專利名稱：：哌嗪衍生物和它們在治療神經(jīng)疾病和精神病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有藥理學(xué)活性的哌啶羰基哌嗪衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療神經(jīng)障礙和精神病中的用途。WO97/06802(ZenecaLimited)描述了一系列作為氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的吡啶基和嘧啶基衍生物，其據(jù)稱用于低血膽固醇。WO02/76925(EliLilly)、WO03/004480、WO03/024928和WO03/024929(都為NovoNordiskA/S和BoehringerIngelheimInternational)描述了一系列據(jù)稱是選擇性結(jié)合組胺H3受體的取代的哌啶或哌嗪。WO03/62234(YamanouchiPharmaceuticalCo)描述了一系列作為多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑的喹喔啉衍生物。US2002115854(BristolMyersSquibb)描述了一系列作為凝血酶或因子Xa抑制劑的雜環(huán)化合物。WO97/23462(PfizerInc)描述了一系列用于治療包括良性前列腺增生、高血壓和高脂血癥的一系列適應(yīng)癥的喹啉和喹喔啉衍生物。WO96/10022(ZenecaLtd)描述了一系列作為因子Xa蛋白酶和血液凝結(jié)抑制劑的含氨基-氮雜-環(huán)基和芳基基團(tuán)的雜環(huán)化合物。WO03/103669和WO03/088967(都為ScheringCorp)描述了一系列作為組胺H3拮抗劑的哌啶基苯并咪唑酮化合物。WO02/32893和WO02/72570(都為ScheringCorp)描述了一系列作為組胺H3拮抗劑的非咪唑化合物。組胺H3受體主要在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，除在一些交感神經(jīng)上外，其在外周組織中的表達(dá)極少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。被選擇性激動劑或組胺激活的H3受體抑制從各種不同神經(jīng)群中釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，包括組胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元(Schlicker等，(1994)，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，體外和體內(nèi)試驗(yàn)已經(jīng)表明，H3拮抗劑可以促進(jìn)大腦區(qū)域如大腦皮層和海馬中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些區(qū)域與認(rèn)知有關(guān)(Onodera等，(1998)，InTheHistamineH3receptor，edLeurs和Timmerman，pp255-267，ElsevierScienceB.V.)。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)中的許多報(bào)道證實(shí)了H3拮抗劑(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五種選擇任務(wù)、目標(biāo)識別、高架十字型迷宮(elevatedplusmaze)、獲取新任務(wù)和被動躲避在內(nèi)的嚙齒動物模型中具有改善認(rèn)知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.BrainRes.104，147-155)。這些數(shù)據(jù)表明，新的H3拮抗劑和/或反激動劑例如本發(fā)明系列的化合物可以在神經(jīng)疾病如阿爾茨海默病以及相關(guān)的神經(jīng)變性障礙中用于治療認(rèn)知損傷。第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示芳基、雜芳基、-芳基-X-C3-7環(huán)烷基、-雜芳基-X-C3-7環(huán)烷基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-雜芳基、-芳基-X-雜環(huán)基、-雜芳基-X-雜芳基、-雜芳基-X-芳基或-雜芳基-X-雜環(huán)基；其中R1中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-鹵素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳?；?、或基團(tuán)NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)；X表示化學(xué)鍵、O、CO、SO2、OCH2或CH2O；每個R2和R4獨(dú)立地表示C1-4烷基；R3表示C3-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基或-C1-4烷基-C3-6環(huán)烷基；其中R3中的所述C3-6環(huán)烷基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、C1-4烷基或三氟甲基基團(tuán)；m和n獨(dú)立地表示0、1或2；p和q獨(dú)立地表示1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一個特別方面，本發(fā)明提供一種如上所定義的式(I)化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-雜芳基、-芳基-X-雜環(huán)基、-雜芳基-X-雜芳基、-雜芳基-X-芳基或-雜芳基-X-雜環(huán)基；和其中R1中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳?；?、或基團(tuán)NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)；和q表示1；和m表示0。在本發(fā)明的一個特別方面，本發(fā)明提供一種如上所定義的式(I)化合物，其中R1中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基團(tuán)NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)?？商峒暗氖?I)的具體化合物為那些化合物，其中R1表示吡啶基或嘧啶基，該吡啶基或嘧啶基任選被一或兩個氫、氨基、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基基團(tuán)所取代，以及R3表示C3-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C5-6環(huán)烯基。可提及的式(I)的具體化合物為那些化合物，其中R1表示喹喔啉基，其被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-鹵素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基團(tuán)NR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)?？商峒暗氖?I)的具體化合物為那些化合物，其中R3表示C3-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C5-6環(huán)烯基?？商峒暗氖?I)的具體化合物為那些化合物，其中R1表示被苯基、氨基和C1-4烷氧基基團(tuán)三取代的喹啉基或喹喔啉基，以及R3表示C5-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基或-C1-4烷基-C3-6環(huán)烷基。烷基，不管單獨(dú)使用或作為另一種基團(tuán)的一部分，可以是直鏈或支鏈的，并且基團(tuán)烷氧基和烷?；矐?yīng)該類似地理解。除非另有說明，在此的術(shù)語′鹵素′是用于描述選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)，在此的術(shù)語′多鹵代′是指含有多于一個(例如2-5個)所述鹵素原子的部分。術(shù)語″芳基″包括單環(huán)和稠環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香族的，例如苯基、萘基、2，3-二氫-1-茚酮(indanone)和四氫萘基。術(shù)語″雜環(huán)基″用來表示含有1-3個選自氧、氮或硫的雜原子的4-7員單環(huán)飽和或部分不飽和的脂肪族環(huán)，或4-7員飽和或部分不飽和的與苯環(huán)稠合的脂肪族環(huán)。這種單環(huán)的合適例子包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氮雜環(huán)庚烷基和氮雜環(huán)庚烷基。苯并稠合雜環(huán)的合適例子包括二氫吲哚基、異二氫氮茚基、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(benzazepine)、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基或二氫苯并噁嗪基。術(shù)語″雜芳基″是指含有1-3個選自氧、氮和硫雜原子的5-6員單環(huán)芳香族環(huán)或稠合8-10員二環(huán)芳香族環(huán)。這種單環(huán)芳族環(huán)的合適例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡啶基。這種稠合芳族環(huán)的合適例子包括苯并稠合的芳族環(huán)例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等等。優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基、萘基或2，3-二氫-1-茚酮)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如異丙基)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或異丙氧基)、多鹵代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)、-C(R15)＝NOR16(例如-C(Me)＝NOMe或-C(Me)＝NOEt)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基-鹵素(例如-COCH2-F)、-COC1-6烷基-氰基(例如-COCH2CN)、氰基或C1-6烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)基團(tuán)取代；-芳基-X-C3-7環(huán)烷基(例如-苯基-CO-環(huán)丙基或-苯基-CO-環(huán)丁基)；-芳基-X-芳基(例如-苯基-CO-苯基或-苯基-O-苯基)；-芳基-X-雜環(huán)基(例如-苯基-CO-嗎啉基或-苯基-吡咯烷基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素(例如-2-氯苯基-CO-嗎啉基)或氧代(oxo)基團(tuán)取代；-芳基-X-雜芳基(例如-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基(例如-苯基-1，2，4-噁二唑基或-苯基-1，3，4-噁二唑基)、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-異噁唑基)，其任選被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基團(tuán)取代；-雜環(huán)基(例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基或二氫吲哚基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)C1-6烷基(例如甲基)或-COC1-6烷基(例如-COMe)基團(tuán)取代；雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或苯并噻唑基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)氰基、鹵素(例如溴或氯)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)或-CONR15R16(例如-CON(H)(Me)或-CON(Me)2)基團(tuán)取代；-雜芳基-X-芳基(例如-嘧啶基-苯基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)氰基或C1-6烷基磺?；?例如MeSO2)基團(tuán)取代；-雜芳基-X-雜環(huán)基(例如-嘧啶基-嗎啉基、-嘧啶基-二氫苯并呋喃基或-吡啶基-CO-吡咯烷基)；或-雜芳基-X-雜芳基(例如-嘧啶基-吡啶基)。更優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基、萘基或2，3-二氫-1-茚酮)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如異丙基)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或異丙氧基)、多鹵代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)、-C(R15)＝NOR16(例如-C(Me)＝NOMe或-C(Me)＝NOEt)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基-鹵素(例如-COCH2-F)、-COC1-6烷基-氰基(例如-COCH2CN)、氰基或C1-6烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)基團(tuán)取代；-芳基-X-C3-7環(huán)烷基(例如-苯基-CO-環(huán)丙基或-苯基-CO-環(huán)丁基)；-芳基-X-雜芳基(例如-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-異噁唑基)，其任選被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基團(tuán)取代；或-雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或苯并噻唑基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)氰基、鹵素(例如溴或氯)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)或-CONR15R16(例如-CON(H)(Me)或-CON(Me)2)基團(tuán)取代。最優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素(例如氟或氯)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)或氰基基團(tuán)取代；-芳基-X-C3-7環(huán)烷基(例如-苯基-CO-環(huán)丙基)；-芳基-X-雜芳基(例如-苯基-噁二唑基或-苯基-噁唑基)，其任選被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基團(tuán)取代；或-雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或喹啉基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素(例如溴或氯)、多鹵代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)或氰基基團(tuán)取代。特別優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任選在4-位被-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)或氰基基團(tuán)取代；或-雜芳基(例如吡啶基或喹啉基)，其任選被一個或多個(例如1、2或3個)C1-6烷基(例如甲基)或多鹵代C1-6烷基(例如CF3)基團(tuán)取代。更特別優(yōu)選地，R1表示-吡啶基(例如-3-吡啶基)，其在6-位被多鹵代C1-6烷基(例如CF3)基團(tuán)取代(例如6-CF3-吡啶-3-基)。優(yōu)選地X表示化學(xué)鍵、O或CO，更優(yōu)選地為化學(xué)鍵或CO，最優(yōu)選地為化學(xué)鍵。優(yōu)選地，m表示0。優(yōu)選地，n表示0、1或2，更優(yōu)選為0或1，特別是0。優(yōu)選地，q表示1。當(dāng)存在時，R2優(yōu)選表示甲基。當(dāng)R2表示甲基時，所述R2基團(tuán)優(yōu)選與N-R3基團(tuán)相鄰的碳原子相連。當(dāng)R2表示甲基時，R2的立體化學(xué)優(yōu)選具有S構(gòu)型。優(yōu)選地，R3表示C3-8烷基(例如乙基、異丙基、正丙基、異丁基或異戊基)或C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丁基或環(huán)戊基)，更優(yōu)選異丙基、異丁基或環(huán)丁基，最優(yōu)選異丙基或環(huán)丁基，特別是異丙基。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括如下所示的實(shí)施例E1-E198，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括1-異丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E1)；1-異丙基-4-[1-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E4)；1-異丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E8)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E9)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E10)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E11)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E12)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E13)；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E14)；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E15)；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E16)；1-環(huán)丁基-4-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E17)；1-異丙基-4-{1-[5-(4-甲磺酰基苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E25)；1-異丙基-4-{1-[4-(嗎啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E30)；1-環(huán)戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E31)；(2R，6S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪(E33)；1-異戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E35)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)(E36)；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E37)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E39)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E40)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E41)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E42)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E43)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E44)；1-異丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E45)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E46)；1-異丙基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E54)；1-異丙基-4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E56)；1-異丙基-4-[1-(4-二氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E59)；1-異丙基-4-[1-(4-苯氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E61)；1-異丙基-4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E62)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，3-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E63)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E64)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E65)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E66)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E67)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E68)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E69)；(S)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E70)；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E78)；(S)-1-異丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E86)；(S)-1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E87)；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E88)；1-異丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪(E90)；1-異丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪(E91)；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪(E97)；1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E102)；(S)-1-異丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E104)；1-異丙基-4-[1-(4-環(huán)丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E105)；1-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E118)；1-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E129)；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E136)；1-環(huán)丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E137)；1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E138)；1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E139)；1-異丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E154)；1-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E168)；1-異丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E169)；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-乙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E170)；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E179)；1-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E180)；1-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E183)；1-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E185)；1-異丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E198)或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E2)；1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E38)；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E79)；1-異丙基-4-[1-(4-乙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E150)；1-異丙基-4-[1-(4-丙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E151)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E96)；1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(E135)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。