專利名稱：哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物，用于制備它們的方法和中間體，含有它們的藥物組合物，以及它們的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物用于治療肥胖和其它疾病。
本發(fā)明具體地涉及式I化合物，它們的藥用鹽、溶劑化物和酯 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基，或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成3-至8-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基所取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基；A1為氧或硫，其中在A1為氧且A2為未取代的苯基的情況下，R1、R2、R3和R4之一不為氫；A2為芳基，雜芳基，或環(huán)烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，氨基甲?；?，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基，其中烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代烷基，烷氧基，鹵素，硝基，氧代，三氟甲基，被一至三個(gè)鹵素取代的烷氧基，苯硫基(thiophenyl)，芳基，氨基，烷基羰基和芳氧基，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基所取代；n為1或2；m為0或1；其中不包括2-甲基-1-哌嗪羧酸(4-硝基苯基)甲酯和1-哌嗪羧酸(4-(三氟甲基)苯基)甲酯。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，肥胖癥是一種受環(huán)境因素影響的疾病過(guò)程，其中傳統(tǒng)的節(jié)食和鍛煉減重法需要治療產(chǎn)品的補(bǔ)充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
一個(gè)人是否屬于超重或肥胖一般以其由體重(kg)除以身高的平方(m2)所計(jì)算的體質(zhì)指數(shù)(BMI)為基礎(chǔ)確定。這樣，BMI的單位是kg/m2，并可以計(jì)算在每十年的最小死亡率相關(guān)的BMI范圍。超重被定義在25-30kg/m2的范圍，而肥胖癥為BMI大于30kg/m2。這種定義的問(wèn)題是它沒(méi)有考慮體重中肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例?？紤]到這一點(diǎn)，肥胖也可以以身體脂肪含量為基礎(chǔ)定義對(duì)于男性和女性分別為大于25％和30％。
隨著BMI的增加，排除其它危險(xiǎn)因素，死亡的危險(xiǎn)也增加。伴隨肥胖最常見的疾病是心血管病(尤其是高血壓)，糖尿病(肥胖會(huì)加速糖尿病的發(fā)展)，膽囊病(尤其是癌癥)和再生疾病。研究已經(jīng)顯示，即使是體重的有限減少也可能引起冠心病發(fā)展的明顯降低。
已經(jīng)上市的減肥劑包括奧利司他(XENICAL_)和Sibutramine。奧利司他(一種脂肪酶抑制劑)抑制脂肪的直接吸收，并產(chǎn)生很不愉快(雖然相對(duì)無(wú)害)的副作用如腹瀉。Sibutramine(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)對(duì)一些患者會(huì)增加血壓和心率。血清緊張素釋放劑/再攝取抑制劑fenfluramine(Pondimin_)和dexfenfluramine(ReduxTM)已經(jīng)被報(bào)道在很長(zhǎng)的周期(多于6個(gè)月)減少食物吸收和體重。但是，在報(bào)道了與其使用有關(guān)的心臟瓣膜異常的初步證據(jù)之后，兩個(gè)產(chǎn)品都被撤銷。因此需要開發(fā)更安全的減肥劑。
非選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑/部分激動(dòng)劑m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已經(jīng)對(duì)大鼠顯示降低食物吸收(G.A.Kennett andG.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourishand G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行為飽感后果的出現(xiàn)(S.J.Kitchener and C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近對(duì)正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究發(fā)現(xiàn)都對(duì)食物吸收顯示出降低。單劑量的mCPP對(duì)于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而對(duì)于肥胖的男性和女性在14天療程的亞慢性治療都降低食欲和體重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厭食作用對(duì)于5-HT2C受體剔除的突變小鼠不存在(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠體內(nèi)被5-HT2C受體拮抗劑SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP經(jīng)對(duì)5-HT2C受體的激動(dòng)作用降低食物吸收。
其它已經(jīng)被推薦為5-HT2C受體激動(dòng)劑用于治療肥胖的化合物包括在EP-A-0655440中公開的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937中公開了與5-HT2C受體結(jié)合并可用于治療肥胖癥的三環(huán)1-氨基乙基吡咯衍生物和三環(huán)1-氨基乙基吡唑衍生物。WO-A-98/30548公開了作為5-HT2C激動(dòng)劑，用于治療CNS疾病和食欲調(diào)節(jié)疾病的氨基烷基吲唑化合物。WO0035922公開了作為5HT2C激動(dòng)劑的2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮。芳烷氧基羰基-取代的哌嗪衍生物已被反復(fù)地描述作為氮-保護(hù)的哌嗪合成中間體(例如Org.Lett.，2000，2(8)，1049-1051)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的選擇性的、直接作用的5-HT2受體配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的直接作用的5-HT2C受體選擇性的配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的選擇性的、直接作用的5HT2C受體配體，優(yōu)選5HT2C受體激動(dòng)劑。
術(shù)語(yǔ)″烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示具有1至10個(gè)，優(yōu)選1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C1-C8烷基的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基。特別優(yōu)選的是甲基和乙基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基并且特別是環(huán)戊基。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)″烷基″具有前面給出的意義，如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式環(huán)烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″具有前面給出的意義，如環(huán)己氧基。
術(shù)語(yǔ)″羰基″是指式-C(O)-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″芳基″，單獨(dú)或組合使用，表示苯基或萘基，優(yōu)選帶有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基的苯基，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷基，芳氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；瑏喖谆趸?，羧基，烷氧基羰基，羥基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基和烷氧基，其中烷氧基任選地被1至3個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選為苯基。
術(shù)語(yǔ)″芳氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式芳基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“芳基”具有前面給出的意義。苯氧基是這類芳氧基的一個(gè)例子。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″，單獨(dú)或組合使用，表示含有一至三個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的原子的芳香5-10元，優(yōu)選地5-或6-元環(huán)，如，例如呋喃基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，吡咯基和苯并噻二唑基。優(yōu)選的實(shí)例為吡啶基，噻吩基，吡嗪基，呋喃基，異噁唑，(1，2，4)噁二唑和噻唑基。特別優(yōu)選吡啶基和噻吩基。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示此前定義的烷氧基，其中一個(gè)或兩個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氫原子被此前定義的雜芳基取代。實(shí)例有吡啶-3-基甲氧基，異噁唑-4-基甲氧基，(1，2，4)噁二唑-3-基甲氧基，3-呋喃基甲氧基，噻吩-3-基甲氧基，異噁唑-3-基甲氧基，噻吩-2-甲氧基，(2，1，3)苯并噻二唑基甲氧基，2-噻吩-2-基-乙氧基，2-吡咯-1-基-乙氧基和噻唑-4-基甲氧基。
術(shù)語(yǔ)″芳烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示此前定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氫原子被此前定義的芳基取代。優(yōu)選為芐基。
用于R1和R2定義中的術(shù)語(yǔ)″3-至8-元碳環(huán)″表示3-至8-元，優(yōu)選3至6元環(huán)烷烴環(huán)。實(shí)例有環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷和環(huán)辛烷，優(yōu)選環(huán)丙烷。
用于A2定義中的術(shù)語(yǔ)″5-至7-元碳環(huán)″表示具有5-至7個(gè)，優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)烷烴環(huán)，其任選地被烷基、烷氧基或鹵素取代。實(shí)例有環(huán)戊烷，甲基-環(huán)戊烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，二甲基-環(huán)己烷和環(huán)庚烷，優(yōu)選環(huán)己烷。
術(shù)語(yǔ)″芳烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示此前定義的烷氧基或環(huán)烷氧基，其中一個(gè)或幾個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氫原子被此前定義的芳基取代。優(yōu)選為芐氧基。
術(shù)語(yǔ)″硝基″，單獨(dú)或組合使用，表示-NO2基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″氰基″，單獨(dú)或組合使用，表示-CN基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基羰基″，單獨(dú)或組合使用，表示烷氧基-C(O)-基團(tuán)，其中烷氧基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷氧基羰基″，單獨(dú)或組合使用，表示環(huán)烷氧基-C(O)-基團(tuán)，其中環(huán)烷氧基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″芳氧基羰基″，單獨(dú)或組合使用，表示芳氧基-C(O)-基團(tuán)，其中芳氧基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″芳烷氧基羰基″，單獨(dú)或組合使用，表示芳烷氧基-C(O)-基團(tuán)，其中芳烷氧基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″雜芳氧基羰基″，單獨(dú)或組合使用，表示雜芳基-O-C(O)-基團(tuán)，其中雜芳基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″氨基″，單獨(dú)或組合使用，表示經(jīng)氮原子連接的伯，仲或叔氨基，仲氨基帶有一個(gè)烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個(gè)同樣的或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個(gè)氮取代基一起成環(huán)，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，和特別是伯氨基。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″表示氟，氯，溴或碘，并且優(yōu)選氟，氯或溴，并且特別是氟和氯。
術(shù)語(yǔ)″氨基甲?；澹瑔为?dú)或組合使用，表示式NH(R′)-C(O)-的基團(tuán)，其中R′表示氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，金剛烷基，鏈烯基或被鹵素取代的烷基。R′優(yōu)選表示烷基或芳烷基，尤其優(yōu)選為異丙基，芐基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)″氨基甲酰氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示氨基甲?；?O-基團(tuán)，其中氨基甲?；缜八x。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺酰氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示下式基團(tuán) 其中烷基如前所定義。實(shí)例有丙基磺酰氧基。
術(shù)語(yǔ)″芳基磺酰氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示下式基團(tuán) 其中芳基如前所定義。實(shí)例有苯基磺酰氧基。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″，單獨(dú)或組合使用，表示含有碳-碳雙鍵和1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示鏈烯基-O-基團(tuán)，其中鏈烯基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″炔基″，單獨(dú)或組合使用，表示含有碳-碳三鍵和1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語(yǔ)″炔基氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示炔基-O-基團(tuán)，其中炔基如前所定義。
術(shù)語(yǔ)″氧代″，單獨(dú)或組合使用，表示＝O基。
式I化合物的藥用鹽的實(shí)例有與生理相容的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽；或與有機(jī)酸如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸形成的鹽。式I化合物優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽、琥珀酸鹽、和富馬酸鹽。式I化合物還可以與生理相容的堿形成鹽。這些鹽的例子有堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和烷基銨鹽，如Na、K、Ca或四甲基銨鹽。式I化合物也可以以兩性離子形式存在。
本發(fā)明明顯地包括式I化合物的藥用衍生物。例如，式I化合物的羥基可以被酯化。這類酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，異丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，異戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
還包括按照式I化合物的藥用溶劑化物，例如水合物。溶劑化作用在制造過(guò)程中進(jìn)行，或可例如作為最初的無(wú)水的式I化合物的吸濕性(水合)的結(jié)果發(fā)生。
術(shù)語(yǔ)″脂肪酶抑制劑″指能夠抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美國(guó)專利US 4,598,089中所述的奧利司他(orlistat)和lipstatin是脂肪酶的強(qiáng)力抑制劑。Lipstatin是從微生物獲得的天然產(chǎn)物，而奧利司他是lipstatin的氫化產(chǎn)物。其它脂肪酶抑制劑包括通稱為panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的同系物(Mutoh等，1994)。術(shù)語(yǔ)″脂肪酶抑制劑″也指例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的結(jié)合了聚合物的脂肪酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)抑制脂肪酶的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)″脂肪酶抑制劑″也包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語(yǔ)″脂肪酶抑制劑″優(yōu)選地指奧利司他。
奧利司他是已知用于控制或預(yù)防肥胖癥和高血脂的化合物。參見1986年7月1日頒發(fā)的美國(guó)專利4,598,089，該專利也披露了制造奧利司他的方法，而美國(guó)專利6,004,996公開了合適的藥物組合物。更合適的藥物組合物例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/09122和WO00/09123中描述。其它制備奧利司他的方法在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)No.185,359,189,577，443,449和524,495中公開。
奧利司他優(yōu)選地以分開的劑量每天2至3次，每天60-720mg口服給藥。優(yōu)選的是每天180至360mg，最優(yōu)選360mg脂肪酶抑制劑對(duì)受治者給藥，優(yōu)選地以每天分為2或者特別是3次給藥。該受治者優(yōu)選地是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食約1或2小時(shí)內(nèi)施用脂肪酶抑制劑是優(yōu)選的。一般說(shuō)來(lái)，對(duì)于如上定義的脂肪酶抑制劑給藥，優(yōu)選的是對(duì)具有很強(qiáng)家族肥胖史的并且體重指數(shù)已經(jīng)為25或更大的人施用治療劑。
奧利司他可以由常規(guī)的口服組合物，如片劑，包衣片劑，硬和軟膠囊，乳劑或混懸液對(duì)人給藥?？捎糜谄瑒缕瑒?，糖丸和硬膠囊的載體的例子有乳糖，其它糖類和如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糊精的糖醇，或其它填料；如月桂基硫酸鈉，Brij96，或Tween 80的表面活性劑；如淀粉乙醇酸鈉，玉米淀粉或其衍生物的崩解劑；如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體有例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。而且，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。該制劑可以以單位劑量形式存在，并可以通過(guò)在制藥領(lǐng)域已知的方法制備。優(yōu)選地，奧利司他根據(jù)分別在實(shí)施例和美國(guó)專利6,004,996中所示的制劑給藥。
式I化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心，并可以以旋光純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對(duì)映體，非對(duì)映體的混合物，非對(duì)映體外消旋體，或非對(duì)映體外消旋體的混合物。旋光的形式可以例如通過(guò)拆分外消旋體，通過(guò)不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜(用手性吸附劑或洗脫劑的色譜)獲得。
術(shù)語(yǔ)″不對(duì)稱碳原子(C*)表示具有四個(gè)不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不對(duì)稱碳原子可以是″R″或″S″構(gòu)型。
優(yōu)選的為按照式I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基，或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成3-至8-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基所取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基；A1為氧或硫，其中在A1為氧且A2為未取代的苯基的情況下，R1、R2、R3和R4之一不為氫；A2為芳基，雜芳基，或環(huán)烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基和氨基甲?；渲型榛?，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基和雜芳氧基羰基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，鹵素和硝基的取代基所取代，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基、烷氧基或鹵素所取代；n為1或2；和m為0。
按照式I的優(yōu)選化合物為R3和R4獨(dú)立地選自氫和烷基的那些。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的為按照式I的化合物，其中R3和R4為氫。
優(yōu)選的為式I的化合物，其中R3和R4都為烷基。進(jìn)一步優(yōu)選的為按照式I的化合物，其中R3和R4都為甲基。尤其優(yōu)選的為按照式I的化合物，其中R3和R4為甲基，兩個(gè)甲基都具有順式構(gòu)型。優(yōu)選的為式I的順式-2，6-二甲基哌嗪衍生物，其中R3和R4為甲基，R1、R2、A1、A2、m和n如前所定義。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的為按照式I的化合物，其中R3和R4中一個(gè)為甲基或乙基，另一個(gè)為氫。
特別優(yōu)選的為式(Ia)的手性化合物
其中R5為烷基，尤其是甲基或乙基，和R1、R2、A1、A2、m和n如前所定義。式Ia是指不對(duì)稱碳原子C* 為R構(gòu)型。
式I進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中A1為硫的那些。特別優(yōu)選的為A1為氧的那些。
還優(yōu)選的為式I化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基，或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)任選地被烷基所取代。本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括式I化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基和芳基，優(yōu)選氫，甲基和苯基。最優(yōu)選的為其中R1和R2都為氫的那些化合物。
優(yōu)選的為按照式(I)的化合物，其中A2為芳基，雜芳基或環(huán)烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至四個(gè)，特別優(yōu)選一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，氨基甲酰基，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基，其中烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代烷基，烷氧基，鹵素，硝基，氧代，三氟甲基，被一至三個(gè)鹵素取代的烷氧基，苯硫基，芳基，氨基，烷基羰基和芳氧基，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基所取代。
同樣地，優(yōu)選的為本發(fā)明的化合物，其中A2為苯基，萘基，環(huán)烷基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基或呋喃基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至四個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基和氨基甲?；渲型榛?，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基和雜芳氧基羰基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、鹵素和硝基的取代基所取代，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基、烷氧基或鹵素的取代基所取代。
優(yōu)選的為按照式I的化合物，其中A2為苯基，萘基，環(huán)己基，吡啶基或噻吩基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至四個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基和氨基甲?；?，其中烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基和雜芳氧基羰基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、鹵素和硝基的取代基所取代。上述苯基、萘基、環(huán)己基、吡啶基和噻吩基的取代基的特別優(yōu)選的實(shí)例為三氟甲氧基，氟，氯，溴，硝基，苯基甲氧基，三氟甲基，甲基，叔-丁基，二氟甲氧基，氰基，甲氧基羰基，芐氧基，氟-芐氧基，氯芐氧基和硝基芐氧基。
特別優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中A2為苯基，萘基，環(huán)己基，吡啶基或噻吩基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至四個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，芳基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，硝基，烷氧基羰基，其中烷基、烷氧基、芳烷氧基和烷氧基羰基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和硝基的取代基所取代。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面為式I化合物，其中A2為苯基，其任選地被一至五個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，芳基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，硝基，烷氧基羰基，其中烷基、烷氧基和芳烷氧基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和硝基的取代基所取代。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的為按照式I的化合物，其中n為1。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的目的為按照式I的化合物，其中A2為苯基，其任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷氧基，氨基甲酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基，其中烷氧基、雜芳基烷氧基和鏈烯基氧基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵素的取代基所取代。特別優(yōu)選的為式I化合物，其中A2為苯基，其任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代氟，氯，二氟甲氧基，丙氧基，3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基，2-丙烯基氧基，5-戊氧基，環(huán)丙基甲氧基，2-丙炔基氧基和NH(R′)-C(O)-O-，其中R′為異丙基，芐基或叔-丁基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面為按照式I的化合物，其中m為0。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例有哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸3，4-二氟-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-氟-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-溴-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-三氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氯-5-硝基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氯-芐基酯；哌嗪-1-羧酸二苯基-4-基甲酯；哌嗪-1-羧酸3-甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸3-三氟甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-三氟甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸萘-2-基甲酯；哌嗪-1-羧酸萘-1-基甲酯；哌嗪-1-羧酸2-甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，4-二氯-芐基酯；
哌嗪-1-羧酸2，6-二氯-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-叔-丁基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氟-4-三氟甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氯-4-氟-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-氟-2-三氟甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，4-二甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸環(huán)己基甲酯；哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-氯-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-氰基-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-甲氧基羰基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-氰基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-三氟甲基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-氯-2-氟-芐基酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-芐氧基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-溴-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-三氟甲氧基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-氟-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(2，4-二氟-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-甲氧基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(2，4-二甲基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基]酯；哌嗪-1-羧酸4-芐氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸二苯甲基酯；(RS)-哌嗪-1-羧酸1-苯基-乙酯；
哌嗪-1-羧酸苯乙酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯；哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(3-硝基芐基)氧基]芐基酯；哌嗪-1-羧酸3-(2-苯乙氧基)-芐基酯哌嗪-1-羧酸3-[2-(3-氯苯基)]乙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氯芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(乙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(2-氯乙基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-1[(丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(芐基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(2-甲基芐基)氨基]羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-戊基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，5-二氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，3-二氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，4-二甲基芐基酯；
哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(丙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(環(huán)己基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-芐氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸(+/-)-S-4-[(2-丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(環(huán)戊基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(1-金剛烷基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(2-丙烯基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(苯基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[4-(2-丙基苯基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸(+/-)-S-4-[[(1-苯基乙基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[[(4-乙氧基羰基)苯基]氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(4-二氟甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-甲基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-4-二氟甲氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(3-甲基芐基)氨基]羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(4-甲氧基芐基)氨基]羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙基)氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；S-4-苯磺酰氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-二氟甲氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-丙磺酰氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基酯；
2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-芐氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-苯基)丙氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙烯基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-5-丁氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲基丙基)-氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟芐基酯；2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸(R，R)-4-二氟甲氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)己基甲基)氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-苯基)乙氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氟-1-(3-苯基)丙氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-(3-苯基)丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯基)丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-三氟甲基芐基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡啶基甲基)氧基芐基酯；
順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-吡啶基甲基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-(2-吡啶基甲基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-(3-吡啶基甲基)氧基芐基酯；(+/-)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-叔-丁基氨基羰基氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(4-二氟甲氧基芐基)氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯；(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-氟芐基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3，4-二氟芐基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2，4-二氟芐基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3，4-二氟芐基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基芐基酯；(+/-)-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯；(+/-)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；
哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-噻吩基甲基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-(2-噻吩基甲基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(噻吩-2-基甲氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙炔基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(5-[2，1，3]苯并噻二唑基甲基)氧基-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-氟芐基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-戊氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-氟芐基酯；(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-溴-2，6-二氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′-羥基-4′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-氨基-2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4′-乙酰基-2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-乙?；?2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-乙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯；
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-戊氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-丁氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-芐氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-苯乙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲基-芐氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-芐氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)丙基甲氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)丁基甲氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)己基甲氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-環(huán)己基-乙氧基)-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-烯丙氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯氧基-丙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-乙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-丁氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-戊氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-丁氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-芐氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯基-丙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(4-甲基-芐氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-芐氧基)-芐基酯；
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲基-芐氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(3，3-二甲基-丁氧基)-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-環(huán)丁基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-環(huán)己基-乙氧基)-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-乙氧基-乙氧基)-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯氧基-丙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯。
特別優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例有哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氯-芐基酯；哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯；
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-氯-芐基酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-芐氧基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(2，4-二氟-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-甲氧基-芐基)酯；哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基]酯；哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(芐基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-芐氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(+/-)-4-二氟甲氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；
2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-戊氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-氟芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-烯丙氧基-2-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯。
按照式I最優(yōu)選的化合物為哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(芐基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-戊氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-氟芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯；
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；和(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯。
制備按照式I化合物的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。除非另有說(shuō)明，用于下列反應(yīng)路線的取代基和符號(hào)具有上述給出的意義。
式(I)化合物，其中R1至R4，A1，A2和n如前所定義，可以按照反應(yīng)路線1方便地制備。
反應(yīng)路線1
在適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉、三乙胺、PS-BEMP或吡啶存在下，在溶劑如乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中，通過(guò)哌嗪氨基甲?；?III)與醇(IV)或硫醇(V)反應(yīng)，可以制備式(VI)化合物。該哌嗪可以應(yīng)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)(P)例如包括叔-丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，3，4-二甲氧基芐基和三苯甲基，優(yōu)選叔-丁氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。這些保護(hù)的基團(tuán)還可以結(jié)合到聚合物樹脂上，例如聚苯乙烯-PEG-結(jié)合的三苯甲基。
通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹?、堿如吡啶存在下，通過(guò)用試劑如光氣，雙光氣或三光氣處理，可以從保護(hù)的哌嗪(II)合成保護(hù)的哌嗪-氨基甲酰基氯(III)。當(dāng)需要時(shí)，通過(guò)用已知引入所需的保護(hù)基團(tuán)的試劑例如二碳酸二-叔-丁酯或9-芴基甲基氯仿處理，可以從商業(yè)購(gòu)買的一烷基-或二烷基-哌嗪合成保護(hù)的哌嗪(II)。應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法，通過(guò)將適合的哌嗪的氮通過(guò)共價(jià)鍵連接到聚合物樹脂例如聚苯乙烯-PEG-羥基三苯甲基(在P＝三苯甲基的情況下)上，也可以完成哌嗪的保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)多種方法制備一或二-烷基-哌嗪，這些方法包括但不限于應(yīng)用例如催化的氫化或溶解的金屬試劑還原一或二烷基吡嗪；應(yīng)用例如烷基-取代的1，2-二鹵素乙烷化合物、烷基-取代的1，2-乙二醇化合物或烷基-取代的乙烷-1，2-二烷基磺酸酯化合物，烷基化乙二胺和烷基化的類似物；應(yīng)用例如硼氫化鈉或鋰或氫化鋁鋰，還原單烷基取代的2，5-二酮哌嗪。
醇(IV)可以商業(yè)購(gòu)買，或者被選地，可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲袘?yīng)用諸如硼氫化鈉或鋰或氫化鋁鋰的試劑還原醛、羧酸、酯或酰胺衍生物，或被選地，通過(guò)Grignard加成烷基-或芳基-鹵化鎂或烷基-或芳基-鋰親核試劑到醛、羧酸酯或酰胺衍生物上，合成醇(IV)。這些醛、羧酸、酯和酰胺可以商業(yè)購(gòu)買，或者被選地按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成。這些方法包括但不限于含有起始原料的芳基或雜芳基的甲?；喾N親核取代，烷基鹵化物的水解，或芳基-甲基(甲苯基)基團(tuán)的氧化。
式(V)的硫醇可以通過(guò)多種方法從(IV)制備，例如應(yīng)用硫親核試劑如硫羥乙酸置換(IV)的羥基的活性衍生物，隨后用還原劑如氫化鋁鋰處理?；罨牧u基衍生物包括但不限于甲磺酸鹽(酯)、甲苯磺酸鹽(酯)、和在原位用磷化合物如三苯膦活化。
式(V)的硫醇可以被黃原酸鹽代替，其在原位從醇(IV)應(yīng)用二硫化碳和堿如氫氧化鈉或鉀在諸如四氫呋喃或丙酮的溶劑中制備。
通過(guò)與已知的選擇性地除去保護(hù)基團(tuán)(P)例如叔-丁氧基羰基、三苯基甲基和3，4-二甲氧基芐基(可以應(yīng)用酸如鹽酸或三氟乙酸除去)和9-芴基甲氧基羰基(可以應(yīng)用堿如嗎啉處理除去)的試劑反應(yīng)，可以從式(VI)化合物制備式(I)化合物。
式(I)的備選化合物，其中A1＝O，可以通過(guò)下述反應(yīng)路線(2)制備。
反應(yīng)路線2 在堿如四烷基銨(其中烷基優(yōu)選乙基或丁基)碳酸氫鹽或氫化鉀或丁基-鋰或諸如鋰的金屬存在下，哌嗪(II)與二氧化碳反應(yīng)，可以制備哌嗪-羧酸酯(VII)。在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏名u化物(VIII)(X表示Cl，Br或I)處理(VII)，得到式(VI)的化合物，其中A1＝O。式(VIII)的鹵化物如果不能商業(yè)獲得，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。這些方法包括但不限于通過(guò)用三苯膦和鹵素如溴處理的式(IV)的醇的轉(zhuǎn)化，其中A1＝O；在溶劑如四氫呋喃或丙酮中應(yīng)用鹵化物的鹽如溴化鈉的烷基或芳基磺酸酯如甲磺酸酯的形成和置換，和任選地在共反應(yīng)劑如AIBN(2，2′-偶氮二異丁腈)或過(guò)氧化苯甲酰存在下，應(yīng)用諸如N-溴琥珀酰亞胺的試劑的芳烷基或雜芳烷基化合物的鹵化。通過(guò)上述反應(yīng)路線1描述的方法，可以將式(VI)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
如果在本文提到的任何其它方法中，R1、R2、R3、R4，和連接到A2上的取代基不是所需要的那些，可以通過(guò)已知方法將取代基轉(zhuǎn)化成所需的取代基。R1、R2、R3、R4，和連接到A2上的取代基可能還需要保護(hù)，以對(duì)抗進(jìn)行反應(yīng)的條件。在這種條件下，在反應(yīng)完成后，可以除去保護(hù)基團(tuán)。
備選地，其中A1＝O的式(I)化合物可以從下述反應(yīng)路線(3)制備。
反應(yīng)路線3 在溶劑如乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中，任選在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、PS-BEMP或吡啶存在下，可以通過(guò)哌嗪(II)與醇(IV)的活性衍生物(IX)或(X)反應(yīng)制備式(VI)化合物?？梢詰?yīng)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(P)，例如叔-丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，3，4-二甲氧基芐基和三苯甲基，優(yōu)選叔-丁氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基，保護(hù)哌嗪。
在溶劑如乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、PS-BEMP或吡啶存在下，可以從醇(IV)與1-氯烷基氯仿，優(yōu)選1-氯乙基氯仿合成活性衍生物(IX)。
活性衍生物(X)或者可以商業(yè)獲得，或者在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛蛩臍溥秽?、任選地在堿如吡啶存在下，通過(guò)用試劑如光氣，雙光氣或三光氣處理，可以從醇(IV)合成。
通過(guò)與已知的選擇性地除去保護(hù)基團(tuán)(P)例如叔-丁氧基羰基和3，4-二甲氧基芐基(可以應(yīng)用酸如鹽酸或三氟乙酸除去)和9-芴基甲氧基羰基(可以應(yīng)用堿如嗎啉處理除去)的試劑反應(yīng)，可以從式(VI)化合物制備式(I)化合物。
可以進(jìn)行上述制備方法，得到游離堿或酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物。如果本發(fā)明的化合物以酸加成鹽的形式獲得，通過(guò)堿化酸加成鹽的溶液可以獲得游離堿。相反地，如果制備的產(chǎn)物為游離堿，按照從堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過(guò)將游離堿溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，用酸處理溶液，可以得到酸加成鹽，特別是藥用酸加成鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的涉及制備按照式I化合物的方法，包括去保護(hù)按照下式的化合物 R1至R4、A1、A2m和n如前所定義，和(P)為氮保護(hù)基團(tuán)。氮保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有叔-丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，3，4-二甲氧基芐基和三苯甲基，優(yōu)選叔-丁氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面為下列中間體順式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯4-三氟甲氧基-芐基酯；哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯2-氟-芐基酯；4-(4-芐氧基-芐基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸4-芐氧基-芐基酯9H-芴-9-基甲酯；哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯；哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-甲氧基-芐基酯；哌嗪-1，4-二羧酸二苯甲基酯9H-芴-9-基甲酯；(RS)-哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯1-苯基-乙酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-(2-氯吡啶基)甲酯叔-丁酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯；[(4-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基)芐基硫烷基羰基]-哌嗪-4-羧酸叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸(3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)芐基酯叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸(3-羥基)芐基酯叔-丁酯；哌嗪-1，4-二羧酸3-(2-苯基乙氧基)芐基酯叔-丁酯；4-(4-氟-芐氧基)-苯基-甲硫醇；(RS)-碳酸4-芐氧基-芐基酯1-氯-乙酯；(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯；(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-甲氧基-芐基酯；(RS)-碳酸二苯甲基酯1-氯-乙酯；(RS)-碳酸1-氯-乙酯1-苯基-乙酯。
作為治療活性物質(zhì)的按照式I的化合物是本發(fā)明的進(jìn)一步的目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的如上所述的式I化合物，其中所述疾病由與5-HT2受體，特別是與5-HT2a、5-HT2b或5-HT2c亞型有關(guān)的病癥所引起。最優(yōu)選的為5-HT2c亞型。
同樣地，本發(fā)明的目的為含有式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的為用于制備治療和預(yù)防飲食疾病(eating disorders)和肥胖的藥物的按照式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為按照式I的化合物在制備用于治療糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的藥物中的用途。
特別地，本發(fā)明進(jìn)一步的目的為式I的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)目的為按照式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥、和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
具體地，本發(fā)明的一個(gè)目的為上述的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙(bipolar disorder)，焦慮病，強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎或髓膜炎。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為按照式I的化合物的上述用途，其中心血管疾病是血栓形成。
另外優(yōu)選的為按照式I的化合物的所述用途，其中胃腸道疾病是胃腸道運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的為當(dāng)按照上述方法制備按照式I的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案為治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥、和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給藥有效量的上述的式I化合物。優(yōu)選的為該方法，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙(bipolar disorder)，焦慮病，強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎或髓膜炎。
本發(fā)明優(yōu)選的目的為治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為治療和預(yù)防選自糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與使用類固醇相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的疾病的方法，該方法包括給藥有效量的按照式I的化合物。特別優(yōu)選的為治療和預(yù)防II型糖尿病的上述方法。
特別優(yōu)選的為治療和預(yù)防II型糖尿病的方法。
進(jìn)一步優(yōu)選的目的為對(duì)需要治療的人治療肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)人給藥治療有效量的按照式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，具體地，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述方法，其中給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的為式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是按照式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與使用類固醇相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
特別優(yōu)選的為按照式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為一種藥物組合物，其含有式I化合物，治療惰性載體，以及進(jìn)一步含有治療有效量的脂肪酶抑制劑，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
式(I)化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)與5-HT2受體功能有關(guān)的疾病。該化合物可以用作受體激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)與5-HT2b和/或5-HT2c受體功能有關(guān)的疾病。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)其中需要5-HT2c受體激動(dòng)劑的疾病。
本發(fā)明的組合物可以按常規(guī)的方式，用一種或多種藥用載體配制成制劑。因而本發(fā)明的活性化合物可以配制成口服，頰內(nèi)，鼻內(nèi)，腸胃外(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下)，經(jīng)皮或直腸給藥，或以適合于吸入或噴射給藥的形式。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以采用例如，片劑或膠囊的形式，它們通過(guò)常規(guī)手段與藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)明膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備。片劑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液，糖漿或混懸液的形式，或者它們以在使用前與水或其它合適的載體配構(gòu)的干產(chǎn)品存在。這類液體制劑可以通過(guò)常規(guī)方式與藥用添加劑如混懸劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或氫化的可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油，油狀酯或乙基醇)；和防腐劑(例如p-羥基苯甲酸甲基或丙基酯，或山梨酸)制備。
對(duì)于頰內(nèi)給藥，組合物可以采用由常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的活性化合物可被配制用于通過(guò)注射，包括用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注的腸胃外給藥。用于注射的制劑可以以單位劑量形式，例如安瓿或帶有附加的防腐劑多劑量容器中存在。組合物可以采用混懸液，溶液或在油或水載體中的乳液的形式，并可含有配制劑如混懸劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
備選地，活性成分可以為在使用前與合適的載體例如無(wú)菌的無(wú)熱源水重構(gòu)的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物以溶液或混懸液的形式從泵式噴霧容器由患者擠壓或泵壓而方便地傳送，或者作為氣霧劑從加壓的容器或噴霧器用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體傳送。在加壓的氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過(guò)安裝一個(gè)輸送計(jì)量閥來(lái)確定。加壓的容器或噴霧器可以裝有活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入或噴射的膠囊和藥盒(例如由明膠制造的)可以配制成含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于為普通的成人口服，腸胃外或頰內(nèi)給藥以治療上述病癥(例如肥胖癥)的本發(fā)明活性化合物的推薦劑量是每單位劑量0.1至500mg活性成分，可以每天給藥例如1至4次。
本發(fā)明現(xiàn)在將參考下列實(shí)施例詳細(xì)描述。應(yīng)該理解，本發(fā)明僅僅是以舉例的方式描述，其細(xì)節(jié)的改進(jìn)可以作出，而不偏離本發(fā)明范圍。
檢測(cè)程序1.與5-羥色胺受體結(jié)合式(I)化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合在體外通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。該制劑根據(jù)后面給出的檢測(cè)進(jìn)行研究。
方法(a)用于與5-HT2C受體結(jié)合，5-HT2C受體用[3H]-5-HT放射標(biāo)記?；衔锱c在CHO細(xì)胞系中的5-HT2C受體的親和力根據(jù)D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序測(cè)定。
方法(b)用于與5-HT2B受體結(jié)合，5-HT2B受體用[3H]-5-HT放射標(biāo)記?；衔锱c在CHO細(xì)胞系中人5-HT2B受體的親和力根據(jù)K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，F(xiàn)EBS Lett.，1994，342，85-90的程序測(cè)定。
方法(c)用于與5-HT2A受體結(jié)合，5-HT2A受體用[125I]-DOI放射標(biāo)記。化合物與在CHO細(xì)胞系中5-HT2A受體的親和力根據(jù)D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序測(cè)定。
所測(cè)定的實(shí)施例的化合物的活性示于表1中。
表1
優(yōu)選的Ki(2C)值低于10000nM；特別優(yōu)選的Ki(2C)值低于1000nM；尤其優(yōu)選的Ki(2C)值低于100nM。最優(yōu)選的Ki(2C)值低于50nM。
2.功能活性式(I)化合物的功能活性用熒光計(jì)成像板計(jì)數(shù)器(FLIPR)分析。表達(dá)人5-HT2C或5-HT2A受體的CHO細(xì)胞系被計(jì)數(shù)并在試驗(yàn)的前一天平鋪到標(biāo)準(zhǔn)的96孔微滴板上給出一鋪滿的單層。該細(xì)胞然后用鈣敏染料Fluo-3-AM進(jìn)行染料加載。未摻入的染料用自動(dòng)細(xì)胞洗滌器除去，留下總體積100μl/孔試驗(yàn)緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡鹽溶液)。在熒光測(cè)量期間，藥物(溶于50μl試驗(yàn)緩沖液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的間隔進(jìn)行測(cè)量，測(cè)出最大熒光信號(hào)(在藥物加入后大約10-15秒)并與由10μM 5-HT(定義為100％)產(chǎn)生的響應(yīng)對(duì)比，被表示為響應(yīng)百分?jǐn)?shù)(相對(duì)效力)。劑量響應(yīng)曲線用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)作圖。
表2
式(I)化合物對(duì)于h5-HT2C受體具有10000至0.1nM范圍的活性。
優(yōu)選的對(duì)于h5-HT2C受體活性低于10000nM；特別優(yōu)選的低于1000nM；尤其優(yōu)選的低于100nM。最優(yōu)選的對(duì)于h5-HT2C受體活性低于50nM。
式(I)化合物對(duì)于h5-HT2C受體具有0-100％范圍的最大功能活性。
如上定義的對(duì)于h5-HT2C受體的優(yōu)選的最大功能活性高于30％，特別優(yōu)選的高于50％，尤其優(yōu)選的高于60％。對(duì)于h5-HT2C受體的最優(yōu)選的最大功能活性高于70％。
3.喂食行為調(diào)節(jié)式(I)化合物的體內(nèi)活性通過(guò)如下試驗(yàn)被剝奪食物的動(dòng)物的食物消耗檢測(cè)調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的能力。
急性給藥后，評(píng)估試驗(yàn)化合物。各試驗(yàn)都運(yùn)用受治者間設(shè)計(jì)(between-subjects design)(典型地n＝8)，并比較試驗(yàn)藥劑與載體和陽(yáng)性對(duì)照的各劑量的效果。
減食欲藥d-fenfluramine通常作為陽(yáng)性對(duì)照。給藥途徑，藥物體積和注射-試驗(yàn)-間隔都取決于所用的化合物。通過(guò)以1∶2的比例加入粉狀實(shí)驗(yàn)食物和水并混合為均勻的稠度制得的可口的濕飼料(mash)每天在120ml玻璃罐中存在60分鐘。在每階段(session)之前和之后通過(guò)稱量測(cè)量攝食。小心收集所有的散落物。使動(dòng)物習(xí)慣于該濕飼料10天。給藥后，使動(dòng)物消耗該濕飼料。食物消耗在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)(典型地為給藥后1，2和4小時(shí))評(píng)價(jià)。食物攝取數(shù)據(jù)被進(jìn)行方差一向分析(ANOVA)，藥物作為受治者間因子。顯著性的主要效果通過(guò)Dunnett’s試驗(yàn)的實(shí)施而跟蹤，用以評(píng)價(jià)哪種治療手段與對(duì)照手段是顯著地不同的。所有的統(tǒng)計(jì)分析都用Statistica軟件，5.0版(Stasoft Inc.)和Excel 7.0版(微軟公司)進(jìn)行。
這樣測(cè)定的實(shí)施例的活性顯示，化合物在口服30mg/kg的劑量給藥后3小時(shí)保持明顯的食欲減退(hypophagia)。
實(shí)施例縮寫PS-BEMP在聚苯乙烯上的2-叔-丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-重氮-phosphorinePS-NH24-(氨基甲基)-聚苯乙烯TBME叔-丁基甲基醚起始原料根據(jù)文獻(xiàn)DE 25 50 111，Rhone-Poulenc的改進(jìn)方法，制備4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。
按照下列程序，應(yīng)用DE 2550111描述的方法制備(+/-)4-氯羰基-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯向2-乙基哌嗪二氫氯化物(J.Org.Chem.，1987，52(6)，1045，5.0g)和三乙胺(9.3ml)在DCM(50ml)的0℃下的攪拌溶液中，加入二碳酸二-叔-丁基酯(6.5g)。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，連續(xù)用水，稀氫氧化鈉溶液，水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到透明油狀產(chǎn)物(5.1g)；δH(400MHz，CDCl3)3.78(1H，m)，3.71(1H，d，J 12.5Hz)，2.81(1H，dt，J 11.5，2.5Hz)，2.69(1H，t，J 10.5Hz)，2.48(1H，td，J 11.5，3Hz)，2.29(1H，m)，2.17(1H，m)，1.39(9H，s)，1.31(1H，dd，J 7.5，6Hz)，1.25(1H，dd，J 7.5，6Hz)和0.87(3H，t，J 7Hz)；GC(150℃-10分鐘-320℃)93％，5.13分鐘。
(+/-)4-氯羰基-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在0℃、氬氣氛下，將(RS)4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪(3.95g)和吡啶(1.64ml)在DCM(35ml)中的溶液逐滴加入到三光氣(2.1g)在DCM(100ml)的攪拌溶液中。將混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘，然后用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)溶液，并真空濃縮。將殘?jiān)芙庥诋惣和橹?，過(guò)濾并真空濃縮，得到透明油狀產(chǎn)物(3.73g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用；δH(400MHz，CDCl3)4.39-3.80(4H，m)，3.39-2.69(3H，m)，1.66(2H，m)，1.47(9H，s)，0.96(2.7H，d，J 7Hz)和0.89(0.3H，d，J 7Hz)；GC(150℃-10分鐘-320℃83％，8.72分鐘。
按照上述方法，分別從商業(yè)購(gòu)買的外消旋的2-甲基哌嗪和(R)2-甲基哌嗪制備(+/-)4-氯羰基-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和(R)4-氯羰基-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。
如St.C.Cheng，Ch.A.Blaine，M.G.Hill，K.R.Mann，Inorg.Chem.35，7704(1996)；C.Venturello，R.D′Aloisio，Synthesis 1985，33所描述，制備四丁基碳酸氫銨。
N-Boc-哌嗪從商業(yè)購(gòu)買。
N-Fmoc-哌嗪氫溴酸鹽從商業(yè)購(gòu)買。
4-(4-氟芐氧基)-芐基醇從商業(yè)購(gòu)買。
按照類似于S.Vetter，Synth.Commun.28，3219(1998)的方法，制備4-(4-氟-芐氧基)-苯基-甲硫醇。
按照A.Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990)描述的方法，制備順式-N-Boc-2，6-二甲基哌嗪。
按照下列程序制備2，6-二氟-4-羥基芐基醇在1小時(shí)內(nèi)，向3，5-二氟苯酚(14.5g)和氫氧化鉀(85％，7.4g)在水(30mL)的60℃下的攪拌溶液中，逐滴加入甲醛(37％，15.3mL)在加入的水(30mL)的水溶液中。將混合物冷卻至40℃，攪拌18小時(shí)，然后冷卻至0℃。用濃鹽酸小心地酸化混合物，這時(shí)出現(xiàn)白色沉淀。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后過(guò)濾。用冰冷卻的水洗滌濾餅，干燥得到白色固體狀的產(chǎn)物(8.1g，46％)；δH(400MHz，DMSO-d6)10.23(1H，m，OH)，6.44(1H，t，J 4Hz)，6.39(1H，t，J 4Hz)，4.95(1H，t，J5.5Hz，OH)和4.38(2H，d，J 5.5Hz)；HPLC(XTERRA，MeOH-NH4OAc，50％至80％)94％(0.62分鐘)。
按照下列程序制備2-氟-5-羥基芐基醇2-氟-5-羥基苯甲醛向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(18.3g)在二氯甲烷(200mL)的0℃下的攪拌溶液中，逐滴加入三溴化硼的二氯甲烷(1M，120mL，1eq.)中。將混合物攪拌3小時(shí)，然后濃縮至50mL的體積，在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)間分配。洗滌(水)有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，濃縮得到紅色油狀物(22.7g)。通過(guò)柱色譜純化該油(SiO2，DCM至DIPE)，得到粉紅色結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(9.9g，59％產(chǎn)率)；2-氟-5-羥基芐基醇向2-氟-5-羥基苯甲醛(4.1g)在甲醇(50mL)的0℃下的攪拌溶液中，分幾部分加入硼氫化鈉(0.55g)。將混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，然后在水(200mL)和乙酸乙酯(2×200mL)間分配。洗滌(鹽水)合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到黃色油狀的2-氟-5-羥基芐基醇，將其放置過(guò)夜進(jìn)行結(jié)晶(4.1g，95％產(chǎn)率)備選地，按照下列程序制備2-氟-5-羥基芐基醇2-氟-5-羥基芐基醇在氬氣氛下，向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(1.0g)在甲苯(30ml)的0℃下的攪拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H(1.0M，甲苯，3.2ml)的溶液。攪拌混合物30分鐘，然后加熱至100℃，攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，通過(guò)逐滴加入乙酸乙酯(5ml)，甲醇(2ml)和水(1ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后在稀鹽酸(30ml)和乙酸乙酯(2×30ml)間分配。洗滌(水，鹽水)合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。用異己烷-DCM(10∶1)研制殘?jiān)?，得到白色固體的產(chǎn)物(0.56g，61％)δH(400MHz，DMSO-d6)9.24(1H，m，OH)，6.90(1H，dd，J 10，9Hz)，6.85(1H，q，J 3Hz)，6.60(1H，m)，5.15(1H，m，OH)和4.46(2H，s)；HPLC(XTERRA，20/50，280nm)93％(1.09分鐘)。
應(yīng)用下列程序?qū)?R)2-甲基-哌嗪，(RS)2-甲基哌嗪和(RS)2-乙基哌嗪加載到固相載體上加熱回流聚苯乙烯-PEG-羥基三苯甲基樹脂(4g，NovaBiochem，加載0.26mmol/g，1.04mmol)、新鮮蒸餾的乙酰氯(5mL，56mmol)和甲苯(50mL)的混合物3小時(shí)，然后冷卻至室溫。過(guò)濾樹脂，分別用甲苯，THF，二氯甲烷洗滌三次，再用甲苯洗滌。樹脂立即用于下一步。
將上一步驟大約一半的樹脂(2g，0.52mmol))和無(wú)水THF(10mL)加入到20mL固相管中。將該管振搖10分鐘，然后通過(guò)抽濾除去溶劑。加入更多的THF(10mL)和(R)2-甲基哌嗪(0.18g，1.8mmol)，密封混合物，振搖18小時(shí)。通過(guò)抽濾除去溶劑，樹脂依次用THF，甲醇，二氯甲烷洗滌三次，然后再用THF洗滌，然后真空干燥。
根據(jù)M.R.Tremblay等，Bioorg.Med.Chem.，(1999)，7，1013-1023的方法，按照下列程序制備哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羥基芐基酯。
