R20在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6螺環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基、5或6元雜芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R21、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22、和S(O)yR22；R21在每種情況中獨立地選自H和C1-C6烷基；R22在每種情況中獨立地選自C1-C6烷基、和C6-C10芳基；R23和R24在每種情況中各自獨立地選自H、C1-C6烷基、和C6-C10芳基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)；R25在每種情況中獨立地為氨基酸的除去羧基中的羥基之后的殘基；q為0、1、或2；y為0、1、或2；前提條件是，在R＝H且Y為(C1-C6亞烷基)-C(＝O)NR12R13時，則亞烷基必須被螺環(huán)烷基取代；及其立體異構形式、立體異構形式的混合物或可藥用鹽形式。
55.權利要求54的方法，其中化合物被給藥用于治療與發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫?；虻拱喙ぷ魉哒系K有關的過度嗜睡。
56.藥用組合物，其包括與一種或多種可藥用賦形劑混合的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供結構(I)的化合物，其中構成要素如本文中所定義的，包括其藥用組合物和治療疾病諸如例如過度嗜睡、促進和/或改善覺醒的方法。
文檔編號C07C323/60GK1968920SQ200580019398
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月13日 優(yōu)先權日2004年4月13日
發(fā)明者愛德華·R·培根, ?？枴げ樘丶? 德里克·鄧恩, 約翰·A·格魯納, 拉賓德拉納特·特里帕蒂 申請人:賽福倫公司