因?yàn)樗鼈兛捎糜谒幬?，?I)化合物的鹽優(yōu)選為可藥用的?？伤幱玫乃峒映甥}可通過下面方法形成使式(I)化合物與合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸(如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、天冬氨酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)，任選在合適的溶劑如有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到該鹽，其通常例如通過結(jié)晶和過濾分離出來。式(I)化合物的可藥用的酸加成鹽可包括或可為例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘磺酸鹽)、或己酸鹽。式(I)化合物包括水合物和溶劑合物的鹽的所有可能的化學(xué)計(jì)量的和非化學(xué)計(jì)量的形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括這些化合物及其混和物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體，包括外消旋物。互變異構(gòu)體同樣構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。本發(fā)明還提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其任選活化的或被保護(hù)的衍生物與式R1-L1化合物反應(yīng)，在式(II)中，R2、R4、m、n、p和q如上所定義，并且R3a如上R3所定義或可轉(zhuǎn)化為R3的基團(tuán)，在式R1-L1中，R1如上所定義并且L1表示合適的離去基團(tuán)，如鹵原子(例如氟、氯、溴或碘)或三氟甲磺酸酯(triflate)，隨后若必需進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)；或(b)使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，在式(III)中，R1、R4、m和q如上所定義并且L2表示OH或合適的離去基團(tuán)，如鹵原子(例如氯)，在式(IV)中，R2、n和p如上所定義，R3a如上R3所定義或可轉(zhuǎn)化為R3的基團(tuán)；或(c)使式(I)化合物或被保護(hù)的轉(zhuǎn)化基團(tuán)脫保護(hù)基；并其后任選(d)互變成其它的式(I)化合物。方法(a)典型地包括在升高的溫度下，在合適的溶劑如二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中，使用合適的堿如碳酸鉀。或者方法(a)可任選在升高的溫度下，在合適的堿如叔丁醇鈉或磷酸鉀存在下，在溶劑如鄰二甲苯、二噁烷或甲苯中，與合適的催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(biphenyl)或雙(二亞芐基丙酮)鈀和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯或乙酰(2’-二-叔丁基膦-1，1’-聯(lián)苯-2-基)鈀II(acetato(2’-di-t-butylphosphin-1，1’-biphenyl-2-yl)palladiumII)進(jìn)行反應(yīng)。可轉(zhuǎn)化為R3的R3a基團(tuán)例如可為保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基，其可在酸性條件如三氟乙酸或HCl條件下除去，或?yàn)楸郊籽趸驶鶊F(tuán)，其可通過氫解除去，得到其中R3表示氫的化合物。隨后可通過在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，與式R3＝O化合物的還原胺化作用或與其中L3為離去基團(tuán)如溴或碘的式R3-L3化合物的烷基化作用來完成轉(zhuǎn)化為其中R3a表示R3的化合物。當(dāng)在與N-R3a相鄰的碳原子上的R2表示甲基時，R3a可代表氫，隨后可將其轉(zhuǎn)化為如上所述的R3。方法(b)典型地包括在1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基氮雜苯并三唑(HOAT)存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，使其中L2表示OH的式(III)化合物用偶聯(lián)劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)進(jìn)行活化，隨后與式(IV)化合物反應(yīng)。方法(b)還可包括使其中L2表示OH的式(III)化合物與合適的鹵化試劑(例如亞硫酰氯或草酰氯)進(jìn)行鹵化作用，隨后在合適的堿如三乙胺或固體載體堿(solidsupportedbase)如二乙基氨基甲基聚苯乙烯存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，與式(IV)化合物反應(yīng)。在方法(c)中，保護(hù)基的例子以及它們的除去方法可以在T.W.Greene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(J.Wiley和Sons，1991)中找到。合適的胺保護(hù)基包括磺?；?例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基或叔丁氧羰基)以及芳烷基(例如芐基)，其可以通過水解除去(例如使用酸如鹽酸)或者如果合適的話通過還原除去(例如，氫解芐基或在乙酸中使用鋅還原除去2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)。其它合適的胺保護(hù)基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通過堿催化水解除去，或固相樹脂連接的芐基，例如Merrifield樹脂連接的2，6-二甲氧基芐基(Ellman連接基)，其可以通過酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。方法(d)可以使用常規(guī)相互轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行，例如差向異構(gòu)、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳族取代、酯水解或酰胺鍵形成。用作相互轉(zhuǎn)化方法的過渡金屬介導(dǎo)(mediated)的偶聯(lián)反應(yīng)的例子包括下列有機(jī)親電試劑例如芳基鹵化物和有機(jī)金屬試劑如硼酸間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))；有機(jī)親電試劑如芳基鹵化物與親核試劑如胺和酰胺間的鈀催化的胺化和酰胺化反應(yīng)；有機(jī)親電試劑(如芳基鹵化物)與親核試劑如酰胺間的銅催化酰胺化反應(yīng)；以及酚和硼酸間的銅介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)。式(II)的化合物可以按照下面的方法制備其中R2、R4、m、n、p和q如上所定義，R3a如上R3所定義或可轉(zhuǎn)化為R3的基團(tuán)，L3表示OH或合適的離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯)，并且P1表示合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基。當(dāng)L3表示OH時，步驟(i)典型地包括使用合適的偶聯(lián)條件如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)在1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)存在下。當(dāng)L3表示合適的離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯)時，步驟(i)典型地包括在合適的溶劑如二氯甲烷中使用合適的堿如三乙胺。步驟(ii)典型地包括使用標(biāo)準(zhǔn)條件如方法(c)中所述的那些進(jìn)行合適的脫保護(hù)基反應(yīng)。其中當(dāng)P1為叔丁氧羰基基團(tuán)時，它可包括使用合適的酸如HCl或三氟乙酸。其中L2表示OH的式(III)化合物可根據(jù)下面的方法制備得到其中R1、R4、m和q如上所定義，L4表示合適的離去基團(tuán)如鹵原子或三氟甲磺酸酯，并且P2表示合適的保護(hù)基團(tuán)如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苯甲氧基。步驟(i)典型地是在堿如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行的。或者步驟(i)可在合適的堿如叔丁醇鈉或磷酸鉀存在下，在溶劑如鄰二甲苯、二噁烷或甲苯中，任選在升高的溫度下用合適的催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯或雙(二亞芐基丙酮)鈀和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯或乙酰(2’-二-叔丁基膦-1，1’-聯(lián)苯-2-基)鈀II來完成的。步驟(ii)典型地包括使用標(biāo)準(zhǔn)條件如上述方法(c)中所述的那些的合適的脫保護(hù)基反應(yīng)。其中當(dāng)P2為烷氧基基團(tuán)如乙氧基時，它可包括合適的酸或堿催化的水解作用，例如使用鹽酸水溶液或堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰。其中L2表示合適的離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯)的式(III)化合物可通過使式(III)a化合物用亞硫酰氯或草酰氯處理制備得到。式(IV)、(V)、(VII)和R1-L4的化合物是文獻(xiàn)中已知的或者可以通過類似的方法制備。式(I)的化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽對組胺H3受體具有親合性并且是組胺H3受體的拮抗劑和/或反激動劑，以及在治療神經(jīng)疾病(neurologicaldiseases)包括阿爾茨海默病、癡呆、與年齡有關(guān)的記憶功能障礙、輕度認(rèn)知損傷、認(rèn)知缺乏、癲癇癥、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、偏頭痛、帕金森癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和睡眠障礙包括嗜眠發(fā)作(narcolepsy)；精神病包括精神分裂癥(特別是精神分裂癥的認(rèn)知缺陷)、注意力缺陷亢奮障礙(attentiondeficithypereactivitydisorder)、抑郁癥和成癮；以及其它疾病包括肥胖癥、哮喘、過敏性鼻炎、鼻充血(nasalcongestion)、慢性阻塞性肺病以及胃腸疾病中被認(rèn)為具有潛在的用途。因此，本發(fā)明還提供在治療或預(yù)防上述疾病特別是例如阿爾茨海默病以及相關(guān)的神經(jīng)變性疾病中的認(rèn)知損傷中用作治療物質(zhì)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供在哺乳動物包括人中上述疾病的治療或預(yù)防方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。當(dāng)在治療中被使用時，式(I)的化合物通常配制成標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合物。這些組合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法配制。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療上述疾病的藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。式(I)的化合物可以與其它治療藥物，例如所要求保護(hù)的用作阿爾茨海默病的疾病減輕或癥狀治療的藥物聯(lián)用(combination)。這些其它治療藥物的合適例子可以是已知改變膽堿能傳遞的試劑例如5-HT6拮抗劑、M1毒蕈堿激動劑、M2毒蕈堿拮抗劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑。式(I)化合物還可以與組胺H1拮抗劑聯(lián)用，該聯(lián)用藥物(combination)在治療各種呼吸系統(tǒng)病癥，如哮喘、過敏性鼻炎、鼻充血或慢性阻塞性肺病中具有潛在的用途。當(dāng)該化合物與其它治療藥物聯(lián)用時，該化合物可以通過任何方便的途徑依次給藥或同時給藥。另一方面，本發(fā)明提供一種組合(combination)，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其它治療藥物或試劑。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑形式存在使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的獨(dú)立組分可以在單獨(dú)的或聯(lián)用的(combined)藥物制劑中依次給予或同時給予。當(dāng)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與有效對抗相同疾病狀態(tài)的第二治療藥物聯(lián)合使用時，每一化合物的劑量可以不同于當(dāng)所述化合物單獨(dú)使用時的劑量。合適的劑量很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道。本發(fā)明的藥物組合物，其可以合適地通過在環(huán)境溫度下以及大氣壓力下混合制備，通常適合于口服、腸胃外或直腸給藥，因而，本發(fā)明的藥物組合物可以以片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重建粉末(reconstitutablepowders)、可注射或不溶性(infusible)溶液或懸浮液或栓劑的形式存在。通常優(yōu)選經(jīng)口給藥的組合物?？诜o藥的片劑和膠囊可以是單位劑型，并且可以含有常規(guī)賦形劑例如粘合劑、填料、壓片潤滑劑、崩解劑以及可接受的潤濕劑。所述片劑可以根據(jù)普通藥物慣例中公知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑例如可以以含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式存在，或者可以以干產(chǎn)品的形式，這種干產(chǎn)品在使用前與水或其它合適的媒介(vehicle)重新復(fù)原(reconstitution)。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑、乳化劑、非水媒介(其可以包括食用油)、防腐劑，以及如果需要的話，常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。對于腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌媒介配制成液體單位劑型。所述的化合物，取決于媒介及使用濃度，可以懸浮或溶于所述媒介中。在配制溶液的過程中，將所述化合物溶解用于注射，過濾滅菌，隨后填充到合適的瓶或安瓿中，然后密封。有利地，將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑溶于媒介中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物填充到瓶中后，將其冷凍，在真空下除去水。除了將所述化合物懸浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通過過濾滅菌外，腸胃外懸浮液以基本上相同的方式進(jìn)行配制。在無菌媒介中懸浮之前，通過暴露于環(huán)氧乙烷中來對所述化合物進(jìn)行滅菌。有利地，將表面活性劑或潤濕劑加入到所述組合物中，以便促進(jìn)化合物的均勻分布。取決于給藥方法，所述組合物可以含有0.1％-99％重量，優(yōu)選含有10-60％重量的活性物質(zhì)。在治療上述疾病中使用的化合物的劑量以常見方式隨疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及其它類似因素而改變。然而，作為一般性的指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.05-1000mg，更合適是1.0-200mg，并且這些單位劑量可以一天分幾次給藥，例如一天兩次或三次給藥。這種治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。下列說明和實(shí)施例用于說明本發(fā)明化合物的制備。應(yīng)當(dāng)理解下列任何的鹽酸鹽化合物都可使用說明8步驟4中所述的方法，通過用飽和的碳酸鉀水溶液處理隨后萃取到DCM中，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿(freebase)化合物。還應(yīng)當(dāng)理解全文中使用的‘1，4-二氮雜環(huán)庚烷’指的是下面的環(huán)系，其還可表示成‘六氫-1H-1，4-二氮雜’。說明11-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)步驟11-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(dihydrochloride)將1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸酯(5g)的DMF(60ml)溶液用EDC(5.5g)隨后用HOAT(0.1g)處理。5分鐘后，加入N-異丙基哌嗪(2.8g)的DMF(5ml)溶液，并將反應(yīng)攪拌18小時。然后將反應(yīng)用EtOAc(150ml)稀釋，并用飽和的鹽水/碳酸氫鈉(1∶1，200ml)，隨后用鹽水(3×200ml)洗。將EtOAc層蒸發(fā)至接近干燥，并將殘余物用TFA/水(40ml，95∶5)處理5小時，隨后蒸發(fā)并由甲苯(3×60ml)再次蒸發(fā)。將殘余物吸收到最小體積的EtOAc中，并用HCl(30ml，2N的乙醚溶液)處理1小時。濾出生成的小標(biāo)題化合物，并用乙醚洗，隨后真空干燥(4.8g)。步驟21-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪將D1步驟1的產(chǎn)物溶于水中，并用碳酸鉀堿化，隨后用EtOAc萃取并蒸發(fā)，得到游離堿形式的(3.5g)標(biāo)題化合物(D1)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.073(6H，d，J＝6.4Hz)，1.69-1.75(4H，m)，2.5-2.58(4H，m)，2.69-2.82(3H，m)，2.85-2.94(1H，m)，3.13-3.22(2H，m)和3.54-3.65(4H，m)。說明21-異丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)將碳酸鉀(2.06g)加入到5-溴-2-氯嘧啶(2.89g)和1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(3.57g)的DMF(60ml)混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)除去DMF，并將生成的殘余物在H2O/EtOAc(20∶20ml)之間分配。干燥EtOAc層(MgSO4)并過濾，將濾液蒸發(fā)至干，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D2)(4g)。1HNMRδ[DMSO-d6]0.98(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.64-2.70(1H，m)2.93-3.00(3H，m)，3.4-3.55(4H，m)4.52-4.59(2H，m)8.45(2H，s)。說明31-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)步驟11-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(carboxylate)向4-氟芐腈(11.56g)的DMSO(200ml)溶液中加入哌啶-4-羧酸乙酯(15g)和碳酸鉀(14.4g)，并將反應(yīng)于120℃加熱4小時。將冷卻的溶劑蒸發(fā)后，并將殘余物吸收到EtOAc(150ml)中，并用HCl(1M，2×100ml)、碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗。將有機(jī)層蒸發(fā)后得到小標(biāo)題化合物(22.6g)。LCMS電噴射(electrospray)(+ve)259(MH+)。步驟21-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(carboxylicacid)將D3步驟1的產(chǎn)物(22.6g)溶于1，4-二噁烷(150ml)和2M氫氧化鈉(87ml)中。然后將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時，并然后進(jìn)一步加入2M氫氧化鈉(87ml)，并將反應(yīng)于70℃加熱2小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，并將殘余物用2NHCl水溶液酸化至pH-2。然后將水溶液用DCM(2×200ml)萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D3)(14.8g)。LCMS電噴射(+ve)231(MH+)。說明41-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D4)步驟11-叔丁氧基羰基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷將1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(3.94g)、HOBT(1.01g)、TEA(2.7ml)和1-叔丁氧基-羰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(3.0g)在DMF(25ml)中攪拌，并然后加入EDC(3.7g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶于DCM(100ml)中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×80ml)、鹽水(75ml)洗，并干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。然后將粗產(chǎn)物通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH的DCM溶液]純化。將含所需產(chǎn)物的級分(Fractions)蒸發(fā)，得到白色固體的小標(biāo)題化合物(0.92g)。LCMS電噴射(+ve)413(MH+)。步驟21-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽將D4步驟1的產(chǎn)物(0.92g)溶于DCM(25ml)中，并加入4NHCl的1，4-二噁烷(5ml)溶液，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時。然后蒸發(fā)溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D4)(0.77g)。LCMS電噴射(+ve)313(MH+)。說明51-環(huán)戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D5)步驟11-環(huán)戊基-4-[1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基]-哌嗪將1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(2.2g)的干燥的DMF(40ml)溶液用EDC(3.71g)隨后用HOAT(0.1g)處理。5分鐘后，加入N-環(huán)戊基哌嗪(1.5g)的干燥的DMF(5ml)溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時。蒸發(fā)除去過量的DMF，并將生成的殘余物再溶于DCM中，吸附到硅膠(10g)上，并通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水/DCM)]純化。合并純的級分，并蒸發(fā)除去溶劑，得到小標(biāo)題化合物(2g)。LCMS電噴射(+ve)366(MH+)。步驟21-環(huán)戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽將D5步驟1的產(chǎn)物(2g)溶于干燥的MeOH(30ml)中，并用4N的二噁烷/HCl(5ml)處理。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時。蒸發(fā)除去過量的溶劑，得到乳膏狀固體的標(biāo)題化合物(D5)(2g)。LCMS電噴射(+ve)266(MH+)。說明61-環(huán)丁基-哌嗪二鹽酸鹽(D6)步驟11-叔丁氧基羰基-4-環(huán)丁基-哌嗪將1-叔丁氧基羰基-哌嗪(5.6g)溶于干燥的DCM(100ml)中，隨后加入環(huán)丁酮(2.10g)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。用15分鐘的時間分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.37g)。然后將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，得到黑色溶液。