專利名稱：制備3－異苯并二氫吡喃酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)方法，更具體地涉及一種制備可用于生產(chǎn)某些農(nóng)用化學(xué)品的3-異苯并二氫吡喃酮(3-isochromanone，3-異色滿酮)的方法。
3-異苯并二氫吡喃酮是一種眾所周知的具有下述結(jié)構(gòu)的化合物 化學(xué)文獻(xiàn)中曾經(jīng)描述過其多種制備方法。WO 97/48692中所描述的方法包括用磺酰氯自由基氯化鄰甲苯乙酸形成2-氯甲基苯乙酸，然后用堿使其閉環(huán)形成3-異苯并二氫吡喃酮。類似的方法描述在EP-A-1072580中，其中使用的是氯氣而不是磺酰氯。
WO 97/48692認(rèn)為可以使用任意量的磺酰氯，但是就效率而言，理想的是每摩爾鄰甲苯乙酸使用至少1摩爾的磺酰氯，優(yōu)選每摩爾鄰甲苯乙酸使用多于1摩爾但最多1.5摩爾的磺酰氯。EP-A-1072580認(rèn)為，基于1摩爾的鄰甲苯乙酸，所使用氯氣的量?jī)?yōu)選為0.2-2mol，更優(yōu)選為0.8-1.2mol。然而，在所有實(shí)施例中30g鄰甲苯乙酸均使用了19g氯，也就是每摩爾鄰甲苯乙酸使用大約1.33摩爾氯氣。對(duì)于使用較低比例的氯并沒有說明其有益的效果或作出解釋說明。
從商業(yè)角度考慮上述現(xiàn)有方法的問題在于形成了不需要的過氯化副產(chǎn)物(例如2-二氯甲基苯乙酸和2-氯甲基-α-氯代苯乙酸)，從而降低了由鄰甲苯乙酸起始原料轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮的轉(zhuǎn)化率。本發(fā)明提供了可以克服上述問題的改進(jìn)方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備3-異苯并二氫吡喃酮的方法，它包括下述步驟(a)在自由基引發(fā)劑存在下、在惰性有機(jī)溶劑中使用磺酰氯或氯氣部分氯化鄰甲苯乙酸形成含有2-氯甲基苯乙酸和未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸的反應(yīng)混合物；(b)優(yōu)選在催化量的碘化鉀存在下，使用成鹽堿的水溶液處理來自步驟(a)的反應(yīng)混合物，將2-氯甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮，并形成未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸的鹽；(c)通過相分離技術(shù)從步驟(b)所得到的鄰甲苯乙酸的鹽中分離出3-異苯并二氫吡喃酮，3-異苯并二氫吡喃酮溶解于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，而鄰甲苯乙酸鹽溶解于水溶液中；以及(d)通過控制的酸化由步驟(c)分離出來的水溶液，將分離出來的鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸，并將所形成的鄰甲苯乙酸萃取到適合于步驟(a)使用的溶劑中，在隨后步驟(a)的操作中再次利用該溶劑萃取物。
該方法步驟(a)和步驟(d)中所使用的惰性有機(jī)溶劑對(duì)反應(yīng)物呈惰性，是一類適合用于自由基氯化反應(yīng)的有機(jī)溶劑。溶劑的選擇取決于該方法中的步驟(b)如何進(jìn)行(如下文所討論)，優(yōu)選使用與水不混溶的惰性有機(jī)溶劑。這類溶劑包括，例如芳香烴類例如苯或鹵代或多鹵代的芳香烴類例如單氯苯、二氯苯例如鄰二氯苯、三氯苯、單氟苯、三氟甲基苯、雙(三氟甲基)苯以及氯代三氟甲基苯。
部分氯化反應(yīng)一般是在高溫、通常為20℃-95℃下進(jìn)行。如果氯化劑是磺酰氯，溫度適宜為50℃-90℃，例如60℃-85℃，典型地為75℃-80℃。如果氯化劑是氯氣，溫度適宜為40℃-85℃，例如60℃-85℃，典型地為75℃-80℃。
部分氯化是指特意使氯化劑與鄰甲苯乙酸不充分反應(yīng)。這樣是為了確保反應(yīng)的主要產(chǎn)物為2-氯甲基苯乙酸，含有最少量過氯化產(chǎn)物，并回收循環(huán)利用未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸。該目的可以通過每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.2-1.2摩爾的氯化劑來實(shí)現(xiàn)，例如每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.4-1.2摩爾的氯化劑，適宜地每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.7-1.1摩爾的氯化劑，典型地每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.75-0.99摩爾的氯化劑。
自由基引發(fā)劑可以是適宜的熱源或光源，例如紫外光或者典型地用于引發(fā)自由基反應(yīng)的一類化學(xué)物質(zhì)例如過氧化物、過酸或偶氮化合物。特別適宜的化學(xué)物質(zhì)是2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)和2，2′-偶氮二異丁腈。使用化學(xué)引發(fā)劑的量通常為每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.005-0.1摩爾，例如每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.01-0.05摩爾。