4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲醛在氬氣氛下，向4-羥基苯甲醛(25.0g，205mmol)在無(wú)水DMF(200mL)的攪拌溶液中，加入咪唑(28.0g，410mmol)和TBDMS-Cl(32.4g，215mmol)。在室溫(rt)下攪拌得到的混合物4小時(shí)，然后加入水，用乙醚(2×300mL)和二氯甲烷(2×300mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)硅膠(用己烷-EtOAc，95∶5洗脫)過(guò)濾，純化粗制的油，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)品(48.0g，99％)。
4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-芐基醇向4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲醛(48.0g，203mmol)在甲醇(200ML)的0℃下的攪拌溶液中，加入硼氫化鈉(11.6g，305mmol)，將反應(yīng)在0℃下攪拌45分鐘。加入水(200mL)，在減壓下除去甲醇。用乙醚(2×200mL)和乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用(48g，定量)。
乙烷硫代酸，S-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]酯在0℃下向三苯膦(81g，309mmol)在THF(200mL)的有效攪拌的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙基酯(62.5g，309mmol)。攪拌混合物30分鐘，之后得到厚的白色沉淀。逐滴加入在THF(100mL)中的粗制的4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-芐基醇(48g)，和硫羥乙酸(36.1g，474mmol)，同時(shí)維持溫度低于10℃。攪拌反應(yīng)過(guò)夜，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于10℃。真空下除去溶劑，通過(guò)快速柱色譜純化殘?jiān)黐SiO2異己烷-乙酸乙酯(9∶1)]，得到粘性的棕色油狀產(chǎn)物(30.7g，50％)。
4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲硫醇在氬氣氛下，向乙烷硫代酸，S-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基]酯(30.7g，104mmol)在無(wú)水THF(300mL)的0℃下的攪拌溶液中，加入氫化鋁鋰(5.9g，156mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。通過(guò)小心地加入EtOAc，然后加入水淬滅反應(yīng)。用10％HCl水溶液將pH調(diào)至5，過(guò)濾得到的稀漿。用EtOAc(2×100mL)萃取濾液，連續(xù)用Rochelle鹽，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮，得到綠色油狀的產(chǎn)物(22.1g，84％)。
4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)芐基酯向4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲硫醇(10.5g，41mmol)和三乙胺(69mmol，9.6mL)在THF(500mL)中的0℃下的攪拌溶液中，加入4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基哌嗪(8.56g，34mmol)和DMAP(6.9mmol，0.84g)。將反應(yīng)混合物升溫至50℃，攪拌3小時(shí)，然后倒入水(500mL)中，用EtOAc(2×250mL)萃取。用水(250mL)，然后用鹽水(500mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)并濃縮，得到棕色油。色譜層析[SiO290/10，己烷/EtOAc)]，得到黃色油狀產(chǎn)物，將其放置進(jìn)行結(jié)晶(13.4g，85％)m.p.53-54℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.18(6H，s)，0.96(9H，s)，1.46(9H，s)，3.42-3.51(8H，m)，4.12(2H，s)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)和7.18(2H，d，J＝8.5Hz)。
4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羥基芐基酯向4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)芐基酯(10g，22mmol)的THF(100mL)的攪拌溶液中，加入TBAF的THF(1N，24mL，24mmol)溶液。在室溫下攪拌混合物40分鐘，然后用水(200mL)稀釋，EtOAc(2×250mL)萃取。連續(xù)用水(250mL)和鹽水(500mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮，得到棕色油。用EtOAc/己烷研制，得到白色固體的產(chǎn)物(3.7g，47％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)9.32(1H，m)，7.11dt(2H，t，J 8.5，2.5Hz)，6.67(2H，t，J 8.5，2.5Hz)，4.02(2H，s)，3.43(4H，m)，3.33(4H，m)和1.40(9H，s)。
除非另有說(shuō)明，所有其它的起始原料從商業(yè)購(gòu)買。
實(shí)施例1哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-芐基酯鹽酸鹽哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯4-三氟甲氧基-芐基酯向192mg(1.0mmol)4-三氟甲氧基芐基醇的5ml乙腈溶液中，加入652mg(1.5mmol)PS-BEMP和373mg(1.5mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。加熱回流混合物24小時(shí)，然后冷卻至室溫，用5ml乙腈稀釋，加入666mg(4.5mmol)PS-NH2，在室溫下振搖16小時(shí)。過(guò)濾和蒸發(fā)后，通過(guò)硅膠快速色譜(己烷/AcOEt 50∶50)純化粗產(chǎn)物，得到180mg無(wú)色結(jié)晶固體。1H-NMR(CDCl3)1.45s，9H，3.35-3.55m，8H，5.14s，2H，7.20d，2H和7.40d，2H，AB-系統(tǒng)。
哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-芐基酯鹽酸鹽在室溫下攪拌174mg(0.49mmol)哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯4-三氟甲氧基-芐基酯在4.9ml 1.5MHCl/Et2O和0.98ml無(wú)水MeOH中的溶液3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到189mg無(wú)色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.62m，4H；5.132，2H；7.40d，2H和7.53d，2H，AB-系統(tǒng)；9.2br，2H.MS(ISP)305.2(M+H)+。
按照類似于實(shí)施例1的方法，從商業(yè)購(gòu)買或文獻(xiàn)中描述的給定的起始原料制備實(shí)施例2-24的氨基甲酸酯。
實(shí)施例2從3，4-二氟芐基醇制備哌嗪-1-羧酸3，4-二氟-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)257.1 MH+。
實(shí)施例3從4-氟芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-氟-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)239.3MH+。
實(shí)施例4從4-溴芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-溴-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)299.1MH+。
實(shí)施例5從2-三氟甲氧基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-三氟甲氧基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)305.2MH+。
實(shí)施例6從2-氯-5-硝基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-氯-5-硝基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)300.3MH+。
實(shí)施例7從2-氯芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-氯-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)255.1MH+。
實(shí)施例8從4-聯(lián)苯甲醇制備哌嗪-1-羧酸聯(lián)苯-4-基甲酯鹽酸鹽；MS(ISP)297.3MH+。
實(shí)施例9從3-甲氧基芐基醇制備哌嗪-1-羧酸3-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)250.2MH+。
實(shí)施例10從3-(三氟甲基)-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸3-三氟甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)289.2MH+。
實(shí)施例11從4-(三氟甲基)-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-三氟甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)289.1MH+。
實(shí)施例12從2-萘甲醇制備哌嗪-1-羧酸萘-2-基甲酯鹽酸鹽；MS(ISP)271.3MH+。
實(shí)施例13
從1-萘甲醇制備哌嗪-1-羧酸萘-1-基甲酯鹽酸鹽；MS(ISP)271.3MH+。
實(shí)施例14從2-甲基芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)235.4MH+。
實(shí)施例15從2，4-二氯芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2，4-二氯-芐基酯鹽酸鹽；MS(EI)288.0MH+。
實(shí)施例16從2，6-二氯芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2，6-二氯-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)289.1MH+。
實(shí)施例17從4-叔-丁基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-叔-丁基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)277.3MH+。
實(shí)施例18從2-氟-4-三氟甲基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-氟-4-三氟甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)307.2MH+。
實(shí)施例19從2，4-二氟芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)257.1MH+。
實(shí)施例20從2-氯-4-氟芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2-氯-4-氟-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)273.2MH+。
實(shí)施例21從4-氟-2-三氟甲基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-氟-2-三氟甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)307.3MH+。
實(shí)施例22從4-二氟甲氧基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)287.2MH+。
實(shí)施例23從2，4-二甲基-芐基醇制備哌嗪-1-羧酸2，4-二甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)248.2MH+。
實(shí)施例24從羥基甲基-環(huán)己烷制備哌嗪-1-羧酸環(huán)己基甲酯鹽酸鹽；MS(EI)226.3MH+。
實(shí)施例25哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯鹽酸鹽哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯2-氟-芐基酯在室溫下，用干燥的二氧化碳?xì)怏w飽和4.47g N-Boc-哌嗪在40ml乙腈中的溶液。在5分鐘內(nèi)向該溶液中逐滴加入8.50g(28mmol)叔丁基碳酸氫銨(在50℃、0.1mbar下干燥1小時(shí))的30ml乙腈溶液，然后在室溫下將二氧化碳?xì)怏w鼓入攪拌的溶液中1小時(shí)。然后在5分鐘內(nèi)逐滴加入2.90g(20mmol)2-氟芐基氯。在室溫下攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入150ml水，用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠快速色譜(己烷/AcOEt 50∶50)純化，得到4.29g哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯2-氟-芐基酯，其為無(wú)色粉末。1H-NMR(CDCl3)1.46s，9H；3.35-3.55m，8H；5.21s，2H；7.02-7.20m，2H和7.27-7.45m，2H.MS(EI)338.1M+。
哌嗪-1-羧酸2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例1的方法制備，其為無(wú)色粉末。1H-NMR(CDCl3)3.18sbr，4H和3.85sbr，4H；5.21s，2H；7.03-7.22m，2H和7.30-7.46m，2H；10.1 br，2H.MS(ISP)239.3(M+H)+。
按照類似于實(shí)施例25的方法，從商業(yè)購(gòu)買或文獻(xiàn)中描述的給定的起始原料制備實(shí)施例26-31的氨基甲酸酯。
實(shí)施例26順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-氯-芐基酯鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例25的方法，應(yīng)用順式-N-Boc-2，6-二甲基-哌嗪和4-氯-芐基氯制備。無(wú)色粉末，1H-NMR(d6-DMSO)1.30d 7.2Hz，6H；3.0-3.25m，4H和4.2-4.4m，2H；5.11s，2H；7.35-7.55AB-系統(tǒng)，4H；9.5br，2H.MS(ISP)283.1(M+H)+。
實(shí)施例27從1-Boc-順式-3，5-二甲基-哌嗪和3-氰基-芐基溴制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-氰基-芐基酯；MS(ISP)274.3MH+。
實(shí)施例28從1-Boc-順式-3，5-二甲基-哌嗪和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-甲氧基羰基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)307.3MH+。
實(shí)施例29從4-氰基-芐基溴制備哌嗪-1-羧酸4-氰基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)246.3MH+。
實(shí)施例30按照教科書的方法，從2-三氟甲基-芐基醇和甲磺酰氯制備甲磺酸2-三氟甲基-芐基酯，由其制備哌嗪-1-羧酸2-三氟甲基-芐基酯鹽酸鹽；MS(ISP)289.2MH+。
實(shí)施例31從4-氯-2-氟-芐基溴制備哌嗪-1-羧酸4-氯-2-氟-芐基酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.07m，4H和3.59m，4H，哌嗪-H；5.13s，2H，OCH2；MS(ISP)273.2MH+。
實(shí)施例32哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-芐氧基-芐基)酯鹽酸鹽4-(4-芐氧基-芐基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在氬氣氛下，在室溫下將84mg(1.5mmol)固體KOH溶解于214mg(1mmol)4-(芐氧基)-芐基醇和0.5ml丙酮中。然后加入76mg(1.1mmol)二硫化碳，充分?jǐn)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入323mg(1.3mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，加熱回流混合物8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入3ml水，用TBME萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相至pH7，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)應(yīng)用PRO C18柱、H2O/MeCN梯度洗脫的制備HPLC純化粗產(chǎn)物，得到87mg 4-(4-芐氧基-芐基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其為無(wú)色粉末。
1H-NMR(CDCl3)1.46s，9H；3.40-3.65m，8H；4.13s，2H；5.04s，2H；6.90d，2H和7.25-7.48m，7H。
哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-芐氧基-芐基)酯鹽酸鹽在室溫下攪拌86mg(0.19mmol)4-(4-芐氧基-芐基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在2.2ml1.5M HCl/Et2O和0.45ml無(wú)水MeOH中的溶液4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到64mg產(chǎn)物其為無(wú)色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)3.03-3.17m，4H和3.58-3.73m，4H；4.09s，2H；5.08s，2H；6.95d，J＝7.5Hz，2H和7.26d，J＝7.5Hz，2H(AB-系統(tǒng))和7.30-7.50m，5H；9.2br，2H.MS(ISP)343.2(M+H)+。
按照類似于實(shí)施例32的方法，從商業(yè)購(gòu)買或文獻(xiàn)中描述的給定的起始原料制備實(shí)施例33-39的硫代氨基甲酸酯。
實(shí)施例33從4-溴芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-溴-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.12s，2H，SCH2；MS(ISP)317.1MH+。
實(shí)施例34從4-三氟甲氧基-芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-三氟甲氧基-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.12m，4H和3.70m，4H，哌嗪-H；4.21s，2H，SCH2；MS(ISP)321.3MH+。
實(shí)施例35從4-氟-芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-氟-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.14s，2H，SCH2；MS(ISP)255.1MH+。
實(shí)施例36從2，4-二氟-芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(2，4-二氟-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.14s，2H，SCH2；MS(ISP)273.2MH+。
實(shí)施例37從4-甲氧基-芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(4-甲氧基-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.67m，4H，哌嗪-H；3.72s，3H，OCH3；4.09s，2H，SCH2；MS(ISP)267.3MH+。
實(shí)施例38從2，4-二甲基芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(2，4-二甲基-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)2.23s，3H，和2.27s，3H，2xCH3-芳基；3.10m，4H和3.66m，4H，哌嗪-H；4.10s，2H，SCH2；MS(ISP)265.3MH+。
實(shí)施例39從2-氟-4-三氟甲基-芐基醇制備哌嗪-1-硫代羥酸S-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)酯鹽酸鹽；1H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.67m，4H，哌嗪-H；4.24s，2H，SCH2；MS(ISP)323.3MH+。
實(shí)施例40哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基]酯鹽酸鹽按照類似于S.Vetter，Synth.Commun.28，3219(1998)的方法制備4-(4-氟-芐氧基)-苯基-甲硫醇在50℃下，將6.00(26mmol)4-(4-氟芐氧基)-芐基醇和3.93g(52mmol)硫脲的混合物溶解于1∶1.5的水/丙酮中。向該溶液中逐滴加入7.75ml 5N HCl，在50℃下攪拌混合物16小時(shí)。然后冷卻溶液，迅速用Et2O萃取，通過(guò)加入3.1g(78mmol)NaOH小球使水層成堿性，加熱回流3小時(shí)。在室溫下用5N HCl酸化反應(yīng)混合物，AcOEt萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到6.25g 4-(4-氟-芐氧基)-苯基-甲硫醇，其為無(wú)色粉末mp.77-80℃。1H-NMR(d6-DMSO)2.77t，J＝7.5Hz，1H；3.68d，J＝7.5Hz，2H；5.06s，2H；6.94d，2H和7.18-7.32m，4H和7.45-7.58m，2H。
4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯將5.84g(23.5mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯加入到6.0g(24.2mmol)4-(4-氟-芐氧基)-苯基-甲硫醇在14.6ml吡啶的溶液中。將該溶液加熱至100℃ 3.5h，然后冷卻至室溫加入10ml水，容積減少至三分之一。收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥。從己烷/AcOEt中重結(jié)晶粗產(chǎn)物。硅膠快速色譜層析，得到4.90g 4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其為無(wú)色粉末，mp123-124℃.1H-NMR(CDCl3)1.46s，9H；3.38-3.60m，8H；4.13s，2H；5.00s，2H；6.89d，2H，7.06t，2H，7.28d，2H和7.40dd，2H。
哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基]酯鹽酸鹽在室溫下，攪拌4.89g(10.6mmol)4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在120.6ml 1.5M HCl/Et2O和24.1ml無(wú)水MeOH中的溶液6小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到3.96g哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(4-氟-芐氧基)-芐基]酯鹽酸鹽，其為無(wú)色粉末，mp.169-169.5℃。1H-NMR(d6-DMSO)3.05m，4H和3.58-3.75m，4H；4.09s，2H；5.06s，2H；6.94d，2H，7.17-7.30m，4H和7.43-7.55m，2H；9.2br，2H.MS(ISP)361.2(M+H)+。
實(shí)施例41
哌嗪-1-羧酸4-芐氧基-芐基酯(RS)-碳酸4-芐氧基-芐基酯1-氯-乙酯將1.07g(5.0mmol)4-芐氧基芐基醇和0.786g(5.5mmol)1-氯乙基氯仿在25ml CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃，加入0.435g(5.5mmol)吡啶。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用1NHCl淬滅反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到1.58g(98％)(RS)-碳酸4-芐氧基-芐基酯1-氯-乙酯，其為淡黃色油。1H-NMR(CDCl3)1.81d，J＝6Hz，3H；5.07s，2H；5.14和5.17，AB-系統(tǒng)J＝15Hz，2H；6.43q，J＝6Hz，1H；6.97d，J＝8.5Hz，2H和7.30-7.45m，7H。
哌嗪-1，4-二羧酸4-芐氧基-芐基酯9H-芴-9-基甲酯將1.47g(4.7mmol)N-Fmoc-哌嗪(通過(guò)用NaHCO3水溶液處理，TBME萃取，通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，在＜30℃、減壓下蒸發(fā)得到)在18ml二氯甲烷的0℃溶液中，逐滴加入1.51g(4.7mmol)(RS)-碳酸4-芐氧基-芐基酯1-氯-乙酯的57ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)為輕微的放熱反應(yīng)，形成無(wú)色沉淀。在0℃下1小時(shí)后，將混合物升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌62小時(shí)。然后用2.35ml4M碳酸鉀淬滅該反應(yīng)，通過(guò)硫酸鈉的塞過(guò)濾，并蒸發(fā)。通過(guò)應(yīng)用己烷/AcOEt 50∶50作為洗脫液的硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物(2.67g)，得到1.54g(60％)RO-72-0160/000，其為黃色固體。IR(Nujol)1699cm-1。1H-NMR(CDCl3)3.25-3.60br，8H；4.23t，J＝6.4Hz，1H；4.48d，J＝6.4Hz，2H；5.06s和5.07s，4H；6.97d，J＝8.4Hz，2H，7.26-7.45，m1 1H，7.55 d，J＝7.6Hz，2H和7.76d，J＝7.6Hz，2H.MS(ISP)566.4(M+NH4)+；571.4(M+Na)+。
哌嗪-1-羧酸4-芐氧基-芐基酯在室溫下，攪拌274mg(0.5mmol)哌嗪-1，4-二羧酸4-芐氧基-芐基酯9H-芴-9-基甲酯的13ml嗎啉溶液1小時(shí)。然后加入23ml冷卻的水，過(guò)濾混懸液，用TBME萃取濾液。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到54mg哌嗪-1-羧酸4-芐氧基-芐基酯，其為淡黃色蠟狀固體。MIR3300cm-1，1688cm-1.1H-NMR(CDCl3)1.77br，1H；2.75-2.90m，4H和3.40-3.50m，4H；5.06s和5.07s，4H；6.96d，J＝8.8Hz，2H和7.28-7.44m，7H.MS(ISP)327.3(M+H)+。
按照類似于實(shí)施例41的方法，從商業(yè)購(gòu)買或文獻(xiàn)中描述的給定的起始原料制備實(shí)施例42-45的氨基甲酸酯。
實(shí)施例42哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯按照類似于(RS)-碳酸4-芐氧基-芐基酯1-氯-乙酯(實(shí)施例41)的方法，從4-(4-氟-芐氧基)-芐基醇和1-氯乙基氯仿制備，淡黃色油。1H-NMR(CDCl3)1.81d，J＝5.5Hz，3H；5.03s，2H；5.13和5，18 J＝5.5Hz，AB-系統(tǒng)，2H；6.43q，1H；6.95d，J＝8.4Hz，2H，7.07t J＝8.4Hz，2H，7.28-7.45m，4H。
哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯按照類似于哌嗪-1，4-二羧酸4-芐氧基-芐基酯9H-芴-9-基甲酯(實(shí)施例41)的方法，從(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯)和N-Fmoc-哌嗪制備，黃色固體。1H-NMR(CDCl3)3.3-3.6m，8H；4.23t，J＝6Hz，1H；4.48d，J＝6Hz，2H；5.03s，2H；5.08s，2H；6.95d，J＝8.5Hz，2H，7.08t，J＝8.5Hz，2H，7.25-7.46m，8H，7.55d，J＝7Hz，2H和7.77d，J＝7Hz，2H。
哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯按照類似于哌嗪-1-羧酸4-芐氧基-芐基酯(實(shí)施例41)的方法，從哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-(4-氟-芐氧基)-芐基酯和嗎啉制備，無(wú)色蠟狀固體IR(Nujol)3341cm-1，1689cm-1.1H-NMR(CDCl3)1.75br，1H；2.85-2.90m，4H和3.40-3.55m，4H；5.02s，2H；5.07s，2H；6.94d，J＝8.4Hz，2H，7.07t，J＝8.8Hz，2H，7.30d，J＝8.4Hz，2H和7.38-7.42m，2H.MS(EI)344.3M+。
實(shí)施例43從4-甲氧基-芐基醇，通過(guò)下列中間體制備哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-甲氧基-芐基酯1H-NMR(CDCl3)1.81d，J＝8.2Hz，3H；3.81s，3H；5.14和5.18 AB-系統(tǒng)，J＝16Hz，2H；6.421，J＝8.2Hz，1H；6.90d，J＝8Hz，2H和7.36d，J＝8Hz，2H.MS(EI)244.1M+。
哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-甲氧基-芐基酯1H-NMR(CDCl3)3.32-3.58br，8H；3，81s，3H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.58d，J＝6Hz，2H；5.07s，2H；6.92d，J＝8Hz，2H，7.54-7.46m，6H，7.54 d，J＝8Hz，2H，7.78d，J＝8Hz，2H。
哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽用嗎啉去保護(hù)，得到哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-芐基酯。通過(guò)將HCl/Et2O加入到游離堿的Et2O溶液中制備鹽酸鹽，隨后進(jìn)行蒸發(fā)。H-NMR(d6-DMSO)3.10m，4H和3.60m，4H，哌嗪-H；5.02s，2H.MS(ISP)251.2MH+。
實(shí)施例44從聯(lián)苯甲醇，通過(guò)下列中間體制備哌嗪-1-羧酸二苯甲基酯(RS)-碳酸二苯甲基酯1-氯-乙酯1H-NMR(CDCl3)1.83d，J＝5.8Hz，3H；6.41q，J＝5.8Hz，1H；6.75s，1H；7.25-7.43m，10H。
哌嗪-1，4-二羧酸二苯甲基酯9H-芴-9-基甲酯1H-NMR(CDCl3)3.32-3.68br，8H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.48d，J＝6Hz，2H；6.82s，1H；7.25-7.44m，14H和7.56d，J＝8Hz，2H和7.78d，J＝8Hz，2H。
哌嗪-1-羧酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3)1.70br，1H；2.80-2.85m，4H和3.40-3.70m，4H，哌嗪-H；6.82s，1H；7.25-7.35m，10H.MS(ISP)297.3MH+。
實(shí)施例45從(RS)-1-苯基乙醇，通過(guò)下列中間體制備(RS)-哌嗪-1-羧酸1-苯基-乙酯(RS)-碳酸1-氯-乙酯1-苯基-乙酯1H-NMR(CDCl3)1.62d，J＝6.5Hz和1.64d，J＝6.5Hz，3H；1.79d，J＝5.8Hz和1.64d，J＝5.8Hz，3H；5.77q，J＝6.5Hz和5.80q，J＝6.5Hz，1H；6.37q，J＝5.8Hz和6.41q，J＝5.8Hz，1H；7.37m，5H。
(RS)-哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯1-苯基-乙酯1H-NMR(CDCl3)1.56d，J＝6.5Hz，3H；3.32-3.58br，8H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.68d，J＝6Hz，2H；5.83d，J＝6.5Hz，1H；7.25-7.44m，9H和7.56d，J＝8Hz，2H和7.78d，J＝8Hz，2H。
(RS)-哌嗪-1-羧酸1-苯基-乙酯1H-NMR(CDCl3)1.54d，J＝4Hz，3H；1.68br，1H；2.75-2.85m，4H和3.40-3.55m，4H，哌嗪-H；5.82q，J＝4Hz，1H；7.25-7.38m，5H.MS(EI)234.2M+。
實(shí)施例46哌嗪-1-羧酸苯乙酯將苯乙醇(2eq)、三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)加入到4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)溶液中，在25℃下振搖混合物6天。蒸發(fā)混合物，通過(guò)制備HPLC[C18，10mM NH4OAC水溶液MeOH]純化得到的粗品，得到中間產(chǎn)物，其直接用于下一步。
將HCl的二噁烷(4M，10eq)溶液加入到上述中間體的甲醇(50體積)的溶液中，振搖混合物16小時(shí)。蒸發(fā)至干燥，得到所需產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，2.99-3.06(4H，m)，3.52-3.59(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，7.19-7.34(5H，m)和9.29-9.43(2H，br s)；HPLC[XTERRA；甲醇-10mM NH4OAC水溶液(40∶60)；2mL/min；210nm]100％(0.98分鐘)。
實(shí)施例47順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯富馬酸鹽順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-(2-氯吡啶基)-甲酯叔-丁酯將2-氯-5-(羥基甲基)吡啶(2.6g，18mmol)，1-叔-丁氧基羰基-2，6-二甲基-4-氯羰基哌嗪(3.8g，14mmol)，吡啶(1.5mL，19mmol)和三乙胺(7.6mL，52mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液攪拌96小時(shí)。真空濃縮混合物，在水(100mL)和乙酸乙酯(3×50mL)之間分配。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮并通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)]純化，得到白色固體的產(chǎn)物(1.7g，32％)，m.p.75-76℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.40(1H，d，J＝2.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，5.14(2H，s)，4.23-4.14(2H，m)，4.04-3.82(2H，m)，3.04-2.86(2H，m)，1.47(9H，s)和1.23(6H，d，J＝7Hz)。
順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯將三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.02g，0.007mmol)加入到順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-(2-氯吡啶基)甲酯叔-丁酯(0.25g，0.7mmol)，3-氯芐基醇(0.14g，1.0mmol)，碳酸鉀(0.09g，0.7mmol)和粉末狀氫氧化鉀(85％，0.17g，2.6mmol)在甲苯(10mL)的混合物中。將混合物加熱至120℃，攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，倒入水(20mL)中，用乙醚(3×30mL)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮并通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(9∶1)至(3∶1)]純化，得到粘稠油狀產(chǎn)物(0.13g，40％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，7.34-7.27(3H，m)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，5.36(2H，s)，5.08(2H，s)，4.22-4.14(2H，m)，4.05-3.80(2H，m)，3.08-2.84(2H，m)，1.47(9H，s)和1.22(6H，d，J＝7Hz)；HPLC[Xterra，2.0mL/min；在5分鐘內(nèi)甲醇-10mM乙酸銨水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]97％(7.81分鐘)。
順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯富馬酸鹽將氯化氫的二噁烷(4M，0.61mL，2.4mmol)溶液逐滴加入到順式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯(0.12g，0.24mmol)在甲醇(5mL)中的攪拌溶液中。攪拌混合物18小時(shí)，然后真空濃縮。在乙醚(2×10mL)和氫氧化鈉水溶液(2M，10mL)之間分配。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮，溶解于溫的2-丙醇(1mL)中，逐滴加入富馬酸(0.033g，0.28mmol)在溫的2-丙醇(1mL)的溶液中。將混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。用2-丙醇和乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得到白色固體的產(chǎn)物(0.071g，57％)，m.p.172℃(dec.)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.50(1H，s)，7.42-7.36(3H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.59(2H，s)，5.37(2H，s)，5.04(2H，s)，4.01-3.93(2H，m)，2.77(2H，d，J＝12Hz)，2.70(2H，dd，J 4,12Hz)和1.18(6H，d，J＝7Hz).
實(shí)施例48哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯富馬酸鹽6-(3-氯芐氧基)煙酸在30分鐘內(nèi)，將6-氯煙酸(1.0g，6.3mmol)分幾部分加入到氫化鈉(60％，0.76g，19mmol)在甲苯(10mL)的攪拌的混懸液中。攪拌混合物30分鐘，然后冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)，逐滴加入3-氯-芐基醇(0.69g，6.4mmol)的甲苯(5mL)溶液。將混合物升溫至室溫，加入DMF(20mL)，將混合物加熱至95℃，攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入水(30mL)中。將水性混合物酸化至pH2，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色固體(2.36g)。將殘?jiān)亟Y(jié)晶[2-丙醇-水，(2∶1)]，得到白色固體狀的產(chǎn)物(0.85g，51％)，m.p.158℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.46(1H，s)，7.35-7.29(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝1，8.5Hz)和5.45(2H，s).