將該反應(yīng)混合物用1NNaOH(70ml)洗，并分離DCM層，干燥(MgSO4)并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到油狀的小標(biāo)題化合物(6.1g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.39(6H，s)，1.68-1.87(4H，m)，1.9-2.01(2H，m)，2.15-2.2(3H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.78(1H，m)，3.18-3.3(4H，m)。步驟21-環(huán)丁基-哌嗪二鹽酸鹽將D6步驟1的產(chǎn)物(5.1g)溶于干燥的MeOH(150ml)中，隨后加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，隨后蒸發(fā)至干，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D6)(4g)。說明71-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D7)將1-環(huán)丁基-哌嗪二鹽酸鹽(D6)(1.8g)的DMF(15ml)溶液與碳酸氫鈉(1.53g)一起攪拌5分鐘，隨后加入到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(1.94g)、EDCI(3.2g)和HOAT(0.05g)的DMF(15ml)溶液中。4小時后，將反應(yīng)用EtOAc稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水(3×)洗，隨后蒸發(fā)。將殘余物溶于小體積的EtOAc中，并用TFA(90％TFA/水)處理。2小時后，加入甲苯，并將反應(yīng)蒸發(fā)，并由甲苯再次蒸發(fā)。將殘余物吸收到EtOAc中，并用2NHCl的乙醚溶液處理。過濾該沉淀，用乙醚洗并真空干燥。由乙醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(D7)(1.74g)。LCMS電噴射(+ve)252(MH+)。說明81-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)步驟11-芐基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將1-芐基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(3.78g)和1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(5.0g)溶于DCM(150ml)中，并加入TEA(3.6ml)，隨后加入HOBT(1.34g)，并最后加入EDC(4.90g)。將該反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，再溶于DCM(50ml)中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。合并含純的所需產(chǎn)物的級分，并蒸發(fā)，得到淡褐色固體的小標(biāo)題化合物(7.1g)。步驟21-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將D8步驟1的產(chǎn)物(7.1g)溶于乙醇(100ml)中，并加入10％鈀-碳(palladiumoncharcoal)(1.0g)，將反應(yīng)氫化18小時。然后過濾除去催化劑，并將濾液蒸發(fā)，得到透明油狀的小標(biāo)題化合物(5.0g)。步驟31-異丙基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將D8步驟2的產(chǎn)物(2.0g)溶于DCM(50ml)中，并加入丙酮(0.94ml)，并將混合物攪拌5分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.7g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?.5小時。然后將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鉀溶液(50ml)、碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的小標(biāo)題化合物(1.50g)。步驟41-異丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將D8，步驟3的產(chǎn)物(1.5g)溶于甲醇(30ml)中，并加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并用飽和的碳酸鉀溶液(50ml)堿化該殘余物，并用DCM(3×50ml)萃取。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D8)(0.75g)。MS電噴射(+ve)254(MH+)。說明91-異丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(D9)步驟11-異丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪將1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(2.5g)、4-氟苯甲酸乙酯(1.39g)和碳酸鉀(3.55g)在DMSO(50ml)中攪拌，并于120℃加熱2小時。然后將反應(yīng)于140℃再加熱2小時。然后將反應(yīng)蒸發(fā)至最小量，并將殘余物再溶于DCM(50ml)中，并用碳酸氫鈉(3×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到白色固體的小標(biāo)題化合物(1.20g)。MS電噴射(+ve)388(MH+)。步驟21-異丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽將D9，步驟1的產(chǎn)物(1.22g)溶于二噁烷(20ml)中，并加入2M氫氧化鋰(3.1ml)，并將混合物加熱回流2小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，再溶于DCM(50ml)中，并用4NHCl的二噁烷(20ml)溶液處理。然后蒸發(fā)該混合物(與甲苯共蒸發(fā))，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D9)(1.51g，含有2當(dāng)量的LiCl)。MS電噴射(+ve)360(MH+)。說明101-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)步驟11-環(huán)丁基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(2.0g)(D8，步驟2)溶于DCM(50ml)中，并加入環(huán)丁酮(0.96ml)，并將混合物攪拌5分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.7g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?.5小時。然后將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鉀溶液(50ml)、碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的小標(biāo)題化合物(1.67g)。步驟21-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷將D10，步驟1的產(chǎn)物(1.67g)溶于甲醇(30ml)中，并加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。然后將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并將殘余物用飽和的碳酸鉀溶液(50ml)堿化，并用DCM(3×50ml)萃取。然后干燥有機(jī)層(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D10)(1.50g)。MS電噴射(+ve)266(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]3.60(5H，m)，3.30(1H，m)，3.10-2.65(4H，m)，2.41(4H，m)，2.05-1.58(12H，m)。說明111-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)步驟1乙基1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸將哌啶-4-羧酸乙酯(5.7g)溶于DMSO(100ml)中，并加入碳酸鉀，隨后加入6-氯煙腈(nicotinitrile)(5.0g)。在氬氣下將反應(yīng)于50℃加熱4小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并將殘余物用1NHCl水溶液酸化至pH-2。然后將含水混合物用DCM(2×50ml)萃取。然后將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉(2×50ml)、鹽水(50ml)洗，并然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的小標(biāo)題化合物(8.96g)。步驟21-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸將D11步驟1的產(chǎn)物(8.96g)溶于1，4-二噁烷(50ml)中，并加入1MLiOH溶液(38ml)，并將溶液于室溫?cái)嚢?小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并將殘余物用2NHCl酸水溶液酸化至pH-2，并用DCM(2×100ml)萃取。然后將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(D11)(6.60g)。說明121-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基氯化物(D12)將1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)(5.5g)在亞硫酰氯(50ml)中加熱回流1.5小時，并然后在氬氣下于室溫下靜置過夜。然后將反應(yīng)蒸發(fā)(用DCM共蒸發(fā)3次)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(D12)(5.70g)。說明13(2R，6S)-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪鹽酸鹽(D13)將1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(6.92g)、HOBT(1.77g)、TEA(4.7ml)和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(3.0g)在DMF(25ml)中攪拌，并然后加入EDC(3.7g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶于DCM(100ml)中，并用飽和的碳酸氫鈉(2×80ml)、鹽水(75ml)洗，并將有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后將粗產(chǎn)物通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿化合物，將其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液處理，得到白色沉淀的標(biāo)題化合物(D13)，將其濾出(1.80g)。MS電噴射(+ve)327(MH+)。說明141-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D14)將1-叔丁氧基-羰基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(4.0g)和TEA(3.63ml)在DCM(15ml)中攪拌。然后加入1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基氯(D12)(5.70g)的DCM(15ml)溶液，并將反應(yīng)在室溫下在氬氣下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(50ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法[硅膠，梯度洗脫0-100％EtOAc的己烷溶液]純化。合并純的產(chǎn)物級分，并蒸發(fā)，得到淡黃色固體(1.10g)，將其溶于1，4-二噁烷(30ml)中，用4NHCl的1，4-二噁烷(5ml)溶液處理，并然后在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(D14)(0.92g)。說明15(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)在室溫下，將1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(230mg)在DCM(10ml)中的攪拌溶液用草酰氯(0.13ml)和10％DMF的DCM溶液(1滴)處理。1小時后，蒸發(fā)溶液，并然后由DCM(2×5ml)再次蒸發(fā)。在室溫下，將該酰基氯再溶于DCM(10ml)中，并用二乙基氨基甲基聚苯乙烯(780mg，3.2mmol/g)和(S)-2-甲基哌嗪(100mg)處理，并攪拌過夜。將混合物經(jīng)快速色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度4-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到標(biāo)題化合物(D15)(248mg)。MS電噴射(+ve)313(MH+)。1HNMRδ(CDCl3)7.47(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.60-4.40(1H，m)，3.97-3.65(3H，m)，3.24-2.55(8H，m)，2.28(1H，m)，2.03-1.61(4H，m)，1.80-1.45(4H，m)，1.08(3H，m)說明16(R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D16)使用說明D15中的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和(R)-2-甲基哌嗪制備得到標(biāo)題化合物(D16)。說明17(2R，5S)和(2S，5R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪(D17)使用說明D15中的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪制備得到標(biāo)題化合物(D17)。說明18(3S，5S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二甲基哌嗪(D18)使用與說明4步驟1相似的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)、(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(J.W.Mickleson，K.L.Belonga和E.J.Jacobsen，J.Org.Chem.，1995，60(13)，4177-4183)、EDC、HOBT和N-甲基嗎啉的DMF溶液制備得到標(biāo)題化合物(D18)。說明19(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)在0℃下，將氯甲酸芐基酯(16.3ml)的DCM(30ml)溶液滴加至(S)-2-甲基哌嗪(10g)的DCM(200ml)和三乙胺(14.5ml)的冷卻溶液中。將溫度由0℃升至室溫，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時。將混合物用飽和的NaHCO3水溶液(2×100ml)洗。干燥DCM層(MgSO4)并過濾。將濾液吸收到二氧化硅上，并然后通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(D19)(10.18g)。LCMS電噴射(+ve)235(MH+)。說明20(S)-1-苯甲氧基羰基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D20)將1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(0.53g)、(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)(0.5g)、HOBt(0.29g)和二乙基氨基甲基聚苯乙烯(1.78g)在DCM(30ml)中攪拌，然后加入EDC(0.53g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。過濾該混合物，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和鹽水(30ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到粗的黃色油狀物，將其通過色譜法[硅膠；0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到透明油狀的標(biāo)題化合物(D20)，將其靜置結(jié)晶(0.88g)。說明21(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)將(S)-1-苯甲氧基羰基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D20)(0.38g)溶于乙醇(10ml)中，并在大氣壓下經(jīng)10％鈀-碳(10％水糊劑(waterpaste)，催化量)氫化。16小時后，過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(D21)(0.26g)。說明22(S)-1-異丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D22)在EmerysOptimiser微波中，將(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)(0.13g)、2-碘丙烷(0.08ml)和碳酸鉀(0.11g)的乙腈(2ml)溶液于120℃加熱45分鐘。然后過濾該混合物，并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物再溶于DCM(30ml)中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(3×20ml)和鹽水(20ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到透明油狀的標(biāo)題化合物(D22)(0.11g)。說明23(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D23)將(S)-1-異丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D22)(0.11g)溶于甲醇(10ml)中，并用HCl(4NHCl的乙醚溶液；10ml)處理。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至最小量，由甲醇共蒸發(fā)，并然后于50℃干燥，得到淡褐色固體的標(biāo)題化合物(D23)(0.10g)。說明24(S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D24)在室溫下，將(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)(0.13g)和環(huán)丁酮(0.1ml)在甲醇(10ml)中攪拌10分鐘，并然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.26g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至最小量，并然后再溶于DCM(30ml)中，并用飽和的碳酸鉀溶液(3×25ml)洗。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到透明油狀的標(biāo)題化合物(D24)(0.13g)。說明25(S)-1-環(huán)丁基)-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D25)使用說明23中的方法，由(S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D24)制備得到標(biāo)題化合物(D25)。說明26(S)-1-異丙基-4-(苯甲氧基羰基)-2-甲基哌嗪(D26)將碳酸鉀(11.2g)加入到(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)(10.18g)的CH3CN(60ml)溶液中，隨后加入異丙基碘(11.3ml)，并將混合物加熱回流過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濾出無機(jī)物。蒸發(fā)濾液，得到油狀物，將其吸收(takenup)到EtOAc(100ml)中，并用水(2×50ml)洗。干燥EtOAc層(MgSO4)，并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(D26)(8g)。LCMS電噴射(+ve)277(MH+)。說明27(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(D27)將(S)-1-異丙基-4-(苯甲氧基羰基)-2-甲基哌嗪(D26)(7.6g)溶于EtOH(120ml)中，并用10％Pd/C(2g)處理，并在大氣條件下氫化過夜。濾出催化劑，并用EtOH(30ml)洗。將濾液用乙醚的HCl(10ml，1NHCl的乙醚溶液)溶液處理，并蒸發(fā)至干，得到固體的標(biāo)題化合物(D27)(2g)。LCMS電噴射(+ve)143(MH+)。說明28(S)-1-異丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D28)將1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(3.2g)在干燥DMF(30ml)中的溶液首先用EDC(5.4g)和催化的HOAt處理，隨后用(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(D27)(2g)和N，N-二異丙基乙胺(5ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜后，加入水(50ml)，并將混濁的沉淀萃取到EtOAc(2×25ml)中，干燥(MgSO4)并過濾。將濾液吸收到二氧化硅上，并通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到油狀的標(biāo)題化合物(D28)(3.8g)。LCMS電噴射(+ve)354(MH+)。說明29(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D29)如說明8步驟4中所述，將(S)-1-異丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基-哌嗪(D28)(3.8g)用HCl處理，得到白色固體的標(biāo)題二鹽酸鹽(D29)(2.5g)。LCMS電噴射(+ve)254(MH+)。說明305-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)將氟化鉀(1.77g)和碘化亞銅(5.79g)的混合物攪拌，并在真空下(～1mm)使用空氣加熱槍一起加熱20分鐘。冷卻后，加入二甲基甲酰胺(20ml)和N-甲基吡咯烷酮(20ml)，隨后加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(4.1ml)和5-溴-2-碘嘧啶(6.5g)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時，并然后將褐色的溶液倒入到6N氨水中。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，并將萃取物用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，并然后干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(用20-50％二氯甲烷的戊烷溶液洗脫)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D30)(2.4g)。1HNMR(CDCl3)8.97(2H，s)。說明312-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)將2-氨基-5-三氟甲基吡嗪(Miesel，US4293552)轉(zhuǎn)化為5-三氟甲基吡嗪-2-酮(Fitjohn，EP408196)。將5-三氟甲基吡嗪-2-酮(0.5g)在含1滴濃H2SO4的POCl3(3ml)中加熱回流3小時。將冷卻的混合物倒入到冰上，并通過加入固體NaHCO3調(diào)節(jié)pH到5，并用乙醚萃取(3x)。將該乙醚萃取物用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(D31)(0.2g)，其是十分純的，不需進(jìn)一步純化即可使用。1HNMRδ[CDCl3]8.72(1H，s)，8.76(1H，s)。說明32(S)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D32)將冰冷的(S)-2-丁醇(888mg)的DCM(15ml)溶液用Et3N(1.26ml)處理，并隨后滴加甲磺酰氯(0.52ml)。1小時后，將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(5ml)、水(2×5ml)、鹽水(5ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(D32)(1.01g)。1HNMRδ(CDCl3)4.74(1H，m)，3.00(3H，s)，1.67(2H，m)，1.41(1H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)。說明33(R)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D33)將冰冷的(R)-2-丁醇(888mg)的DCM(15ml)溶液用Et3N(1.26ml)處理，并隨后滴加甲磺酰氯(0.52ml)。1小時后，將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(5ml)、水(2×5ml)、鹽水(5ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(D33)(0.9g)。