步驟(b)中所使用的成鹽堿適宜為堿或堿土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽、或者碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，碘化鉀的存在可以促進(jìn)閉環(huán)反應(yīng)和提高產(chǎn)率。
該方法中的步驟(b)可以按照下面兩種方式中的任何一種進(jìn)行。或者(1)在控制的pH下，使用成鹽堿的水溶液處理來自步驟(a)的混合物，直接形成3-異苯并二氫吡喃酮和鄰甲苯乙酸鹽；或者(2)在高的pH(也就是在pH高于10，通常高于12)的條件下使用強(qiáng)堿的水溶液從來自步驟(a)的反應(yīng)混合物中萃取出2-氯甲基苯乙酸和鄰甲苯乙酸，得到鄰甲苯乙酸鹽和2-羥甲基苯乙酸鹽的水溶液，適當(dāng)酸化該含水萃取物以將2-羥甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮，并將鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸，并在所加入的與水不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使用成鹽堿調(diào)節(jié)pH從而重新將所述鄰甲苯乙酸轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸鹽。
在(1)中，重要的是步驟(a)中使用的惰性有機(jī)溶劑為與水不混溶的溶劑。這樣一來，在該方法的步驟(c)中溶解于所述溶劑中的3-異苯并二氫吡喃酮就可以直接從溶解于水相中的鄰甲苯乙酸鹽中分離出來。在這種情況下，適宜將pH調(diào)節(jié)為4-8，更適宜為6-8，例如為6-7，典型地為6.3-6.8。在該pH下，2-氯甲基苯乙酸被轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮并形成鄰甲苯乙酸的鹽。pH的調(diào)節(jié)可以方便地通過使用成鹽堿來完成，其通常為堿金屬或堿土金屬的堿。它可以是強(qiáng)堿，通常為氫氧化物或者弱堿例如碳酸氫鹽或者兩者的混合物。因此，例如pH可以通過先加入氫氧化鈉或者優(yōu)選氫氧化鉀進(jìn)行調(diào)節(jié)，接著再使用碳酸氫鈉或者優(yōu)選碳酸氫鉀進(jìn)行微調(diào)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，催化劑用量的碘化鉀可以促進(jìn)閉環(huán)過程。
在(2)中，開始可以使用強(qiáng)的堿金屬或堿土金屬的水溶液(典型的是氫氧化鈉或氫氧化鉀)將2-氯甲基苯乙酸閉環(huán)形成3-異苯并二氫吡喃酮，該3-異苯并二氫吡喃酮在高的pH下開環(huán)形成可溶于水的2-羥基-甲基苯乙酸鹽，然后從由該方法步驟(a)中得到的有機(jī)反應(yīng)混合物中萃取出2-羥甲基苯乙酸和鄰甲苯乙酸鹽。隨后該含水萃取物與相同或不同的與水不混溶的有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，使用例如強(qiáng)的無機(jī)酸例如鹽酸酸化至pH小于4，適宜地至pH1。這樣將2-羥甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化(閉環(huán))為3-異苯并二氫吡喃酮并且再次由鄰甲苯乙酸鹽形成鄰甲苯乙酸。如前面(1)中所述，使用成鹽堿進(jìn)行控制的堿化至pH為4-8，更適宜地為6-8，將鄰甲苯乙酸轉(zhuǎn)化為溶解于水相中的鹽，而3-異苯并二氫吡喃酮保留在溶劑的溶液中。然后該有機(jī)相和水相可以在步驟(c)中使用常規(guī)液相分離技術(shù)進(jìn)行分離。
在該方法的步驟(d)中，鄰甲苯乙酸鹽可以方便地從水相中通過在適合于該方法步驟(a)使用的與水不混溶的溶劑的存在下進(jìn)行控制的酸化而萃取出來。控制地將pH酸化至4或更低，適宜地2-4，尤其是酸化至3-3.6，使鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為溶解于溶劑中的鄰甲苯乙酸。不需要的酸性物質(zhì)殘留在水層中。溶解有鄰甲苯乙酸的溶劑可以通過常規(guī)液相分離技術(shù)從水相中分離出來，從而在隨后的步驟(a)中直接重新利用。
因此，在一典型方法中，將鄰甲苯乙酸使用磺酰氯或氯氣按照如WO97/48692和EP-A-1072580中所述的通用方法進(jìn)行部分氯化。當(dāng)氯化進(jìn)行到所需程度時(shí)，例如超過一半的鄰甲苯乙酸被轉(zhuǎn)化為2-氯甲基苯乙酸時(shí)，使反應(yīng)混合物保持在大約60℃，然后加入水和堿調(diào)節(jié)pH為例如6-8，優(yōu)選pH為6-7。這樣使得2-氯甲基苯乙酸閉環(huán)形成3-異苯并二氫吡喃酮，同時(shí)使得殘余的鄰甲苯乙酸脫質(zhì)子化，將其萃取入水層中。其它的酸性副產(chǎn)物也為它所萃取。
當(dāng)在基本上與水不混溶的溶劑(例如氟苯或氯苯)存在下進(jìn)行酸化時(shí)，水層再次形成溶解于溶劑中的鄰甲苯乙酸。隨后該溶劑可以從水層中分離出來而直接在氯化步驟中再次利用。盡管可以多次充分循環(huán)利用，但是如果雜質(zhì)積累的話可以對(duì)循環(huán)物流進(jìn)行清洗。該措施通過提高鄰甲苯乙酸轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮的效率可用于提高由鄰甲苯乙酸得到3-異苯并二氫吡喃酮的產(chǎn)率。
