專利名稱：哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I的哌嗪衍生物和其生理上可接受的鹽，
其中R1是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2單取代或二取代的吲哚-3-基，R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA單取代或二取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基，Hal是F、Cl、Br或I，A是直鏈或支鏈的有1-10個碳原子的可被1-5個F和/或Cl取代的烷基，或是有3-10個碳原子的環(huán)烷基，m是2、3或4。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的有價值的化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和其生理上可接受的酸的加成鹽具有有價值的藥理性能。式I化合物影響5-羥色胺能的傳遞。由于這些化合物還抑制血清素的再吸收，所以它們特別適用于作為抗抑郁劑和抗焦慮劑。這些化合物表現(xiàn)出血清素激動和拮抗性質(zhì)。它們抑制氚化血清素配體與海馬受體的結(jié)合(Cossery等人，歐洲藥理學雜志(European J.Pharmacol.)140(1987)，143-155)并抑制突觸小體的血清素再吸收(Sherman等人，生命科學(Life Sci.)23(1978)，1863-1870)。另外，DOPA在紋狀體中的蓄積和5-HT在大腦各個區(qū)域中的蓄積也發(fā)生變化(Seyfried等人，歐洲藥理學雜志(European J.Pharmacol.)160(1989)，31-41)。例如通過對8-OH-DPAT導致的天竺鼠回腸電誘導收縮消失的抑制，在體外證實了5-HT1A-拮抗作用(Forzard和Kilbinger，英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)86(1985)601P)。來自體內(nèi)的(Ex-vivo)，被8-OH-DPAT降低的5-HTP蓄積的抑制證明了拮抗5-HT1A的作用(Seyfried等人，歐洲藥理學雜志(European J.Pharmacol.)160(1989)，31-41)和8-OH-DPAT在超聲發(fā)聲試驗中引起的效果的拮抗(DeVry，Psychpharmacol.121(1995)，1-26)。為了ex-vivo證明血清素再吸收抑制，使用了突觸小體吸收抑制(Wong等人，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和對氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等人，藥理學與實驗治療學雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)212(1980)，115-119)。另外，產(chǎn)生了止痛和降低血壓的作用。
因此這些化合物適用于治療神經(jīng)分裂癥、認知不足、焦慮、抑郁癥、惡心、延遲性運動障礙、胃腸道紊亂、學習障礙、依賴于年齡的記憶失調(diào)、精神病，對強迫觀念與行為失調(diào)(OCD)和進食失調(diào)(例如食欲過盛)有有益的作用。它們表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是附加的5-HT1A-激動和5-HT-再吸收抑制作用。它們還適用于預防和控制腦梗死(大腦卒中)，諸如中風和腦局部缺血，用于治療精神抑制藥的和帕金森癥的錐體外運動副作用。
因此，式I化合物適用于獸用和人用藥物，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能失調(diào)和炎癥。它們可用于預防和控制腦梗死(大腦卒中)的后遺癥，諸如中風和腦局部缺血，用于治療精神抑制藥的和帕金森癥的錐體外/運動副作用，用于早老性癡呆癥的急性和癥狀性治療，用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化。類似地，它們適用于作為治療劑治療大腦和脊髓損傷。但是，它們還適于作為藥物活性化合物用作抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗精神病劑、精神抑制藥、抗高血壓劑和/或用于對強迫觀念與行為失調(diào)、睡眠失調(diào)、延遲性運動障礙、學習障礙、依賴于年齡的記憶失調(diào)、諸如食欲過盛的進食失調(diào)和/或性功能失調(diào)產(chǎn)生有益的影響。
本發(fā)明涉及式I的哌嗪衍生物和其生理學上可接受的鹽。
本發(fā)明特別涉及選自下列的式I化合物及其生理學上可接受的鹽a)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；b)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟代吲哚；
c)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；d)3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈。
對于所有多次使用的基團，諸如A，條件是它們代表的意義彼此獨立。
基團A是烷基并且有1-10個、優(yōu)選1、2、3、4、5或6個、特別是1或2個碳原子。因此烷基特別是例如甲基，還有乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還有氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1，1，1-三氯代乙基或五氟乙基。
環(huán)烷基特別是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或1-金剛烷基。