1HNMRδ(CDCl3)4.74(1H，m)，3.00(3H，s)，1.67(2H，m)，1.41(1H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)。說明341-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(D34)按照說明4相似的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和1-叔丁氧基羰基哌嗪制備得到標(biāo)題化合物(D34)。說明352-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(D35)將6-氯煙酸(1g)的DMF(30ml)溶液用EDC(2.43g)處理，隨后用HOAt(10mg)處理。15分鐘后，加入N，N-二異丙基乙胺(2.2ml)，隨后加入吡咯烷(0.53ml)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)除去DMF，并將生成的殘余物在飽和的NaHCO3和DCM之間分配。干燥DCM層(MgSO4)并過濾，將濾液吸收到硅膠中，并通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到固體的標(biāo)題化合物(D35)(0.28g)。MS電噴射(+ve離子)211(MH+)。說明362-氯-5-(二甲基氨基羰基)吡啶(D36)根據(jù)說明35中所述的方法，由二甲胺和6-氯煙酸制備得到標(biāo)題化合物(D36)。MS電噴射(+ve離子)185(MH+)。說明374-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D37)在氬氣下，將4-溴苯甲酰甲基溴(21.3g)和乙酰胺(11.3g)在130℃一起加熱。2.5小時后，冷卻該反應(yīng)混合物，并在水(150ml)和Et2O(150ml)之間分配。將有機(jī)相用NaOH水溶液(0.5N)、HCl水溶液(0.5M)和飽和的NaCl水溶液(每個100ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到褐色固體，將其由己烷重結(jié)晶，得到橙色固體的標(biāo)題化合物(D37)(4.1g)。LCMS電噴射(+ve)239(MH+)。說明385-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)在室溫下，將三氟甲磺酸(6.6ml)加入到含碘苯雙乙酸酯(12.2g)和MeCN(200ml)的燒瓶中。25分鐘后，加入4’-溴苯乙酮(5g)的MeCN(50ml)溶液，并將生成的混合物加熱回流6小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，隨后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在飽和的Na2CO3水溶液(150ml)和EtOAc(150ml)之間分批。將有機(jī)相用飽和的鹽水(150ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到橙色固體。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，50％EtOAc的己烷溶液)純化，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(D38)(3.5g)。LCMS電噴射(+ve)239(MH+)。說明395-(4-溴苯基)-3-甲基異噁唑(D39)在0℃，將n-BuLi溶液(81ml的1.6M的己烷溶液)加入到丙酮肟(4.85g)的THF(100ml)溶液中。用1小時的時間，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后?-溴苯甲酸甲酯(9.4g)的THF(30ml)溶液加入到反應(yīng)混合物中，并攪拌24小時。將水(50ml)加入到反應(yīng)中，萃取該有機(jī)物并蒸發(fā)，得到棕色油狀物，將其由甲苯(2×25ml)進(jìn)一步蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，10-25％梯度的EtOAc的己烷溶液)純化，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(D39)(5.4g)。LCMS電噴射(+ve)239(MH+)。說明403-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)步驟14-溴-N-羥基-苯甲脒(benzenecarboximidamide)將4-溴苯基腈(10.2g)、羥基胺鹽酸鹽(7.8g)和Et3N(11.3g)溶于EtOH(250ml)中，并將反應(yīng)混合物加熱回流3小時，其后將它蒸發(fā)，形成白色沉淀的所需的偕胺肟(amidoxime)，將其濾出并用水(25ml)洗。將濾液萃取到EtOAc(2×25ml)中，并將合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到第二批的小標(biāo)題化合物(混合的產(chǎn)率＝11.1g)。LCMS電噴射(+ve)216(MH+)。步驟23-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑?qū)40步驟1的產(chǎn)物懸浮在乙酸酐中，并于100℃加熱4小時，然后于120℃加熱3小時。冷卻后，蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到褐色固體。將它在飽和的NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。將有機(jī)相用飽和的NaCl水溶液洗，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到黃色固體。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，10-100％梯度的EtOAc的己烷溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D40)(6.2g)。LCMS電噴射(+ve)240(MH+)。說明415-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)將4-溴苯甲酰胺(5.3g)和二甲基甲酰胺二甲氧基乙縮醛(dimethoxyacetal)(35ml)在125℃一起加熱2小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并蒸發(fā)該液體，得到淡黃色固體。加入羥基胺鹽酸鹽(2.2g)的1NNaOH溶液(36ml)，隨后加入二噁烷(36ml)然后加入AcOH(48ml)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后于90℃加熱34、時。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入飽和的K2CO3水溶液(100ml)，隨后加入DCM(200ml)然后過濾。由該混合物中分離有機(jī)相，然后加入飽和的鹽水(100ml)，并將該水相萃取到EtOAc(200ml)中。干燥合并的有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到褐色固體。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠，不連續(xù)梯度10-50％EtOAc的己烷溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(D41)(2.9g)。LCMS電噴射(+ve)240(MH+)。說明422-氯-5-(甲基氨基羰基)吡啶(D42)根據(jù)說明35所述的方法，由甲胺和6-氯煙酸制備得到標(biāo)題化合物(D42)。實(shí)施例11-異丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E1)向溶于DMSO(5ml)中的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(0.239g)(D1)和2-氯-5-氰基-吡啶(0.138g)中加入碳酸鉀(0.14g)。將反應(yīng)于80℃加熱4小時，隨后冷卻并用飽和的碳酸氫鈉(50ml)和EtOAc(80ml)稀釋。將EtOAc層進(jìn)一步用鹽水(3×80ml)洗，并然后用1NHCl萃取。將含水HCl萃取液堿化并用EtOAc回萃，將其在真空下濃縮。然后加入2NHCl的乙醚(1ml)溶液，并過濾沉淀，并用乙醚洗。由甲醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(E1)(0.15g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.4Hz)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.85(2H，m)，2.8-3.27(6H，m)，3.32-3.52(3H，m)，3.69(1H，m)，4.24(1H，brd，J＝13Hz)，4.35-4.55(3H，m)，6.96(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84(1H，dd，J＝9.1Hz和1.5Hz)，8.47(1H，d，J＝1.5Hz)和11.36(1H，brs)。MS電噴射；(+ve離子)342(MH+)。實(shí)施例21-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E2)根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法，除了該反應(yīng)是在120℃進(jìn)行8小時，由4-氟芐腈和1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)，制備得到標(biāo)題化合物(E2)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5Hz)，1.4-1.8(4H，m)，2.8-3.1(5H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.31-3.5(3H，m)，3.62-3.77(1H，m)，3.89-4(2H，m)，4.2(1H，brd，J＝13.5Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)和11.43(1H，brs)。MS電噴射；(+ve離子)341(MH+)。實(shí)施例3-5(E3-E5)按照D2中所述制備得到實(shí)施例3。實(shí)施例4和5是使用實(shí)施例1中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合適的雜芳基氯制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例6-8(E6-E8)實(shí)施例6和7是使用實(shí)施例2中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合適的芳基氟制備得到。實(shí)施例8是使用D9步驟1中所述的方法制備得到。這些化合物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例9-19(E9-E19)實(shí)施例9-19是使用實(shí)施例1(對于E14-E19)和實(shí)施例2(對于E9-E13)中所述的方法，由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D7)和合適的芳基鹵化物制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例201-異丙基-4-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E20)將1-異丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.5g)的DMF(10ml)溶液用CuCN(0.1g)處理，并將反應(yīng)混合物回流過夜。蒸發(fā)除去DMF，并將殘余物在H2O/EtOAc(20∶20ml)之間分配。干燥EtOAc層(MgSO4)并蒸發(fā)至干，并首先通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]純化，隨后在用(0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸乙腈梯度10-100％)洗脫的WatersMassDirectedAuto制備型HPLC上進(jìn)一步純化。合并分離的產(chǎn)物峰，并蒸發(fā)得到甲酸鹽形式的所需產(chǎn)物，將其在MeOH/乙醚的1NHCl(2ml)中轉(zhuǎn)化為HCl鹽。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E20)(17mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.40-1.58(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.90-3.5(10H，m)，4.25-4.8(4H，m)，8.74(2H，s)，10.9(1H，bs)。LCMS電噴射(+ve)343(MH+)。實(shí)施例211-異丙基-4-{1-[5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽(E21)在氬氣流下，將1-異丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.25g)、3-吡啶基硼酸(boronicacid)(0.1g)、2MK2CO3(1.5ml)和EtOH(1.5ml)的甲苯(10ml)混合物攪拌30分鐘。在此時間后，加入Pd(PPh3)4(50mg)，并將反應(yīng)混合物回流過夜。加入水(1ml)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?分鐘。將混合物通過20gVarianHydromatrix一次性的(disposable)液體/液體萃取柱柱體，并用EtOAc(30ml)洗。將EtOAc層吸收到二氧化硅(4g)上，并通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]純化。將游離堿溶于MeOH(5ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)處理。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E21)(150mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.0-3.2(6H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.42-3.5(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.25-4.3(1H，s)，4.47-4.5(1H，m)，4.7-4.8(2H，m)，8.0-8.08(1H，m)，8.78-8.81(2H，dd，J＝2.5)，8.90(1H，s)，9.23(1H，d，J＝1.5)，11.20(1H，brs)；LCMS電噴射(+ve)395(MH+)。實(shí)施例221-異丙基-4-[1-(5-嗎啉代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E22)將雙(三-叔丁基膦)鈀(O)(20mg)加入到鄰二甲苯(10ml)中，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，得到橙色溶液。將1-異丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.25g)的鄰二甲苯(10ml)溶液加入到該橙色溶液中，隨后加入NaOtBu(84mg)和嗎啉(0.12g)，將反應(yīng)混合物回流1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在H2O/EtOAc(30∶20ml)之間分配，干燥EtOAc層(MgSO4)并過濾，將濾液吸收到硅膠(3g)上，并通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]純化。將游離堿吸收到干燥的MeOH(3ml)中，并用乙醚的HCl處理。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E22)(67mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.68-1.7(2H，m)，2.92-3.16(10H，m)，3.37-3.65(4H，m)，3.74-3.76(4H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.47-4.60(3H，m)，8.26(2H，s)，10.85(1H，bs)。LCMS電噴射(+ve)403(MH+)。實(shí)施例231-異丙基-4-[1-(2-嗎啉代-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E23)步驟14-(5-溴-嘧啶-2-基)-嗎啉將碳酸鉀(0.34g)加入到2-氯-5-溴-嘧啶(0.5g)的DMF(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。加入嗎啉(0.2g)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時。蒸發(fā)除去過量的DMF，并將殘余物在H2O/EtOAc(30∶30ml)之間分配，干燥EtOAc層(MgSO4)并蒸發(fā)至干，得到乳膏狀固體的小標(biāo)題化合物(0.2g)。LCMS電噴射(+ve)246(MH+)。步驟21-異丙基-4-(2-嗎啉代-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基)-哌嗪鹽酸鹽標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例22中所述的條件，通過使E23步驟1的產(chǎn)物與1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反應(yīng)制備得到的。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.29(6H，d，J＝6.5)，1.78(4H，m)，2.80-3.1(4H，m)，3.2-4.7(18H，m)，8.35(2H，s)，10.65(m，1H)。LCMS電噴射(+ve)403(MH+)。實(shí)施例24-26(E24-E26)實(shí)施例24-26是使用實(shí)施例21中所述的方法，由1-異丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)和合適的芳基硼酸制備得到的，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例27和28(E27-E28)實(shí)施例27-28是按照實(shí)施例1進(jìn)行制備和分離的，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.239g)和4-氟-苯乙酮在120℃下進(jìn)行2小時，隨后用相應(yīng)的羥基胺鹽酸鹽在回流的甲醇中濃縮該產(chǎn)物1小時。轉(zhuǎn)化成HCl鹽，通過由乙酸乙酯用2NHCl的乙醚溶液沉淀，并由乙醇結(jié)晶，得到實(shí)施例化合物，其所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例291-異丙基-4-{1-[2-氯-4-(嗎啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽(E29)步驟11-異丙基-4-[1-(2-氯-4-氯羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽將1-異丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(D9)(0.25g)溶于亞硫酰氯(10ml)中，并加熱回流1.5小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量(與DCM共蒸發(fā)，3×10ml)，得到黃色油狀的小標(biāo)題化合物(0.25g)。步驟21-異丙基-4-{1-[2-氯-4-(嗎啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽在室溫下，將攪拌下的E29步驟1的產(chǎn)物(0.25g)和二乙基氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g，0.45g)的DCM(10ml)混合物用嗎啉(0.035g)處理，并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物直接進(jìn)行色譜[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，再溶于DCM中，用過量的氯化氫(1M的乙醚溶液)處理，并然后濃縮，并將殘余物由丙酮結(jié)晶，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(E29)(0.018g)。MS電噴射(+離子)464(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.30(1H，s)，7.45(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(1H，m)，4.20(1H，m)，3.62-3.28(15H，m)，3.15-2.67(5H，m)，1.77(4H，m)，1.28(6H，d，J＝6.4Hz)。實(shí)施例301-異丙基-4-{1-[4-(嗎啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽(E30)向攪拌下的1-異丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(D9)(0.25g)、嗎啉(0.035ml)、HOBT(0.03g)、TEA(0.16ml)的DCM(10ml)溶液中加入EDC(0.10g)。加入DMF(2ml)，并將反應(yīng)在氬氣下攪拌過夜。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并將殘余物溶于DCM(50ml)中，并用碳酸氫鈉(3×50ml)和然后用鹽水(50ml)洗。然后干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到游離堿(freebase)產(chǎn)物。通過將其溶于DCM(5ml)中并用過量的1HCl的乙醚溶液處理來將游離堿轉(zhuǎn)化為HCl鹽，蒸發(fā)并然后由丙酮結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E30)(0.03g)。MS電噴射(+ve)429(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.85(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，m)，4.51(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81(2H，m)，3.68-3.35(12H，m)，3.20-2.81(6H，m)，1.74(4H，m)，1.29(6H，d，J＝6.4Hz)。實(shí)施例311-環(huán)戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E31)將碳酸鉀(0.8g)加入到攪拌下的1-環(huán)戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D5)(0.5g)的干燥DMSO(15ml)溶液中，隨后加入4-芐腈(0.35g)。將反應(yīng)混合物于140℃加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在H2O/EtOAc(30∶30ml)之間分配。干燥EtOAc層(MgSO4)，過濾，并將濾液吸收到硅膠(4g)上，并通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]純化。將游離堿溶于MeOH(3ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)處理。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E31)(63mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.5-1.9(12H，m)，2.9-3.06(4H，m)3.9-3.96(2H，m)，4.18-4.45(2H，m)，7.01(2H，dJ＝9.2)，7.55(2H，dJ＝9.2)，11.28(1H，brs)。LCMS電噴射(+ve)356(MH+)。實(shí)施例321-環(huán)戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E32)根據(jù)實(shí)施例31中所述的方法，由2-氯-5-氰基-吡啶和1-環(huán)戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D5)制備得到標(biāo)題化合物(E32)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.5(4H，m)，1.67-1.88(6H，m)，1.98-2.02(2H，m)，2.87-2.97(6H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.17-4.7(4H，m)6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.8(1H，d，J＝9Hz)，8.4(1H，s)11.5(1H，brs)。LCMS電噴射(+ve)368(MH+)。實(shí)施例33(2R，6S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪鹽酸鹽(E33)將(2R，6S)-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪鹽酸鹽(D13)(0.30g)、TEA(0.4ml)、環(huán)丁酮(0.13g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.40g)的DCM(5ml)溶液在微波反應(yīng)器中于100℃加熱5分鐘。然后將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鉀溶液(2×30ml)和鹽水(30ml)洗。