含有3-異苯并二氫吡喃酮的有機(jī)層可以按照兩種方式之一進(jìn)行處理。該溶劑可以例如通過減壓蒸餾從3-異苯并二氫吡喃酮分離出來以重新進(jìn)行回收或再次利用。這樣得到3-異苯并二氫吡喃酮的熔融物，如果需要的話，它可以進(jìn)一步通過常規(guī)技術(shù)例如蒸餾或結(jié)晶(熔融或溶劑結(jié)晶)進(jìn)行純化?；蛘咴撊軇┛梢允褂脡A性水溶液例如氫氧化鉀處理而萃取出為開環(huán)3-異苯并二氫吡喃酮(2-羥甲基苯乙酸)的水溶液形式的3-異苯并二氫吡喃酮?？梢酝ㄟ^多次萃取或者逆流(counter-current)萃取技術(shù)來促進(jìn)從有機(jī)層中分離出3-異苯并二氫吡喃酮。在有機(jī)溶劑例如苯、氟苯、氯苯、二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、環(huán)己酮或者二氯甲烷存在下，將該含水萃取液酸化至pH為1(使得閉環(huán)形成3-異苯并二氫吡喃酮)，得到3-異苯并二氫吡喃酮的有機(jī)溶液，它可以通過例如溶劑蒸發(fā)或其它常規(guī)技術(shù)分離。
作為替代方式，鄰甲苯乙酸、3-異苯并二氫吡喃酮以及其它的酸性副產(chǎn)物可以使用例如氫氧化鉀水溶液從由步驟(a)得到的反應(yīng)混合物中萃取出來。然后水層可以與溶劑(例如甲苯、鄰二甲苯、氟苯等)混合，在例如60℃下酸化至pH為1，將該鹽的水溶液重新轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮和鄰甲苯乙酸。通過使用成鹽堿例如堿或堿土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或者碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者典型的是碳酸氫鉀將鄰甲苯乙酸和3-異苯并二氫吡喃酮的溶液pH調(diào)節(jié)至4-8，例如6-8優(yōu)選為6-7，從而使得鄰甲苯乙酸和大多數(shù)其它的酸性物質(zhì)從3-異苯并二氫吡喃酮中分離出來。隨后所得到的水層可以再次重新利用，而溶解于溶劑中的3-異苯并二氫吡喃酮既可以直接使用，也可以再通過常規(guī)技術(shù)進(jìn)行純化。
通過下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步解釋和描述。
實(shí)施例1
將鄰甲苯乙酸(346.5g，2.307摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入氟苯(476.2g，4.96摩爾)，反應(yīng)物攪拌加熱至75-80℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(8.9g，0.046摩爾)的氟苯(79.7g，0.83摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(311.4g，2.307摩爾)，同時(shí)保持溫度為75-80℃。完成加料后，混合物在75-80℃放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，加入50％的氫氧化鉀(180.9g，1.615摩爾)，接著加入碘化鉀(1.53g，0.009摩爾)。然后使用20％的碳酸氫鉀調(diào)節(jié)pH至6.3。靜置分層，從有機(jī)相中分離出水相。
放置水相進(jìn)行萃取，鄰甲苯乙酸重新利用。
將有機(jī)相蒸餾除去氟苯，得到3-異苯并二氫吡喃酮粗品286.6g，其濃度為81％w/w(相當(dāng)于232g @100％wt，1.568摩爾)，根據(jù)鄰甲苯乙酸計(jì)算產(chǎn)率為68％。
將水相(1042g)加料至至含有氟苯(524g，5.458摩爾)的反應(yīng)器中，加入36％的鹽酸(55g，0.542摩爾)使pH降至1.0。攪拌有機(jī)相和水相，靜置分層。對(duì)上層的氟苯層(642.2g)進(jìn)行分析表明，其含有3.1％的鄰甲苯乙酸(19.9g，0.13摩爾)，相當(dāng)于最初加料量的6％。該層在接下來的制備中再次重新利用。
實(shí)施例2將鄰甲苯乙酸(3.96kg，26.36摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入氯苯(6kg，53.3摩爾)，反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(2.86kg，21.34摩爾)，同時(shí)保持溫度為75-80℃。完成加料后，混合物在78-80℃放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，加入50％的氫氧化鉀(1.4kg，12.5摩爾)，接著加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)。然后使用20％碳酸氫鉀(11.2kg，22.4摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜置分層，從有機(jī)相中分離出水層。在pH6.8的條件下有機(jī)相進(jìn)一步用碳酸氫鉀水溶液洗滌(4.8kg含有0.06kg即0.6摩爾碳酸氫鉀)。合并兩份含水洗滌物供再次利用。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯和水。加入甲基環(huán)己烷(6kg，61.2摩爾)。該3-異苯并二氫吡喃酮溶液冷卻至-5℃，通過過濾然后再用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮重量為1.8kg(12.2摩爾)，濃度為98％w/w，其中含有至少1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為45％(根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，收率為60％)。