2-(3-氯芐氧基)-5-(羥基甲基)吡啶在0℃、氬氣氛下，將6-(3-氯芐氧基)煙酸(0.60g，2.3mmol)分幾部分加入到氫化鋁鋰(0.14g，3.7mmol)在THF(10mL)的攪拌的混懸液中。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0℃。逐滴加入酒石酸鈉鉀的飽和水溶液(1mL)，隨后加入硫酸鈉十水合物(2g)。將混合物用乙醚(30mL)稀釋，攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用乙醚(10mL)洗滌濾餅；真空濃縮合并的濾液，并通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)至(1∶1)]純化，得到粘稠油狀產(chǎn)物(0.25g，44％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，7.33-7.25(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，5.35(2H，s)，4.62(2H，d，J＝4Hz)和1.87(1H，t，J＝4Hz，-OH).HPLC[Xterra，2.0mL/min；在5分鐘內(nèi)甲醇-10mM乙酸銨水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]98％(3.95分鐘)。
哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯向2-(3-氯芐氧基)-5-(羥基甲基)吡啶(0.22g，0.9mmol)的DMF(1mL)溶液中，逐滴加入氫化鈉(60％，0.042g，1.1mmol)在DMF(2mL)的攪拌的混懸液中。將混合物攪拌30分鐘，然后加入1-叔-丁氧基羰基-4-氯羰基哌嗪(0.22g，0.9mmol)的DMF(1mL)溶液。將混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入水(10mL)中，用乙醚(2×10mL)萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮，并通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(9∶1)至(3∶1)]純化，得到粘稠油狀產(chǎn)物(0.17g，41％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，7.34-7.26(3H，m)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，5.36(2H，s)，5.08(2H，s)，3.48-3.36(8H，m)和1.46(9H，s).HPLC[Xterra，2.0mL/min；在5分鐘內(nèi)甲醇-10mM乙酸銨水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]97％(7.35分鐘)。
哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯富馬酸鹽向哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯芐氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯(0.16g，0.35mmol)的甲醇(5mL)溶液中，逐滴加入氯化氫的二噁烷溶液(4M，0.9mL，3.6mmol)。攪拌混合物18小時(shí)，然后真空濃縮。殘?jiān)谝颐?2×10mL)和氫氧化鈉水溶液(2M，10mL)之間分配。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層然后通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮，溶解于溫的2-丙醇(2mL)中，逐滴加入富馬酸(0.047g，0.41mmol)在溫的2-丙醇(2mL)的溶液中。將混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。用2-丙醇和乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得到白色固體狀的產(chǎn)物(0.089g，54％)，m.p.148℃(dec.)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.50(1H，s)，7.42-7.36(3H，m)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，6.52(2H，s)，5.36(2H，s)，5.04(2H，s)，3.45-3.40(4H，m)和2.86-2.80(4H，m)。
實(shí)施例49順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯向順式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)溶液中，加入2-(2-噻吩基)乙醇(2eq)、三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)，在25℃下攪拌混合物6天。蒸發(fā)混合物，通過(guò)制備HPLC[C18，10mMNH4OAc水溶液MeOH]純化得到的粗品，得到中間產(chǎn)物，其直接用于下一步。
向上述中間體的甲醇(50體積)的溶液中，加入HCl的二噁烷(4M，10eq)溶液，振搖混合物16小時(shí)。蒸發(fā)至干燥，得到所需產(chǎn)物。HPLC[XTERRA；甲醇-10mM NH4OAc水溶液(60∶40)；2mL/min；210nm]94.5％(0.83分鐘)；MS(ISP)269MH+。
按照類似于4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的方法制備順式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其是通過(guò)Rhone-Poulenc DE 25 50 111(Rhone-Poulenc)的改進(jìn)的方法，從順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(A.Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990))制備。
實(shí)施例50順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟芐基酯向順式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)溶液中，加入2-氟芐基醇(2eq)，三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)，將混合物在25℃下振搖6天。蒸發(fā)混合物，通過(guò)制備HPLC[C18，10mM NH4OAc水溶液MeOH]純化得到的粗品，得到中間產(chǎn)物，其直接用于下一步。
向上述中間體的甲醇(50體積)的溶液中，加入HCl的二噁烷(4M，10eq)溶液，振搖混合物16小時(shí)。蒸發(fā)至干燥，得到所需產(chǎn)物。HPLC[XTERRA；甲醇-10mM NH4OAc水溶液(60∶40)；2mL/min；210nm]96.8％(0.88分鐘)；MS(ISP)267MH+。
按照類似于4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的方法制備順式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其是通過(guò)Rhone-Poulenc DE 25 50 111(Rhone-Poulenc)的改進(jìn)的方法，從順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(A.Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990))制備。
實(shí)施例51哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(3-硝基芐基)氧基]芐基酯哌嗪-1-硫代羥酸S-[4-(3-硝基芐基)氧基]芐基酯將[(4-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)芐基硫烷基羰基]-哌嗪-4-羧酸叔-丁酯(0.05g)、3-硝基芐基溴(0.028g)、氟化銫(0.033g)和DMF(1mL)的混合物振搖48小時(shí)，然后在水(2mL)和二氯甲烷(2mL)之間分配。真空濃縮分離的有機(jī)層，然后混懸在三氟乙酸-二氯甲烷(1∶1，1mL)中，振搖18小時(shí)。真空濃縮混合物，通過(guò)制備HPLC[C18，10mM NH4OAc水溶液MeOH]純化，得到產(chǎn)物(0.011g，25％).HPLC[Xterra，2.0mL/min；在5分鐘內(nèi)甲醇-10mM乙酸銨水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]98％(5.1分鐘)；MS(ISP)387MH+。
實(shí)施例52哌嗪-1-羧酸3-(2-苯基乙氧基)-芐基酯鹽酸鹽哌嗪-1，4-二羧酸(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基酯叔-丁酯將3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基芐基醇(Tetrahedron Lett.26，681(1985))(5.0g)，三乙胺(8.7mL)，吡啶(1.65mL)和4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(5.1g)在二氯甲烷(200mL)的溶液攪拌96小時(shí)。加入4-二甲基氨基吡啶(0.20g)，加熱回流混合物4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(100mL)，鹽水(100mL)洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過(guò)柱色譜[SiO2；二氯甲烷，異丙醚(100∶0)至(80∶20)]純化殘?jiān)?，得到黃色油狀產(chǎn)物(3.8g，41％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.46(9H，s)，3.36-3.43(4H，m)，3.44-3.50(4H，m)，5.08(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，6.82(1H，t，J＝2Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)和7.20(1H，t，J＝8Hz)。
哌嗪-1，4-二羧酸(3-羥基)芐基酯叔-丁酯向哌嗪-1，4-二羧酸(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基酯叔-丁酯(0.50g，1.1mmol)在無(wú)水THF(10mL)的0℃、攪拌的溶液中，依次加入叔丁基氟化銨在THF(1M，4.4mL，4.4mmol)和冰乙酸(0.76mL，13.3mmol)中的溶液。攪拌混合物1小時(shí)，然后倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(3×25mL)，碳酸氫鈉的飽和水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后通過(guò)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物，放置進(jìn)行固化(0.38g，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，3.38-3.44(4H，m)，3.45-3.50(4H，m)，5.09(2H，s)，6.79(1H，dd，J 2.5，8Hz)，6.83(1H，m，OH)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)和7.26(1H，s).HPLC[Xterra，2.0mL/min；在5分鐘內(nèi)甲醇-10mM乙酸銨水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]100％(3.59分鐘)。
哌嗪-1，4-二羧酸3-(2-苯基乙氧基)芐基酯叔-丁酯向哌嗪-1，4-二羧酸(3-羥基)芐基酯叔-丁酯(0.16g，0.48mmol)在丙酮(5mL)的0℃的溶液中，加入碳酸鉀(0.072g，0.52mmol)，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入(2-溴乙基)-苯(0.097g，0.52mmol)，然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后加熱回流24小時(shí)。冷卻后，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)谒?20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到油狀物，將其通過(guò)柱色譜純化[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到題述化合物(0.10g，48％)，其為無(wú)色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(4H，m)，3.46(4H，m)，4.18(2H，t，J＝7.0Hz)，5.09(2H，s)，6.84(1H，m)，6.88(1H，m)，6.91(1H，m)和7.22-7.34(6H，m).
哌嗪-1-羧酸3-(2-苯基乙氧基)-芐基酯鹽酸鹽向哌嗪-1，4-二羧酸3-(2-苯基乙氧基)芐基酯叔-丁酯(0.10g，0.23mmol)的甲醇(2mL)和乙醚(2mL)溶液中，加入4M HCl的1，4-二噁烷(2.3mL，9.2mmol)溶液，在室溫下靜置溶液3小時(shí)，偶爾漩渦。真空濃縮溶液，用乙醚研制殘?jiān)?，得到題述化合物(0.08g，93％)，其為白色固體。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(4H，m)，3.61(4H，m)，4.19(2H，t，J＝7.0Hz)，5.06(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.20-7.33(6H，m)和9.19(2H，br s).
實(shí)施例533-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基芐基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽應(yīng)用實(shí)施例52描述的方法，從哌嗪-1，4-二羧酸(3-羥基)芐基酯叔-丁酯和(2-溴乙基)-3-氯苯制備3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基芐基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(0.24g，85％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，3.25(2H，t，J 7.0Hz)，3.41(4H，m)，3.46(4H，m)，4.20(2H，t，J 7.0Hz)，5.10(2H，s)，6.84(1H，m)，6.88(1H，m)，6.92(1H，m)，7.14-7.24(3H，m)和7.28-7.36(2H，m)；HPLC保留時(shí)間8.12分鐘(λ＝220nm).
應(yīng)用實(shí)施例52描述的方法，從3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基芐基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯制備3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基芐基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體的題述化合物(0.14g，67％)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.05(2H，t，J 7.0Hz)，3.08(4H，m)，3.62(4H，m)，4.20(2H，t，J6.5Hz)，5.06(2H，s)，6.88-6.95(3H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.42(1H，m)和9.20(2H，br s)；HPLC保留時(shí)間5.67分鐘(λ＝220nm).
實(shí)施例54順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲酯半富馬酸鹽6-(2-氟芐氧基)煙酸在10分鐘內(nèi)，向氫化鈉(60％，0.63g)在DMF(10ml)的0℃下的攪拌的混懸液中，分幾次加入6-氯煙酸(1.0g)。將混合物攪拌30分鐘，然后在10分鐘內(nèi)逐滴加入2-氟芐基醇(0.84g)的DMF(5ml)溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，然后加熱至100℃，再攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫。向混合物中逐滴加入水(10ml)和鹽酸(2M，10ml)。用水洗滌出現(xiàn)的沉淀，干燥得到灰白色固體(1.34g)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δH8.75(1H，dd，J 2.5，1Hz)，8.17(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.56(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.43(1H，m)，7.27(1H，dd，J 8.5，1Hz)，7.22(1H，dd，J 7.5，1Hz)，6.97(1H，dd，J 8.5，1Hz)和5.48(2H，s)；[XTERRA；甲醇-10mM NH4Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]98％，0.80分鐘。
2-(2-氟芐氧基)-5-吡啶基甲醇在0℃、氬氣氛下，向6-(2-氟芐氧基)煙酸(0.89g)在THF(10ml)的攪拌溶液中，逐滴加入氫化鋁鋰(1.0M，5.5ml)的溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。向混合物中加入酒石酸鈉鉀的飽和溶液(1ml)，隨后加入乙酸乙酯(10ml)。將混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾并真空濃縮，得到透明油狀產(chǎn)物(0.63g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用；δH(400MHz，CDCl3)8.14(1H，d，J 1.5Hz)，7.63(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.49(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.29(1H，m)，7.13(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.02(1H，dt，J 10，1Hz)，6.81(1H，d，J 8Hz)，5.45(2H，s)和4.63(2H，s)；LC73％，2.24分鐘。
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲酯向氫化鈉(0.084g)的DMF(2ml)攪拌的混懸液中，逐滴加入2-(2-氟芐氧基)-5-吡啶基甲醇(0.41g)和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.45g)在DMF(4ml)中的溶液。攪拌混合物18小時(shí)，然后倒入水(20ml)中。用兩部分乙酸乙酯(20ml)萃取水層。洗滌(水，鹽水)合并的有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜純化殘?jiān)黐SiO2；甲苯-乙醚(4∶1)]，得到產(chǎn)物蒼色油(0.28g)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δH8.19(1H，d，J 2Hz)，7.62(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.50(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.30(1H，m)，7.14(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.08(1H，ddd，J 10，8.5，1.5Hz)，6.80(1H，d，J 8.5Hz)，5.45(2H，s)，5.09(2H，s)，4.20(2H，m)，4.05-3.80(2H，m)，3.10-2.80(2H，m)，1.48(9H，s)和1.22(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC[XTERRA；甲醇-10mM NH4Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]98％，7.24分鐘。
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲酯半富馬酸鹽如下面實(shí)施例58所描述，將順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-芐氧基)-吡啶-3-基甲酯(0.25g)和HCl-二噁烷(4M，0.6ml)化合，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.18g)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(1H，d，J 2Hz)，7.75(1H，d，J 8.5，2.5Hz)，7.53(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.40(1H，dddd，J 9，7.5，5.5，1.5Hz)，7.25(1H，dd，J 9.5，1Hz)，7.20(1H，dd，J 7.5，1Hz)，6.89(1H，d，J 8.5Hz)，6.57(1H，s)，5.40(2H，s)，5.04(2H，s)，3.95(2H，m)，2.74(2H，d，J12Hz)，2.68(2H，dd，J 12，4.5Hz)和1.18(6H，d，J 7Hz)；HPLC[XTERRA；甲醇-10mM NH4Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]99％，4.23分鐘。
實(shí)施例55按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和4-溴-2-氟芐基醇合成順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.3(6H，d J，7.2Hz)，3.0-3.2(4H，m)，4.3(2H，六重峰，J 7.2Hz)，5.15(2H，s)，7.42(2H，m)，7.6(1H，m)，9.15(1H，br)和9.80(1H，br)；LC(XTERRA，50/80，220nm)89.8％(3.62分鐘)。
實(shí)施例56按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽，得到乳油狀固體的產(chǎn)物(0.0833g，全部的15％)；νmax(nujol)/cm-12776，2672，2568，2527，1706，1581，1415，和1329；δH(400MHz，DMSO-d6)9.89(1H，br)，9.19(1H，br)，7.41-7.31(5H，m)，5.13(2H，s)，4.34(2H，m)，3.17-3.08(4H，m)，和1.31(6H，d，J 7.2)。
實(shí)施例57按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2-氯-芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氯芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(0.0901g，全部的14％)；νmax(nujol)/cm-13375，2689，2577，1699，1592，1380，1328，和1300；δH(400MHz，DMSO-d6)9.62(2H，br)，7.50(2H，m1)，7.40(2H，m)，5.19(2H，s)，4.33(2H，m)，3.18-3.06(4H，m)，和1.31(6H，d，J 7.2)。
實(shí)施例58(R)-2-氟芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽向(R)1-叔-丁氧基羰基-4-氯羰基-2-甲基哌嗪(348mg，1.32mmol)、三乙胺(550μL，3eq)和2-氟芐基醇(420μL，2eq)在二氯甲烷(8mL)的攪拌溶液中，加入吡啶(110μL，1eq)和DMAP(cat.)。在環(huán)境溫度下攪拌得到的混合物5天。通過(guò)快速柱色譜[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶3)]純化，得到無(wú)色油(692mg)。將其溶解于MeOH(12mL)中，用HCl在二噁烷中的溶液(4M；3.3mL，10equiv.)處理，攪拌下過(guò)夜。通過(guò)快速柱色譜[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氫氧化銨(90∶8∶2)]純化，得到無(wú)色油。溶解于二氯甲烷(4mL)中，用在二噁烷(4M；1mL)中的HCl處理，蒸發(fā)后得到所需的產(chǎn)物(368mg，79％)，其為白色固體δH(400MHz，DMSO-d6)1.26(3H，d，J 7.0Hz)，2.81-2.94(1H，m)，3.01-3.27(4H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.31-4.40(1H，m)，5.13(1H，d，J 12.5Hz)，5.17(1H，d，J 12.5Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，9.13(1H，br s)和9.59(1H，br s)；LC(XTERRA，30/70，210nm)99.6％(2.01分鐘)。
實(shí)施例59順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基芐基酯鹽酸鹽2-氟-4-丙基芐基4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯在氬氣氛下，將四(三苯膦)鈀(O)(0.029g)加入到4-溴-2-氟芐基4-叔-丁氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(來(lái)自實(shí)施例55，0.223g，0.5mmol)和n-丙基溴化鋅(0.5M THF，3.0ml)在無(wú)水THF(5ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流19小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度，在乙酸乙酯(50ml)和飽和的氯化銨水溶液(50ml)之間分配。分離有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗產(chǎn)物，其通過(guò)硅膠色譜(DIPE∶庚烷，1∶1)純化，立即使用。
按照實(shí)施例52描述的方法，從4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基芐基酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基芐基酯鹽酸鹽δH(400MHz，DMSO-d6)0.9(3H，t，J 7.3Hz)，1.3(6H，d，J 7.2Hz)，1.59(2H，六重峰，J 7.3Hz)，2.58(2H，t，J 7.3Hz)，3.0-3.2(4H，m)，4.25(2H，六重峰，J 7.2Hz)，5.15(2H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.38(1H，t，J 7.9Hz)和9.0-10.0(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91％(4.93分鐘).
實(shí)施例60按照實(shí)施例71描述的方法，從4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羥基芐基酯和異氰酸乙基酯，制備哌嗪-1-硫代羧酸S′-4-[(乙基氨基)羰基]氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(58.6％)；熔點(diǎn)153.1-157.6℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.069(3H，t，J 7.0Hz)，3.116(6H，m)，3.667(4H，bs)，4.140(2H，s)，7.020(2H，d，J 8.5Hz)，7.325(2H，d，J 8.5Hz)，7.744(1H，t，J 5.5Hz)和9.117(2H，bs).
實(shí)施例61按照實(shí)施例71描述的方法，從4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羥基芐基酯和2-氯乙基異氰酸酯制備哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(2-氯乙基)氨基]羰基]氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(73.8％)；熔點(diǎn)206.3-206.4℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.120(4H，bt)，3.385(3H，q，J6.0Hz)，3.367(6H，m)，4.146(2H，s)，7.040(2H，d，J 9.0Hz)，7.337(2H，d，J 8.5Hz)，8.045(1H，t，J 5.5Hz)和8.987(2H，bs).
實(shí)施例62按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸丁基酯制備S-4-[(丁基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(65.7％)；熔點(diǎn)176.7-177.7℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.884(3H，t，J 7.0Hz)，1.310(2H，m)，1.436(2H，m)，3.041(2H，q，J 6.0Hz)，3.105(4H，bt)，3.638(4H，bs)，4.132(2H，s)，7.015(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，d，J 9.0Hz)7.736(2H，t，J 6.0Hz)和8.733(2H，bs).
實(shí)施例63按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸丙基酯制備S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(83.7％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)87％(1.15分鐘)，NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.113(6H，d，J 6.5Hz)，3.108(4H，bt)，3.638(5H，bm)，4.138(2H，s)，7.020(2H，d，J 8.5Hz)，7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.682(1H，bd)和8.721(2H，bs)。
實(shí)施例64按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸芐基酯制備S-4-[(芐基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(62.1％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)89％(1.15分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.113(4H，bs)，3.634(4H，bs)，4.144(2H，s)，4.256(2H，s)，7.110(2H，d，J 8.5Hz)，7.328(7H，m)，8.328(1H，bs)和8.890(2H，bs)。
實(shí)施例65按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和2-甲基芐基異氰酸酯制備S-4-[[(2-甲基芐基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(62.1％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)89％(1.15分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.113(4H，bs)，3.634(4H，bs)，4.144(2H，s)，4.256(2H，s)，7.110(2H，d，J 8.5Hz)，7.328(7H，m)，8.328(1H，bs)和8.890(2H，bs)。
實(shí)施例66順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基芐酯鹽酸鹽4-二氟甲氧基芐基醇向4-二氟甲氧基苯甲醛(1.0g)在甲醇(20ml)的攪拌溶液中，加入硼氫化鈉(0.11g)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮，在二氯甲烷(50ml)和稀氫氧化鈉水溶液(50ml)之間分配。洗滌有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到油狀產(chǎn)物(0.89g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(0.202g，全部的58％)；(實(shí)際值C，51.4；H，6.2；N，8.0％.C15H20F2N2O3.HCl理論值C，51.4；H，6.0；N，8.0％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.87(2H，br)，7.44(2H，d，J 8.8Hz)，7.24(1H，t，J 74Hz)，7.19(2H，d，J 8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.32(2H，m)，3.14(2H，d，J 13.2Hz)，3.06(2H，dd，J 5.2和13.2Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz).
實(shí)施例67順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯富馬酸鹽按照實(shí)施例54描述的方法，從6-氯煙酸(0.50g)，3-甲基-1-丁醇(0.36ml)和氫化鈉(60％，0.32g)制備6-(3-甲基丁氧基)煙酸，得到白色固體的產(chǎn)物(0.25g，38％)δH(400MHz，DMSO-d6)12.97(1H，m)，8.71(1H，d，J2.5Hz)，8.12(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.87(1H，d，J 8.5Hz)，4.36(2H，t，J 7Hz)，1.75(1H，九重峰，J 6.5Hz)，1.62(2H，1，J 6.5Hz)和0.93(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，20/50，220nm)99％(3.90分鐘).
按照實(shí)施例54描述的方法，從6-(3-甲基丁氧基)煙酸(0.24g)和氫化鋁鋰(0.5M，THF，3.5ml)制備[6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基]-甲醇，得到黃色油狀的產(chǎn)物(0.19g，86％)δH(400MHz，CDCl3)8.08(1H，d，J 2.5Hz)，7.59(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，4.60(2H，s)，4.30(2H，t，J 6.5Hz)，1.81(1H，九重峰，J 6.7Hz)，1.66(3H，q，J 7Hz)和0.96(6H，d，J6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)86％(2.54分鐘).
按照實(shí)施例54描述的方法，從[6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基]-甲醇(0.19g)，氫化鈉(60％，0.048g)和4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪(0.25g)制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯，得到暗白色油狀產(chǎn)物(0.052g，13％)δH(400MHz，CDCl3)8.15(1H，d，J 2.5Hz)，7.58(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，5.07(2H，s)，4.32(2H，t，J 7Hz)，4.18(2H，m)，3.95(2H，m)，2.95(2H，m)，1.81(1H，九重峰，J 7Hz)，1.67(2H，q，J 7Hz)，1.47(9H，s)，1.22(6H，d，J 7Hz)和0.96(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)91％(7.19分鐘).
按照實(shí)施例48描述的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯(0.05g)和HCl(4M，二噁烷，0.2ml)制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.012g，28％)δH(400MHz，DMSO-d6)8.15(1H，d，J 2.5Hz)，7.69(1H，dd，J 8.5，2Hz)，6.79(1H，d，J 8.5Hz)，6.60(2H，s)，5.02(2H，s)，4.27(2H，t，J 7Hz)，3.95(2H，m)，2.75(2H，d，J 12Hz)，2.68(2H，dd，J 12，4Hz)，1.74(1H，九重峰，J 6.7Hz)，1.60(2H，q，J 7Hz)，1.18(6H，d，J 7Hz)和0.92(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)95％(4.46分鐘).
實(shí)施例68順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯半富馬酸鹽按照實(shí)施例54描述的方法，從6-氯煙酸(0.50g)，環(huán)己基甲醇(0.41ml)和氫化鈉(60％，0.32g)制備6-(環(huán)己基甲氧基)煙酸，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.42g，56％)δH(400MHz，DMSO-d6)12.97(1H，br)，8.70(1H，d，J2.5Hz)，8.12(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.88(1H，d，J 8.5Hz)，4.14(2H，d，J 6Hz)，1.81-1.60(6H，m)，1.20(3H，sept of triplets，J 12，2.5Hz)和1.03(2H，dq，J 11，2.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)100％(1.47分鐘)。
按照實(shí)施例54描述的方法，從6-環(huán)己基甲氧基煙酸(0.39g)和氫化鋁鋰(0.5M，THF，3.5ml)制備[5-(2-環(huán)己基甲氧基)吡啶基]甲醇，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.36g，96％)δH(400MHz，CDCl3)8.07(1H，d，J 2.5Hz)，7.60(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.72(1H，d，J 8.5Hz)，4.60(2H，s)，4.08(2H，d，J 6.5Hz)，1.88-1.67(6H，m)，1.24(3H，septet of triplets，J 12，3Hz)和1.04(2H，dq，J 12，3Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)77％(4.49分鐘)。
按照實(shí)施例54描述的方法，從[5-(2-環(huán)己基甲氧基)吡啶基]甲醇(0.36g)，氫化鈉(60％，0.77g)和4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪(0.40g)制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯，得到暗白色油狀產(chǎn)物(0.035g，5％)δH(400MHz，CDCl3)8.14(1H，d，J 2.5Hz)，7.58(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.72(1H，d，J 8.5Hz)，5.07(2H，s)，4.18(2H，m)，4.09(2H，d，J 6.5Hz)，3.92(2H，m)，2.95(2H，m)，1.88-1.65(6H，m)，1.47(9H，s)，1.25(3H，septet of triplets，J 12.5，3Hz)，1.22(6H，d，J7Hz)和1.05(2H，dq，J 13，3Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)91％(8.06分鐘)。
按照實(shí)施例48描述的方法，從4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸[5-(2-環(huán)己基甲氧基)吡啶基]甲基酯(0.03g)和HCl(4M，二噁烷，0.2ml)制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯半富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.011g，45％)δH(400MHz，DMSO-d6)8.14(1H，d，J 2.5Hz)，7.69(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.80(1H，d，J8.5Hz)，6.58(1H，s)，5.01(2H，s)，4.06(2H，d，J 6Hz)，3.93(2H，m)，2.73(2H，d，J 12Hz)，2.67(2H，dd，J 12，4.5Hz)，1.80-1.60(6H，m)，1.19(3H，septet of triplets，J 12，3Hz)，1.17(6H，d，J 7Hz)和1.02(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)100％(5.83分鐘).
實(shí)施例69順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟芐基酯按照實(shí)施例59描述的方法，從4-叔-丁基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯和二乙基鋅制備4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟芐基酯。
按照實(shí)施例54描述的方法，從4-乙基-2-氟芐基4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.18(3H，t，J7.7Hz)，1.28(6H，d，J 7.2Hz)，2.62(2H，q，J 7.7Hz)，3.05-3.2(4H，m)，4.28(2H，六重峰，J 7.1Hz)，5.15(2H，s)，7.05-7.1(2H，m)，7.39(1H，t，J 7.9Hz)和9.0-10.0(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96％(3.65分鐘).
實(shí)施例70順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-戊基芐基酯按照實(shí)施例59描述的方法，從4-叔-丁基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯和二戊基鋅制備4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-戊基芐基酯。
按照實(shí)施例54描述的方法，從2-氟-4-戊基芐基4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-戊基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)0.85(3H，t，J7.0Hz)，1.27(10H，m)，1.55(2H，六重峰，J 7.0Hz)，2.60(2H，t，J 7.0Hz)，3.03-3.2(4H，m)，4.30(2H，六重峰，J 7.1Hz)，5.15(2H，s)，7.05-7.1(2H，m)，7.39(1H，t，J 7.9Hz)和8.8-9.8(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96％(6.46分鐘).
實(shí)施例71S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯向S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯(1.35g，3.7mmol)的二氯甲烷(50mL)攪拌溶液中，加入叔-丁基異氰酸酯(0.85ml，7.4mmol)和三乙胺(0.1ml)。將混合物攪拌18小時(shí)，然后用異己烷(30mL)稀釋，并真空濃縮。用異己烷洗滌固體殘?jiān)?，得到白色固體狀粗產(chǎn)物(1.74g，＞100％)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
向上述粗產(chǎn)物(3.7mmol)在甲醇(10mL)的攪拌的溶液中，逐滴加入HCl-二噁烷(4M，9.2ml，10eq.)。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)，然后真空濃縮。向殘?jiān)屑尤攵颐?10mL)，將其靜置18小時(shí)。過(guò)濾形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到白色、結(jié)晶狀固體的題述化合物(1.15g，80％)HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.4％(1.81分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.269(9H，s)，3.119(4H，bt)，3.673(4H，bs)，4.141(2H，s)，6.998(2H，d，J 8.5Hz)，7.322(2H，d，J 8.5Hz)和7.522(1H，s)。
實(shí)施例72按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，5-二氟芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，5-二氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.247g，全部的77％)；(實(shí)際值C，52.5；H，6.1；N，8.7％.C14H18F2N2O2.HCl理論值C，52.4；H，6.0；N，8.7％)；δH(400MHz，DMSO-d6)，9.98(2H，br)，7.29(3H，m)，5.15(2H，s)，4.31(2H，m)，3.15(2H，d，J 12.8Hz)，3.06(2H，dd，J 5和13Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例73按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，3-二氟芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，3-二氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.1846g，全部的57％)；(實(shí)際值C，52.4；H，6.0；N，8.6％.C14H18F2N2O2.HCl理論值C，52.4；H，6.0；N，8.7％)；δH(400MHz，DMSO-d6)10.07(1H，br)，9.33(1H，br)，7.44(1H，m)，7.28(2H，m)，5.21(2H，s)，4.30(2H，m)，3.14(2H，d，J 13.2Hz)，3.06(2H，m)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例74順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，6-二氟芐基醇制備4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟芐基酯，得到無(wú)色膠狀產(chǎn)物(0.251g，65％)；Rf(Silica，異丙醚)0.35；δH(400MHz，CDCl3)7.29(1H，m)，6.90(2H，m)，5.23(2H，s)，4.16(2H，m)，3.92(2H，br)，2.95(2H，br)，1.47(9H，s)，1.21(6H，d，J 6.8Hz).