然后干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿化合物，將其通過再溶于DCM中并然后用過量的氯化氫(1M的乙醚溶液)處理來轉(zhuǎn)化成HCl鹽，蒸發(fā)并然后由丙酮結(jié)晶，得到淡灰色固體的標(biāo)題化合物(E33)(0.053g)。MS電噴射(+ve)381(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.28加(plus)10.10(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomers))，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz)，4.31-3.73(6H，m)，3.60-3.22(3H，m)，2.97(3H，m)，2.50-2.08(4H，m)，1.78-1.61(6H，m)，1.50-1.10(6H，m)。實(shí)施例341-異丙基-4-[1-苯基-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E34)標(biāo)題化合物(E34)是由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和溴苯，按照實(shí)施例45的方法制備得到的。LCMS電噴射(+ve)330(MH+)。實(shí)施例351-異戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E35)標(biāo)題化合物(E35)由N-異戊基哌嗪使用實(shí)施例1中所述的方法制備得到的。MS電噴射；(+ve離子)370(MH+)。實(shí)施例361-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E36)將1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D4)(0.30g)溶于DCM(10ml)中。加入TEA(0.4ml)和環(huán)丁酮(0.14ml)，并攪拌5分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.40g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)用飽和的碳酸鉀溶液(2×30ml)、鹽水(30ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將游離堿再溶于DCM中，并用過量的氯化氫(1M的乙醚溶液)處理并濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E36)(0.16g)。MS電噴射(+ve)367(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.95-10.78(1H，m)，7.56(2H，d，J＝9.2Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，4.20-3.95(3H，m)，3.62-3.39(5Hm)，3.07(1H，m)，2.98-2.70(5H，m)，2.49-2.01(6H，m)，1.72-1.57(6H，m)。實(shí)施例371-環(huán)丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E37)將1-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D14)(0.30g)溶于DCM(10ml)中，并加入TEA(0.4ml)，隨后加入環(huán)丁酮(0.14ml)。在氬氣下將反應(yīng)攪拌5分鐘，并然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.41g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸鉀水溶液(2×30ml)、飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(50ml)洗。然后干燥有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化，得到游離堿產(chǎn)物，將其通過再溶于DCM中并然后用過量的氯化氫(1M的乙醚溶液)處理轉(zhuǎn)化為HCl鹽，并濃縮，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(E37)(0.047g)。MS電噴射(+ve)368(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.80-10.50(1H，m)，8.47(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，4.44(2H，m)，4.05(1H，m)，3.85-3.28(6H，m)，3.07-2.72(5H，m)，2.41-2.01(6H，m)，1.82-1.41(6H，m)。實(shí)施例381-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-鹽酸鹽(E38)將三乙胺(0.18ml)加入到1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D4)(0.3g)的干燥DCM(15ml)溶液中，隨后加入丙酮(0.15g)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.4g)。18小時后，加入1NNaOH(2ml)，并再繼續(xù)攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)用水洗，并分離DCM層，干燥(MgSO4)，將其吸收到硅膠(4g)上，并通過色譜法[硅膠0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]純化。將游離堿溶于MeOH(3ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)處理。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E38)(0.1g)。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.27(6H，dJ＝6.5Hz)，1.58(2H，m)，1.74(2H，m)，2.08(1H，m)，2.32(1H，m)，2.75-3.25(6H，m)，3.35-3.76(6H，m)，3.9-4.08(2H，m)，7.0(2H，d，J＝8.8)，7.54(2H，dJ＝8.8)，10.38-10.58(1H，m)。LCMS電噴射(+ve)355(MH+)。實(shí)施例391-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E39)將K2CO3(0.5g)加入到1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)(0.2g)的干燥DMSO(2ml)溶液中，并將生成的混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，隨后加入2，4，5-三氟芐腈(0.24g)的干燥DMF(1ml)溶液。然后將反應(yīng)于140℃加熱2小時，隨后冷卻至室溫。過濾除去過量的碳酸鉀，并將粗的反應(yīng)混合物首先通過將粗的反應(yīng)加入到Varian10gSCX柱中并用MeOH(40ml)洗脫，然后用10％0.88氨水的MeOH(20ml)溶液洗脫來純化，將其蒸發(fā)，得到殘余物，將其使用Watersmassdirectedauto制備型HPLC進(jìn)一步純化。合并純化的級分，并蒸發(fā)除去含水溶劑，并將殘余物再溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl(1ml)處理，得到白色固體，將其用乙醚洗，得到標(biāo)題化合物(E39)(34mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]；1.37(6H，m)，1.87(4H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.94-3.00(3H，m)，3.29-3.3(2H，m)，3.53-3.58(7H，m)，3.86-3.98(1H，m)，4.04-4.1(1H，m)，6.9(1H，dd，J＝11.6Hz)，7.4(1H，dd，J＝12.4hZ)。LCMS電噴射(+ve)391(MH+)。實(shí)施例401-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E40)使用2-氯-4-氟芐腈和實(shí)施例39中所述的方法制備得到標(biāo)題化合物(E40)。1HNMRδ[MeOH-d4]；1.37(6H，m)，1.78-1.9(4H，m)，2.29(2H，m)，2.99-3.00(3H，m)，3.04-3.31(2H，m)，3.47-3.58(5H，m)，3.87(1H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.07-4.09(1H)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，J＝8.8Hz)。LCMS電噴射(+ve)389(MH+)。實(shí)施例411-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E41)使用2，4-二氟芐腈和實(shí)施例39中所述的方法制備得到標(biāo)題化合物(E41)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.9(4H，m)，2.19-2.33(2H，m)，2.89-2.98(3H，m)，3.27-3.3(2H，m)，3.5-3.78(6H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.07-4.09(1H)，7.15(1H，t，J＝8.4Hz)，7.44(2H，ddJ＝6.4Hz)。LCMS電噴射(+ve)373(MH+)。實(shí)施例421-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E42)使用3，4，5-三氟芐腈和實(shí)施例39中所述的方法制備得到標(biāo)題化合物(E42)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.78-1.92(4H，m)，2.15-2.38(2H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.17-3.27(4H，m)，3.4-3.78(7H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，7.35(2H，dd，J＝2.4Hz)。LCMS電噴射(+ve)391(MH+)實(shí)施例431-異丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E43)使用3，4-二氟芐腈和實(shí)施例39中所述的方法制備得到標(biāo)題化合物(E43)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.73-1.89(4H，m)，2.18-2.37(2H，m)，2.98-3.08(3H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.78(5H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.98-4.12(2H，m)，4.05-4.12(1H)，6.7-6.8(2H，m)，7.45(1H，t，J＝8Hz)。LCMS電噴射(+ve)373(MH+)。實(shí)施例441-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E44)使用2-三氟甲基-4-氟芐腈和實(shí)施例39中所述的方法制備得到標(biāo)題化合物(E44)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38(6H，m)，1.75-1.91(4H，m)，2.23-2.37(2H，m)，2.80-3.08(4H，m)，3.3-4.08(10H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)。LCMS電噴射(+ve)423(MH+)。實(shí)施例451-異丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E45)在氬氣下，向4-三氟甲基-碘苯(0.2g)的干燥脫氣的二噁烷(1.5ml)中加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.02g)，隨后加入2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(0.055g)。15分鐘后，在氬氣下，將此溶液加入到為漿料形式的干燥脫氣的二噁烷(1.5ml)中的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)(0.15g)中。隨后加入叔丁醇鈉(0.06g)，并于100℃加熱2小時。冷卻后，加入飽和的氯化銨溶液(10ml)與EtOAc(20ml)。過濾該反應(yīng)，并用鹽水(2×)洗，隨后用1NHCl萃取，并然后用碳酸鉀溶液中和，并回萃到EtOAc中。濃縮至低體積并加入2NHCl的乙醚溶液，得到沉淀的標(biāo)題的鹽酸鹽。傾析該上清液，并將殘余物用乙醚重復(fù)研磨，得到粗產(chǎn)物，將其由乙腈結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(E45)(0.078g)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38(6H，m)，2.0-2.34(6H，m)，2.86-4.11(14H，m)，7.5-7.6(2H，m)和7.71-7.77(2H，m)。LCMS電噴射(+ve)398(MH+)。實(shí)施例46-69(E46-E69)實(shí)施例46和實(shí)施例63-69是使用實(shí)施例39中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)或1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)以及合適的芳基氟制備得到的。實(shí)施例47-62是通過使用實(shí)施例45中所述的條件，使1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)與合適的芳基鹵化物(溴化物或碘化物)偶聯(lián)制備得到的。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例70(S)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E70)將(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)(194mg)、碳酸鉀(172mg)和2-碘丙烷(0.06ml)的MeCN(4ml)混合物在微波爐中于150℃加熱10分鐘。進(jìn)一步加入2-碘丙烷(0.06ml)，并將反應(yīng)于170℃再次微波輻射10分鐘，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度2-7％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿化合物，將其通過再次溶于DCM中并然后用過量的氯化氫(4M的1，4-二噁烷溶液)處理來轉(zhuǎn)化為HCl鹽，蒸發(fā)并然后由EtOH/乙醚結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E70)(105mg)。MS電噴射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.95-11.25(1H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.28-2.68(13H，m)，1.80-1.45(4H，m)，1.38(3H，s)，1.35(3H，s)，1.12(3H，d，J＝6.5Hz)。實(shí)施例71和72(E71和E72)實(shí)施例71和72(E71-E72)是使用N，N-二異丙基乙胺作為堿的乙腈溶液，通過由(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)分別與碘乙烷和環(huán)丁基溴進(jìn)行烷基化作用制備得到。實(shí)施例73(R)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E73)使用E70中所述的方法由(R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D16)制備得到標(biāo)題化合物E73。MS電噴射(+ve)355(MH+)。實(shí)施例74(2R，5S)和(2S，5R)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(E74)標(biāo)題化合物(E74)是使用N，N-二異丙基乙胺作為堿的乙腈溶液，通過由(2R，5S)和(2S，5R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪(D17)與異-丙基碘的烷基化作用制備得到的。MS電噴射(+ve)369(MH+)。實(shí)施例75(2S，6S)-1-乙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪鹽酸鹽(E75)將(3S，5S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二甲基哌嗪(D18)(0.135g)、無水碳酸鉀(0.114g)、碘乙烷(0.066ml)和乙腈(2ml)在微波裝置中于120℃加熱20分鐘，并使其冷卻。過濾無機(jī)物，并將濾液蒸發(fā)成樹膠狀，將其在硅膠色譜上純化，用0-5％甲醇的氨水(methanolicammonia)(2M)的DCM溶液洗脫。將生成的游離堿溶于DCM(3ml)中，并用HCl/Et2O(1.0M，3ml)處理，并通過用溫和的氬氣流吹掃(blowingdown)將生成的懸浮液蒸發(fā)至干，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(E75)(0.12g)。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.08-1.34(9H，m)，1.47-1.77(4H，br.m)，2.99(4H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.37-3.45(1H，m)，～3.46-3.63(1H，br.m，部分被H2O信號隱蔽(obscured))，3.68-3.83(2H，br.m)，3.93-3.96和4.17-4.29(2xm，總共4H)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)；LCMS電噴射(+ve)355(MH+)。實(shí)施例76(S)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪鹽酸鹽(E76)將((S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D23)(0.10g)、4-氟芐腈(0.12g)和碳酸鉀(0.18g)的DMSO(4ml)溶液于140℃加熱6小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至最小量，并再溶于甲醇中，并裝載在SCX二氧化硅(10g)上。將SCX柱(cartridge)用甲醇(80ml)洗，并然后用2M氨的甲醇(80ml)溶液洗脫，得到粗產(chǎn)物，將其通過WatersMassDirectedAuto制備型HPLC(洗脫液0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸乙腈；梯度10-100％)純化。合并含所需產(chǎn)物的級分，得到甲酸鹽形式的產(chǎn)物，將其在DCM/乙醚的1NHCl(1ml)中轉(zhuǎn)化為HCl鹽。蒸發(fā)除去溶劑(由丙酮共蒸發(fā)3次)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E76)(47mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.30(7H，m)，1.40-1.81(6H，m)，2.78-3.21(6H，m)，3.33(2H，m)，3.42-3.83(1H加上水)，3.97(2H，m)，4.11加4.45(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.58加4.78(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)。LCMS電噴射(+ve)355(MH+)。實(shí)施例77(S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪鹽酸鹽(E77)標(biāo)題化合物(E77)是使用實(shí)施例76的方法，由(S)-1-環(huán)丁基)-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D25)和4-氟芐腈制備得到的。LCMS電噴射(+ve)367(MH+)。實(shí)施例78(S)-1-異丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E78)將(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D29)(0.2g)、2-氰基-5-溴吡啶(0.14g)和碳酸鉀(0.22g)在DMSO(4ml)中于120℃攪拌2小時。冷卻后，濾出碳酸鉀，并將DMSO濾液用MeOH(20ml)稀釋。將粗的混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，將其首先用MeOH(50ml)洗，并然后用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫。將產(chǎn)物進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于DCM(10ml)中并用1NHCl的乙醚溶液處理，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(E78)(30mg)。LCMS電噴射(+ve)356(MH+)。1HNMR[DMSO-d6]δ1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，d，J＝6.5Hz)，1.54-1.74(4H，m)，2.98-3.16(5H，m)，3.23-3.68(3H，m)，3.83-4.45(5H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)，10.9(1H，bs)實(shí)施例79(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E79)將(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D29)(1.5g)的水(5ml)溶液用固體K2CO3處理。將生成的油狀物用EtOAc(25ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到游離堿形式的(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(1g)。將5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)(0.13g)在脫氣干燥的二噁烷(3ml)中的溶液用三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(30mg)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(60mg)裝料。在一片氬氣下將該深色的懸浮液于室溫?cái)嚢?0分鐘。向此反應(yīng)中加入(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(0.15g)的脫氣二噁烷(2ml)溶液，隨后加入叔丁醇鈉(0.11g)。將反應(yīng)混合物于90℃攪拌2小時。在使該反應(yīng)冷卻至室溫后，加入MeOH(20ml)，并將粗的反應(yīng)混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗，并然后用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫。將產(chǎn)物進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液處理，得到固體的標(biāo)題化合物(E79)(150mg)。LCMS電噴射(+ve)399(MH+)。1HNMR[DMSO-d6]δ1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，m)，1.54-1.74(4H，m)，2.98-3.16(5H，m)，3.23-3.68(3H，m)，3.83-4.45(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)，10.55(1H，bs)。實(shí)施例80(S)-1-異丙基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E80)標(biāo)題化合物(E80)是通過使用實(shí)施例78的方法，在140℃使(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D29)和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)反應(yīng)制備得到的。LCMS電噴射(+ve)356(MH+)。實(shí)施例811-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E81)標(biāo)題化合物(E81)是使用實(shí)施例89中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和6-溴-2-甲基喹啉制備得到的。LCMS電噴射(+ve)395(MH+)。實(shí)施例82-85(E82-E85)實(shí)施例82-85是按照實(shí)施例2中相似的方法，在碳酸鉀存在下通過使(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽(D29)和相應(yīng)的芳基氟的DMSO溶液反應(yīng)制備得到的。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例86(S)-1-異丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E86)將1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)(0.2g)的DMF(20ml)溶液用EDC(0.33g)處理，隨后用HOAt(10mg)處理。