將儲(chǔ)存下來供再次利用的合并的含水洗滌物(大約為15.9kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.1kg，9.6摩爾)使pH降至3.5。兩相靜置分層。對(duì)上層的氯苯層進(jìn)行分析表明，其含有鄰甲苯乙酸(0.96kg，6.4摩爾)，相當(dāng)于最初加料量的24.2％。該層在接下來的制備中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例3將鄰甲苯乙酸(3.04kg，20.3摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入從實(shí)施例2中回收得到的含有回收重新利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(5.23kg濃度為18.3％，相當(dāng)于0.96kg濃度為100％，6.4摩爾)，接著再加入補(bǔ)充量的氯苯(1.5kg/13.3摩爾)，使得總的氯苯加料量為6kg(53.3摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(3.28kg，24.2摩爾)，同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。將溫度調(diào)節(jié)至60℃，依次加入2kg水和50％的氫氧化鉀(2kg，17.8摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，然后使用20％的碳酸氫鉀(10.7kg，21.50摩爾)調(diào)節(jié)pH為6.8。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水相進(jìn)行萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯和水。加入甲基環(huán)己烷(6kg，61.2摩爾)。該3-異苯并二氫吡喃酮溶液冷卻至-5℃，通過過濾然后再用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮重量為1.65kg(濃度為98％w/w，11.15摩爾)。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為45％(根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，收率為58％)。
將儲(chǔ)存下來供再次利用的水相(大約為17.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.36kg，11.9摩爾)使pH降低至3.5。兩相靜置分層后。對(duì)上層的氯苯層進(jìn)行分析表明，其含有鄰甲苯乙酸(1.19 kg，7.9摩爾)，相當(dāng)于最初加料量的29.6％。
放置該層供在隨后的制備中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例4將鄰甲苯乙酸(3.96kg，26.4摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和氣體洗滌器的20升玻璃反應(yīng)器中。向反應(yīng)器中加料至氯苯(6kg)，反應(yīng)物加熱至78-79℃。向容器中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(103g)的氯苯(930g)溶液。接著再在3小時(shí)內(nèi)以穩(wěn)定速率加入磺酰氯(2.86kg，22.19摩爾)。加料完成后，反應(yīng)混合物放置1小時(shí)。向反應(yīng)器中分批加入氫氧化鉀(50％w/w溶液，1.4kg)以控制放熱。然后加入碘化鉀(30％的水溶液，50g)。使用20％的碳酸氫鉀溶液(11.2kg)將pH微調(diào)至6.8。從有機(jī)層中分離出水層并重新再利用。有機(jī)層用水(4.5kg)洗滌，使用20％的碳酸氫鉀溶液(0.3kg)調(diào)節(jié)pH為6.8。從有機(jī)層中分離出水層，并與前面的水層一起再次利用。有機(jī)層蒸餾除去水和部分氯苯供再次利用。然后加入甲基環(huán)己烷(6kg)使得甲基環(huán)己烷∶氯苯比例達(dá)到50∶50％w/w。溶液由65℃冷卻至-5℃，然后將結(jié)晶的3-異苯并二氫吡喃酮純化。形成3-異苯并二氫吡喃酮1.79kg(濃度為98％，11.9摩爾)。分離產(chǎn)率為1.79kg，濃度為98％w/w，11.9mol或者為理論值的45％(根據(jù)消耗的OTAA計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，收率為59％)。將兩份水層(15.9kg)加料至反應(yīng)器中并加入氯苯(4kg)。使用濃鹽酸(32％w/w，1.1kg)調(diào)節(jié)pH至3.5，分離出水層。取該有機(jī)層的試樣對(duì)鄰甲苯乙酸進(jìn)行測(cè)樣分析。表明含有大約0.96kg鄰甲苯乙酸(最初加料量的24％)。另外還含有大約220g3-異苯并二氫吡喃酮(最初加料量的5％)。