OA優(yōu)選是甲氧基，還有乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA優(yōu)選甲氨基，還有乙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA2優(yōu)選二甲基氨基，還有N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基或二正丁基氨基。因此，CO-NHA優(yōu)選是N-甲基氨基甲?；騈-乙基氨基甲?；?；CO-NA2優(yōu)選是N，N-二甲基氨基甲?；騈，N-二乙基氨基甲?；?br> Hal是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。k是0或1，優(yōu)選0。m是1、2、3或4，特別是3或4。
基團R1優(yōu)選是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2單取代或二取代的但是特別優(yōu)選一取代的吲哚-3-基。優(yōu)選吲哚基團在5-位被取代，還有6-或7-位。
因此優(yōu)選R1是2-或3-吲哚基、5-或6-甲基吲哚-2-基、5-或6-甲基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基吲哚-2-基、5-或6-甲氧基吲哚-3-基、5-或6-羥基吲哚-2-基、5-或6-羥基吲哚-3-基、5-或6-氟代吲哚-2-基、5-或6-氟代吲哚-3-基、5-或6-氰基吲哚-2-基、5-或6-氰基吲哚-3-基、5-或6-氯代吲哚-2-基、5-或6-氯代吲哚-3-基、5-或6-羧基吲哚-2-基、5-或6-羧基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基羰基吲哚-2-基、5-或6-甲氧基羰基吲哚-3-基、5-或6-羥甲基吲哚-2-基、5-或6-羥甲基吲哚-3-基、5-或6-氨基甲基吲哚-2-基、5-或6-氨基甲基吲哚-3-基，還有5-或6-溴代吲哚-2-基、5-或6-溴代吲哚-3-基、5-或6-乙基吲哚-2-基、5-或6-乙基吲哚-3-基、5-或6-三氟甲基吲哚-2-基、5-或6-三氟甲基吲哚-3-基、5-或6-異丙基吲哚-2-基、5-或6-異丙基吲哚-3-基、5-或6-二甲基氨基吲哚-3-基或6-二甲基氨基吲哚-2-基、5-或6-乙氧基吲哚-3-基或5-或6-乙氧基吲哚-2-基。
優(yōu)選基團R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA單取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基。優(yōu)選地，可能的取代基是A、AO、OH、Hal、CN、NH2、NHA、NA2或還可以是CH2OH。
因此優(yōu)選R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、5-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、6-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、5-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-二甲基氨基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-羥基甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或還可以是7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基。
對于整個發(fā)明，條件是所有在一個分子中可多次出現(xiàn)的基團可以相同或不同，即，彼此獨立。
因此，本發(fā)明特別涉及的那些式I化合物中所述的基團中至少一個具有如上指出的優(yōu)選定義之一。一些優(yōu)選的化合物組可通過下文與式I相對應的式Ia到Ij表示，其中未更詳細指明的基團具有式I指出的意義，在這些化合物中，Ia中R7是未取代的3-吲哚基；Ib中R1是在5-位被取代的3-吲哚基；Ic中k是0和m是4；Id中k是1和m是3；Ie中R1的定義如Ib中指明的，取代基是Hal、甲氧基羰基、CN或羧基；If中R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基；Ig中R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基；Ih中R2的定義如If中指明的，在7位還有一個取代基；Ii中R2的定義如Ig中指明的，在7位還有一個取代基；Ij中R2的定義如Ih或Ii中指明的，取代基是Hal或OH。
本發(fā)明還涉及制備式I哌嗪衍生物及其鹽的方法，其特征在于，式II化合物
其中R2具有上述定義，與式III化合物反應R1-(CH2)m-(CO)k-L III其中L是Cl、Br、I、OH、OCOA、OCOPh、OSO2A、OSO2Ar，其中Ar是苯基或甲苯基，A是烷基，或是另一個反應性酯化的OH基，或易于親核取代的離去基團，和R1、m和k具有上述定義，
或在于，在一個還原性胺化反應中，式IV化合物與式II化合物反應，R1-(CH2)m-1-CHO IV·其中R1和m具有上述定義，或在于，用還原劑處理一種相應于式I但其中代替一個或多個氫原子含有一個或多個可還原的基團和/或一個或多個附加的C-C和/或C-N鍵的化合物，或在于，用溶劑分解劑處理一種相應于式I但其中代替一個或多個氫原子含有一個或多個可溶劑分解的基團的化合物，或在于，基團R1和/或R2被任選地轉(zhuǎn)化成另一個基團R1和/或R2，例如通過將OA分裂形成OH基和/或衍生CN、COOH或COOA基和/或在于，例如將伯和仲N原子烷基化和/或在于，將生成的式I的堿或酸用酸或堿處理轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