5分鐘后，加入(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(D27)(0.12g)，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(0.3ml)，并將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)除去DMF，并將殘余物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之間分配。干燥EtOAc層(MgSO4)并過濾，將濾液吸收到硅膠(2g)上，并然后通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含產(chǎn)物的級分，并將游離堿溶于MeOH(1ml)中，并用乙醚的HCl(1ml)溶液處理，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E86)(0.1g)。LCMS電噴射(+ve)356(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45-1.75(4H，m)，2.98-3.16(4H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.81-3.84(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.33-4.43(5H，m)，6.93(1H，d，J＝9.2Hz)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，10.9(1H，br.s)實(shí)施例87(S)-1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E87)在微波反應(yīng)器中，將(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29得到的游離堿化合物)(0.14g)、2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)(0.1g)和碳酸鉀(0.15g)在DMSO(1.5ml)中于120℃攪拌5分鐘。將該反應(yīng)按照實(shí)施例78中所述的進(jìn)行處理，并將純化的游離堿溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl溶液(2ml)處理，得到白色固體的標(biāo)題的鹽酸鹽(E87)(50mg)。LCMS電噴射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，m)，1.6-1.95(4H，m)，2.98-3.2(5H，m)，3.40-3.68(3H，m)，3.93-4.80(5H，m)，8.29(1H，s)，8.36(1H，s)。實(shí)施例88(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E88)在微波反應(yīng)器中，將(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29制備得到游離堿化合物)(0.10g)、3-氯-6-三氟甲基-噠嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)(0.071g)和碳酸鉀(0.1g)在DMSO(1.5ml)中于120℃攪拌5分鐘。將反應(yīng)按照實(shí)施例78所述的進(jìn)行處理，并將純化的游離堿溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl溶液(2ml)處理，得到白色固體的標(biāo)題的鹽酸鹽(E88)(92mg)。LCMS電噴射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34-1.39(6H，m)，1.47-1.85(4H，m)，2.75-3.2(5H，m)，3.30-3.90(4H，m)，4.6(4H，m)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(1H，d，J＝9.6Hz)，11.15(1H，bs)。實(shí)施例89(S)-1-異丙基-4-[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E89)將三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(30mg)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(60mg)加入到(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(由D29制備得到游離堿化合物)(0.134g)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)(0.12g)的脫氣二噁烷(3ml)溶液中。隨后加入叔丁醇鈉(0.1g)。將反應(yīng)在PersonalChemistry微波反應(yīng)器中于120℃進(jìn)行5分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物用甲醇(10ml)稀釋，濾出該固體，并將濾液應(yīng)用于SCX樹脂柱上。最初用甲醇洗脫，隨后用甲醇的氨水(2M)洗脫。將含氨的洗脫液濃縮成樹膠狀，并進(jìn)一步通過硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脫。將合適的級分蒸發(fā)，得到游離堿，將其溶于DCM(3ml)中，并用乙醚的1MHCl溶液(2ml)處理，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(E89)(56mg)。MS電噴射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.29(3H，m)，1.4-1.5(8H，m)，1.8-1.9(4H，m)，2.98-3.2(3H，m)，3.45-3.57(3H，m)，4.0-4.08(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.6-4.78(1H，s)，8.5(2H，s)。實(shí)施例901-異丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪鹽酸鹽(E90)在氬氣下，向1-溴-4-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯(0.1g)的干燥脫氣二噁烷(1.9ml)的溶液中加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.008g)，隨后加入2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.023g)。15分鐘后在氬氣下，向此溶液中加入作為溶液的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.072g)的干燥脫氣二噁烷(1.9ml)溶液。隨后加入叔丁醇鈉(0.025g)，并于100℃加熱3小時。冷卻后，濾出該固體，并將濾液應(yīng)用于SCX樹脂柱。最初用甲醇洗脫，隨后用甲醇的氨水(10％)洗脫。將含氨的洗脫液濃縮成樹膠狀，將其進(jìn)一步通過硅膠色譜法純化，用DCM/甲醇的氨水(2M，0-10％)洗脫。蒸發(fā)合適的級分，得到游離堿，將其溶于乙酸乙酯(3ml)中，并用乙醚的HCl溶液(1.0M，5ml)處理。通過用溫和的氬氣流吹掃將生成的懸浮液蒸發(fā)至干，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(E90)(0.07g)。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.54-1.82(4H，br.m)，2.87-3.14(6H，br.m)，3.37-3.55(4H，m)，3.97(2H，br.m)，4.28(1H，br.d，J＝13Hz)，4.54(1H，br.d，J＝10Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.63(3H，m)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，8.11(2H，m)；LCMS電噴射(+ve)460(MH+)。實(shí)施例911-異丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪鹽酸鹽(E91)標(biāo)題化合物(E91)是按照實(shí)施例90所述的相似方法使用6-溴喹啉制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.58-1.85(4H，br.m)，2.87-3.12(6H，br.m)，3.37-3.58(4H，br.m)，4.05(2H，br.m)，4.30(1H，br.m)，4.55(1H，br.m)，7.47(1H，d，J＝3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，5Hz)，7.98(1H，dd，J＝10，3Hz)，8.08(1H，d，J＝10Hz)，8.77(1H，d，J＝8Hz)，8.85(1H，dd，J＝5，1Hz)；LCMS電噴射(+ve)367(MH+)。實(shí)施例92-95(E92-E95)實(shí)施例92-95是使用實(shí)施例90中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合適的芳基溴制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例961-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E96)在氬氣下向5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)(1.4g)的干燥脫氣的二噁烷(10ml)溶液中加入三(二亞芐基丙酮)鈀(O)(0.24g)，隨后加入2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.49)。30分鐘后在氬氣下向此溶液中加入作為溶液的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(1.5g)的干燥脫氣的二噁烷(8ml)溶液，隨后加入叔丁醇鈉(1.1g)，并將生成的混合物加熱回流2小時。冷卻后，將反應(yīng)用EtOAc(20ml)稀釋，并用飽和的NH4Cl溶液終止。將混合物倒入到分液漏斗中，并進(jìn)一步用EtOAc(30ml)稀釋，并用過量的飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗。將EtOAc溶液應(yīng)用于SCX樹脂柱。最初用EtOAc和甲醇洗脫，隨后用甲醇的氨水(10％)洗脫。將含氨的洗脫液濃縮成樹膠狀，將其預(yù)先通過柱色譜法[硅膠，用(15％)甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脫]純化，隨后進(jìn)一步通過色譜法[硅膠，梯度洗脫(0-10％)甲醇的氨(2M)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)合適的級分，得到固體的游離堿(1.2g)，將其溶于熱的甲苯中，過濾，并通過減少體積由甲苯結(jié)晶。進(jìn)一步由EtOAc(×3)結(jié)晶，得到純的游離堿形式的晶體(0.6g)。將該游離堿溶于EtOAc/DCM(1∶1)中，并用乙醚的HCl(1.0M)處理直至上清液保持pH為2為止。在氬氣下將該白色沉淀過濾，并用EtOAc、乙醚和石油醚洗，隨后真空干燥。將此鹽酸鹽溶于熱的EtOH中，過濾，并通過減少體積由EtOH結(jié)晶。過濾該晶體，并用冷的EtOH、EtOAc、乙醚和石油醚洗，隨后真空干燥，得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(E96)(0.32g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.53-1.79(4H，br.m)，2.82-3.17(6H，br.m)，3.39(2H，br.m)，3.47(1H，m)，3.64(1H，br.m)，3.97(2H，br.m)，4.23(1H，br.d，J≈14Hz)，4.49(1H，br.d，J≈13Hz)，7.43(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.00(1H，br.s)；LCMS電噴射(+ve)385(MH+)。實(shí)施例971-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪鹽酸鹽(E97)標(biāo)題化合物(E97)是按照實(shí)施例96中所述的相似方法，使用5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)和1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制備的游離堿化合物)制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.53-1.83(6H，m)，2.15(2H，m)，2.39(2H，br.m)，2.70(1H，m)，2.84(1H，m)，2.96(3H，m)，3.07(1H，m)，3.32(2H，br.m)，3.52-3.68(2H，m)，約4.0(2H，br.，部分被H2O信號隱蔽)，4.22(1H，br.d，J≈14Hz)，4.46(1H，br.，J≈14Hz)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.54(1H，br.)；LCMS電噴射(+ve)411(MH+)。實(shí)施例981-異丙基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪鹽酸鹽(E98)在氬氣下，在攪拌下將1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.116g)、4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)(0.2g)和無水碳酸鉀(0.347g)在干燥的DMSO中于150℃加熱2小時。將冷卻的混合物用甲醇稀釋，并應(yīng)用于SCX樹脂柱。將該柱最初用甲醇洗脫，并然后用甲醇的氨水(2M)洗脫。濃縮含氨的洗脫液，并將生成的膠狀物進(jìn)一步通過硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脫。將由此獲得的游離堿溶于DCM(5ml)中，并用乙醚的HCl溶液(1.0M，5ml)處理。通過用溫和的氬氣流吹掃將生成的懸浮液蒸發(fā)至干，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(E98)(0.117g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.63(2H，m)，1.75(2H，m)，2.89(1H，br.m)，3.02-3.14(5H，m)，3.38(2H，m)，3.47(1H，m)，3.65(1H，m)，4.11(2H，br.m)，4.24(1H，br.d，J≈14Hz)，4.48(1H，br.d，J≈14Hz)，7.15(1H，dd，J＝7，3Hz)，7.65(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，d，J＝7Hz)，11.10(1H，br.)；LCMS電噴射(+ve)342(MH+)。實(shí)施例99-102(E99-E102)實(shí)施例99-102是使用實(shí)施例90中所述的方法，若合適由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)或1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D7)和4-碘-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet，M.Marull，O.Lefebvre，和M.Schlosser，Eur.J.Org，Chem.，2003，1559-1568)或3-氯-6-三氟甲基噠嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制備得到；或者使用實(shí)施例98中所述的方法用4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)或2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例103(R)-1-異丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E103)將(S)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D32)(305mg)、二異丙基乙胺(0.38ml)和1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(由D34制備得到游離堿化合物)(299mg)的MeCN(3ml)混合物在微波爐中于170℃加熱10分鐘并蒸發(fā)。將殘余物在EtOAc(10ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)之間分配。收集有機(jī)層，用水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度1-4％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿化合物，將其通過再溶于DCM中并然后用過量的氯化氫(4M的1，4-二噁烷溶液)處理轉(zhuǎn)化為HCl鹽，蒸發(fā)并然后由EtOH結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E103)(72mg)。MS電噴射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.08(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.21(1H，m)，3.94(2H，m)，3.69(1H，m)，3.55-2.83(10H，m)，2.97(1H，m)，1.81-1.33(4H，m)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)。實(shí)施例104(S)-1-異丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E104)將(R)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D33)(305mg)、二異丙基乙胺(0.38ml)和1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(由D34制備得到游離堿化合物)(299mg)的MeCN(3ml)混合物按照實(shí)施例103中所述的進(jìn)行反應(yīng)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(E104)(82mg)。MS電噴射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.08(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.21(1H，m)，3.94(2H，m)，3.69(1H，m)，3.55-2.83(10H，m)，2.97(1H，m)，1.81-1.33(4H，m)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)。實(shí)施例1051-異丙基-4-[1-(4-環(huán)丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E105)向溶于DMSO(5ml)中的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.25g)和環(huán)丙基-4-氟苯基酮(0.3g)中加入碳酸鉀(0.37g)。將反應(yīng)于140℃加熱2小時。將混合物冷卻后，濾出無機(jī)物。將濾液用MeOH(20ml)稀釋，并然后倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH溶液(50ml)洗脫，并然后進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于MeOH(4ml)中，并用1NHCl的乙醚(2ml)溶液處理，得到固體的標(biāo)題化合物(E105)(51mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]0.93(4H，m)1.27(6H，d，J＝6.4Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.77-3.14(7H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.92-4.56(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.89(2H，d，J＝9.2Hz)，10.6(1H，brs)。MS電噴射；(+ve離子)384(MH+)。實(shí)施例106-115(E106-115)實(shí)施例106-115是使用實(shí)施例105中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合適的取代的芳基氟制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1161-丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E116)將1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(D34)(0.3g)的干燥DCM(10ml)溶液用三乙胺(0.25ml)和丙醛(0.25ml)處理。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.7g)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用1NNaOH(2ml)處理，并在室溫下攪拌15分鐘，隨后加入水(20ml)和DCM(20ml)。干燥該有機(jī)層(MgSO4)并過濾，并將濾液吸收到硅膠(5g)上，并通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，并將游離堿溶于MeOH(1ml)中，并用乙醚的HCl溶液處理，得到固體的標(biāo)題化合物(E116)(50mg)。MS電噴射；(+ve離子)341(MH+)。實(shí)施例1171-異丙基-4-[1-(2-甲基-4-喹啉基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E117)向4-氯-2-甲基-喹啉(0.16g)在脫氣干燥的二噁烷(3ml)中的溶液中填充三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(30mg)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(60mg)。在一片氬氣下，將深色的懸浮液于室溫?cái)嚢?0分鐘。向此反應(yīng)中加入1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(0.2g)的脫氣二噁烷(2ml)溶液，隨后加入磷酸鉀(0.35g)。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌2小時。使反應(yīng)冷卻至室溫后，加入MeOH(20ml)，并將粗的反應(yīng)混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫，并進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液處理，得到固體的標(biāo)題化合物(E117)(150mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.42(6H，d，J＝6.8Hz)，1.98-2.03(4H，m)，2.79(3H，s)，3.08-3.29(4H，m)，3.55-3.65(6H，m)，4.22-4.25(2H，m)，4.7-4.85(1H，m)，7.08(1H，m)，7.69(1H，m)7.69(1H，t，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d)，7.92(1H，t，J＝8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)。MS電噴射(+ve離子)381(MH+)。實(shí)施例1181-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E118)向6-溴-2-甲基-喹啉(0.25g)的脫氣干燥的二噁烷(3ml)溶液中填充三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(40mg)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(70mg)。在一片氬氣下，將深色的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時。向此反應(yīng)中加入1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(0.269g)的脫氣二噁烷(2ml)溶液，隨后加入叔丁醇鈉(0.35g)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌2小時。使反應(yīng)冷卻至室溫后，加入MeOH(20ml)，并將粗的混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫，并進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液處理，得到固體，將其由CH3CN重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(E118)(100mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.69-1.80(4H，m)，2.89(3H，s)，2.98-3.18(4H，m)，3.38-3.70(5H，m)，3.9-4.50，(5H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.1(1H，d，J＝9.6Hz)，8.7(1H，d，J＝8.8Hz)，10.98(1H，brs)。MS電噴射(+ve離子)381(MH+)。