實(shí)施例5將鄰甲苯乙酸(3.96kg，26.36摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入氯苯(6kg，53.3摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(2.93kg，21.67摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，依次加入水(0.95kg)和50％的氫氧化鉀(1.4kg，24.96摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，然后使用20％的碳酸氫鉀(11.21kg，22.39摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水層，鄰甲苯乙酸再次利用。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯和水。加入甲基環(huán)己烷(6kg，61.2摩爾)，氯苯和甲基環(huán)己烷比例為50/50％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾再用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(1.78kg，濃度為98.1％w/w，11.8摩爾)含有不到0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為44.7％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為58.7％。
將水相(大約為15.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.52摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.12kg，9.8摩爾)調(diào)節(jié)pH至3.5。兩相靜置分層后分離。上層的氯苯層含有鄰甲苯乙酸(0.94kg，6.3摩爾，最初加料量的23.9％)和3-異苯并二氫吡喃酮(0.18kg，1.2摩爾)。放置該層供在實(shí)施例6中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例6
將鄰甲苯乙酸(3.04kg，20.27摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。依次加入由實(shí)施例5得到的含有回收再利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(5.23kg，鄰甲苯乙酸為17.8％；0.93kg 100％的鄰甲苯乙酸，6.2摩爾)和補(bǔ)充加料量的氯苯(2.0kg，17.8摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在3.5小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(3.28kg，24.3摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，然后依次加入2kg水和50％的氫氧化鉀(2kg，17.8摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，使用20％的碳酸氫鉀(10.8kg，21.6摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜止分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(6kg，61.2摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為50/50w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾再用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(1.64kg，濃度為98.9％w/w，11.0摩爾)含有不到0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為41.4％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為57.7％。
將水相(大約為17.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.36kg，11.9摩爾)使pH降至3.5。兩相靜止分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(1.13kg，7.5摩爾)。放置該層供在實(shí)施例7中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例7將鄰甲苯乙酸(2.81kg，18.7摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。依次加入含有回收再利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(5.31kg，鄰甲苯乙酸為21.2％，1.12kg，7.5摩爾)和補(bǔ)充加料量的氯苯(1.89kg，16.8摩爾)，使得總的氯苯加料量為6.1kg(53.9摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在4小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(3.86kg，28.6摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，加入50％的氫氧化鉀(2kg，17.8摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，然后使用20％的碳酸氫鉀(10.62kg，21.2摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜止分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(5.5kg，56摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為43/57％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾和用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(2.12kg，濃度為96.4％w/w，13.8摩爾)含有0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為52.6％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為66.0％。