其它的式I化合物可用本身已知的方法制備，諸如用文獻中所描述的方法(例如在標準工藝中諸如Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie)、Georg Thieme Verlag，Stuttagart；有機化學反應(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.，New York；DE-A 41 01 686)，即，在已知并適合上述反應的反應條件下制備。還可使用本身已知但在此沒有更詳細地作出描述的方法的各種改變形式。
如果需要，用于所要求保護的方法的原料還可就地形成，在這種情況下，它們不從反應混合物中分離，而是直接進一步反應得到式I化合物。
在式III、V和VI化合物中，基團L、X1和X2優(yōu)選是Cl或Br；但是它們還可以是I、OH或還可以優(yōu)選是反應性的官能修飾的OH基，特別是有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)。
通常，式II和III原料是已知的；未知的式II和III化合物可類比已知化合物容易地制備。
式II的哌嗪衍生物大部分是已知的，如果它們不是可從市場上購得的或已知的，它們可用本身已知的方法制備。例如通過二(2-氯乙基)胺或氯化二(2-氯乙基)銨與氨基取代的苯并吡喃化合物反應可制備它們。
式III的吲哚衍生物大部分是已知的，在某些情況下還是可從市場購得的。它們還可通過已知化合物的親電或在某些情況下親核芳族取代制備。使用的原料優(yōu)選是適當?shù)倪胚?3-鏈烷酸(其可通過類似Japp-Klingemann型Fischer吲哚合成制備，為此參見Bttcher等人的J.Med.Chem.1992，35，4020-4026或Iyer等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1973，872-878)?？赏ㄟ^例如還原相應的羧酸或其酯可得到式R1-(CH2)m-OH的伯醇。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或類似的鹵化合物處理，得到式R1-(CH2)m-Hal的相應的鹵化物。與適當?shù)膩喠蝓Ｂ确磻瑥拇伎傻玫较鄳幕酋Ｑ趸衔铩?br> 例如通過適當?shù)膶Ρ交撬狨ヅc碘化鉀反應可得到式R1-(CH2)m-I的碘化合物。例如通過鹵化物與鄰苯二甲酰亞胺鉀或通過還原相應的腈可制備式R1-(CH2)m-NH2的胺。
化合物II和III的反應根據(jù)諸如文獻中已知的胺烷基化或?；椒ㄟM行。成分可以彼此熔合而不需要溶劑，如果合適，在封閉的管中或高壓釜中進行。但是，還可以在一種無重要性的溶劑中使化合物反應。適合的溶劑是例如烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯；酮類，諸如丙酮、丁酮；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；醚類，諸如四氫呋喃(THF)或二噁烷；酰胺類，諸如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈類，諸如乙腈，以及任選地還可以是這些溶劑彼此的混合物或與水的混合物。加入酸結(jié)合劑是有益的，酸結(jié)合劑是例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉或鈣的其它弱酸鹽，或加入有機堿，諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或過量的式II哌嗪衍生物。基于采用的條件，反應時間在幾分鐘到14天之間；反應溫度在約0℃和150℃之間，通常在20-130℃。
在進行該反應前可能需要通過引入適合的保護基來保護存在的其它氨基而使之被烷基化或?；Ｋ龅陌被Ｗo基通常是已知的，是指這樣的基團，它們適于保護氨基使之不發(fā)生化學反應，但它們在所需的反應已經(jīng)在分子的另一個位置進行后可容易地被除去。因為這些保護基和它們的引入和除去對于本領域技術人員是已知的，來自眾多參考文獻和教科書，所以這些內(nèi)容不必在此更加詳細地討論。
還可通過式IV化合物與式II化合物的還原性胺化反應得到式I化合物。在一些情況下式IV和II原料是已知的。如果它們是未知的，可通過本身已知的方法制備。還原性胺化反應可在諸如NaBH3CN和NaBH(OAc)3的還原劑存在下進行。
還可以通過用還原劑、優(yōu)選在-80～+250℃之間的溫度、在至少一種惰性溶劑存在下處理一種前體，得到式I化合物，該前體中代替氫原子含有一個或多個可還原的基團和/或一個或多個附加的C-C和/或C-N鍵?？蛇€原的基團(可被氫原子代替的)特別是羰基中的氧、羥基、芳基磺酰氧基(例如對甲苯基磺酰氧基)、N-苯基磺酰基、N-芐基或O-芐基。
原則上，能將僅含有一個或含有兩個或多個上述基團或附加鍵的化合物還原轉(zhuǎn)化為式I化合物；在該情況下，存在于起始化合物中的1組中的取代基可同時被還原。優(yōu)選地，為此目的使用初生氫或復合金屬氫化物，還有Wolff-Kishner還原反應以及使用氫氣和過渡金屬催化的還原反應。
如果使用初生氫作為還原劑，例如可通過用弱酸或堿處理金屬獲得。因此，例如可使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。使用溶解在醇諸如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚中的鈉或其它堿金屬也是適合的。還可以使用在堿水溶液中的鋁-鎳合金，如果適合，加入乙醇。對于產(chǎn)生初生氫，鈉汞齊或鋁汞齊醇水溶液或水溶液也是適合的。反應還可在多相體系中進行，可方便地使用水和苯或甲苯相。