按照實(shí)施例52描述的方法，從2，6-二氟芐基4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀題述化合物(0.1585g，76％)；(實(shí)際值C，52.5；H，6.3；N，8.7％.C14H18F2N2O2.HCl理論值C，52.4；H，6.0；N，8.7％)；δH(400MHz，DMSO-d6)10.02(1H，br，s)，9.29(1H，br，s)，7.51(1H，m)，7.16(2H，m)，5.18(2H，s)，4.24(2H，m)，3.12(2H，d，J 12.8Hz)，3.04(2H，dd，J 5和12.8Hz)，和1.28(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例75
按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，4-二甲基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，4-二甲基芐基酯鹽酸鹽，得到吸濕的白色固體狀產(chǎn)物(0.1384g，全部的44％)；(實(shí)際值C，60.9；H，8.1；N，8.9％.C16H24N2O2.HCl.0.25H2O理論值C，60.6；H，8.1；N，8.8％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.53(2H，br)，7.19(1H，d，J7.6Hz)，7.03(1H，s)，6.99(1H，d，J 7.6Hz)，5.07(2H，s)，4.29(2H，m)，3.13(2H，d，J 13.2Hz)，3.04(2H，dd，J 5.2和13.2Hz)，2.27(3H，s)，2.26(3H，s)和1.29(6H，d，J 7.2Hz).
實(shí)施例76按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸丙基酯制備S-4-[(丙基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯氫氧化物，得到白色固體狀產(chǎn)物(25.3％)；HPLC(XTERRA，50/80)98％(1.18分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.877(3H，t，J 7.5Hz)，1.470(2H，m)，3.006(2H，q，J 6.5Hz)，3.112(4H，bt)，3.673(4H，bt)，4141(2H，s)，7.017(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，d，J 8.5Hz)，7.715(1H，t)和9.126(2H，bs).
實(shí)施例77按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸環(huán)己基酯制備S-4-[(環(huán)己基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(41.4％)；HPLC(XTERRA，50/80)89％(3.63分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.234(6H，m)，1.554(1H，bd)，1.700(2H，bd)，1.808(2H，bd)，3.113(4H，bt)，3.677(4H，bs)，4.142(2H，s)，7.012(2H，d，J 8.5Hz)，7.3 16(2H，d，J 8.0Hz)，7.661(1H，d)和9.189(1H，bs)。
實(shí)施例78順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-二氟甲氧基芐基酯富馬酸鹽2-氟-4-羥基芐基醇在1小時(shí)內(nèi)，向3-氟苯酚(10.4g)和氫氧化鉀(85％，6.1g)在水(20ml)的60℃、攪拌溶液中，逐滴加入37％甲醛水溶液(14.3ml)在加入的水(20ml)中的溶液。將混合物冷卻至40℃，攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫，用稀鹽酸酸化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。洗滌合并的有機(jī)萃取液(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮和通過(guò)柱色譜(SiO2；乙酸乙酯-異己烷，1∶1)純化，得到白色、結(jié)晶固體狀產(chǎn)物(1.0g，8％)δH(400MHz，DMSO-d6)9.70(1H，m，OH)，7.21(1H，t，J 8.5Hz)，6.58(1H，dd，J 8，2，Hz)，6.51(1H，dd，J 12，2Hz)，4.98(1H，m，OH)和4.41(2H，s)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)93％(0.54分鐘).
4-二氟甲氧基-2-氟芐基醇向粉末狀氫氧化鉀(85％，2.2g)的2-丙醇(20ml)的攪拌溶液中，逐滴加入2-氟-4-羥基芐基醇(1.0g)在2-丙醇(5ml)中的溶液。將混合物冷卻至-10℃，將氯二氟甲烷鼓入攪拌的混合物10分鐘。密封反應(yīng)容器，在-10℃下攪拌混合物30分鐘，然后緩慢升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯(2×30ml)和水(30ml)之間分配，洗滌合并的有機(jī)萃取液(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮和通過(guò)柱色譜純化[SiO2，異己烷-乙酸乙酯(9∶1至4∶1)]，得到透明油狀產(chǎn)物(0.47g，35％)δH(400MHz，CDCl3)7.43(1H，t，J 8Hz)，6.94(1H，dd，J 8，2.5Hz)，6.87(1H，dd，J 10.5，2.5Hz)，6.50(1H，t，J 73Hz)和4.74(2H，d，J 6Hz).
按照實(shí)施例48描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基-2-氟芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基-2-氟芐基酯富馬酸鹽，得到灰白色固體的產(chǎn)物(0.072g，全部的41％)；[nu]max(nujol)/cm-13391，2595，1702，1630，1511，1420，1378，和1342；δH(400MHz，DMSO-d6)7.48(1H，m)，7.30(1H，t)，7.18-7.14(2H，m)，6.58(2H，s)，5.10(2H，s)，3.97(2H，t，J 6Hz)，2.79(2H，d，J 12.5Hz)，2.72(2H，dd，J 4.3和12.3Hz)，和1.19(6H，d，J 6.9Hz).
實(shí)施例79按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和3-芐氧基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-芐氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.254g，全部的65％)；[nu]max(nujol)/cm-13320，2684，2587，1716，1694，1599，1415，和1312；δH(400MHz，DMSO-d6)10.02(1H，br)，9.27(1H，br)，7.45-7.28(6H，m)，7.01-6.94(3H，m)，5.11(2H，s)，5.09(2H，s)，4.33(2H，m)，3.15(2H，d，J 13.2Hz)，3.07(2H，m)，和1.31(6H，d，J 7.6Hz).
實(shí)施例80順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基醇向粉末狀氫氧化鉀(85％，7.2g)的2-丙醇(20ml)的攪拌溶液中，逐滴加入2，6-二氟-4-羥基芐基醇(3.5g)的2-丙醇(20ml)溶液。將混合物冷卻至-10℃，將氯二氟甲烷鼓入攪拌的混合物10分鐘。密封反應(yīng)容器，在-10℃下攪拌混合物30分鐘，然后緩慢升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(100ml)之間分配，洗滌合并的有機(jī)萃取液(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮和通過(guò)柱色譜純化[SiO2，異己烷-乙酸乙酯(9∶1至4∶1)]，得到透明油狀產(chǎn)物(1.83g，40％)δH(400MHz，CDCl3)6.74(1H，t，J 4Hz)，6.70(1H，t，J 4Hz)，6.51(1H，t，J 73Hz)和4.75(2H，d，J 6.5Hz).
順式-2，6-二甲基二4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽向氫化鈉(60％，86mg，1.5eq.)在DMF(2mL)的0℃、攪拌混懸液中，逐滴加入順式-2，6-二甲基-1-(氯羰基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(0.40g，1eq.)和4-二氟甲氧基-2，6-二氟芐基醇(0.30g，1eq.)在DMF(5mL)中的溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，然后在水(20mL)和乙酸乙酯(2×20mL)之間分配。洗滌合并的有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到黃色油(0.72g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
按照實(shí)施例54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物(0.1406g，全部的65％)；[nu]max(nujol)/cm-13342，1684，1640，1599，1378，1308，1166，和1089；δH(400MHz，DMSO-d6)9.69(2H，br)，7.38(1H，t，J 73Hz)，7.15-7.10(2H，m)，5.14(2H，s)，4.24(2H，m)，3.13(2H，d，J 13Hz)，3.05(2H，dd，J5.2和13Hz)，和1.27(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例81按照實(shí)施例54描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和(+/-)異氰酸叔-丁基酯制備(+/-)-S-4-[(2-丁基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(41.2％)；熔點(diǎn)185.7-205.6℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.871(3H，t，J 7.5Hz)，1.090(3H，d，J 7.0Hz)，1.440(2H，m)，3.115(4H，t)，3.455(1H，m)，3.672(4H，bt)4.142(2H，s)，7.012(2H，d，J 8.5Hz)，7.325(2H，d，J 8.5Hz)，7.584(1H，d)和9.085(1H，bs)。
實(shí)施例82按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸環(huán)戊基酯制備S-4-[(環(huán)戊基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(88.2％)；熔點(diǎn)196.5-197.6℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.499(4H，m)，1.652(2H，m)，1.828(2H，m)，3.116(4H，bt)，3.312(5H，bs)，3.678(4H，bt)，3.818(1H，m)，4.142(2H，s)，7.017(2H，d，J 8.0Hz)，7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.736(1H，d)和9.157(2H，bs)。
實(shí)施例83按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸金剛烷基酯制備S-4-[(1-金剛烷基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(38.2％)；熔點(diǎn)200.7-200.8℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.612(6H，m)，1.905(6H，m)，2.027(3H，bs)，3.119(4H，bt)，3.669(4H，bs)，4.138(2H，s)，6.987(2H，d，J 8.5Hz)，7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.449(1H，bs)和9.070(2H，s)。
實(shí)施例84按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸烯丙基酯制備S-4-[(2-丙烯基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(18.6％)；熔點(diǎn)193.8-193.9℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.101(4H，bt)，3.689(4H，bs)，3.757(2H，bs)，4.147(2H，s)，5.102(1H，dd，J 1.5，10.5Hz)，5.201(1H，d，J 1.5，17.5Hz)，7.026(2H，d，J 8.5Hz)，7.332(2H，d，J 8.5Hz)，7.925(1H，t)和9.431(2H，bs)。
實(shí)施例85按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和異氰酸環(huán)己基酯制備S-4-[(苯基氨基)羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(8.0％)；熔點(diǎn)177.9-201.9℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.127(4H，bt)，3.687(4H，bs)，4.180(2H，s)，7.055(1H，t，J 7.5Hz)，7.144(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，t，J 8.5Hz)，7.391(2H，d，J 8.5Hz)，7.495(2H，d，J 7.5Hz)，9.078(2H，s)和10.191(1H，s)。
實(shí)施例86按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和4-(2-丙基)苯基異氰酸酯制備S-4-[[4-(2-丙基)苯基氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(4.8％)；熔點(diǎn)234.2-234.3℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.179(6H，d，J 7.0Hz)，3.121(4H，bt)，3.647(4H，bs)，4.168(2H，s)，7.141(2H，d，J 8.5Hz)，7.183(2H，d，J 8.5Hz)，7.387(4H，m)，(9.019(2H，bs)和10.089(1H，s)。
實(shí)施例87按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和1-苯基乙基異氰酸酯制備(+/-)-S-4-[[(1-苯基乙基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(54.2％)；熔點(diǎn)231.9-232.0℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.411(3H，d，J 7.0Hz)，3.101(4H，bt)，3.668(4H，bs)4.132(2H，s)，4.701(1H，m)，7.00(2H，d，J 8.0Hz)，7.327(6H，m)，8.297(1H，bd)和9.175(2H，bs).
實(shí)施例88按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和4-(乙氧基羰基)苯基異氰酸酯制備S-4-[[(4-乙氧基羰基)苯基氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(77.3％)；熔點(diǎn)201.0-201.5℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.308(3H，t，J 7.0Hz)，3.122(4H，bt)，3.680(4H，bt)，4.175(2H，s)，4.277(2H，q，J 7.0Hz)，7.183(2H，d，J 8.5Hz)，7.396(2H，d，J 8.5Hz)，7.626(2H，d，J 9.0Hz)，7.923(2H，d，J 9.0Hz)，9.085(2H，bs)和10.619(1H，bs)。
實(shí)施例89按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和3-氯-4-氟苯基異氰酸酯制備S-4-[[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(39.5％)；熔點(diǎn)204.1-204.2℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.113(4H，bt)，3.686(4H，bs)，4.168(2H，s)，7.401(2H，d，J 8.5Hz)，7.593(4H，m)，7.718(1H，dd，J 2.5，7.0Hz)，9.229(2H，bs)和10.458(1H，bs)。
實(shí)施例90按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和4-二氟甲氧基苯基異氰酸酯制備S-4-[[(4-二氟甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(30.7％)；熔點(diǎn)203.7-203.8℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.116(4H，bt)，3.683(4H，bs)，4.171(2H，s)，7.155(4H，d，J 8.5Hz)，7.387(2H，d，J 8.5Hz)，7.520(2H，d，J 9.0Hz)，9.206(2H，s)和10.285(1H，bs)。
實(shí)施例91按照實(shí)施例52和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和4-甲基芐基醇制備4-甲基芐基順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.2614g，全部的87％)；νmax(擴(kuò)散反射率)/cm-12749，2656，2541，1697，1594，1518，1330，和1112；δH(400MHz，DMSO-d6)10.05(1H，br)，9.32(1H，br)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.18(2H，d，J 8.0Hz)，5.07(2H，s)，4.30(2H，m)，3.14(2H，d，J 12.8Hz)，3.05(2H，m)，2.30(3H，s)，和1.30(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例92(+/-)-4-二氟甲氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽(RS)4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪向2-乙基哌嗪二鹽酸鹽(J.Org.Chem.，1987，52(6)，1045，5.0g)和三乙胺(9.3ml)在DCM(50ml)的0℃、攪拌的溶液中，加入二-叔-丁基-二碳酸酯(6.5g)。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，連續(xù)用水、稀氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到透明油狀產(chǎn)物(5.1g)；δH(400MHz，CDCl3)3.78(1H，m)，3.71(1H，d，J 12.5Hz)，2.81(1H，dt，J 11.5，2.5Hz)，2.69(1H，t，J 10.5Hz)，2.48(1H，td，J 11.5，3Hz)，2.29(1H，m)，2.17(1H，m)，1.39(9H，s)，1.31(1H，dd，J 7.5，6Hz)，1.25(1H，dd，J 7.5，6Hz)和0.87(3H，t，J 7Hz)；GC (150℃-10分鐘-32℃)93％，5.13分鐘。
(RS)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪在0℃、氬氣氛下，將(RS)4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪(3.95g)和吡啶(1.64ml)在DCM(35ml)中的溶液逐滴加入三光氣(2.1g)的DCM(100ml)溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘，然后用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)溶液，并真空濃縮。將殘?jiān)芙庥诋惣和橹?，過(guò)濾并真空濃縮，得到透明油狀產(chǎn)物(3.73g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用；δH(400MHz，CDCl3)4.39-3.80(4H，m)，3.39-2.69(3H，m)，1.66(2H，m)，1.47(9H，s)，0.96(2.7H，d，J 7Hz)和0.89(0.3H，d，J 7Hz)；GC(150℃-10分鐘-32℃)83％，8.72分鐘。
(+/-)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯向4-二氟甲氧基苯甲醛(1.0g)的甲醇(20ml)攪拌的溶液中，加入硼氫化鈉(0.11g)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)贒CM(30ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)之間分配。通過(guò)PTFE膜過(guò)濾有機(jī)層，并真空濃縮，得到透明的油(0.89g)。按照實(shí)施例54描述的方法，將殘?jiān)c(RS)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(1.1g)和氫化鈉(0.31g)合并，得到黃色油狀產(chǎn)物(1.46g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
(+/-)-4-二氟甲氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽按照實(shí)施例48描述的方法，化合(+/-)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯(0.045g)和HCl-二噁烷(4M，0.2ml)，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.023g)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.41(1H，d，J 8Hz)，7.21(1H，t，J 74Hz)，7.17(1H，d，J 8.5Hz)，6.56(2H，s)，5.08(1H，d，J 13Hz)，5.04(1H，d，J13Hz)，3.91(1H，m)，3.78(1H，m)，2.90(3H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，m)，1.70(1H，m)，1.62(1H，m)和0.77(3H，t，J 7Hz)。
實(shí)施例93按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和4-甲氧基苯基異氰酸酯制備S-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(22.4％)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.272(3H，s)，3.354(4H，bm)，3.445(4H，bs)，4.162(2H，s)，6.860(1H，d，J 7.5Hz)，7.139(2H，d，J 9.0Hz)，7.192(1H，t，J 7.5Hz)，7.293(2H，d，J 8.5Hz)，7.370(2H，d，J 8.5Hz)和10.104(1H，bs)。
實(shí)施例94按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和3-甲基芐基異氰酸酯制備S-4-[[(3-甲基芐基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(58.4％)；NMRNMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.302(3H，s)，3.344(4H，bm)，3.436(4H，bs)，4.125(2H，s)，4.231(2H，d，J 6.5Hz)，7.071(5H，m)，7.228(1H，t，J 7.5Hz)，7.318(2H，d，J 8.5Hz)和8.232(1H，t，J 6.5Hz)。
實(shí)施例95按照實(shí)施例71描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和4-二氟甲氧基苯基異氰酸酯制備S-4-[[(4-甲氧基芐基)氨基]羰基]氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(66.0％)；δH(400MHz，DMSO-d6)3.338(4H，bm)，3.437(4H，bs)，3.737(3H，s)，4.116(2H，s)，4.184(2H，d，J 6.0Hz)，6.902(2H，d，J 8.5Hz)，7.024(2H，d，J8.5Hz)，7.227(2H，d，J 9.0Hz)，7.318(2H，d，J 8.5Hz)和8.193(1H，t，J 6.0Hz)。
實(shí)施例96順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙基)氧基芐基酯富馬酸鹽2，6-二氟-4-(2-丙氧基)芐基醇將2，6-二氟-4-羥基芐基醇(0.20g)，碳酸銫(0.22g)和2-碘代丙烷(0.14ml)在DMF(10ml)中的混合物加熱至40℃，攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入水水(30ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。洗滌合并的有機(jī)萃取液(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.25g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用δH(400MHz，CDCl3)6.44(1H，t，J 4Hz)，6.40(1H，t，J 4Hz)，4.69(2H，d，J5.5Hz)，4.48(1H，hept.，J 6Hz)和1.33(6H，d，J 6Hz)。
按照實(shí)施例48和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，6-二氟-4-(2-丙氧基)芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙氧基)芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀的產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.16(6H，d，J 6.9Hz)，1.26(6H，d，J 6.0Hz)，2.65-2.8(4H，m)，3.90(2H，m)，4.68(1H，heptet，J 6.0Hz)，5.02(2H，s)，6.6(2H，s，富馬酸鹽)和6.75(2H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)94％(4.00分鐘)。
實(shí)施例97S-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基酯在環(huán)境溫度下，將4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-羥基芐基酯(100mg，0.28mmol)、碳酸銫(140mg，1.5eq)和α-溴代乙酰苯(84mg，1.5eq)在DMF中的混合物振搖16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮得到所需的產(chǎn)物(129mg，96％)，其為黃色油NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.40(9H，s)，3.30-3.36(4H，m)，3.43(4H，br s)，4.07(2H，s)，5.54(2H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)和7.66-7.72(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96.1％(6.56分鐘)。
哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基酯向4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)芐基酯(72.1mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(4M；380μL，10eq)，在環(huán)境溫度下振搖得到的混合物16小時(shí)。在真空下出去溶劑，將得到的粗品混懸于二氯甲烷(4mL)中，在環(huán)境溫度下用MP-CO3(1g，17eq)振搖1小時(shí)。通過(guò)離子交換色譜純化[SCX-2(500mg)；DCM，MeOH，NH3-MeOH]，得到所需產(chǎn)物(44.7mg，79％)，其為無(wú)色油NMRδH(400MHz；CDCl3)2.82-2.86(4H，m)，3.41-3.63(4H，br s)，4.12(2H，s)，5.23(2H，s)，6.84-6.90(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)和7.58-7.64(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)97.7％(2.05分鐘)。
實(shí)施例98(R)-4-二氟甲氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽(R)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯通過(guò)HPLC[Chiralcel AD；異己烷-2-丙醇(9∶1)]，分離粗制的(+/-)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯(實(shí)施例92，0.1g)在異己烷-2-丙醇(9∶1，0.7ml)溶液中的樣品，得到透明油狀產(chǎn)物(0.053g)；δH(400MHz；CDCl3)7.35(2H，d，J8.5Hz)，7.11(1H，d，J8.5Hz)，6.51(1H，t，J74Hz)，5.13(1H，d，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 12.5Hz)，4.19-3.82(4H，m)，3.09-2.70(3H，m)，1.57(2H，m)，1.46(9H，m)和0.88(3H，m)；HPLC[Chiralcel AD 300×4.6mm；己烷-2-丙醇(9∶1)，1.0ml/min，220nm]98％(10.51分鐘)。
(R)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽按照實(shí)施例48描述的方法，從(R)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯制備(R)4-二氟甲氧基芐基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯(0.045g)，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.023g)；m.p.164℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.41(1H，d，J 8Hz)，7.21(1H，t，J 74Hz)，7.17(1H，d，J 8.5Hz)，6.56(2H，s)，5.08(1H，d，J 13Hz)，5.04(1H，d，J 13Hz)，3.91(1H，m)，3.78(1H，m)，2.90(3H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，m)，1.70(1H，m)，1.62(1H，m)和0.77(3H，t，J 7Hz)。.
實(shí)施例99S-4-苯磺酰氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽4-苯磺酰氧基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯在冰浴溫度下，向4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-羥基芐基酯(0.10g)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三乙胺(57μL，0.41mmol)和苯磺?；?38μL)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。用水(25mL)稀釋混合物，二氯甲烷(2×30mL)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，在真空下過(guò)濾并濃縮，得到棕色膠狀物。用異己烷研制，得到白色固體狀的產(chǎn)物(44mg，32％)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
哌嗪-1-硫代羧酸4-苯磺酰氧基芐基酯鹽酸鹽向4-苯磺酰氧基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯(44mg)在乙酸乙酯(2mL)的攪拌溶液中，加入氯化氫溶液(4M，二噁烷，0.23mL)。攪拌混合物18小時(shí)，然后真空下濃縮，得到白色結(jié)晶固體的產(chǎn)物(31mg，78％)HPLC(XTERRA，50/80，220nm)98.4％(2.54分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.100(4H，bt)，3.672(4H，bt)，4.123(2H，s)，6.976(2H，d，J 8.5Hz)，7.341(2H，d，J 9.0Hz)，7.680(2H，t，J 8.0Hz)，7.826(1H，t，J 7.5Hz)，7.870(2H，d，J 7.0Hz)和9.258(2H，bs)。
實(shí)施例100按照實(shí)施例54和96描述的方法，從(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪、1-碘代丙烷和2，6-二氟4-羥基芐基醇制備(+/-)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.13g，42％)；m.p.145-165℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)6.77(1H，t，J 3.5Hz)，6.73(1H，t，J，3.5Hz)，5.07(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，3.97(2H，t，J 6.5Hz)，3.85(1H，m)，3.72(1H，m)，2.95-2.85(3H，m)，2.74(1H，dd，J 13，4.5Hz)，2.57(1H，td，J 12.5，3Hz)，1.71(2H，sept.，J 7Hz)，1.70(1H，m)，1.57(1H，sept.J 6.5Hz)，0.96(3H，t，J 7Hz)和0.73(3H，t，J 6.5Hz)。
實(shí)施例101按照實(shí)施例54描述的方法，從(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基醇制備(+/-)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.084g，38％)；m.p.145℃(分解)；實(shí)際值C，49.04；H，4.78；N，5.87％.C19H22F4N2O7理論值C，48.93；H，4.75；N，6.00％。
實(shí)施例102順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基芐基酯鹽酸鹽2-氟-5-甲氧基芐基醇向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.5g)的甲醇(10ml)攪拌溶液中，加入硼氫化鈉(0.061g)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)贒CM(2×15ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，10ml)之間分配。洗滌合并的有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到透明的油(0.5g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
按照實(shí)施例54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和2-氟-5-甲氧基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(0.2714g，全部的82％)；(實(shí)際值C，53.95；H，6.7；N，8.3％.C15H21FN2O3.HCl理論值C，54.1；H，6.7；N，8.4％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.84(2H，br)，7.16(1H，t，J 9.2Hz)，6.99(1H，m)，6.94(1H，m)，5.13(2H，s)，4.31(2H，m，J 6Hz)，3.73(3H，s)，3.14(2H，d，J 13Hz)，3.06(2H，dd，J 5.2和13Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz).