將水相(大約為16.95kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.07kg，9.4摩爾)使pH降至3.5。兩相靜止分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(0.79kg，5.3摩爾)。放置該層供在實(shí)施例8中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例8將鄰甲苯乙酸(3.71kg，24.7摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入由實(shí)施例7得到的含有回收再利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(4.98kg，鄰甲苯乙酸為15.9％，0.79kg，5.3摩爾)，接著再加入補(bǔ)充加料量的氯苯(1.8kg，16摩爾)，使得總的氯苯加料量達(dá)到6.0kg(53.2摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在4小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(4.28kg，31.7摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，加入50％的氫氧化鉀(2kg，17.8摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，然后使用20％的碳酸氫鉀(12.52kg，25.0摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(6.0kg，61.1摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為51/49％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾和用甲基環(huán)己烷洗滌而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(2.30kg，濃度為96.7％w/w，15.0)含有0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為50.0％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為60.1％。
將水相(大約為17.96kg)加料至含有氯苯(5kg，44.4摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.11kg，9.75摩爾)使pH降至3.5。兩相靜置分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(0.76kg，5.0摩爾)。
放置該層供在實(shí)施例9中作為批次加料的一部分再次利用。
實(shí)施例9將鄰甲苯乙酸(4.25kg，28.3摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入由實(shí)施例8得到的含有回收再利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(5.15kg，鄰甲苯乙酸為14.7％，0.76kg，5.0摩爾)，接著再加入補(bǔ)充加料量的氯苯(1.1kg，9.8摩爾)，使得總的氯苯加料量達(dá)到5.5kg(48.8摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩爾)的氯苯(0.93kg，8.3摩爾)溶液。在4小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(5.05kg，37.4摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，加入50％的氫氧化鉀(2.5kg，22.3摩爾)。加入30％的碘化鉀(0.05kg，0.09摩爾)，然后使用20％的碳酸氫鉀(12.18kg，24.3摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.8。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(6.0kg，61.1摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為56/44％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾并用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(3.03kg，濃度為93.2％w/w)含有0.2％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為57.3％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為66.3％。
將水相(大約為16.55kg)加料至含有氯苯(5kg，44.4摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(1.01kg，8.9摩爾)使pH降至3.5。兩相靜置分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(0.67kg，4.5摩爾)。