還可以特別有利地使用的還原劑是復合金屬氫化物，諸如LiAlH4、NaBH4、氫化二異丁基鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，如果需要，還可加入諸如BF3、AlCl3或LiBr之類的催化劑。為此目的適合的溶劑特別是諸如乙醚、二正丁基醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷的醚類，還有諸如苯的烴類。對于使用NaBH4的還原反應，諸如甲醇或乙醇的醇類、還有水和含水醇特別適合作為溶劑。根據(jù)這些方法，還原優(yōu)選在-80℃和+150之間進行，特別是在約0℃和約100℃之間。
另外，可以使用H2氣體在過渡金屬諸如阮內(nèi)鎳或鈀催化作用下進行這類還原反應。以這種方式，例如可用氫代替Cl、Br、I、SH或在一些情況下還有OH基團。同樣，硝基可通過使用在甲醇中的Pd/H2的催化氫化轉(zhuǎn)化為NH2。
代替一個或多個H而含有一個或多個可溶劑解基團的相應于式I的化合物可被溶劑解，特別是水解轉(zhuǎn)化成式I化合物。
另外，式I化合物可通過本身已知的方法轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。
通過部分水解適當取代的式I化合物衍生得到R1是被CONH2、CONHA或CONA2取代的基團的式I化合物。還可以將氰基取代的式I化合物先水解成酸，然后用伯胺或仲胺將酸酰胺化。優(yōu)選在肽合成條件下的游離羧酸與胺的反應。該反應優(yōu)選在脫水劑存在下在惰性溶劑中在約-10℃和40℃之間的溫度、優(yōu)選0-30℃進行，脫水劑是例如碳二亞胺。諸如二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，還有丙烷膦酸酐(參考Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基膦?；B氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，惰性溶劑是例如諸如二氯甲烷的鹵化烴、諸如THF或二噁烷的醚、諸如DMF或二甲基乙酰胺的酰胺或諸如乙腈的腈。除了酸或酰胺，還可在反應中使用這些物質(zhì)的反應性衍生物，例如反應性基團被保護基中間封閉的那些。
酸也可以以它們的活化酯形式使用，它們通過例如加入1-羥基苯并三唑或N-羥基丁二酰亞胺可方便地就地生成。
因此，還可以例如將氰基取代的吲哚基團水解或羧基吲哚或碳酰氨基吲哚基團。
但是還特別優(yōu)選通過脫水反應從酰胺相反地制備腈類，例如通過三氯乙酰氯/Et3N(合成(Synthesis)(2)，184(1985)或使用POCl3(J.Org.Chem.26，1003(1961))。
用酸將生成的式I的堿轉(zhuǎn)化成有關的酸加成鹽。對于該反應，適合的酸是那些可生成生理學上可接受的鹽的酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、諸如鹽酸或氫溴酸的氫鹵酸、諸如正磷酸的磷酸、硝酸、氨基磺酸，還有有機酸，特別是脂族、環(huán)脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的單或多元羧酸、磺酸或硫酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、尼克酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要，通過用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的強堿處理，或如果分子中沒有其它酸性基團存在時用碳酸鈉或碳酸鉀處理，可從鹽釋放出式I的游離堿。在式I化合物具有游離酸基團的情況下，通過用堿處理，同樣可以形成鹽。適合的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有機堿。
本發(fā)明還涉及式I化合物和其生理學上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，特別是以非化學的方法應用。在該方面，它們可與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑和如果適當與一種或多種其它活性化合物結(jié)合制成一種適合的劑型。
本發(fā)明還涉及組合物，特別是藥物組合物，包括至少一種式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽。這些制劑可用作人的藥物和獸用藥?？捎玫馁x形劑是有機或無機物質(zhì)，其適用于腸內(nèi)(例如口服)或非腸道用藥或局部使用并且不與所述新的化合物反應，它們例如是水、植物油、苯甲醇類、聚乙二醇類、明膠、諸如乳糖或淀粉的碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。特別地將片劑、包衣片、膠囊、糖漿劑、汁液、滴劑或栓劑用于腸內(nèi)給藥，將溶液，優(yōu)選油或水溶液，此外還有懸浮液、乳液或植入片用于非腸道給藥，將軟膏、霜劑或粉劑用于局部給藥。還可將新化合物凍干，將得到的凍干物用于制備注射劑。
所述制劑可滅菌和/或含有諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香劑等的助劑。如果需要，還可含有一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I化合物和其生理學上可接受的鹽可用于人或動物體的治療處理和控制疾病。它們適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)，諸如緊張狀態(tài)、抑郁、焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、胃腸道紊亂、惡心、延遲性運行障礙、帕金森癥和/或精神病以及在高血壓(例如用α-甲基多巴)治療中的副作用。該化合物還可用于內(nèi)分泌科和婦科，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合癥、不理想的產(chǎn)后泌乳、以及用于預防和治療大腦失調(diào)(例如偏頭痛)。特別是老年性的，類似于某些麥角生物堿。