實(shí)施例103按照實(shí)施例48和54描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和3-二氟甲氧基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-二氟甲氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.2816g，全部的65％)；(實(shí)際值C，53.0；H，5.8；N，6.4％.C15H20F2N2O3.C4H4O4理論值C，53.0；H，5.6；N，6.5％)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.43(1H，t，J 8.0Hz)，7.24(1H，s)，7.21(1H，t，J 74Hz)，7.13(2H，m，J 8.0Hz)，6.59(2H，s)，5.11(2H，s)，4.02(2H，m，J 6Hz)，2.82-2.72(4H，m)，和1.22(6H，d，J 6.8Hz)。
實(shí)施例104按照實(shí)施例71和99描述的方法，從S-4-羥基芐基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯和1-丙基磺酰氯制備S-4-丙磺酰氧基芐基哌嗪-1-硫代羧酸酯鹽酸鹽，得到無(wú)色膠狀的產(chǎn)物(51.6％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96.3％(1.11分鐘)；δH(400MHz，DMSO-d6)1.033(3H，t，J 7.5Hz)，1.846(2H，m)，3.117(4H，bs)，3.480(2H，t，J 7.5Hz)，3.685(4H，bs)，4.179(2H，s)，7.269(2H，d，J 9.0Hz)，7.438(2H，d，J 8.5Hz)和9.236(2H，bs)。
實(shí)施例105按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-吡啶甲基氯鹽酸鹽和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，2.78-2.90(4H，m)，4.04(2H，m)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.55(2H，m)，7.341H，dd，J 0.8，4.8Hz)，7.75(1H，m)，8.62(1H，dd，J 1.6，4.8Hz)和8.67(1H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)99.6％(1.82分鐘)。
實(shí)施例106按照實(shí)施例54和96描述的方法，從(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪，1-碘代丙烷和2，6-二氟-4-羥基芐基醇制備(R)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(19.2％)；熔點(diǎn)193.9-194.0℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.958(3H，t，J 7.5Hz)，1.140(3H，d，J 7.0Hz)，1.715(2H，m)，2.817(2H，m)，2.982(2H，m)，3.687(2H，m)，4.097(1H，bs)，5.027(2H，q，J 11.0Hz)，6.573(2H，s)和6.773(2H，d，J 10.0Hz)。
實(shí)施例107按照實(shí)施例48和54描述的方法，從(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基芐基醇制備(R)-4-二氟甲氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(24.0％)；熔點(diǎn)123.9-124.5℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.174(3H，d，J 7.0Hz)，2.622(1H，m)，3.003(2H，m)，3.766(1H，dd，J 2.5，13Hz)，4.187(1H，m)，5.067(2H，m)，6.542(2H，s)，7.178(2H，d，J 9.0Hz)，7.244(1H，t，J 74.0)和7.424(2H，d，J 8.5Hz)。
實(shí)施例108按照實(shí)施例52、54和96描述的方法，從順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪、芐基氯和2-氟-5-羥基芐基醇制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-芐氧基-2-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.229g，全部的56％)；(實(shí)際值；C，61.5；H，6.5；N，6.8％.C21H25FN2O3.HCl理論值C，61.7；H，6.4；N，6.85％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.86(1H，br)，9.17(1H，br)，7.45-7.33(5H，m)，7.17(1H，t，J 9Hz)，7.08(1H，m，J 2.8Hz)，7.02(1H，m)，5.12(2H，s)，5.09(2H，s)，4.29(2H，m)，3.15(2H，d，J 12.8Hz)，3.06(2H，dd，J 4.8和12.8Hz)，和1.29(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例109按照實(shí)施例48、54和96描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇，3-苯基丙基溴和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-苯基)丙氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，2.00(2H，m)，2.64-2.80(6H，m)，3.88，(2H，m)，4.02(2H，t，J 6.4Hz)，5.03(2H，s)，6.60(2H，s，富馬酸鹽)，6.76(2H，m)和7.18-7.30(5H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)99％(6.75分鐘)。
實(shí)施例110按照實(shí)施例52和54描述的方法，從4-溴-2-氟芐基醇和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(26.5％)；熔點(diǎn)209.5-209.6℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.078(4H，bt)，3.594(4H，bt)，5.118(2H，s)，7.455(2H，m)，7.592(1H，m)和9.147(2H，bs)。
實(shí)施例111按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、烯丙基溴和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙烯基)氧基芐基酯NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，2.75-2.87(4H，m)，4.04(2H，m)，4.51(2H，dt，J 5.3，1.5Hz)，5.14(2H，s)，5.32(1H，dq，J 10.5，1.5Hz)，5.41(1H，dq，J17.3，1.5Hz)，6.00(1H，ddt，J 17.3，10.5，5.3Hz)和6.45(2H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)97.3％(3.89分鐘)。
實(shí)施例112按照實(shí)施例54描述的方法，從2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基醇和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(2.9％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)86.0％(1.55分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.154(3H，d，J 7.0Hz)，2.639(1H，bm)，2.863(2H，bm)，3.007(2H，bm)，3.714(1H，bd)，4.122(1H，bs)，5.106(2H，q)，6.590(2H，s)，7.108(2H，d，J 8.5Hz)和7.360(1H，t，J 73Hz)。
實(shí)施例113順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽2-氟-5-二氟甲氧基芐基醇向粉末狀氫氧化鉀(85％，6.56g)的2-丙醇(70ml)的攪拌溶液中，逐滴加入2-氟-5-羥基芐基醇(1.43g)在2-丙醇(5ml)中的溶液。將混合物冷卻至-10℃，將氯二氟甲烷鼓入攪拌的混合物10分鐘。密封反應(yīng)容器，在-10℃下攪拌混合物30分鐘，然后緩慢升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。將混合物在異丙醚(2×100ml)和水(350ml)之間分配，洗滌合并的有機(jī)萃取液(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮和通過(guò)柱色譜純化[SiO2，異丙醚-戊烷(1∶4至1∶0)]，得到透明油狀產(chǎn)物(0.86g，44％)δH(400MHz，CDCl3)7.25(1H，m)，7.03(2H，m)，6.46(1H，t，J 74Hz)，4.76(2H，d，J 6Hz)和1.85(1H，t，J 6Hz)。
按照實(shí)施例52和54描述的方法，從2-氟-5-二氟甲氧基芐基醇和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-二氟甲氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.1473g，84％)；νmax(擴(kuò)散反射率)/cm-12780，2314，1697，1593，1501，1327，1209，和1101；δH(400MHz，DMSO-d6)9.74(1H，br)，9.18(1H，br)，7.35-7.22(3H，m)，7.20(1H，t，J 74Hz)，5.17(2H，s)，4.31(2H，m，J 6.4Hz)，3.16(2H，d，J13Hz)，3.08(2H，dd，J 5.2和13Hz)，和1.30(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例114按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、乙基碘化物和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(23.4％)；熔點(diǎn)142.9-143.3℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.046(3H，d，J 6.0Hz)，1.98(6H，d，J 7.0Hz)，1.306(3H，t，J 7.0Hz)，2.745(4H，m)，3.985(4H，m)，5.080(2H，s)，6.584(2H，s)，6.917(2H，m)和7.129(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例115按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丙烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(28.9％)；熔點(diǎn)155.9-156.1℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.966(3H，t，J 7.5Hz)，1.711(2H，m)，2.793(4H，bt)，3.397(4H，bt)，3.897(2H，t，J 6.5Hz)，5.077(2H，s)，6.549(2H，s)，6.937(2H，m)和7.129(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例116按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丙烷和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-2-氟-5-丙氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(26.4％)；熔點(diǎn)162.6-162.7℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.963(3H，t，J 7.5Hz)，1.173(3H，d，J 7.0Hz)，1.709(2H，m)，2.582(1H，m)，2.801(2H，bs)，2.991(2H，bm)，3.731(1H，bdd)，3.895(2H，t，J 6.5Hz)，4.142(1H，bm)，5.077(2H，q)，6.556(2H，s)，6.931(2H，m)和7.126(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例117按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丙烷和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基芐基酯富馬酸鹽二乙醚合物(diethyletherate)，得到白色固體狀產(chǎn)物(14.4％)；熔點(diǎn)142.6-144.1℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.958(3H，t，J 7.0Hz)，1.039(2H，d，J 6.0Hz)，1.199(6H，d，J7.0Hz)，1.707(2H，m)，2.756(4H，bm)，3.891(2H，t，J 6.5Hz)，3.978(2H，bm)，5.083(2H，s)，6.571(2H，s)，6.932(2H，m)和7.126(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例118按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丁烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(15.2％)；熔點(diǎn)142.4-143.5℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.927(3H，t，J 7.5Hz)，1.423(2H，m，J 7.5Hz)，1.679(2H，m，J 8.0Hz)，2.798(4H，bt)，3.402(4H，bt)，3.939(3H，t，J 6.5Hz)，6.537(2H，s)，6.928(2H，m)和7.125(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例119按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丁烷和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-5-丁氧基-2-氟芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(18％)；熔點(diǎn)171.6-171.7℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.928(3H，t，J 7.0Hz)，1.167(3H，d，J 7.0Hz)，1.421(2H，m，J 7.5Hz)，1.676(2H，m，J 7.5Hz)，2.564(2H，bm)，2.787(2H，bs)，2.982(2H，bm)，3.717(1H，bdd)，3.931(2H，t，J 6.5Hz)，4.122(1H，bm)，5.078(2H，q)，6.566(2H，s)，6.929(2H，m)和7.123(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例120按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代丁烷和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(24.4％)；熔點(diǎn)153.2-153.5℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.923(3H，t，J7.5Hz)，1.199(6H，d，J 7.0Hz)，1.418(2H，m，J 7.5Hz)，1.675(2H，m，J 7.5Hz)，2.761(4H，bm)，3.960(4H，bm)，5.084(2H，s)，6.586(2H，s)，6.935(2H，m)和7.125(1H，t，J 9.5Hz)。
實(shí)施例121順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯富馬酸鹽[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-苯基]-甲醇將PS-BEMP(1.5g，2eq)加入到2，6-二氟-4-羥基芐基醇(400mg，1.5eq)在乙腈(4mL)的溶液中，振搖混合物5分鐘。加入4-(氯甲基)-3，5-二甲基異噁唑(210μL，1.67mmol)，在環(huán)境溫度下振搖得到的混合物16小時(shí)。過(guò)濾混合物，用二氯甲烷(4×4mL)洗滌樹脂，并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(380mg，85％)，其為白色固體NMRδH(400MHz，d6-DMSO)2.20(3H，s)，2.40(3H，s)，4.42(2H，d，J 5.5Hz)，5.95(2H，s)，5.08(1H，t，J 5.5Hz)和6.76-6.83(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)94.5％(1.03分鐘).
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯向在干冰中予冷卻2分鐘的氫化鈉(60％；67mg，1.5eq)在DMF(2mL)中的混懸液中，加入4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-2，6-二甲基哌嗪(307mg，1eq)和4-[4-(3，5-二甲基異噁唑基)]甲氧基芐基醇(300mg，1.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液。在環(huán)境溫度下振搖排出的混合物16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰-水(15mL)中，過(guò)濾得到的固體，用水(2×10mL)洗滌。真空干燥，得到所需的產(chǎn)物(489mg，87％)，其為低熔點(diǎn)淺黃固體NMRδH(400MHz，d6-DMSO)1.08(6H，d，J 6.5Hz)，1.40(9H，s)，2.21(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48-2.52(2H，m)，3.68-3.85(2H，br d，J 12Hz)，3.95-4.06(2H，m)，4.97(2H，s)，5.07(2H，s)和6.83-6.92(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220 nm)85.7％(6.26分鐘).
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯富馬酸鹽向順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯(463mg，0.91mmol)在甲醇(15mL)的溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(4M；2.3mL，10eq)，在環(huán)境溫度下攪拌得到的混合物8小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘?jiān)鞈矣跉溲趸c水溶液(2N；30mL)中，用二乙醚(2×20mL)和乙酸乙酯(1×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到淺黃色固體狀的游離堿(195mg)。將其溶解于熱的IPA(3mL)中，加入富馬酸(78mg，1.5eq)在熱的IPA(2mL)中的攪拌的溶液。將得到的混懸物冷卻至環(huán)境溫度，然后在冰水中冷卻。加入二乙醚(5mL)，加熱混懸液得到溶液，然后將其冷卻。將得到的溶液在冰水中冷卻，過(guò)濾得到所需的產(chǎn)物(155mg，32％)，其為白色、結(jié)晶狀固體NMRδH(400MHz，d6-DMSO)1.17(6H，d，J 7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.41(3H，s)，2.71(2H，dd，J 12.5，4.5Hz)，2.77(2H，d，J 12.5Hz)，3.88-3.96(2H，m)，4.97(2H，s)，5.06(2H，s)，6.58(2H，s)和6.83-6.91(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)99％(2.39分鐘)。
實(shí)施例122按照實(shí)施例54和96描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代-2-甲基丙烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲基丙基)-氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(31.3％)；熔點(diǎn)178.6-178.7℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.961(6H，d，J 7.0Hz)，1.193(6H，d，J 7.0Hz)，1.994(1H，m，J 6.5Hz)，2.726(4H，bm)，3.709(2H，d J 6.5Hz)，3.966(2H，q)，5.084(2H，s)，6.593(2H，s)，6.933(2H，m)和7.124(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例123按照實(shí)施例52和54描述的方法，從2-氯-6-氟芐基醇和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.2713g，全部的80％)；(實(shí)際值C，49.8；H，5.7；N，8.0％.C14H18ClN2O2.HCl理論值C，49.9；H，5.7；N，8.3％)；δH(400MHz，DMSO-d6)10.01(1H，br)，9.27(1H，br)，7.49(1H，m，J8.0Hz)，7.40(1H，d，J 8.0Hz)，7.30(1H，t，J 9Hz)，5.22(2H，d，J 1.6Hz)，4.24(2H，m，J 6.5Hz)，3.17-3.06(4H，m)，和1.28(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例124按照實(shí)施例52和54描述的方法，從2，6-二氟芐基醇和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-2，6-二氟芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.217g，全部的70％)；(實(shí)際值C，50.7；H，5.65；N，9.0.C13H16F2N2O2.HCl理論值C，50.9；H，5.6；N，9.1％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.39(2H，br)，7.50(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，5.17(2H，m，J 12.4Hz)，4.29(2H，m)，3.88(1H，d，J 13Hz)，3.24-3.03(4H，m，J 13Hz)，2.86(1H，m，J 12.4Hz)，和1.24(3H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例125(R，R)-4-二氟甲氧基芐基2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(S)N-芐基-1-氨基-2-丙醇鹽酸鹽將(S)1-氨基-2-丙醇(9.0g)、苯甲醛(14.7ml)、硫酸鎂和THF(200ml)的混合物攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾并真空濃縮。將殘?jiān)芙庥谝掖?200ml)中，加入硼氫化鈉(1.1g)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后加入另一部分硼氫化鈉(1.1g)。將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)谙←}酸(2M，200ml)和乙醚(100ml)之間分配。用氫氧化鈉溶液堿化水層，用兩部分乙酸乙酯(100ml)萃取。用水洗滌合并的乙酸乙酯層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘?jiān)芙庥谝颐?50ml)中，逐滴加入HCl-二噁烷(4M，35ml)。過(guò)濾沉淀，用以醚洗滌，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(17.0g)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.43(1H，m)，9.12(1H，m)，7.58(2H，dd，J 7.5，2Hz)，7.45-7.39(3H，m)，5.35(1H，m)，4.14(2H，s)，4.01(1H，m)，2.87(1H，d，J 12Hz)，2.67(1H，t，J 8.5Hz)和1.08(3H，d，J 6Hz)；HPLC[XTERRA；NH4OAc(aq)-MeOH(9∶1)]97％(1.08分鐘)。
(S)N-芐基-1-氨基-2-丙醇(R)N-叔-丁氧基羰基-丙胺酰胺向(R)N-叔-丁氧基羰基-丙胺酸(14.1g)在DCM(200ml)的攪拌溶液中，加入羰基二咪唑(12.1g)。將混合物攪拌90分鐘，然后分幾部分加入(S)N-芐基-1-氨基-2-丙醇鹽酸鹽(15.0g)。將混合物攪拌96小時(shí)，然后真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜純化殘?jiān)黐SiO2；乙酸乙酯-異己烷(1∶1)]，得到膠狀產(chǎn)物(11.5g)；δH(400MHz，CDCl3)7.39-7.16(5H，m)，5.37(1H，m)，4.90-4.55(3H，m)，4.09(0.5H，m)，3.97(0.5H，m)，3.59(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(1H，M)，1.44(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.36(1.5H，d，J 6.5Hz)，1.26(1.5H，d，J 6.5Hz)，1.20(1.5H，d，J 6Hz)和1.12(1.5H，d，J 6Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)97％(1.77分鐘)。
(R，R)1-芐基-3，5-二甲基哌嗪-2-酮向(S)N-芐基-1-氨基-2-丙醇(R)N-叔-丁氧基羰基-丙胺酰胺(10.7g)在DCM(100ml)的0℃下的攪拌溶液中，逐滴加入三氟乙酸(50ml)。攪拌混合物2小時(shí)，然后真空濃縮。在氫氧化鈉溶液(2M，200ml)和二氯甲烷(200ml)之間分配殘?jiān)Ｏ礈煊袡C(jī)層(水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到粘稠的油(7.15g)。向該油中加入三苯膦(9.4g)和THF(150ml)，在氬氣氛下將攪拌的混合物冷卻至0℃。向攪拌的溶液中，加入二-叔-丁基重氮基二羧酸酯(8.6g)。將混合物升溫至室溫，攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。向混合物中加入稀鹽酸(1M，100ml)和濃鹽酸(10ml)。將混合物攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾。用乙醚(50ml)洗滌濾液，然后用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至堿性，用兩部分乙酸乙酯(100ml)萃取。洗滌(水，鹽水)合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，并通過(guò)快速柱色譜[SiO2，乙酸乙酯-甲醇-NH4OH(95∶5)至(79∶20∶1)]純化，得到透明油狀產(chǎn)物(1.38g)；δH(400MHz，CDCl3)7.35-7.22(5H，m)，4.66(1H，d，J 14.5Hz)，4.49(1H，d，J 14.5Hz)，3.78(1H，q，J 7Hz)，3.33(1H，m)，3.16(1H，dd，J 12，4Hz)，2.97(1H，dd，J 12，9Hz)和1.49(3H，d，J 7Hz)；LC96％，0.67分鐘。
(R，R)1-芐基-3，5-二甲基哌嗪向氫化鋁鋰(0.68g)在THF(30ml)中的0℃、氬氣氛下的攪拌溶液中，逐滴加入(R，R)1-芐基-3，5-二甲基哌嗪-2-酮(1.3g)的THF(10ml)溶液。攪拌混合物30分鐘，然后在進(jìn)一步加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用乙醚(50ml)稀釋。向該攪拌的混合物中，加入水(2ml)、氫氧化鈉溶液(2ml)和水(2ml)。攪拌混合物1小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，DCM洗滌。真空濃縮濾液，得到透明油狀產(chǎn)物(0.99g)；δH(400MHz，CDCl3)7.35-7.20(5H，m)，3.48(1H，d，J 13Hz)，3.38(1H，d，J 13Hz)，3.19(1H，m)，2.49(2H，dd，J 10.5，3Hz)，2.09(2H，dd，J 10，6.5Hz)和1.14(6H，d，J 6.5Hz)；LC 93％，1.91分鐘。
(R，R)2，6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽在氫氣氛下，振搖(R，R)4-芐基-2，6-二甲基哌嗪(0.95g)、氫氧化鈀/碳(20％，0.35g)和甲醇(30ml)的混合物18小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物，用甲醇洗滌。用HCl-二噁烷(4M，5ml)處理濾液，靜置30分鐘，然后真空濃縮。殘?jiān)诙惐阎薪Y(jié)晶，得到灰白色的結(jié)晶固體(0.17g)；δH(400MHz，DMSO-d6)10.02-9.72(4H，m)，3.72(2H，m)，3.33(2H，dd，J 13.5，4Hz)，3.15(2H，dd，J 13.5，7Hz)和1.40(6H，d，J 7Hz)；δC(167MHz，DMSO-d6)43.8，43.7和14.3。
(R，R)1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪向(R，R)2，6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(0.50g)和三乙胺(0.93ml)在DCM(50ml)中0℃下的攪拌溶液中，逐滴加入二-叔-丁基-二碳酸酯(0.58g)的DCM(5ml)溶液。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ校ㄟ^(guò)PTFE膜過(guò)濾，并真空濃縮，得到透明的油(0.47g)。向油中加入吡啶(0.6ml)和DCM(6ml)。將混合物逐滴加入到三光氣(0.25g)在DCM(20ml)中0℃下的攪拌溶液中。攪拌混合物1小時(shí)，用兩部分水(20ml)洗滌，然后通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.43g)；δH(400MHz，CDCl3)4.29(1.6H，m)，4.07(0.4H，m)，3.62(2H，m)，3.54(2H，m)，1.49(7H，s)，1.48(2H，s)，1.37(2.5H，m)和1.23(0.5H，m).
按照實(shí)施例48描述的方法，從(R，R)1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.20g)和4-二氟甲氧基芐基醇(0.13g)制備(R，R)4-二氟甲氧基芐基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.14g)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.43(2H，d，J 9Hz)，7.23(1H，t，J 74Hz)，7.18(2H，d，J 9Hz)，6.53(2H，s)，5.10(1H，d，J 12.5Hz)，5.03(1H，d，J 12.5Hz)，3.92(2H，m)，3.16(2H，dd，J 13，4Hz)，2.84(2H，dd J 12.5，3.5Hz)和1.23(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96％(1.22分鐘)。
實(shí)施例126
(R)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯在密封的7mL玻璃小瓶中，將2-氟-5-羥基芐基醇(50mg，0.35mmol)、PS-BEMP(2g，2.2mmol/g，0.46mmol)和乙腈(3mL)的混合物振搖30分鐘。加入烯丙基溴(18μL，0.22mmol)，將混合物振搖18小時(shí)。通過(guò)PTFE玻璃料過(guò)濾混合物，用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
向二琥珀酰亞胺基碳酸酯(3mmol)在乙腈(18mL)的溶液中，加入2-氟-5-(2-丙烯基)芐基醇(3mmol)，然后加入三乙胺(6mmol)。在室溫下攪拌混合物150分鐘。向聚丙烯10mL管中，加入裝載(R)2-甲基哌嗪的樹脂(0.2g，0.05mmol)和一部分芐基醇/DSC混合物(3mL，5mmol)。將混合物加熱至60℃，攪動(dòng)16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后排空。應(yīng)用下列自動(dòng)化程序，將樹脂分別用THF，甲醇和二氯甲烷洗滌3次加入5mL溶劑，洗滌5分鐘，排空2分鐘。向洗滌的樹脂中加入在二氯甲烷(5mL)中的5％三氟乙酸。攪動(dòng)混合物1小時(shí)，然后排空。加入更多的TFA/DCM(5mL)，再攪動(dòng)混合物1小時(shí)，然后再排空。在真空下濃縮合并的TFA/DCM洗滌液，得到淡棕色固體狀的產(chǎn)物(7.5％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)86.2％(1.91分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.149(3H，d，J 7.0Hz)，2.455(1H，td，J 3.5，8.5Hz)，2.676(2H，d，J 3.0Hz)，2.834(1H，bdd)，2.938(1H，td)，3.645(1H，dd)，4.045(1H，m)，4.542(2H，dt，J1.5，5.5Hz)，5.064(2H，m)，5.240(1H，m)，5.380(1H，m)，6.020(1H，m)，6.937(2H，m)和7.136(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例127按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、烯丙基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(8.4％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)95.7％(2.87分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.183(6H，d，J 6.5Hz)，2.673(4H，m)，3.294(2H，bs)，3.910(2H，m)，4.572(2H，m)，5.078(2H，s)，5.252(1H，m)，5.371(1H，m)，6.022(1H，m)，6.948(2H，m)和7.138(1H，t，J 9.5Hz)。
實(shí)施例128按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、環(huán)己基甲基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-環(huán)己基甲氧基-2-氟芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(10.8％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.4％(6.77分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.016(2H，m)，1.204(8H，m)，1.735(5H，m)，2.681(4H，m)，3.291(2H，s)3.737(2H，d，J 6.5Hz)，3.905(2H，m)5.078(2H，s)，6.931(2H，m)和7.119(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例129按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、2-苯基乙基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-苯基)乙氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(2.2％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)87.7％(5.58分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.168(6H，d，J 7.0Hz)，2.685(4H，m)，3.020(2H，t，J 7.0Hz)，3.915(2H，m)，4.175(2H，t，J 7.0Hz)，5.079(2H，s)，6.940(2H，m)，7.132(1H，t，J 9.0Hz)，7.224(1H，m)和7.308(4H，m)。
實(shí)施例130按照實(shí)施例126描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-苯基丙基溴和哌嗪樹脂制備哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯基)丙氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(12.8％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)95.6％(5.30分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.006(2H，m)，2.621(4H，bs)，2.727(2H，t，J 7.5Hz)，3.282(5H，bt)，3.936(2H，t，J 6.5Hz)，5.068(2H，s)，6.932(2H，m)和7.167(6H，m)。
實(shí)施例131按照實(shí)施例126描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-苯基丙基溴和(R)-2-甲基哌嗪樹脂制備(R)-2-氟-5-(3-苯基)丙氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(6.5％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)89.0％(5.68分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.142(3H，d.J 7.0Hz)，2.001(2H，m)，2.439(1H，m)，2.657(2H，m)，2.730(2H，t，J 6.5Hz)，2.845(1H，bd)，2.930(2H，bt)，3.633(1H，bd)，3.939(2H，t，J 6.5Hz)，4.010(1H，m)，5.065(2H，m)，6.922(2H，m)和7.207(6H，m)。
實(shí)施例132按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-苯基丙基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯基)丙氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(2.3％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.1％(6.29分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)7.32-7.10(6H，m)，6.95(1H，q，J 3Hz)，6.91(1H，dt，J 9，4Hz)，5.08(2H，s)，3.93(2H，t，J 6.5Hz)，3.91(2H，m)，2.73(2H，t，J 7Hz)，2.71(2H，d，J 8.5Hz)，2.65(2H，dd，J 12.5，4.5Hz)，2.00(2H，m)和1.18(6H，d，J 7Hz)。