實(shí)施例10將鄰甲苯乙酸(199.5g，1.33摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的1升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入氯苯(275kg，2.44摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(5.15g，0.027摩爾)的氯苯(4 6.5g，0.41摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入氯氣(75.5g，1.06摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，依次加入水(67g)和50％的氫氧化鉀(77.2g，0.69摩爾)。加入30％的碘化鉀(2.5g，0.0045摩爾)，使用20％的碳酸氫鉀(448.8g，0.897摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.4。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(300g，3.06摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為50/50％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾再用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(85g，濃度為99.0％w/w，0.57摩爾)含有不到0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為42.7％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為58.3％(63.8％，包括回收的3-異苯并二氫吡喃酮)。
將水相(大約為686g)加料至含有氯苯(275g，2.44摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(59.5g，0.52摩爾)使pH降至3.5。兩相靜置分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(55.3g，0.37摩爾)和3-異苯并二氫吡喃酮(10.8g，0.07摩爾)。保留該層供在實(shí)施例11中作為部分加料再次利用。
實(shí)施例11將鄰甲苯乙酸(145.2g，0.967摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的20升玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入由實(shí)施例10得到的含有回收再利用的鄰甲苯乙酸的氯苯(345g，鄰甲苯乙酸為15.8％，54.5g，0.37摩爾)。反應(yīng)物攪拌加熱至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(5.15g，0.027摩爾)的氯苯(46.5g，0.41摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入氯氣(75.5g，1.063摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，依次加入水(67g)和50％的氫氧化鉀(100g，0.89摩爾)。加入30％的碘化鉀(2.5g，0.0045摩爾)，并使用20％的碳酸氫鉀(442g，0.88摩爾)調(diào)節(jié)pH至6.4。靜置分層后，從有機(jī)相中分離出水相以萃取和再次利用鄰甲苯乙酸。
將有機(jī)相蒸餾除去部分氯苯/水。加入甲基環(huán)己烷(250g，2.55摩爾)，氯苯/甲基環(huán)己烷比例為51/49％w/w。溶液冷卻至-5℃，通過過濾并用甲基環(huán)己烷洗滌從而分離出3-異苯并二氫吡喃酮。分離得到的3-異苯并二氫吡喃酮(61.0g，濃度為98.3％w/w)含有不到0.1％的鄰甲苯乙酸。根據(jù)加入的鄰甲苯乙酸計(jì)算，分離產(chǎn)率為41.8％，或者根據(jù)消耗的鄰甲苯乙酸計(jì)算，同時(shí)考慮回收的鄰甲苯乙酸，產(chǎn)率為69.9％。
將水相(大約為739g)加料至含有氯苯(275g，2.44摩爾)的反應(yīng)器中。加入濃度為32％的鹽酸(84.2g，0.74摩爾)使pH降至3.5。兩相靜置分層后分離。有機(jī)相含有鄰甲苯乙酸(55.3g，0.373摩爾)，相當(dāng)于最初進(jìn)料量的28.1％。
實(shí)施例12本實(shí)施例對(duì)3-異苯并二氫吡喃酮的蒸餾后處理進(jìn)行描述和說明。
將氯苯(481g，4.27摩爾)和鄰甲苯乙酸(350g，2.33摩爾)加料至裝備有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的玻璃反應(yīng)器中，排出腐蝕性氣體至吸收塔。加入另外的氯苯(102.4g，0.91摩爾)，反應(yīng)物在75-80℃的真空下攪拌共沸干燥(除去100.4g)。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(8.95g，0.046摩爾)的氯苯(80g，0.71摩爾)溶液。在3小時(shí)內(nèi)加入磺酰氯(389.2g，2.80摩爾)同時(shí)保持溫度為75-80℃。加料完成后，混合物在75-80℃下放置1小時(shí)。調(diào)節(jié)溫度至60℃，并加入水(121g)。加入50％的氫氧化鉀溶液(182g，1.625摩爾)，接著加入碘化鉀溶液(1.5g，0.009摩爾的水(3.5g)溶液)。使用20％的碳酸氫鉀(768g 20％溶液)調(diào)節(jié)pH至6.5。再加入水(81g)，靜置分層后從有機(jī)相中分離出水相。