特別優(yōu)選的是可將其作為治療劑用于控制腦梗死(大腦卒中)的后遺癥，諸如中風和腦局部缺血，以及用于治療大腦和脊髓損傷。
但是，它們特別適用于作為藥物活性化合物用作抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗精神病劑和/或用于對強迫觀念與行為失調(diào)(OCD)、睡眠失調(diào)、延遲性運動障礙、學習障礙、依賴于年齡的記憶失調(diào)、諸如食欲過盛的進食失調(diào)和/或性功能失調(diào)產(chǎn)生有益的影響。
在這種情況下，一般本發(fā)明的物質(zhì)可以類似于已知的可從市場購得的制劑給藥(例如溴隱亭、二氫麥角科爾寧)，優(yōu)選劑量為每劑量單位約0.2-500mg，特別是0.2-50mg。日劑量優(yōu)選為大約0.001-10mg/kg體重。低劑量為每劑量單位約0.2-500mg，特別是0.2-50mg。低劑量(每劑量單位約0.2-1mg；約0.001-0.005mg/kg體重)特別適用于作為抗偏頭痛劑；對于其它適應癥，優(yōu)選每劑量單位10-50mg的劑量。但是，對于每個特定病人的具體劑量取決于所有的因素，例如取決于使用的特定化合物的效能、年齡、體重、一般健康狀況和性別、飲食、給藥時間和途徑、排泄速度、藥物配伍和所治療的特別失調(diào)癥的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
在上文和下文中，所有溫度均用℃表示，在下文的實施例中，“常規(guī)后處理”意為如果需要，加入水，調(diào)節(jié)，如果需要根據(jù)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)，以使混合物的pH到2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離萃取液，用硫酸鈉干燥有機相，過濾，蒸發(fā)，通過硅膠色譜和/或結(jié)晶提純殘余物。通過硅膠薄層色譜得到Rf值。通過FAB-MS(快原子轟擊質(zhì)譜)確定M++1。實施例10.79g(0.003mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)哌嗪〔通過例如N，N-二(2-氯乙基)胺與4-氨基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃的反應獲得〕和0.80g(0.003mol)3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚〔可通過還原3-(4-氯丁?；?吲哚-5-腈制備〕溶于100ml乙腈，加入0.50ml(0.004mol)三乙胺和1.20ml(0.007mol)乙基二異丙基胺，在蒸汽浴上攪拌混合物過夜。常規(guī)后處理后，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈，熔點284-285℃。
類似地可制備下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-腈。實施例28.3g(0.031mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪鹽酸鹽(制備如實施例1所述)、7.70g(0.033mol)3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(制備見實施例1)、6.7g(0.066mol)三乙胺、11.3ml(0.066mol)乙基二異丙基胺和55ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在120-130℃的浴上攪拌過夜。然后將懸浮液在4升冰水中攪拌，攪拌較長時間后，結(jié)晶3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈，熔點135-137℃，得到其二鹽酸鹽，熔點282-284℃。
類似地可制備下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈一鹽酸鹽，熔點287-290℃，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-腈。實施例35.10g(0.017mol)甲磺酸4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酯〔通過4-(5-氟-吲哚-3-基)丁醇(用氫化鋰鋁在THF中還原4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酸獲得，4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酸可用類似Japp-Klingemann反應的方法制備)與甲磺酰氯反應獲得〕、4.0g(0.015mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪鹽酸鹽(可如實施例1所述那樣得到)、200ml乙腈和10.0ml三乙胺的混合物在蒸汽浴上攪拌30小時。常規(guī)后處理后，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚鹽酸鹽，熔點293-295℃。
類似地可制備下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚，3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚，3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚。實施例40.0098mol甲磺酸4-(5-甲氧基羰基-吲哚-3-基)丁酯〔如實施例3中所述制備〕和0.0097mol 4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪的混合物在乙腈中在蒸汽浴上加熱約96小時。反應混合物以常規(guī)方式進行后處理并提純。這樣得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯。