實(shí)施例1191-異丙基-4-[1-(異喹啉-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E119)標(biāo)題化合物(E119)是按照與實(shí)施例118相似的方法由5-溴異喹啉制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。MS電噴射(+ve離子)367(MH+)。實(shí)施例120-125實(shí)施例120-125是使用實(shí)施例118的方法由合適的4-溴芳基前體制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。對于實(shí)施例123-125的芳基溴化物前體分別是按照說明37、39和40中所述的方法制備的。實(shí)施例1261-異丙基-4-[1-(4-氰基甲基羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E126)標(biāo)題化合物(E126)是使用實(shí)施例118中所述的條件由5-(4-溴苯基)-異噁唑制備得到。MS電噴射(+ve離子)383(MH+)。1HNMR數(shù)據(jù)與衍生自異噁唑的開環(huán)產(chǎn)物一致。實(shí)施例127和128實(shí)施例127和128是根據(jù)實(shí)施例105的方法，使2-氯-5-三氟甲基-吡啶和2-氯-3-氰基-吡嗪分別與1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反應(yīng)制備得到。最終產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1291-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E129)將1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二鹽酸鹽(D1步驟1的產(chǎn)物)(0.30g)、5-溴-吡啶-2-腈(0.23g)和碳酸鉀(0.3g)在DMSO(1.5ml)中于160℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)按照實(shí)施例78中所述的進(jìn)行后處理，得到固體的標(biāo)題化合物(E129)(89mg)。LCMS電噴射(+ve)342(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.41(6H，d，J＝12.8Hz)，1.7-1.97(4H，m)，3.0-3.16(6H，m)，3.56-3.75(4H，m)，4.0-4.1(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)。實(shí)施例130和131實(shí)施例130和131是按照實(shí)施例118中所述的方法，使5-溴-2-甲基-吡啶和4-氯-2-甲基-吡啶分別與1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反應(yīng)制備得到。最終產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例132和133實(shí)施例132和133是使用實(shí)施例105所述的方法分別由2-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(D35)和2-氯-5-(二甲基氨基羰基)吡啶(D36)制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1341-異丙基-4-{1-[4-(異噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽(E134)標(biāo)題化合物(E134)是使用實(shí)施例117中所述的條件由5-(4-溴苯基)-異噁唑制備得到。MS電噴射(+ve離子)383(MH+)。1HNMR數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1351-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E135)在氬氣下，向溶于干燥脫氣的二噁烷(15ml)中的5-溴-2-三氟甲基吡啶(1.4g)(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.24g)和2-二環(huán)己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.49g)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時，隨后在氬氣下加入到溶于干燥脫氣的二噁烷(10ml)中的1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(1.5g)(D8)中。將叔丁醇鈉(1.1g)加入到反應(yīng)中，然后在氬氣下將其在油浴中于120℃加熱2小時。在此點(diǎn)，將反應(yīng)冷卻，用EtOAc(10ml)稀釋，并移液到isoluteSCX(20g)柱上。將此柱用EtOAc(60ml)洗，隨后用MeOH(150ml)洗。然后將反應(yīng)產(chǎn)物使用10％氨的MeOH溶液從柱上洗脫下來。合并含產(chǎn)物的級分，由甲苯蒸發(fā)，并進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。合并含產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)并由甲苯再次蒸發(fā)，得到固體形式的游離堿(1.2g)。將該游離堿用乙醚研磨，然后真空干燥，并溶于EtOAc中。將此溶液通過玻璃纖維濾紙過濾，并且該游離堿在加熱后結(jié)晶，減少體積并冷卻。由EtOAc再進(jìn)行兩次重結(jié)晶，得到純的游離堿(0.7g)。將該游離堿吸收到EtOAc中，并加入HCl的乙醚(1M)溶液。在氬氣下過濾沉淀的鹽酸鹽，并用乙醚和戊烷洗，隨后真空干燥。將該白色固體溶于EtOH中，通過玻璃纖維濾紙過濾，并由熱的EtOH結(jié)晶，減少體積，得到白色晶體的標(biāo)題化合物(E135)(0.42g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.57-1.87(4H，m)，1.97-2.14(1H，m)，2.24和2.43(2xm，總共1H)，2.85-3.22(5H，m)，3.39-3.76(6H，m)，3.90-4.08(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，d，J＝3Hz)，10.63和10.74(2xbrs.以～2∶1比例，總共1H)；LCMS電噴射(+ve)399(MH+)和421(MNa+)。實(shí)施例1361-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E136)標(biāo)題化合物(E136)是按照實(shí)施例135中所述的相似方法使用1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和5-溴-2-三氟甲基吡啶制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.58-1.83(6H，m)，2.01-2.24和2.33-2.46(2xm，總共6H)，2.75(1H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.28-3.57和3.57-3.83(2xm，總共6H)，3.96-4.05(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.14和11.27(2xbr.m，以～2∶1比例，總共1H)；LCMS電噴射(+ve)411(MH+)。實(shí)施例1371-環(huán)丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E137)標(biāo)題化合物(E137)是按照實(shí)施例98中所述的相似方法使用1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.51-1.83(6H，m)，2.01-2.23(3H，m)，2.37-2.49(3H，m)，2.72-3.15(5H，m)，3.30-3.85(6H，m)，4.01-4.10(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝7，3Hz)，7.64(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，d，J＝7Hz)，11.19和11.34(2xbr.m，以～2∶1比例，總共1H)；LCMS電噴射(+ve)368(MH+)。實(shí)施例1381-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E138)標(biāo)題化合物(E138)是按照實(shí)施例90中所述的方法使用1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和3-氯-6-三氟甲基噠嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.57(2H，m)，1.82(2H，m)，1.97-2.25和2.34-2.44(2xm，總共2H)，2.94-3.23(5H，m)，3.34-3.97(6H，m)，4.03(1H，m)，4.51(2H，br.t，J≈13Hz)，7.44(1H，d，J＝10Hz)，7.78(1H，d，J＝10Hz)，10.45和10.56(2xbr.m，以～2∶1比例，總共1H)；LCMS電噴射(+ve)400(MH+)。實(shí)施例1391-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E139)標(biāo)題化合物(E139)是按照實(shí)施例98中所述的方法使用1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)制備得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.55(2H，m)，1.81(2H，m)，1.99-2.22和2.31-2.41(2xm，總共2H)，2.92-3.23(5H，m)，3.34-3.92(6H，m)，4.00(1H，m)，4.49(1H，br.d，J≈13Hz)，8.45(1H，s)，8.47(1H，s)，10.36和10.48(2xbr.m，以～2∶1比例，總共1H)；LCMS電噴射(+ve)400(MH+)。實(shí)施例140和141(E140-141)實(shí)施例140和141是使用實(shí)施例90中所述的方法由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和4-碘-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet，M.Marull，O.Lefebvre，和M.Schlosser，Eur.J.Org，Chem.，2003，1559-1568)；或者使用實(shí)施例98中所述的方法，和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例142-149(E142-149)實(shí)施例142-149是由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)或1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)與合適的芳基氟制備得到。按照實(shí)施例1的方法，在碳酸鉀存在下將反應(yīng)物在DMSO中于140℃加熱3小時。實(shí)施例1501-異丙基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E150)將1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)(0.15g)、4-氟苯乙酮(0.16g)和碳酸鉀(0.24g)在DMSO(2ml)中攪拌，并于150℃加熱2小時。將混合物冷卻后，過濾除去無機(jī)物固體。將濾液用MeOH(20ml)稀釋，并倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫，并然后進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿，將其溶于MeOH(4ml)中，并用過量的氯化氫(1NHCl的乙醚溶液)(2ml)處理，由乙腈結(jié)晶后得到固體的標(biāo)題化合物(E150)(16mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.24-1.28(6H，m)，1.59-1.74(4H，m)，2.07-2.32(2H，m)，2.47(3H，s)，2.88-3.25，(5H，m)，3.40-3.87(5H，m)，3.99-4.01(3H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.82(2H，d，J＝9.2Hz)，9.2(1H，brs)。MS電噴射；(+ve離子)372(MH+)。實(shí)施例1511-異丙基-4-[1-(4-丙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E151)標(biāo)題化合物(E151)是使用實(shí)施例150中所述的方法由4-氟苯基乙基甲酮制備得到的。1HNMRδ[DMSO-d6]0.94-0.95(6H，m)，1.55-1.8(7H，m)，2.63-2.68(1H，m)，2.8-3.0(7H，m)，3.39-3.60(4H，m)，3.9-3.98(2H，m)，6.9(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝SHz)。MS電噴射；(+ve離子)386(MH+)。實(shí)施例152-153實(shí)施例E152和153是由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)分別與環(huán)丙基4-氟苯基酮和環(huán)丁基4-氟苯基酮制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1541-異丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E154)將1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(0.12g)(D8)溶于干燥脫氣的甲苯(1ml)中，并向此溶液中加入5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)(0.1g)的甲苯(1ml)溶液和乙酰(2′-二-叔丁基膦-1，1′-聯(lián)苯-2-基)鈀II(20mg)和叔丁醇鈉(100mg)。將反應(yīng)混合物在氬氣下于60℃攪拌過夜。將冷卻的混合物用MeOH(20ml)稀釋，并然后倒入到10gisoluteSCX柱上，將其用MeOH(50ml)洗。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脫，并進(jìn)一步通過柱色譜法[硅膠，不連續(xù)梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]純化。蒸發(fā)含所需產(chǎn)物的級分，得到游離堿。在MeOH(1ml)中用1N乙醚的HCl(1ml)溶液將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到固體的標(biāo)題化合物(E154)(155mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.3-1.43(6H，m)，2.25-2.32(6H，m)，3.55-4.1(13H，m)，7.64(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)。MS電噴射；(+ve離子)411(MH+)。實(shí)施例155-167(E155-E167)實(shí)施例155和156是根據(jù)實(shí)施例154的方法通過使1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和合適的芳基溴反應(yīng)制備得到。實(shí)施例157-167是根據(jù)實(shí)施例118中所述的反應(yīng)條件由合適的芳基溴制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1681-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E168)標(biāo)題化合物(E168)是使用實(shí)施例117中所述的方法由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)(0.2g)和5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)(0.2g)制備得到的。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37-1.41(6H，m)，1.98-2.0(3H，s)，2.2-2.41(2H，m)，3.04-3.29(2H，m)，3.63-4.1(10H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，8.0(2H，J＝8.4Hz)。MS電噴射(+ve離子)412(MH+)。實(shí)施例1691-異丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E169)標(biāo)題化合物(E169)是按照實(shí)施例E117的方法，使用磷酸鉀作為堿由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和N-(4-溴-2-氟苯基)-乙酰胺制備得到的。1HNMRδ[MeOH-d4]1.39-1.41(6H，m)，2.25-2.34(8H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.55-3.9(9H，m)，4.07-4.08(1H，m)，7.35，(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，8.1(1H，m)。MS電噴射(+ve離子)405(MH+)。實(shí)施例1701-環(huán)丁基-4-[1-(4-乙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E170)標(biāo)題化合物(E170)是按照實(shí)施例150的方法由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和4-氟苯乙酮制備得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.5(3H，s)，1.78-2.0(4H，m)，2.2-2.37(12H，m)，2.90-3.18(3H，m)，3.47-3.64(3H，m)，3.75-4.2(4H，m)，7.72-7.74(4H，dd，J＝6.8Hz)。MS電噴射(+ve離子)384(MH+)。實(shí)施例171-173(E171-E173)實(shí)施例171-173是根據(jù)實(shí)施例150中所述的方法，由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和合適的氟代苯基酮制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1741-異丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E174)標(biāo)題化合物(E174)是按照實(shí)施例37中所述的方法由1-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(D14)、丙酮和三乙酰氧基硼氫化鈉制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。MS電噴射(+ve離子)356(MH+)。實(shí)施例175-178(E175-178)實(shí)施例175-178是按照實(shí)施例150中所述的方法由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和合適的2-氯吡啶中間體制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1791-環(huán)丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E179)實(shí)施例179是使用實(shí)施例150中所述的方法，由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和5-溴-2-氰基吡啶制備得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.78-1.90(6H，m)，2.29-2.36(6H，m)，2.92-3.18(5H，m)，3.49-3.87(6H，m)，4.03-4.18(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝3.2Hz)。MS電噴射(+ve離子)368(MH+)。實(shí)施例1801-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E180)標(biāo)題化合物(E180)是按照實(shí)施例154中所述的方法，在叔丁醇鈉存在下，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和5-溴-2-氰基吡啶制備得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.41(3H，m)，1.74-2.29(7H，m)，3.00-3.37(4H，m)，3.46-3.85(6H，m)，4.05-4.10(3H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.71(1H，d，J＝9.2Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.8Hz)。MS電噴射(+ve離子)356(MH+)。實(shí)施例181和182(E181-E182)實(shí)施例181和182是按照實(shí)施例117所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)分別與5-氯-2-甲基吡啶和4-氯-2-甲基吡啶制備得到，并且所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1831-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E183)標(biāo)題化合物(E183)是按照實(shí)施例180中所述的方法，由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和4-氯-2-甲基-喹啉制備得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38-1.42(6H，m)，2.01-2.05(5H，m)，2.28-2.32(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.5-3.8(8H，m)，3.9-3.95(1H，m)，4.05-4.29(3H，m)，7.08(1H，s)，7.67(1H，m)，7.85-7.94(2H，m)，8.14-8.16(1H，d，J＝8Hz)。MS電噴射(+ve離子)395(MH+)。實(shí)施例184(S)-1-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪鹽酸鹽(E184)標(biāo)題化合物(E184)是按照實(shí)施例89中所述的相似方法，使用6-溴-2-甲基喹啉和(S)-1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29制備得到游離堿化合物)制備得到。按照實(shí)施例89所述的進(jìn)行處理后，將該鹽酸鹽進(jìn)一步使用Watersmassdirectedauto制備型HPLC純化，用0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸的乙腈溶液(梯度0-100％)洗脫。蒸發(fā)合適的級分，得到甲酸鹽形式的所需產(chǎn)物，將其溶于MeOH(2ml)中，用乙醚的HCl1M(2ml)溶液處理，并然后蒸發(fā)至干，得到淡黃色樹膠狀的標(biāo)題化合物(E184)。MS電噴射(+ve)395(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.29(3H，m)，1.41.5(8H，m)，1.9-2.05(4H，m)，2.9(3H，s)，2.98-3.2(3H，m)，3.45-3.57(3H，m)，4.0-4.08(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.6-4.78(1H，s)，7.69(1H，s)，7.78-7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，s)，8.78-8.81(1H，d，J＝8.8Hz)。實(shí)施例1851-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪鹽酸鹽(E185)標(biāo)題化合物(E185)是按照實(shí)施例117的方法由5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)和1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)制備得到的。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.27-1.29(6H，d，J＝8Hz)，1.5-1.78(4H，br，m)，2.35(3H，s)，2.85-3.15(6H，br，m)，3.35-3.70(4H，br，m)，3.92-4.0(2H，br，m)，4.21-4.51(2H，br，m)，7.08-7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86-7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，10.89-11.00(1H，br，s)。LCMS電噴射(+ve)398(MH+)。實(shí)施例186-189(E186-E189)實(shí)施例186和187是按照實(shí)施例117的方法由5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)分別與1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制備得到游離堿化合物)制備得到。