在真空下除去氯苯，將殘留的熔融物(310g，濃度為81％，產(chǎn)率為72.5％)在145-155℃和9mbar下進(jìn)行蒸餾得到終產(chǎn)物(222g，濃度為95.5％，1.43摩爾，收率為61.5％)。
權(quán)利要求
1.制備3-異苯并二氫吡喃酮的方法，該方法包括下述步驟(a)在自由基引發(fā)劑存在下、在惰性有機(jī)溶劑中使用磺酰氯或氯氣部分氯化鄰甲苯乙酸形成含有2-氯甲基苯乙酸和未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸的反應(yīng)混合物；(b)使用成鹽堿的水溶液處理來自步驟(a)的反應(yīng)混合物，將2-氯甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮，并形成未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸的鹽；(c)通過相分離技術(shù)從步驟(b)所得到的鄰甲苯乙酸的鹽中分離出3-異苯并二氫吡喃酮，3-異苯并二氫吡喃酮溶解于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，而鄰甲苯乙酸鹽溶解于水溶液中；以及(d)通過控制的酸化由步驟(c)分離出來的水溶液，將分離出來的鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸，并將所形成的鄰甲苯乙酸萃取到適合于步驟(a)使用的溶劑中，在隨后步驟(a)的操作中再次利用該溶劑萃取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述惰性有機(jī)溶劑為與水不混溶的溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中部分氯化反應(yīng)在20℃-95℃的溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中通過每摩爾鄰甲苯乙酸使用0.2-1.2摩爾的氯化劑將鄰甲苯乙酸部分氯化。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)或2，2′-偶氮二異丁腈。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中，在控制的pH下使用成鹽堿的水溶液處理來自步驟(a)的混合物，直接形成3-異苯并二氫吡喃酮和鄰甲苯乙酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中將pH調(diào)節(jié)至4-8。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟(b)中，在高的pH的條件下使用強(qiáng)堿的水溶液從來自步驟(a)的反應(yīng)混合物中萃取出2-氯甲基苯乙酸和鄰甲苯乙酸，得到鄰甲苯乙酸鹽和2-羥甲基苯乙酸鹽的水溶液，酸化該含水萃取液以將2-羥甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化為3-異苯并二氫吡喃酮，并將鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸，并在所加入的與水不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使用成鹽堿調(diào)節(jié)pH從而重新將所述鄰甲苯乙酸轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的高的pH是指pH為12或者更高，并且通過調(diào)節(jié)pH至6-8以將鄰甲苯乙酸轉(zhuǎn)化為鹽。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)是在催化量的碘化鉀存在下進(jìn)行的。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中將由步驟(c)得到的含有3-異苯并二氫吡喃酮的與水不混溶的有機(jī)溶劑從3-異苯并二氫吡喃酮進(jìn)行分離出來，并且其在該方法隨后的操作中再次利用，得到可以進(jìn)一步被純化的3-異苯并二氫吡喃酮熔融物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中，將鄰甲苯乙酸鹽在適合于該方法步驟(a)使用的與水不混溶的溶劑存在下、通過酸化從水相中萃取出來，將溶解有鄰甲苯乙酸的溶劑從水相中分離出來，其直接在隨后的步驟(a)中再次利用。
全文摘要
通過在自由基引發(fā)劑存在下、在惰性有機(jī)溶劑中使用磺酰氯或氯氣部分氯化鄰甲苯乙酸制備得到3－異苯并二氫吡喃酮。通過用堿處理并使用相分離技術(shù)分離出為鹽形式的未反應(yīng)的鄰甲苯乙酸，將最初得到的2－氯甲基苯乙酸轉(zhuǎn)化為3－異苯并二氫吡喃酮。通過控制的酸化將分離出來的鄰甲苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為鄰甲苯乙酸，萃取該鄰甲苯乙酸以再次利用。本發(fā)明減少了不需要的過氯化副產(chǎn)物的形成，從而提供了一種效率較高的方法。
文檔編號(hào)C07D311/76GK1653058SQ03810197
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月7日
發(fā)明者R·V·H·瓊斯, A·J·懷頓, C·J·本尼, D·J·里奇, P·巴格恩 申請(qǐng)人:辛根塔有限公司, 辛根塔參與股份公司