實(shí)施例133按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-三氟甲基芐基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-三氟甲基芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(10.5％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96.9％(6.20分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.164(6H，d，J 6.5Hz)，2.668(4H，m)，3.889(2H，m)，5.082(2H，s)，5.199(2H，s)，7.057(2H，m)，7.175(1H，t，J 6.5Hz)和7.688(4H，m)。
實(shí)施例134按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、2-吡啶基甲基氯鹽酸鹽和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡啶基甲基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(10.4％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.1％(2.02分鐘)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.174(6H，d，J 6.5Hz)，2.676(4H，m)，3.902(2H，m)，5.069(2H，s)，5.165(2H，s)，7.018(2H，m)，7.161(1H，t，J 9.0Hz)，7.350(1H，m)，7.493(1H，d，J 7.0Hz)，7.825(1H，m)和8.575(1H，m)。
實(shí)施例135按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-吡啶基甲基氯鹽酸鹽和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-吡啶基甲基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物(5.4％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91％(1.64分鐘)；δH(400MHz，DMSO-d6)1.172(6H，d，J 7.0Hz)，2.673(4H，m)，3.294(3H，s)，3.900(2H，m)，5.075(2H，s)，5.138(2H，s)，7.052(2H，m)，7.172(1H，t，J 9.0Hz)，7.424(1H，m)，7.849(1H，m)，8.546(1H，m)和8.654(1H，m)。
實(shí)施例136按照實(shí)施例126描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、2-吡啶基甲基氯鹽酸鹽和(+/-)2-甲基哌嗪樹脂制備(+/-)-2，6-二氟-4-(2-吡啶基甲基)氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.19(3H，d，J 7.1Hz)，2.85(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，m)，4.35(1H，m)，5.10(2H，m)，5.28(2H，s)，6.92(2H，m)，7.48(1H，m)，7.62(1H，m)，7.96(1H，m)，8.65(1H，m)和9.15(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)92％(1.35分鐘)。
實(shí)施例137按照實(shí)施例126描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-吡啶基甲基氯鹽酸鹽和(+/-)2-甲基哌嗪樹脂制備(+/-)-2，6-二氟-4-(3-吡啶基甲基)氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.19(3H，d，J 7.1Hz)，2.85(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，m)，4.35(1H，m)，5.10(2H，m)，5.28(2H，s)，6.92(2H，m)，7.78(1H，m)，8.25(1H，m)，8.78(1H，m)，8.84(1H，m)和9.20(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)90.5％(1.12分鐘)。
實(shí)施例138按照實(shí)施例126描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、4-(3，5-二甲基異噁唑基甲基氯和(+/-)2-甲基哌嗪制備(+/-)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.20(3H，d，J 7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.42(3H，s)，2.85(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，m)，4.35(1H，m)，5.0(2H，s)，5.10(2H，m)，6.89(2H，m)，8.60(1H，br)和9.20(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)87.7％(1.61分鐘)。
實(shí)施例139順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基酯鹽酸鹽2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]芐基醇向2-氟-5-羥基苯甲醛(0.28g)、N，N-二-異丙基乙胺(0.52ml)和DCM(2ml)在0℃下的攪拌混合物中，逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml)。攪拌混合物1小時(shí)，然后在DCM(25ml)和水(25ml)之間分配。洗滌有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘?jiān)芙庥?-丙醇(20ml)中，加入硼氫化鈉(0.15g)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后在異丙醚(2×50ml)和水(50ml)之間分配。洗滌(水)合并的有機(jī)層，真空濃縮和通過(guò)柱色譜[SiO2；DCM-異丙醚(1∶0至0∶1)]純化，得到產(chǎn)物，其為無(wú)色油(0.54g，99％)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
按照實(shí)施例54描述的方法，從2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]芐基醇和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到透明油狀產(chǎn)物，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而立即使用。
2-氟-5-羥基芐基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽攪拌粗制的2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.61g)、氯化氫溶液(4.0 M，二噁烷，2ml)和甲醇(4ml)的混合物3小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)糜谝颐?10ml)中1小時(shí)；過(guò)濾白色沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(0.23g，71％)δH(400MHz，DMSO-d6)9.84(1H，br)，9.51(1H，br)，9.15(1H，br)，7.01(1H，t，J 9Hz)，6.81(1H，dd，J 6，3Hz)，6.73(1H，m)，5.08(2H，s)，4.30(2H，m)，3.16(2H，d，J 11Hz)，3.10(2H，m)和1.30(6H，d，J 7Hz)。
2-氟-5-羥基芐基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁基羰基哌嗪-1-羧酸酯向2-氟-5-羥基芐基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(游離堿，1.93g)在DCM(70ml)的攪拌溶液中，逐滴加入二碳酸二-叔-丁基酯(1.68ml)。將混合物攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮和通過(guò)柱色譜[SiO2；異丙醚-異己烷(2∶3至1∶0)]純化，得到白色固體狀產(chǎn)物(2.24g，84％)δH(400MHz，DMSO-d6)6.92(1H，t，J 9Hz)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，6.10(1H，m，OH)，5.15(2H，s)，4.20(2H，t，J 5.5Hz)，3.93(2H，m)，2.97(2H，m)，1.48(9H，s)和1.23(6H，d，J 7Hz)；HPLC XTERRA，50-80％，220nm，98.5％(4.86分鐘)。
5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯向2-氟-5-羥基芐基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁基羰基哌嗪-1-羧酸酯(0.19g)和叔-丁基異氰酸酯(0.12ml)在DCM(2ml)的攪拌的混合物中，加入三乙胺(0.02ml)。攪拌混合物18小時(shí)，真空濃縮并通過(guò)柱色譜[SiO2異丙醚-異己烷(2∶3至1∶0)]純化，得到無(wú)色、部分固化的膠狀物的產(chǎn)物(0.2445g，102％).Rf(Silica，異丙醚)0.20；δH(400MHz，CDCl3)7.14(1H，m)，7.06-7.03(2H，m)，5.18(2H，s)，4.98(1H，br)，4.20(2H，br)，3.96(1H，br)，3.87(1H，br)，3.00(1H，br)，2.93(1H，br)，1.48(9H，s)，1.38(9H，s)，和1.24(6H，d，J 6.4Hz)。
按照實(shí)施例52描述的方法，從5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.1538g，全部的72％)；(實(shí)際值C，54.4；H，7.0；N，9.9％.C19H28FN3O4.HCl理論值C，54.6；H，7.0；N，10.05％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.8(1H，br)，9.2(1H，br)，7.64(1H，s)，7.24(1H，t，J 9.2Hz)，7.18(1H，m)，7.11(1H，br)，5.15(2H，s)，4.30(2H，m，J 6Hz)，3.16(2H，d，J 13Hz)，3.07(2H，dd，J 5和13Hz)，和1.30-1.27(15H，m)。
實(shí)施例140
按照實(shí)施例52和54描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、4-二氟甲氧基芐基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(4-二氟甲氧基芐基)氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.224g，94％全部的)；(實(shí)際值C，55.7；H，5.7；N，5.9.C22H25F3N2O4.HC]理論值C，55.6；H，5.5；N，5.9％)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.8(1H，br)，9.3(1H，br)，7.50(2H，d，J 8.4Hz)，7.26(1H，t，J 74Hz)，7.21-7.15(3H，m)，7.09(1H，m)，7.03(1H，m，J 3.2Hz)，5.12(2H，s)，5.08(2H，s)，4.28(2H，m，J 6Hz)，3.15(2H，d，J 13Hz)，3.06(2H，dd，J 5和13Hz)，和1.29(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例141按照實(shí)施例126描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和哌嗪樹脂制備哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)2.60(4H，br s)，3.30(4H，br s)，5.04(2H，s)，5.42(2H，s)，6.92-7.01(2H，m)，7.36(1H，dd，J 5.0，4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1Hz)和8.12(1H，dd，J 5.0，1Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，235nm)99.4％(3.71分鐘)。
實(shí)施例142按照實(shí)施例126描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和(R)2-甲基哌嗪樹脂制備(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.10(3H，d，J 7.0Hz)，2.40(1H，td，J12.0，3.5Hz)，2.62(2H，br d，J，2.5Hz)，2.75-2.82(1H，br d，J 12Hz)，2.88(1H，td，J 12.5，3.5Hz)，3.55(1H，br d，J 12Hz)，3.96(1H，br s)，5.02(1H，d，J12.5Hz)，5.07(1H，d，J 12.5Hz)，5.42(2H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.36(1H，dd，J 5.0和4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1.0Hz)和8.12(1H，dd，J 5.0，1Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，235nm)99.8％(4.22分鐘)。
實(shí)施例143按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和順式-1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.14(6H，d，J 6.5Hz)，2.60(2H，dd，J 12，5Hz)，2.66(2H，d，J 12Hz)，3.77-3.87(2H，m)，5.05(2H，s)，5.42(2H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.36(1H，dd，J 5.0，4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1.0Hz)和8.12(1H，dd，J 5.0，1.0Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，235nm)99.4％(5.04分鐘)。
實(shí)施例144按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3-氟芐基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟二4-(3-氟芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.13(6H，d，J 7.0Hz)，2.60(2H，dd，J 12，4.5Hz)，2.66(2H，d，J 12Hz)，3.77-3.86(2H，m)，5.03(2H，s)，5.18(2H，s)，6.84-6.93(2H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.27-7.32(2H，m)和7.42-7.49(1H，m)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)99.8％(5.96分鐘)。
實(shí)施例145按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3，4-二氟芐基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3，4-二氟芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.13(6H，d，J 7.0Hz)，2.60(2H，dd，J 12.0，4.5Hz)，2.66(2H，d，J 12.0Hz)，3.77-3.85(2H，m)，5.04(2H，s)，5.13(2H，s)，6.84-6.92(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.48(1H，dt，J 11.0，8.5Hz)和7.55(1H，ddd，J 11.5，7.5，2.5Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)99.5％(6.17分鐘)。
實(shí)施例146
按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、2，4-二氟芐基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2，4-二氟芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.26(6H，d，J 6.9Hz)，2.75-2.90(4H，m)，4.10(2H，br)，4.98(2H，s)，5.20(2H，s)，6.85(1H，m)，6.98(2H，m)和7.10-7.30(3H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)93.8％(5.68分鐘)。
實(shí)施例147按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、3，4-二氟芐基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3，4-二氟芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，d6-DMSO)1.29(6H，d，J 6.9Hz)，2.77-2.90(4H，m)，4.10(2H，br)，5.04(2H，s)，5.18(2H，s)，6.80-7.02(5H，m)和7.42(1H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)89.5％(5.5分鐘)。
實(shí)施例148順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基芐基酯富馬酸鹽2，6-二氟-4-(呋喃-3-甲氧基)芐基醇向3-呋喃-甲醇(1.0g)和三乙胺(2.1ml)在二氯甲烷(30ml)的0℃、攪拌溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.9ml)。攪拌混合物30分鐘然后升溫至室溫，再攪拌2小時(shí)。在乙醚(100ml)和水(100ml)之間分配混合物。洗滌(水，鹽水)有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到黃色油(0.77g)。向該油中加入2，6-二氟-4-羥基芐基醇(0.56g)，碳酸銫(1.1g)和DMF(30ml)。攪拌混合物18小時(shí)，然后在乙酸乙酯(20ml)和水(50ml)之間分配。分離水層，水層用更多的乙酸乙酯(20ml)萃取。洗滌合并的有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮.通過(guò)快速柱色譜[SiO2異己烷-乙酸乙酯(3∶1)]純化殘?jiān)?，得到透明油狀產(chǎn)物(0.16g)；δH(400MHz，CDCl3)7.51(1H，d，J 1Hz)，7.45(1H，t，J 2Hz)，6.54(1H t，J 4Hz)，6.50(1H，t，J 4Hz)，6.47(1H，d，J 1.5Hz)，4.91(2H，s)和4.71(2H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)1.76分鐘(74％)。
2，6-二氟-4-(3-呋喃甲氧基)芐基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽向氫化鈉(60％，0.015g)在DMF(1ml)的攪拌溶液中，逐滴加入2，6-二氟-4-(呋喃-3-甲氧基)芐基醇(0.06g)和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.07g)在DMF(2ml)中的溶液。攪拌混合物2小時(shí)，然后在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。洗滌(水，鹽水)有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到黃色油(0.11g)。向殘?jiān)屑尤朐诙f烷(4M，0.3ml)中的甲醇(2ml)和氯化氫。攪拌混合物4小時(shí)，然后在水(20ml)和乙醚(20ml)之間分配。用氫氧化鈉水溶液(2M，5ml)堿化水層，用乙酸乙酯(20ml)萃取。洗滌乙酸乙酯層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到暗白色油(0.036g)。向該油中加入富馬酸(0.013g)和2-丙醇(1ml)。將混合物加熱回流，然后冷卻至室溫，用乙醚(5ml)稀釋。過(guò)濾出現(xiàn)的沉淀，洗滌(乙醚)并干燥，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.027g)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.81(1H，t，J 1.5Hz)，7.67(1H，t，J 2Hz)，6.86(1H，t，J 3Hz)，6.82(1H，t，J 3Hz)，6.59(2H，s)，6.57(1H，d，J 1.5Hz)，5.04(2H，s)，5.01(2H，s)，3.95-3.86(2H，m)，2.80-2.65(4H，m)和1.16(6H，d，J 7Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)82％(4.00分鐘)。
實(shí)施例149按照實(shí)施例148描述的方法，從1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.07g)和2，6-二氟-4-(呋喃-3-甲氧基)芐基醇(0.06g)制備(+/-)-2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.03g)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.81(1H，d，J 1Hz)，7.67(1H，t，J 2Hz)，6.86(1H，t，J 3.5Hz)，6.82(1H，t，J 3.5Hz)，6.57(3H，s)，4.07(1H，d，J 11Hz)，5.01(2H，s)，5.00(1H，d，J 11Hz)，3.81(1H，m)，2.91-2.80(4H，m)，2.74-2.66(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，1.76-1.63(1H，m)，1.61-1.48(1H，m)和0.73(3H，t，J 7.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)86％(3.71分鐘)。
實(shí)施例150(+/-)-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽
(+/-)-[2，6-二氟-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇將2，6-二氟-4-羥基芐基醇(0.5g)，(+/-)-四氫呋喃基溴化物(0.36ml)、碳酸銫(0.56g)和碘化鈉(0.005g)在DMF(5ml)中的混合物加熱至60℃ 18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物在乙酸乙酯(30ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)之間分配。洗滌有機(jī)層(水，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)]純化殘?jiān)玫酵该饔蜖町a(chǎn)物(0.17g)；δH(400MHz，CDCl3)6.50(1H，t，J 3.5Hz)，6.46(1H，t，J 3.5Hz)，4.69(2H，d，J 6.5Hz)，4.28-4.21(1H，m)，3.92(2H，d，J 5Hz)，3.92(1H，dd，J 15，6.5Hz)，3.83(1H，dt，J 15，6.5Hz)，2.12-2.03(1H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.83(1H，t，J 6Hz)和1.78-1.69(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)98％(0.91分鐘)。
按照實(shí)施例148描述的方法，從1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.076g)和(+/-)-[2，6-二氟-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.075g)制備(+/-)-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.058g)；m.p.199℃(分解)；實(shí)際值C，52.81；H，5.65；N，5.78％.C21H26F2N2O8.0.25H2O理論值C，52.88；H，5.60；N，5.87％。
實(shí)施例151(+/-)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽按照實(shí)施例150描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇(0.50g)和(+/-)-四氫呋喃基溴化物(0.40ml)制備(+/-)-[2-氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇，得到透明油狀產(chǎn)物(0.17g)；δH(400MHz，CDCl3)δH6.98(1H，q，J 3Hz)，6.94(1H，t，J 9Hz)，6.79(1H，dt，J 9，3Hz)，4.71(2H，d，J 4.5Hz)，4.25(1H，tt，J 7，5Hz)，3.94(1H dt，J8.5，6.5Hz)，3.93(2H，d，J 5Hz)，3.82(1H，dt，J 8.5，7Hz)，2.11-2.03(1H，m)，2.01-1.88(2H，m)和1.80-1.71(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)96％(0.88分鐘)。
應(yīng)用實(shí)施例148描述的方法，從(+/-)-[2-氟-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.075g)和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.092g)制備(+/-)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.086g)；m.p.141-147℃(分解)；實(shí)際值C，57.01；H，6.58；N，5.98％.C21H27FN2O8理論值C，57.25；H，6.48；N，5.81％。
實(shí)施例152順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯富馬酸鹽[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇向噻吩-3-甲醇(1.0g)和三乙胺(1.8ml)在DCM(10ml)的0℃、攪拌溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.75ml)。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，用水(20ml)洗滌，通過(guò)PTFE膜過(guò)濾，并真空濃縮。向殘?jiān)屑尤?，6-二氟-4-羥基芐基醇(0.5g)，碳酸銫(0.75g)，碘化鈉(0.01g)和DMF(5ml)。將混合物升溫至60℃，攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)之間分配。洗滌有機(jī)層(水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜[SiO2；異己烷-乙酸乙酯(4∶1)]純化殘?jiān)?，得到透明油狀產(chǎn)物(0.68g)；δH(400MHz，CDCl3)7.35(1H，dd，J 5，3Hz)，7.31(1H，m)，7.12(1H，dd，J5，1.5Hz)，6.54(1H，t，J 3.5Hz)，6.50(1H，t，J 3.5Hz)，5.04(2H，s)和4.70(2H，d，J 6Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)94％(2.51分鐘)。
按照實(shí)施例148描述的方法，從[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.15g)和順式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.16g)制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.084g)；m.p.162-186℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.61(1H，m)，7.56(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，J 5，1Hz)，5.14(2H，s)，5.04(2H，s)，3.90(2H，m)，2.76(2H，t，J 11Hz)，2.68(2H，dd，J 12，4.5Hz)和1.16(6H，d，J 7Hz)。
實(shí)施例153按照實(shí)施例148描述的方法，從[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.15g)和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.15g)制備哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.084g)；m.p.161-162℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.62(1H，dd，J 3，1.5Hz)，7.57(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，J 5，1.5Hz)，6.87(1H，t，J 3.5Hz)，6.83(1H，t，J 3.5Hz)，6.54(2H，s)，5.14(2H，s)，5.04(2H，s)，3.35(4H，m)和2.77(4H，m)。
實(shí)施例154按照實(shí)施例148描述的方法，從[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.15g)和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.15g)制備(R)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.028g)；m.p.121-143℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.62(1H，dd，J 3，1.5Hz)，7.57(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，J 5，1Hz)，6.87(1H，t，J 3.5Hz)，6.83(1H，t，J 3.5Hz)，6.57(2H，s)，5.14(2H，s)，5.07(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，4.04(1H，m)，3.63(1H，m)，3.00-2.86(3H，m)，2.76(1H，m)，2.54(1H，m)和1.13(3H，d，J 7Hz)。
實(shí)施例155按照實(shí)施例148描述的方法，從[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.15g)和(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.16g)制備(+/-)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.057g)；m.p.133-134℃(分解)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.61(1H，dd，J 3，1.5Hz)，7.56(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，J 4.5，1Hz)，5.14(2H，s)，5.06(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，3.92-3.66(2H，m)，2.94-2.80(3H，m)，2.76-2.66(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)，1.78-1.64(1H，m)，1.63-1.48(1H，m)和0.72(3H，d，J 7.5Hz)。
實(shí)施例156按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇，3-氯甲基-5-甲基-異噁唑和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz；d6-DMSO)1.14(6H，d，J 6.5Hz)，2.41(H，d，J 1.0Hz)，2.63(2H，dd，J 12，4.5Hz)，2.68(2H，d，J 12Hz)，3.80-3.88(2H，m)，5.04(2H，s)，5.21(2H，s)，6.34(1H，d，J 1.0Hz)，和6.84-6.92(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)96.8％(2.38分鐘)。
實(shí)施例157按照實(shí)施例54和121描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-甲醇和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz；d6-DMSO)1.15(6H，d，J 7.0Hz)，2.53(3H，s)，2.62(2H，dd，J 12.0，4.5Hz)，2.68(2H，d，J 12.0Hz)，3.80-3.88(2H，m)，5.01-5.08(4H，m)，6.84-6.91(2H，m)，7.48-7.53(3H，m)和7.64-7.68(2H，m)。
實(shí)施例158按照實(shí)施例148描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、烯丙基溴和(+/-)2-乙基-1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(+/-)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(5.1％)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)96.8％(2.30分鐘)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)0.765(2H，t，J 7.5Hz)，1.650(2H，m)，2.708(1H，m)，2.878(2H，bt)，3.767(1H，bd)，3.883(1H，bs)，4.536(2H，d，J 5.0Hz)，5.069(2H，q)，5.247(1H，bd)，5.377(1H，bd)，6.013(1H，bs)，6.586(2H，s)，6.955(2H，m)和7.138(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例159按照實(shí)施例148描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、烯丙基溴和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(8.5％)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)98％(1.29分鐘)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)2.774(4H，bs)，3.381(4H，bs)，4.545(2H，d)，5.072(2H，s)，5.251(1H，m)，5.378(1H，m)，6.018(1H，m)，6.557(2H，s)，6.964(2H，m)和7.139(1H，t，J 9.0Hz)。
實(shí)施例160按照實(shí)施例152描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、2-噻吩甲醇和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-噻吩基甲基)氧基芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.6％)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)90.6％(3.53分鐘)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)2.852(4H，bs)，3.400(4H，bs)，5.058(2H，s)，5.354(2H，s)，6.589(6H，s)，6.884(2H，d J 10Hz)，7.052(1H，m)，7.249(1H，bd)和7.583(1H，dd，J 1.5，5.0Hz)。
實(shí)施例161按照實(shí)施例152描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、2-噻吩甲醇和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-2，6-二氟-4-(2-噻吩基甲基)氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.24％)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)100％(4.36分鐘)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.128(3H，d.J 7.0Hz)，2.931(1H，bm)，3.655(4H，bd)，4.073(2H，bs)，5.036(2H，q)，5.340(2H，s)，6.60(4H，s)，6.880(1H，d，J 7.0Hz)，7.051(1H，m)，7.248(2H，m)和7.581(1H，m)。
實(shí)施例162按照實(shí)施例152描述的方法，從2，6-二氟-4-羥基芐基醇、2-噻吩甲醇和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(噻吩-2-基甲氧基)-芐基酯富馬酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(1.8％)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)94％(5.05分鐘)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.160(6H，d，J 7.0Hz)，2.733(4H，bm)，3.912(2H，bs)，5.042(2H，s)，5.348(2H，s)，6.611(3H，s)，6.884(2H，d，J 10Hz)，7.050(1H，m)，7.242(1H，m)和7.582(1H，dd，J 1.5，5.0Hz)。
實(shí)施例163順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例139描述的方法，從5-羥基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯和異氰酸丁基酯制備5-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到無(wú)色膠狀產(chǎn)物(0.177g，92％)；Rf(Silica，異丙醚)0.175；δH(400MHz，CDCl3)7.14(1H，m)，7.07-7.01(2H，m)，5.18(2H，s)，5.01(1H，br)，4.20(2H，br)，3.95(H，br)，3.26(2H，m，J 7Hz)，2.96(2H，br)，1.56(2H，m，J 7.2Hz)，1.48(9H，s)，1.39(2H，m，J 8Hz)，1.23(6H，d，J 7.0Hz)，和0.96(3H，t，J 7.3Hz).