類似地可制備下列化合物3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯。實施例51.8g 3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯和100ml 2N的KOH乙醇溶液一起沸騰30分鐘，以常規(guī)方式后處理，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸。
類似地可制備下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液調(diào)節(jié)到pH 6.5，滅菌過濾，裝入注射小瓶中，凍干，無菌密封，每支注射劑含有5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g椰子油的混合物熔化，傾入模子中，使其冷卻。每個栓劑含有20mg活性化合物。實施例C溶液制備1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48gNaH2PO4×12H2O和0.1g氯化芐烷銨在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調(diào)節(jié)到6.8，加至1升，輻照滅菌。該溶液以滴眼劑形式使用。實施例D軟膏將500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E片劑將1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓片，每片含有10mg活性化合物。實施例F包衣片類似于實施例E，壓片，然后用常規(guī)方法使用含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑的包衣劑包衣。實施例G膠囊用常規(guī)方法將2kg式I活性化合物分散到各硬膠囊中，每個膠囊含有20mg活性化合物。實施例H安瓿將1kg式I活性化合物在60升雙蒸水中的溶液分散到各安瓿中，在無菌條件下凍干，無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權利要求
1.式I的哌嗪衍生物及其生理學上可接受的鹽，
其中R1是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2單取代或二取代的吲哚-3-基，R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA單取代或二取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基，Hal是F、Cl、Br或I，A是直鏈或支鏈的有1-10個碳原子的可被1-5個F和/或Cl取代的烷基，或是有3-10個碳原子的環(huán)烷基，m是2、3或4。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，它們是下列化合物及其生理學上可接受的鹽a)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；b)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟代吲哚；c)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；d)3-{4-[4-(7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈。
3.制備式I哌嗪衍生物及其鹽的方法，其特征在于，式II化合物
其中R2具有已指出的意義，與式III化合物反應，R1-(CH2)m-(CO)k-L III其中L是Cl、Br、I、OH、OCOA、OCOPh、OSO2A、OSO2Ar，其中Ar是苯基或甲苯基，A是烷基，或是其它反應性酯化的OH基，或易于親核取代的離去基團，和R1、m和k具有指出的意義，或在于，在一個還原性胺化反應中，式IV化合物與式II化合物反應，R1-(CH2)m-1-CHO IV其中R1和m具有已指出的意義，或在于，用還原劑處理一種相應于式I但其中代替一個或多個氫原子含有一個或多個可還原的基團和/或一個或多個附加的C-C和/或C-N鍵的化合物，或在于，用溶劑分解劑處理一種相應于式I但其中代替一個或多個氫原子含有一個或多個可溶劑分解的基團的化合物，和/或在于，基團R1和/或R2被任選地轉(zhuǎn)化成另一個基團R1和/或R2，例如通過將OA分裂形成OH基和/或衍生CN、COOH或COOA基和/或在于，例如伯或仲N原子烷基化和/或在于，將生成的式I的堿或酸用酸或堿處理轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于，式I化合物和/或其一種生理學上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑和如果適當與一種或多種其它活性化合物結(jié)合制成一種適合的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于，含有至少一種式I化合物和/或其一種生理學上可接受的鹽。
6.權利要求1的式I化合物或其生理學上可接受的鹽在制備藥物中的應用。
7.權利要求1的式I化合物或其生理學上可接受的鹽在防治疾病中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物和其生理學上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61P25/22GK1264379SQ98807377
公開日2000年8月23日 申請日期1998年6月29日 優(yōu)先權日1997年7月18日
發(fā)明者H·貝特徹爾, G·巴托塞克, H·格雷納, C·瑟伊弗里德 申請人:默克專利股份公司