實(shí)施例188和189是按照實(shí)施例118的方法由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制備得到游離堿化合物)分別與3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)和5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1901-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E190)標(biāo)題化合物(E190)是使用實(shí)施例88中所述的方法由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制備得到游離堿化合物)和3-氯-6-三氟甲基-噠嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制備得到。LCMS電噴射(+ve)398(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.86-2.02(6H，m)，2.33-2.37(4H，m)，2.78-2.89(1H，m)，2.91-3.12(2H，m)，3.23.3.28(1H，m)，3.44-3.54(6H，m)，3.71-3.75(1H，m)，4.30-4.42(2H，m)，4.67-4.70(2xm，1H)，7.95(1H，d，J＝10Hz)和8.00(1H，d，J＝10Hz)。實(shí)施例1911-異丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪鹽酸鹽(E191)標(biāo)題化合物(E191)是使用實(shí)施例89中所述的方法由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制備得到。LCMS電噴射(+ve)386(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，d，J＝7Hz)，1.59-1.78(4H，m)，2.77-3.05(6H，m)，3.37-3.58(4H，m)，4.00-4.05(2H，2xm)，4.21-4.26(1H，2xm)，4.47-4.52(1H，2xm)，8.62(2H，s)和10.31(1H，bs)。實(shí)施例192-194(E192-194)實(shí)施例192-194是按照實(shí)施例118的方法由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)分別與5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)、3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)和5-(4-溴-苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例195-197(E195-197)實(shí)施例195和196是使用實(shí)施例88中所述的方法，由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)分別與2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)和3-氯-6-三氟甲基噠嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制備得到。實(shí)施例197是使用實(shí)施例89中所述的方法，由1-環(huán)丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D10)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制備得到。產(chǎn)物所顯示的1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例1981-異丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(E198)標(biāo)題化合物(E198)是使用實(shí)施例89所述的方法由1-異丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷(D8)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制備得到。LCMS電噴射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.35(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.98-3.30(4H，m)，3.55-3.73(6H，m)，3.83-3.86(1H，m)，4.02-4.21(3H，m)和8.53(2H，s)。縮寫DCM二氯甲烷DMSO二甲亞砜DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑h小時min分鐘rt室溫TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃在本說明書中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們整個引入作為參考，就象每個單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述那樣。生物學(xué)數(shù)據(jù)根據(jù)下列方法可以制備含組胺H3受體的膜(i)組胺H3細(xì)胞系的產(chǎn)生將編碼人組胺H3基因的DNA(Huvar，A.等(1999)克隆到夾持載體(holdingvector)，pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通過用酶BamH1和Not-1對質(zhì)粒DNA限制消化，并連接到用相同酶消化的誘導(dǎo)型表達(dá)載體pGene(InVitrogen)中，這樣將它的cDNA從這種載體中分離出來。如美國專利號5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述運(yùn)行GeneSwitchTM體系(一種在沒有誘導(dǎo)劑的情況下轉(zhuǎn)基因表達(dá)關(guān)掉以及在誘導(dǎo)劑存在下轉(zhuǎn)基因表達(dá)接通的體系)。在50μgml-1下，連接的DNA被轉(zhuǎn)化為感受態(tài)的(competent)DH5α大腸桿菌宿主細(xì)菌細(xì)胞并平鋪到含ZeocinTM(是一種允許對存在于pGene和pSwitch上的shble基因進(jìn)行細(xì)胞表達(dá)選擇的抗生素)的LuriaBroth(LB)瓊脂上。含重新連接(re-ligated)質(zhì)粒的菌落通過限制性分析確認(rèn)。從含pGeneH3質(zhì)粒的宿主細(xì)菌的250ml培養(yǎng)物中制備用于轉(zhuǎn)染為哺乳動物細(xì)胞的DNA，接著使用DNA制備試劑盒(QiagenMidi-Prep)按照廠商的指示(Qiagen)進(jìn)行分離。在使用前24小時，將先前用pSwitch調(diào)節(jié)性質(zhì)粒(InVitrogen)轉(zhuǎn)染的CHOK1細(xì)胞以2×10e6細(xì)胞每T75瓶接種到完全培養(yǎng)基中，該完全培養(yǎng)基含有HamsF12(GIBCOBRL，LifeTechnologies)介質(zhì)，補(bǔ)充有10％v/v透析的胎兒牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml-1)。使用Lipofectamineplus根據(jù)廠家指南(InVitrogen)將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染為所述細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后48小時，將細(xì)胞置于補(bǔ)充有500μgml-1zeocinTM的完全培養(yǎng)基中。選擇10-14天后，10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培養(yǎng)基，引起受體表達(dá)。誘導(dǎo)18小時后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)從瓶中分離細(xì)胞，用pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌數(shù)次后，接著再懸浮在分選(Sorting)培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有極限必需培養(yǎng)基(MEM)，沒有酚紅，并且補(bǔ)充有Earles鹽和3％的FoetalCloneII(Hyclone)。通過用兔多克隆抗體4a染色，檢查約1×10e7細(xì)胞的受體表達(dá)，所述兔多克隆抗體4a針對組胺H3受體的N-末端結(jié)構(gòu)域，在冰上培養(yǎng)60分鐘，接著在分選培養(yǎng)基中洗滌兩次。通過用山羊抗兔抗體在冰上培養(yǎng)細(xì)胞60分鐘，與Alexa488熒光標(biāo)記(分子探針)結(jié)合，測定受體結(jié)合抗體。用分選培養(yǎng)基再洗滌兩次后，將細(xì)胞通過50μmFilconTM(BDBiosciences)過濾，然后在裝有自動細(xì)胞沉積裝置(AutomaticCellDepositionUnit)的FACSVantageSE流式細(xì)胞儀上進(jìn)行分析。對照細(xì)胞是以類似方式處理的非誘導(dǎo)細(xì)胞。將正染色細(xì)胞以單細(xì)胞形式分選到96孔板中，該96孔板中含有含500μgml-1ZeocinTM的完全培養(yǎng)基，并且在通過抗體和配體結(jié)合研究對受體表達(dá)進(jìn)行再次分析之前，讓其膨脹。選擇一種克隆3H3用于膜制備。(ii)由培養(yǎng)細(xì)胞中制備膜本方案的所有步驟在4℃下進(jìn)行并且使用預(yù)冷卻的試劑。將所述的細(xì)胞顆粒(pellet)再懸浮在10體積的含50mMN-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的緩沖液A2(pH7.40)中，補(bǔ)充有10e-4M亮肽素(乙?；?亮氨?；?亮氨?；?arginal；SigmaL2884)、25μg/ml桿菌肽(SigmaB0125)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2×10e-6MpepstainA(Sigma)。然后，在1升玻璃韋林氏攪切器中通過2×15秒破裂(burst)將細(xì)胞勻漿，接著以500g離心20分鐘。然后，將所述上清液在48,000g下旋轉(zhuǎn)30分鐘。通過渦流5秒將所述顆粒再懸浮在4體積的緩沖液A2中，接著在Dounce勻漿器中進(jìn)行勻漿(10-15次(stroke))。此時，將配制品等分至聚丙烯試管中并在-70℃下儲存。根據(jù)下列試驗(yàn)可以測試本發(fā)明化合物的體外生物學(xué)活性(I)組胺H3結(jié)合試驗(yàn)將每一試驗(yàn)化合物加入到白壁干凈底部的96孔板中(a)10μl測試化合物(或10μl最終濃度為10mM的iodophenpropit(一種已知的組胺H3拮抗劑))用10％DMSO稀釋至所需濃度；(b)10μl的125I4-[3-(4-碘苯基甲氧基)丙基]-1H-咪唑鎓鹽(iodoproxyfan)(Amersham；1.85MBq/μl或50μCi/ml；比活度～2000Ci/mmol)用試驗(yàn)緩沖液(50mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖液(TRIS)pH7.4，0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA))稀釋至200pM，得到20pM的最終濃度；以及(c)80μl珠/膜混合物通過如下制備通過閃爍親近測定法(SPA)珠型WGA-PVT以100mg/ml懸浮在試驗(yàn)緩沖液中，接著與膜(根據(jù)上述方法制得)混合，然后在試驗(yàn)緩沖液中稀釋，得到80μl的最終體積，其每孔含有7.5μg的蛋白和0.25mg珠-混合物在室溫下在滾筒中預(yù)混合60分鐘。將所述板搖動5分鐘，然后在室溫下靜置3-4小時，接著在WallacMicrobeta計(jì)數(shù)器中進(jìn)行讀數(shù)，采用1分鐘標(biāo)準(zhǔn)化氚計(jì)數(shù)方案。數(shù)據(jù)使用4-參數(shù)邏輯方程進(jìn)行分析。(II)組胺H3功能性拮抗劑試驗(yàn)將每一試驗(yàn)化合物加入到白壁干凈底部的96孔板中(a)10μl測定化合物(或10μl鳥苷5′-三磷酸(GTP)(Sigma)，作為非特異性結(jié)合對照)在試驗(yàn)緩沖液(20mMN-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)+100mMNaCl+10mMMgCl2，pH7.4NaOH)中稀釋至所需濃度；(b)60μl珠/膜/GDP混合物如下制備通過小麥胚芽凝集素-聚乙烯甲苯(WGA-PVT)閃爍親近測定法(SPA)珠以100mg/ml懸浮在試驗(yàn)緩沖液中，接著與膜(根據(jù)上述方法制得)混合，然后在試驗(yàn)緩沖液中稀釋，得到60μl的最終體積，其每孔含有10μg蛋白和0.5mg珠-混合物在4℃在滾筒中預(yù)混合30分鐘，并且在剛剛加入至板中之前，加入最終濃度為10μM的鳥苷5′-二磷酸(GDP)(Sigma；在試驗(yàn)緩沖液中稀釋)；通過搖動30分鐘將所述板在室溫下培養(yǎng)至拮抗劑與受體/珠平衡，接著加入(c)10μl最終濃度為0.3μM的組胺(Tocris)；以及(d)將20μl鳥苷5′[γ35-S]硫代三磷酸酯、三乙胺鹽(Amersham；放射性濃度＝37kBq/μl或1mCi/ml；比活度1160Ci/mmol)在試驗(yàn)緩沖液中稀釋至0.38nM的最終濃度。然后，將所述板在振蕩器上在室溫下培養(yǎng)30分鐘，接著以1500rpm離心5分鐘。在完成離心后的第3至6小時之間，在WallacMicrobeta計(jì)數(shù)器中對該板進(jìn)行讀數(shù)，采用1分鐘標(biāo)準(zhǔn)化氚計(jì)數(shù)方案。數(shù)據(jù)使用4-參數(shù)邏輯方程進(jìn)行分析?；净钚杂米髯钚×?，即沒有向孔中加組胺。結(jié)果實(shí)施例E1-E80、E82-E88、E90-E183和E185-E198的化合物是在組胺H3功能性拮抗劑試驗(yàn)中進(jìn)行測試的，它們的pKb值≥7.5。更特別地，實(shí)施例E1、E2、E4、E8-E17、E25、E30、E31、E33、E35-E46、E54、E56、E59、E61-E70、E78-E79、E86-E88、E90-E91、E96-E97、E102、E104-E105、E118、E129、E135-E139、E150-E151、E154、E168-E170、E179-E180、E183、E185和E198的化合物的pKb值＞8.5，然而更特別地，E2、E36-E38、E79、E96、E135和E150-151的化合物的pKb值＞9.0。最特別地，E96和E135的化合物的pKb值＞9.5。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示芳基、雜芳基、-芳基-X-C3-7環(huán)烷基、-雜芳基-X-C3-7環(huán)烷基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-雜芳基、-芳基-X-雜環(huán)基、-雜芳基-X-雜芳基、-雜芳基-X-芳基或-雜芳基-X-雜環(huán)基；其中R1中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-鹵素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳?；?、或基團(tuán)NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)；X表示化學(xué)鍵、O、CO、SO2、OCH2或CH2O；每個R2和R4獨(dú)立地表示C1-4烷基；R3表示C3-8烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基或-C1-4烷基-C3-6環(huán)烷基；其中R3中的所述C3-6環(huán)烷基基團(tuán)可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、C1-4烷基或三氟甲基基團(tuán)；m和n獨(dú)立地表示0、1或2；p和q獨(dú)立地表示1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，其中R1表示任選被1、2或3個鹵素、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-C(R15)＝NOR16、-NR15COR16、-COC1-6烷基-鹵素、-COC1-6烷基-氰基、氰基或C1-6烷氧基羰基基團(tuán)取代的-芳基；-芳基-X-C3-7環(huán)烷基；-芳基-X-芳基；任選被1、2或3個鹵素或氧代基團(tuán)取代的-芳基-X-雜環(huán)基；任選被C1-6烷基或芳基基團(tuán)取代的-芳基-X-雜芳基；任選被1、2或3個C1-6烷基或-COC1-6烷基基團(tuán)取代的-雜環(huán)基；任選被1、2或3個氰基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或-CONR15R16基團(tuán)取代的雜芳基；任選被1、2或3個氰基或C1-6烷基磺酰基基團(tuán)取代的-雜芳基-X-芳基；-雜芳基-X-雜環(huán)基；或-雜芳基-X-雜芳基。3.如權(quán)利要求2中所定義的式(I)化合物，其中R1表示任選被1、2或3個鹵素、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-C(R15)＝NOR16、-NR15COR16、-COC1-6烷基-鹵素、-COC1-6烷基-氰基、氰基或C1-6烷氧基羰基基團(tuán)取代的苯基、萘基或2，3-二氫-1-茚酮；-苯基-CO-環(huán)丙基或-苯基-CO-環(huán)丁基；任選被C1-6烷基或芳基基團(tuán)取代的-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-異噁唑基；或任選被1、2或3個氰基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或-CONR15R16基團(tuán)取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或苯并噻唑基。4.如權(quán)利要求3中所定義的式(I)化合物，其中R1表示任選被1、2或3個鹵素、多鹵代C1-6烷基、-NR15COR16、-COC1-6烷基或氰基基團(tuán)取代的苯基；-苯基-CO-環(huán)丙基；任選被C1-6烷基或芳基基團(tuán)取代的-苯基-噁二唑基或-苯基-噁唑基；或任選被1、2或3個鹵素、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基或氰基基團(tuán)取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或喹啉基。5.如權(quán)利要求4中所定義的式(I)化合物，其中R1表示在4-位上任選被-COMe、-COEt或氰基基團(tuán)取代的苯基；或任選被甲基或CF3基團(tuán)取代的吡啶基或喹啉基。6.如權(quán)利要求5中所定義的式(I)化合物，其中R1表示-6-CF3-吡啶-3-基。7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物，其中X表示化學(xué)鍵、O或CO。8.如權(quán)利要求7中所定義的式(I)化合物，其中X表示化學(xué)鍵或CO。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物，其中m表示0。10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物，其中n表示0、1或2。11.如權(quán)利要求10中所定義的式(I)化合物，其中n表示0或1。12.如權(quán)利要求10或權(quán)利要求11中所定義的式(I)化合物，其中R2表示甲基。13.如權(quán)利要求11中所定義的式(I)化合物，其中n表示0。14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物，其中q表示1。15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物，其中R3表示C3-8烷基或C3-6環(huán)烷基。16.如權(quán)利要求15中所定義的式(I)化合物，其中R3表示異丙基、異丁基或環(huán)丁基。17.如權(quán)利要求16中所定義的式(I)化合物，其中R3表示異丙基或環(huán)丁基。18.如權(quán)利要求17中所定義的式(I)化合物，其中R3表示異丙基。19.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，其為E1-E198化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，其為1-異丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-{1-[5-(4-甲磺?；交?-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基)-哌嗪；1-異丙基-4-{1-[4-(嗎啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪；1-環(huán)戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；(2R，6S)-1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪；1-異戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-二氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-苯氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2，3-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；(S)-1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-異丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；1-異丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪；1-異丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪；1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；(S)-1-異丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(4-環(huán)丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基1-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基噠嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(4-乙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-環(huán)丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，其為1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；(S)-1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；1-異丙基-4-[1-(4-乙?；交?-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；1-異丙基-4-[1-(4-丙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，其為1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-異丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。24.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療。25.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療神經(jīng)疾病。26.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治療神經(jīng)疾病的藥物中的用途。27.治療神經(jīng)疾病的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者有效量的如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。28.用于治療神經(jīng)疾病的藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。29.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其任選活化的或被保護(hù)的衍生物與式R1-L1化合物反應(yīng)，在式(II)中，R2、R4、m、n、p和q如權(quán)利要求1中所定義，并且R3a如權(quán)利要求1中R3所定義或可轉(zhuǎn)化為R3的基團(tuán)，在式R1-L1中，R1如權(quán)利要求1中所定義并且L1表示合適的離去基團(tuán)如鹵原子，隨后若必需進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)；或(b)使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，在式(III)中，R1、R4、m和q如權(quán)利要求1中所定義并且L2表示OH或合適的離去基團(tuán)，如鹵原子，在式(IV)中，R2、n和p如權(quán)利要求1中所定義，R3a如權(quán)利要求1中R3所定義或可轉(zhuǎn)化為R3的基團(tuán)；或(c)使式(I)化合物或被保護(hù)的轉(zhuǎn)化基團(tuán)脫保護(hù)基；并其后任選(d)互變成其它的式(I)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的具有藥理學(xué)活性的哌啶羰基哌嗪衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療神經(jīng)障礙和精神病中的用途。文檔編號C07D211/00GK1809553SQ200480017562公開日2006年7月26日申請日期2004年4月21日優(yōu)先權(quán)日2003年4月23日發(fā)明者戈登·布魯頓,巴里·S·奧萊克,基肖爾·K·拉納申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司