按照實(shí)施例52描述的方法，從5-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁基氨基羰氧基-2-氟芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.1223g，85％)；(實(shí)際值C，54.6；H，7.1；N，9.9％.C19H28FN3O4.HCl理論值C，54.6；H，7.0；N，10.05％)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.7(1H，br)，9.3(1H，br)，7.76(1H，t，J 5.6Hz)，7.24(1H，t，J 9.2Hz)，7.20(1H，m)，7.12(1H，m，J 4.0Hz)，5.15(2H，s)，4.30(2H，m)，3.15(2H，d，J 13Hz)，3.09-3.02(4H，m)，1.45(2H，m，J 7.2Hz)，1.36-1.29(8H，m，J 7.2Hz)，和0.89(3H，t，J 7.2Hz)。
實(shí)施例164順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙炔基)氧基芐基酯鹽酸鹽從5-羥基-2-氟芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯和炔丙基溴制備2-氟-5-(2-丙炔基)氧基芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到無(wú)色膠狀的產(chǎn)物(0.191g，＞100％).Rf(Silica，異丙醚)0.25；δH(400MHz，CDCl3)7.00-6.98(2H，m)，6.90(1H，m)，5.18(2H，s)，4.66(2H，d，J 0.24Hz)，4.21(2H，m，J 5.6Hz)，3.95(2H，br)，2.97(2H，br)，2.51(1H，t，J 0.24Hz)，1.48(9H，s)，和1.24(6H，d，J 6.8Hz)。
按照實(shí)施例52描述的方法，從2-氟-5-(2-丙炔基)氧基芐基-4-叔-丁氧基羰基-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙炔基)氧基芐基酯鹽酸鹽，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.1352g，全部的95％)；νmax(擴(kuò)散反射率)/cm-13507，3292，3242，2125，1700，1594，1506，和1209；δH(400MHz，DMSO-d6)10.0-9.0(2H，br)，7.19(1H，t，J 9.2Hz)，7.06(1H，m)，7.00(1H，m)，5.13(2H，s)，4.79(2H，d，J 0.24Hz)，4.31(2H，m，J 6Hz)，3.57(1H，t，J 0.24Hz)，3.15(2H，d，J 13.2Hz)，3.07(2H，dd，J 5和13.2Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz)。
實(shí)施例165按照實(shí)施例121和54描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、5-[2，1，3]苯并噻二唑基甲基氯和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(5-[2，1，3]苯并噻二唑基甲基)氧基-2-氟芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.25(6H，d，J 7.0Hz)，2.78-2.95(4H，m)，4.10(2H，br)，5.20(2H，s)，5.22(2H，s)，6.90-7.08(3H，m)，7.65(1H，m)和8.03(2H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)90.7％(4.84分鐘)。
實(shí)施例166按照實(shí)施例121和54描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、3-氟芐基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-氟芐基)氧基芐基酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)1.28(6H，d，J 6.9Hz)，2.77-2.90(4H，m)，4.10(2H，br)，5.03(2H，s)，5.17(2H，s)，6.85(1H，m)，6.95-7.10(3H，m)，7.15(2H，m)和7.35(1H，m)，NH未觀察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)85％(4.83分鐘)。
實(shí)施例167按照實(shí)施例126描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、1-碘代戊烷和(R)2-甲基哌嗪樹脂制備(R)-2-氟-5-戊氧基芐基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黃色油狀產(chǎn)物δH(400MHz，DMSO-d6)0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.24(3H，d，J 7.1Hz)，1.30-1.45(4H，m)，1.70(2H，pent，J 6.7Hz)，2.90(1H，m)，3.0-3.20(4H，m)，3.92(3H，m)，4.38(1H，m)，5.07(1H，d，J 12.5Hz)，5.12(1H，d，J 12.5Hz)，6.93(1H，m)，6.98(1H，m)，7.14(1H，m)，8.90(1H，br)和9.40(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)84.6％(4.85分鐘)。
實(shí)施例168按照實(shí)施例121和54描述的方法，從2-氟-5-羥基芐基醇、環(huán)丙基甲基溴和1-氯羰基-順式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-氟芐基酯富馬酸鹽，其為白色固體δH(400MHz，DMSO-d6)7.13(1H，t，J 9Hz)，6.95(1H，q，J 3Hz)，6.90(1H，dt，J 9，3.5Hz)，6.58(2H，s)，5.08(2H，s)，3.98(2H，m)，3.78(2H，d，J 7Hz)，2.80(2H，d，J 12Hz)，2.72(2H，dd，J 12，4.5Hz)，1.20(6H，d，J 7Hz)，0.56(2H，ddd，J 8，6，4.5Hz)和0.30(2H，dt，J 6，4.5Hz)。
實(shí)施例169(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-芐基酯富馬酸鹽按照實(shí)施例152描述的方法，從2-噻吩-乙醇(0.5g)和2-氟-5-羥基芐基醇制備2-氟-5-[2-(2-噻吩基)]乙氧基芐基醇，得到透明油狀產(chǎn)物(0.12g)；δH(400MHz，CDCl3)7.16(1H，dd，J 5，1.5Hz)，6.98-6.92(3H，m)，6.91(1H，m)，6.78(1H，dt，J 9，3.5Hz)，4.70(2H，d，J 6Hz)，4.15(2H，t，J 6.5Hz)和3.28(2H，dt，J 6.5，1Hz)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)97％(3.49分鐘)。
按照實(shí)施例152描述的方法，從2-氟-5-[2-(2-噻吩基)]乙氧基芐基醇和(R)1-氯羰基-2-甲基4-叔-丁氧基羰基哌嗪制備(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-芐基酯富馬酸鹽，得到白色、結(jié)晶固體狀的產(chǎn)物(0.047g)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.53(1H，dd，J 5，1Hz)，7.25-7.09(3H，m)，7.02(1H，m)，6.91(1H，m)，6.58(2H，s)，4.74(2H，s)，4.56(2H，s)，4.26(1H，m)，3.82(1H，m)，3.14(1H，m)，3.00(1H，m)，2.91-2.80(2H，m)，2.67(1H，m)和1.28(3H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)99％(4.15分鐘)。
實(shí)施例170順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-溴-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽1-溴-3-(溴甲基)-2，4-二氟-苯將1-溴-2，4-二氟-3-甲基-苯(22g，0.106M)和N-溴代琥珀酰亞胺(22.7g，0.128M)溶解于四氯甲烷(800mL)中。加入二苯甲酰基過(guò)氧化物(0.52g，2mM)，照射混合物1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾冷的混合物除去琥珀酰亞胺，用水洗滌濾液。用二氯甲烷萃取水相。收集有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到淡黃色油(32g)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷)純化，得到28.4g(94％)無(wú)色油狀題述化合物。MS(EI)286.0(M)+。
(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇將1-溴-3-(溴甲基)-2，4-二氟-苯(45.2g，0.158M)溶解于二噁烷(800mL)中，加入水(800mL)和碳酸鈣(80g，0.80M)，回流反應(yīng)物16小時(shí)。冷卻混合物，用2N HCl酸化，二氯甲烷萃取。收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到淡褐色的油(40.3g)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化，得到31.2g(88％)無(wú)色固體的題述化合物MS(ED224.0(M)+。
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯按照實(shí)施例121和54描述的方法，從(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇和4-氯羰基-順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(9.75g)；MS(ISP)482.3(M+NH4)+。
順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-溴-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例121和54描述的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色固體的產(chǎn)物(0.159g)；m.p.207-210℃；MS(ISP)365.1(M+H)+。
實(shí)施例171順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯將46.33mg(0.1mmol)順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯、16.71mg(0.11mmol)2-甲氧基苯基硼酸、3.65mg(0.005mmol)二氯(1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物和0.11ml 2M Na2CO3水溶液在1.2ml二噁烷中的混合物加熱至85℃ 17小時(shí)。過(guò)濾混合物，加入在二噁烷中的0.15ml 4N HCl，將混合物加熱至65℃ 3小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.2ml三乙胺和水，以溶解混合物。該溶液進(jìn)行應(yīng)用水/乙腈梯度洗脫的反相制備HPLC純化，蒸發(fā)溶劑后得到28.2mg(66％)題述化合物。MS(ISP)391MH+。
按照類似于實(shí)施例171的方法，從商業(yè)購(gòu)買或文獻(xiàn)中描述的給定的起始原料制備下列實(shí)施例172-176。
實(shí)施例172順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例171的一般性的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯和3，4-二甲氧基苯基硼酸合成題述化合物。MS(ISP)421MH+。
實(shí)施例173順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′-羥基-4′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例171的一般性的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-酚合成題述化合物。MS(ISP)407MH+。
實(shí)施例174順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-氨基-2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例171的一般性的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯和3-氨基苯基硼酸合成題述化合物。MS(ISP)376MH+。
實(shí)施例175順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4′-乙酰基-2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例171的一般性的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯和4-乙酰基-苯基硼酸合成題述化合物。MS(ISP)403MH+。
實(shí)施例176順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-乙?；?2，4-二氟-聯(lián)苯-3-基甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例171的一般性的方法，從順式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯4-叔-丁酯和3-乙?；?苯基硼酸合成題述化合物。MS(ISP)403MH+。
實(shí)施例177(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲基-芐基酯(R)-2-乙基-哌嗪二氫氯化物將(3R)-3-乙基-1-(苯基甲基)-哌嗪(30.7g，0.15M)溶解于乙醇(650mL)中，加入碳載鈀(10％；11.5g)，將混合物在室溫下氫化(3bar)。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，向?yàn)V液中加入5.5N HCl(在乙醇中，60mL)。結(jié)晶產(chǎn)物，蒸發(fā)400mL溶劑后過(guò)濾，隨后加入二乙醚(400mL)。白色固體(25.9g；92％)；MS(EI)114.2(M)+。
(R)-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯將(R)-2-乙基-哌嗪二氫氯化物(25.9g，01.38M)溶解于二氯甲烷(700mL)中，冷卻至0℃。加入三乙胺(48.2mL，0.346M)，隨后在冷卻(0-5℃)和攪拌下，在30分鐘內(nèi)加入溶解于二氯甲烷(50mL)中的二碳酸二-叔-丁基酯(30.2g，0.138M)。在室溫下連續(xù)攪拌另外的3小時(shí)。用水洗滌混合物，用二氯甲烷萃取水相，收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到無(wú)色油(31g)。殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；二氯甲烷/甲醇90∶10)純化，得到26.5g(89％)無(wú)色油。MS(ISP)215.5(M+H)+。
(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯將二-(三氯甲基)-碳酸酯(13.9g，47mM)溶解于二氯甲烷(500mL)中，冷卻至0℃。在攪拌(0-3℃)下，逐滴加入(R)-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(26.5g；0.124M)和吡啶(10.9mL，0.136M)在二氯甲烷(150mL)中的混合物。在室溫下連續(xù)攪拌另外的半小時(shí)。用水和鹽水洗滌混合物，用二氯甲烷萃取水相，收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到棕色油(34g，99％)，其靜置后結(jié)晶；MS(EI)276.2(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯按照實(shí)施例121和54描述的方法，從(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物9.22g)；MS(ISP)480.3，482.3(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-甲基-芐基)酯將(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯(226mg)、四(三苯膦)鈀(56mg)、三甲基環(huán)硼氧烷(122mg)和碳酸鉀(200mg)在二噁烷(5mL)中的混合物在攪拌下加熱回流6小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間冷卻的混合物。用乙酸乙酯萃取水相一次，收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到暗色油(259mg)。殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到160mg(82％)黃色油。MS(ISP)416.4(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲基-芐基酯將(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-甲基-芐基)酯(160mg)溶解于甲醇(3mL)中，加入500μL 4N HCl(在二噁烷中)，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。將混合物加入到水(10mL)中，用1N NaOH使其呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到淡黃色油狀產(chǎn)物(120mg)；MS(ISP)299.4(M+H)+。
實(shí)施例178(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-芐基酯按照實(shí)施例177描述的方法，從(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和2，6-二氟芐基醇，經(jīng)(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-芐基)酯得到該化合物，產(chǎn)物為淡黃色油(69mg)；MS(ISP)285.2(M+H)+。
實(shí)施例179(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯3，5-二氟-4-羥基甲基-苯酚將3，5-二氟苯酚(67.2g，0.48M)加入到氫氧化鉀(35.1g，0.53M)的水(145mL)溶液中。將混合物加熱至60℃，逐滴加入甲醛(74mL，36％在水中)和水(145mL)的混合物。在40℃下攪拌混合物20小時(shí)。冷卻至0-5℃后，加入濃HCl(60mL，36％)。沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾并干燥。無(wú)色固體(35.9g，41％)；m.p.156-160℃dec.；MS(ISN)159.2(M-H)-。
4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基醇將氫化鈉(82mg，55％，1.87mM)加入到3，5-二氟-4-羥基甲基-苯酚(300mg，1.87mM)在二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入環(huán)丙基甲基溴(135mg，1.87mM)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔镌谒投颐阎g分配。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到黃色油(673mg)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到287mg(71％)淡黃色油狀產(chǎn)物。MS(EI)214.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基)酯將4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基醇(270mg，1.26mM)和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(349mg，1.26mM)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物緩慢地加入到氫化鈉(83mg，55％，1.89mM)在二甲基甲酰胺(2mL)的混懸液中。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，在水和二乙醚之間分配。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到黃色油(585mg)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到406mg(71％)淡黃色油狀產(chǎn)物。MS(ISP)477.3(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯將(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基)酯(400mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入1100μL 4N HCl(在二噁烷中)，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。用2N NaOH使其呈堿性，通過(guò)含有10g ChemElut CE1010的柱用乙酸乙酯洗脫。收集濾液，蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色油(237mg)。將該殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；二氯甲烷/甲醇梯度)純化，得到186mg(59％)無(wú)色油狀產(chǎn)物MS(ISP)355.4(M+H)+。
實(shí)施例180(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯2，6-二氟-4-丙氧基-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(168mg，44％)；MS(EI)202.1(M)+。(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙氧基-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2，6-二氟-4-丙氧基-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(257mg；78％)；MS(ISP)465.4(M+Na)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙氧基-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(133mg；69％)；MS(ISP)343.4(M+H)+。
實(shí)施例181(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和烯丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(229mg，61％)；MS(EI)200.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(230mg；47％)；MS(ISP)441.4(M+H)+(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(101mg；59％)；MS(ISP)341.4(M+H)+。
實(shí)施例182(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和炔丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(229mg，62％)；MS(EI)197.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(336mg；67％)；MS(ISP)456.5(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(195mg；76％)；MS(ISP)339.3(M+H)+。
實(shí)施例183(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2，6-二氟-芐基酯4-丁氧基-2，6-二氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和丁基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(279mg，69％)；MS(EI)216.1(M)+。(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2，6-二氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從4-丁氧基-2，6-二氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(454mg；80％)；MS(ISP)479.4(M+Na)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2，6-二氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2，6-二氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(240mg；68％)；MS(ISP)357.4(M+H)+。
實(shí)施例184(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和甲氧基乙基溴制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(159mg，39％)；MS(EI)218.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2，6-二氟-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(172mg；55％)；MS(ISP)481.4(M+Na)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(75mg；56％)；MS(ISP)359.3(M+H)+。
實(shí)施例185(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-乙氧基-2，6-二氟-芐基酯4-乙氧基-2，6-二氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和乙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(241mg，68％)；MS(EI)188.1(M)+。(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-乙氧基-2，6-二氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從4-乙氧基-2，6-二氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(478mg；81％)；MS(ISP)429.6(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-乙氧基-2，6-二氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-乙氧基-2，6-二氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(167mg；46％)；MS(ISP)329.3(M+H)+。
實(shí)施例186(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3，5-二氟-4-羥基甲基-酚和4-氯甲基-2-甲基噻唑制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(369mg，73％)；MS(ISP)272.3(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2，6-二氟-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(447mg；66％)；MS(ISP)534.3(M+Na)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(204mg；57％)；MS(ISP)412.4(M+H)+。
實(shí)施例187(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽2-氟-5-碘代-芐基醇將2-氟-5-碘代-苯甲醛(23.4g，0.093M)溶解于甲醇(150mL)中。在冷卻(5℃)和攪拌下分幾部分加入硼氫化鈉(1.8g，0.047M)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，倒入冰-水(600mL)中，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色油(24.2g)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯4∶1)純化，得到23.9g(定量)無(wú)色油狀產(chǎn)物。MS(EI)252.0(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-碘代-芐基)酯將2-氟-5-碘代-芐基醇(5.0g，19.8mM)和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(5.5g，19.8mM)在二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物緩慢加入到氫化鈉(1.3g，55％，1.89mM)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混懸液。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，在水和二乙醚之間分配。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到黃色油(11.2g)。將該殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯3∶1)純化，得到9.4g(97％)淡黃色油狀產(chǎn)物MS(ISP)510.3(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯將(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-碘代-芐基)酯(8.9g，18mM)溶解于四氫呋喃(150mL)中，加入三異丙基硼酸酯(6.7g，36mM)，將混合物冷卻至-78℃。在該低溫下，在攪拌下逐滴加入n-丁基鋰(16.9mL，1.6N)。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，在-50℃下再攪拌45分鐘，在0℃下攪拌15分鐘。在(0-5℃)攪拌下緩慢加入乙酸(9.5mL，50％)，隨后加入過(guò)氧化氫(2.75mL，35％)。冷卻下連續(xù)攪拌45分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。在水和二乙醚之間分配混合物，收集有機(jī)層，用水，硫代硫酸鈉溶液(5％)，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到淡黃色油(8.5g)。通過(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯1∶1)純化該殘?jiān)玫?.0g(43％)淡黃色油狀產(chǎn)物MS(ISP)400.5(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽在室溫、氬氣氛下，將6.27mg(0.157mmol)NaH(在礦物油中60％混懸液)和40mg(0.105mmol)(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯在1ml DMF中的混合物攪拌30分鐘。加入16.4mg(0.115mmol)甲基碘化物，在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入60μl HCl(37％)后，應(yīng)用乙腈/水梯度洗脫的制備HPLC純化混合物。合并含有所需中間體的級(jí)分，在蒸發(fā)至干燥前加入0.05ml HCl(37％)。將殘?jiān)糜?ml二噁烷和0.15ml HCl(37％)中，在60℃下攪拌30分鐘。蒸發(fā)混合物，得到20mg(57％)題述化合物MS(ISP)297(M+H)+。
實(shí)施例188(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)311(M+H)+。
實(shí)施例189(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)325(M+H)+。
實(shí)施例190(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和丁基溴合成題述化合物。MS(ISP)339(M+H)+。
實(shí)施例191(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-戊氧基-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和戊基溴合成題述化合物。MS(ISP)353(M+H)+。
實(shí)施例192(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-丁氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和3-甲基-丁基溴合成題述化合物。MS(ISP)353(M+H)+。
實(shí)施例193(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-芐氧基-2-氟-芐基酯按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)373(M+H)+。
實(shí)施例194(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-苯乙氧基-芐基酯按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和苯乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)387(M+H)+。
實(shí)施例195(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲基-芐氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和2-甲基芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)387(M+H)+。
實(shí)施例196(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-芐氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和3-甲基芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)387(M+H)+。
實(shí)施例197(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-芐基酯按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和2-吡咯-1-基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)375(M+H)+。
實(shí)施例198(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)丙基甲氧基-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和環(huán)丙基甲基溴合成題述化合物。MS(ISP)337(M+H)+。
實(shí)施例199(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)丁基甲氧基-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和環(huán)丁基甲基溴合成題述化合物。MS(ISP)351(M+H)+。
實(shí)施例200(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-環(huán)己基甲氧基-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和環(huán)己基甲基溴合成題述化合物。MS(ISP)379(M+H)+。
實(shí)施例201(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-環(huán)己基-乙氧基)-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和2-環(huán)己基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)393(M+H)+。
實(shí)施例202(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙-2-炔基氧基-芐基酯按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和丙-2-炔基溴合成題述化合物。MS(ISP)337(M+H)+。
實(shí)施例203(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-烯丙氧基-2-氟-芐基酯按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和烯丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)323(M+H)+。
實(shí)施例204(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和2-甲氧基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)341(M+H)+。
實(shí)施例205(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和2-乙氧基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)355(M+H)+。
實(shí)施例206(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯氧基-丙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例187，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和3-苯氧基-丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)417(M+H)+。
實(shí)施例207(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯將(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-芐基)酯(3.9g，8mM)溶解于四氫呋喃(120mL)中，加入三異丙基硼酸酯(3.1g，17mM)，將混合物冷卻至-78℃。在該低溫下，在攪拌下逐滴加入n-丁基鋰(7.8mL，1.6N)。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，在-50℃下再攪拌45分鐘，在0℃下攪拌15分鐘。在(0-5℃)攪拌下緩慢加入乙酸(4.4mL，50％)，隨后加入過(guò)氧化氫(1.3mL，35％)。冷卻下連續(xù)攪拌45分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。在水和二乙醚之間分配混合物，收集有機(jī)相，用水，硫代硫酸鈉溶液(5％)，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到淡黃色油(4.1g)。通過(guò)柱色譜(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯1∶1)純化該殘?jiān)?，得?.93g(28％)無(wú)色油狀產(chǎn)物MS(ISP)418.2(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲氧基-芐基酯鹽酸鹽在室溫、氬氣氛下，將5.03mg(0.126mmol)NaH(在礦物油中60％混懸液)和33.6mg(0.084mmol)(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯在1ml DMF中的混合物攪拌30分鐘。加入13.1mg(0.092mmol)甲基碘化物，在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入0.06mlHCl(37％)后，應(yīng)用乙腈/水梯度洗脫的制備HPLC純化混合物。合并含有所需中間體的級(jí)分，并蒸發(fā)至干燥。將殘?jiān)糜?ml二噁烷和0.125mlHCl(37％)中，在60℃下攪拌30分鐘。蒸發(fā)混合物，得到22mg(75％)題述化合物。MS(ISP)315(M+H)+。
實(shí)施例208(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-乙氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)329(M+H)+。
實(shí)施例209(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙氧基-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)343(M+H)+。
實(shí)施例210(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-丁氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和丁基溴合成題述化合物。MS(ISP)357(M+H)+。
實(shí)施例211(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-戊氧基-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和戊基溴合成題述化合物。MS(ISP)371(M+H)+。
實(shí)施例212(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-丁氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-甲基-丁基溴合成題述化合物。MS(ISP)371(M+H)+。
實(shí)施例213(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-芐氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)391(M+H)+。
實(shí)施例214(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯基-丙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-苯基-丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)419(M+H)+。
實(shí)施例215(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(4-甲基-芐氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和4-甲基-芐基溴合成題述化合物。MS(ISp)405(M+H)+。
實(shí)施例216(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-芐氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-甲基-芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)405(M+H)+。
實(shí)施例217(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲基-芐氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和2-甲基-芐基溴合成題述化合物。MS(ISP)205(M+H)+。
實(shí)施例218(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(3，3-二甲基-丁氧基)-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3，3-二甲基丁基溴合成題述化合物。MS(ISP)385(M+H)+。
實(shí)施例219(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和2-吡咯-1-基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)394(M+H)+。
實(shí)施例220(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-環(huán)丙基甲基溴合成題述化合物。MS(ISP)355(M+H)+。
實(shí)施例221(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-環(huán)丁基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-環(huán)丁基甲基溴合成題述化合物。MS(ISP)369(M+H)+。
實(shí)施例222(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-環(huán)己基-乙氧基)-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和2-環(huán)己基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)411(M+H)+。
實(shí)施例223(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙-2-炔基氧基-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和丙-2-炔基溴合成題述化合物。MS(ISP)339(M+H)+。
實(shí)施例224(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和烯丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)341(M+H)+。
實(shí)施例225(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和2-甲氧基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)359(M+H)+。
實(shí)施例226(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-乙氧基-乙氧基)-2，6-二氟-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和2-乙氧基-乙基溴合成題述化合物。MS(ISP)373(M+H)+。
實(shí)施例227(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯氧基-丙氧基)-芐基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例207，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和3-苯氧基-丙基溴合成題述化合物。MS(ISP)435(M+H)+。
實(shí)施例228(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯按照實(shí)施例187描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羥基-芐基)酯和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(342mg；94％)；MS(ISP)472.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯按照實(shí)施例187描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(154mg；64％)；MS(ISP)355.4(M+H)+。
實(shí)施例229(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯按照實(shí)施例207描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羥基-芐基)酯和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(117mg；97％)；MS(ISP)490.4(M+NH4)+。(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯按照實(shí)施例207描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(44mg；56％)；MS(ISP)373.4(M+H)+。
實(shí)施例230(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯-6-氟-芐基酯3-氯-5-氟-4-羥基甲基-苯酚按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-酚和甲醛制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(26.4g，48％)；m.p.125-127℃；MS(EI)176.1(M)+。2-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和環(huán)丙基甲基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(305mg，77％)；MS(EI)230.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(580mg；95％)；MS(ISP)488.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(284mg，63％)；MS(ISP)371.3(M+H)+。
實(shí)施例231(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(259mg，69％)；MS(EI)218.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(499mg；93％)；MS(ISP)476.3(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(262mg，68％)；MS(ISP)359.3(M+H)+。
實(shí)施例232(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基酯2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和乙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(209mg，60％)；MS(EI)204.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(418mg；94％)；MS(ISP)462.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-乙氧基-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(205mg，64％)；MS(ISP)345.4(M+H)+。
實(shí)施例233(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基酯4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和丁基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(277mg，70％)；MS(EI)232.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(505mg；90％)；MS(ISP)490.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2-氯-6-氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(286mg；73％)；MS(ISP)373.4(M+H)+。
實(shí)施例234(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和烯丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(221mg，60％)；MS(EI)216.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(405mg；87％)；MS(ISP)474.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(242mg；78％)；MS(ISP)357.3(M+H)+。
實(shí)施例235(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和炔丙基溴制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(212mg，58％)；MS(EI)214.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(357mg；80％)；MS(ISP)472.3(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(203mg；74％)；MS(ISP)355.3(M+H)+。
實(shí)施例236(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和(2-溴乙基)甲基醚制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(209mg，52％)；MS(EI)234.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(370mg；89％)；MS(ISP)492.3(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(214mg；75％)；MS(ISP)375.4(M+H)+。
實(shí)施例237(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基酯2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基醚制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(382mg，90％)；MS(EI)248.1(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(576mg；77％)；MS(ISP)506.4(M+NH4)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(254mg；56％)；MS(ISP)389.3(M+H)+。
實(shí)施例238(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基醇按照實(shí)施例179描述的方法，從3-氯-5-氟-4-羥基甲基-酚和4-氯甲基-2-噻唑制備該化合物，得到淡黃色油狀的產(chǎn)物(421mg，86％)；MS(EI)287.0(M)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基)酯按照實(shí)施例179描述的方法，從2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(582mg；75％)；MS(ISP)528.2(M+H)+。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基酯按照實(shí)施例179描述的方法，從(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基)酯制備該化合物，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物(413mg；89％)；MS(ISP)428.5(M+H)+。
實(shí)施例A含有下列成分的片劑可以由常規(guī)方式生產(chǎn)
實(shí)施例B含有下列成分的膠囊可以由常規(guī)方式生產(chǎn)
實(shí)施例C注射溶液可以具有如下組成
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，它們的藥用鹽、溶劑化物和酯 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基，或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成3-至8-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基所取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基；A1為氧或硫，其中在A1為氧且A2為未取代的苯基的情況下，R1、R2、R3和R4之一不為氫；A2為芳基，雜芳基，或環(huán)烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，氨基甲?；?，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基，其中烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，環(huán)烷氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，四氫呋喃基烷氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代烷基，烷氧基，鹵素，硝基，氧代，三氟甲基，被一至三個(gè)鹵素取代的烷氧基，苯硫基，芳基，氨基，烷基羰基和芳氧基，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基所取代；n為1或2；m為0或1；其中不包括2-甲基-1-哌嗪羧酸(4-硝基苯基)甲酯和1-哌嗪羧酸(4-(三氟甲基)苯基)甲酯。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基，或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成3-至8-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基所取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基；A1為氧或硫，其中在A1為氧且A2為未取代的苯基的情況下，R1、R2、R3和R4之一不為氫；A2為芳基，雜芳基，或環(huán)烷基，它們中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代鹵素，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，羥基，氰基，硝基，氨基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳氧基羰基，和氨基甲?；?，其中烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基和雜芳氧基羰基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，鹵素和硝基的取代基所取代，或兩個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)烷基的取代基與它們連接的碳原子一起形成5-至7-元碳環(huán)，所述碳環(huán)任選地被烷基、烷氧基或鹵素所取代；n為1或2；和m為0。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫和烷基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4為氫。
5.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4為甲基。
6.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4中一個(gè)為甲基或乙基，另一個(gè)為氫。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中A1為氧。
8.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中A1為硫。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，和芳基。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物，其中A2為任選地被一至四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，烷氧基，氨基甲酰氧基，雜芳基烷氧基，鏈烯基氧基，炔基氧基和環(huán)烷基烷氧基的取代基所取代的苯基，其中烷氧基，雜芳基烷氧基和鏈烯基氧基任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵素的取代基所取代。
11.按照權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其中A2為任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的苯基氟，氯，二氟甲氧基，丙氧基，3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基，2-丙烯基氧基，5-戊氧基，環(huán)丙基甲氧基，2-丙炔基氧基和NH(R′)-C(O)-O-，其中R′為異丙基、芐基和叔-丁基。
12.按照權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
13.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
14.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，其選自哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(芐基氨基)羰基]氧基芐基酯；哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基芐基酯；2-乙基哌嗪-1-羧酸(R)-4-二氟甲氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2，6-二氟-4-丙氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基芐基酯；2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-2-氟-5-戊氧基芐基酯；順式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-氟芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-芐基酯；(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-芐基酯；和(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-芐基酯。
15.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物的制備方法，包括去保護(hù)按照下式的化合物 其中R1至R4、A1、A2、m和n如權(quán)利要求1所定義，和(P)為氮保護(hù)基團(tuán)。
16.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
17.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物，其用于制備預(yù)防和治療由與5-HT2受體有關(guān)的病癥所引起的疾病的藥物。
18.一種藥物組合物，含有按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
19.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的藥物中的用途。
20.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的藥物中的用途。
21.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
22.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥、和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
23.按照權(quán)利要求22的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎或髓膜炎。
24.按照權(quán)利要求15的方法制備的按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物。
25.用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥、和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給藥有效量的按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強(qiáng)迫觀念與行為疾病，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎或髓膜炎。
27.用于治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物。
28.用于治療和預(yù)防選自糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的疾病的方法，該方法包括給藥有效量的按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物。
29.按照權(quán)利要求28的方法，用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
30.一種對(duì)需要治療的人治療肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)該人給藥治療有效量的按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
32.按照權(quán)利要求30和31的方法，其中給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
33.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
34.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用相關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥，和胰島素抗性的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
35.按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
36.按照權(quán)利要求33、34和35的用途，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
37.按照權(quán)利要求18的藥物組合物，進(jìn)一步含有治療有效量的脂肪酶抑制劑。
38.按照權(quán)利要求37的藥物組合物，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
39.此前描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，以及它們的藥用鹽、溶劑化物和酯，其中R
文檔編號(hào)C07D207/32GK1533382SQ01820611
公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月15日
發(fā)明者大衛(wèi)·里吉爾德·亞當(dāng)斯, 喬納森·馬克·本特利, 詹姆斯·愛德華·保羅·戴維森, 克萊爾·伊麗莎白·道森, 阿什利·羅格·喬治, 霍華德·蘭厄姆·曼塞爾, 帕特里齊奧·馬太, 雅克·米茲拉希, 馬蒂亞斯·海因里?！?nèi)特科文, 羅伯特·馬克·普拉特, J·R·A·羅菲, S·勒韋爾, J－L·斯佩林, H·斯塔爾德, K·威爾金森, 伊麗莎白 道森, 蘭厄姆 曼塞爾, 愛德華 保羅 戴維森, 羅格 喬治, 馬克 普拉特, 馬克 本特利, A 羅菲, ざ, 古辶, 大衛(wèi) 里吉爾德 亞當(dāng)斯, 斯 海因里希 內(nèi)特科文, 米茲拉希, 鶘, 齊奧 馬太 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司