專利名稱：用噻唑烷二酮、胰島素促分泌劑和雙胍治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療方法，特別是涉及治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)(或II型糖尿病)以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法。
胰島素促分泌劑是促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增加胰島素分泌的化合物。
磺脲類是熟知的胰島素促分泌劑的例子?；请孱愖鳛榭垢哐撬幱糜谥委烮I型糖尿病?；请孱惖膶?shí)例包括優(yōu)降糖、吡磺環(huán)己脲、格列齊特、glimepiride、甲磺氮鎓脲和甲苯磺丁脲。
雙胍(Biguanide)抗高血糖藥常用于治療II型糖尿病。1，1-二甲雙胍(或二甲雙胍)是雙胍抗高血糖藥的例子。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0306228涉及某些被公布為具有抗高血糖和抗高血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228公開的一個(gè)特殊的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(此后稱“化合物(I)”)。WO94/05659公開了一些化合物(I)的鹽包括馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)是一類被稱為“胰島素增敏劑”的抗高血糖藥的例子。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。
歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國(guó)際專利公布號(hào)92/18501、93/02079、93/22445和美國(guó)專利號(hào)5104888及5478852，也公開了一些噻唑烷二酮胰島素增敏劑。
被普遍認(rèn)為具有胰島素增敏劑活性的另一系列化合物的典型代表是在國(guó)際專利公布號(hào)WO93/21166和WO94/01420中公開的那些化合物。這些化合物在本說(shuō)明書中稱為“無(wú)環(huán)胰島素增敏劑”。無(wú)環(huán)的胰島素增敏劑的另一些實(shí)例是在美國(guó)專利號(hào)5232945和國(guó)際專利公布號(hào)WO92/03425和WO91/19702中公開的那些。
胰島素增敏劑的其它例子是在歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)0533933，日本專利申請(qǐng)公開號(hào)05271204和美國(guó)專利號(hào)5264451中公開的那些。
上述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本說(shuō)明書中。
現(xiàn)在令人驚奇地指出化合物(I)與胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥聯(lián)合使用對(duì)血糖控制取得特別有效的作用，因此這樣聯(lián)合用藥對(duì)于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的疾病特別有效。還指出進(jìn)行這種治療具有最小的副作用。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物如人的糖尿病，尤其是II型糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給予有效無(wú)毒和藥學(xué)上可接受量的胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥。
該方法包括共同給予或者按順序給予胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥。
共同給予包括給予一種含有胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥的制劑或基本上同時(shí)給予各藥的獨(dú)立制劑。
另一方面，本發(fā)明提供胰島素增敏劑，例如化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥在制備用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病以及與糖尿病相關(guān)的疾病的組合物中的用途。
適合的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮胰島素增敏劑。
適合噻唑烷二酮胰島素增敏劑是化合物(I)。
其他適合的噻唑烷二酮胰島素增敏劑包括(+)-5-[[4-(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或ciglitazone)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)。
合適的胰島素促分泌劑包括磺脲類。
合適的磺脲類包括優(yōu)降糖、吡磺環(huán)己脲、格列齊特、glimepiride、甲磺氮鎓脲和甲苯磺丁脲。
其他磺脲類包括對(duì)醋磺環(huán)己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、格列喹酮、glisentide、異噁磺環(huán)己脲、唑磺脲、氯磺丙脲和甲磺環(huán)己脲。
其他合適的胰島素促分泌劑包括repaglinide。
合適的雙胍抗高血糖藥包括二甲雙胍、丁二胍或苯乙雙胍，尤其是二甲雙胍。
在一個(gè)特殊的方面，本方法包括給予2至12mg化合物(I)，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括每日給予2至4、4至8或8至12mg化合物(I)。
特別地，本方法包括給予2至4mg化合物(I)，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括給予4至8mg化合物(I)，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括給予8至12mg化合物(I)，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括給予2mg化合物(I)用藥，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括給予4mg化合物(I)用藥，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
特別地，本方法包括給予8mg化合物(I)用藥，尤其當(dāng)每日用藥時(shí)。
應(yīng)當(dāng)理解胰島素增敏劑，如化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥各以藥學(xué)上可接受的形式用藥，包括它們的藥學(xué)上可接受的衍生物如藥學(xué)上可接受的合適的鹽、酯和溶劑化物。在某些情況下本說(shuō)明書采用的與胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥相關(guān)的名稱可能涉及相關(guān)活性藥物的特殊藥劑形式應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明實(shí)際上均包括活性藥物的所有藥學(xué)上可接受的形式。
胰島素增敏劑(例如化合物(I))的合適的藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括上文提及的專利和專利申請(qǐng)例如EP0306228和WO94/05659中描述的那些化合物(I)。優(yōu)選的化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽是馬來(lái)酸鹽。
胰島素增敏劑(例如化合物(I))的合適的藥學(xué)上可接受的溶劑化物形式包括上文提及的專利和專利申請(qǐng)例如EP0306228和WO94/05659中描述的那些化合物(I)，尤其是水合物。
胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥的合適的藥學(xué)上可接受的形式取決于采用的具體化合物，但包括所選具體化合物的已知的藥學(xué)上可接受的形式。這些衍生物可查看或參閱標(biāo)準(zhǔn)參考書諸如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，The PharmaceuticalPress)(例如參見第31版341頁(yè)和本文引用的頁(yè)碼)。
胰島素增敏劑，例如化合物(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可采用已知方法制備，例如前文提及的專利和專利申請(qǐng)，如關(guān)于化合物(I)的EP0306228和WO94/05659中公開的那些。前文提及的專利和專利申請(qǐng)，如WP0306228和WO94/05659中公開的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本說(shuō)明書中。
化合物(I)可以數(shù)種互變異構(gòu)體形式之一存在，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有這些互變異構(gòu)體單體形式或其混合物?；衔?I)含有手性碳原子，并因此可能存在多達(dá)兩種立體異構(gòu)體形式，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有這些異構(gòu)體形式無(wú)論是異構(gòu)體單體還是異構(gòu)體混合物，包括外消旋體。
所選的胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥按照已知方法制備，這些方法查見或參閱標(biāo)準(zhǔn)參考書諸如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’spharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(例見第3 1版34 1頁(yè)和本文引用的頁(yè)碼)。
術(shù)語(yǔ)“與糖尿病相關(guān)的疾病”被本文使用時(shí)包括與糖尿病自身相關(guān)以及與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥疾病?！芭c糖尿病相關(guān)的疾病”還包括那些與糖尿病前期狀態(tài)相關(guān)的疾病。
術(shù)語(yǔ)“與糖尿病前期狀態(tài)相關(guān)的疾病”被本文使用時(shí)包括疾病諸如胰島素抵抗，包括遺傳性胰島素抵抗，葡萄糖耐量減低和血胰島素過(guò)多癥。
“與糖尿病自身相關(guān)的疾病”包括高血糖，胰島素抵抗，包括獲得性胰島素抵抗。與糖尿病自身相關(guān)的其它癥狀包括高血壓和心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化以及與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。與胰島素抵抗相關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類固醇包誘導(dǎo)的胰島素抵抗和妊娠性糖尿病。
“與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病，特別是與II型糖尿病相關(guān)的腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病包括腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化，高血壓性腎硬化和晚期腎病。此外與II型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病還包括腎病綜合征。
為避免疑問(wèn)，當(dāng)本說(shuō)明書涉及以藥學(xué)上可接受的形式存在的化合物(I)的標(biāo)量時(shí)，包括mg量，所涉及的標(biāo)量實(shí)際上是就化合物(I)本身而言的例如2mg以馬來(lái)酸鹽形式存在的化合物(I)是指含有2mg化合物(I)的馬來(lái)酸鹽的量。
糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。
以本發(fā)明的治療方法提供的對(duì)控制血糖取得的特別有效的作用是指相對(duì)于預(yù)期的各單個(gè)活性藥物的加和作用而言是一種協(xié)同作用。
胰島素增敏劑是適宜首先給予的藥物。血糖控制特點(diǎn)可以采用常規(guī)方法表示，例如測(cè)定血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)諸如空腹血漿葡萄糖和糖基化血紅蛋白(HbAlc)。這些指數(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定，例如下列文獻(xiàn)中描述的那些Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，“Monitoring the Diabetic Patent withGlycosolated Hemoglobin Measurements”，Clinical Products 1988。
尤其是，當(dāng)按照本發(fā)明進(jìn)行治療時(shí)，所使用的各活性藥物的劑量水平將少于將各藥物控制血糖作用簡(jiǎn)單相加所需要的劑量。
這里還指出，相對(duì)于單獨(dú)用藥，本發(fā)明的治療方法將改善進(jìn)行性糖基化終產(chǎn)物(AGEs)水平、脂蛋白水平和血脂包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇水平包括它們比率的改善，特別是改善血脂包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇水平包括它們的比率的改善。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括人用和獸用例如術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的化合物。
在本發(fā)明的方法中，活性藥物優(yōu)選以藥用組合物形式用藥。如前所述，這些組合物可包含所有藥物或僅僅一種藥物。
相應(yīng)地，本發(fā)明一方面還提供由胰島素增敏劑，例如化合物(I)，特別是2至12mg的化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。
將胰島素增敏劑，例如化合物(I)，特別是2至12mg的化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體混合可制備此組合物。
通常使組合物適于口服給藥。然而，也可能使它們適合于其它方式給藥，例如胃腸外給藥、舌下給藥或透皮給藥。
此組合物的劑型可以是片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可復(fù)制粉劑、或液體制劑，例如口服或無(wú)菌胃腸外給藥的溶液或懸液。
為取得用藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單位劑量形式。
適于口服用藥的單位劑量的外觀形式可以是片劑和膠囊并可以含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填料，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉。
該組合物優(yōu)選含量相當(dāng)于適合每日劑量的單位劑量形式。
胰島素增敏劑的適當(dāng)劑量包括在前述專利和專利申請(qǐng)中提及的那些。
化合物(I)的合適劑量，包括單位劑量，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
治療時(shí)每日用藥1-6次，但最優(yōu)選每日1-2次。
化合物(I)的優(yōu)選劑量是2mg/天、4mg/天、包括2mg每日兩次，和8mg/天，包括4mg每日兩次。
包括胰島素促分泌劑，如磺脲類，或雙胍抗高血糖藥的單位劑量的合適劑量，包括在標(biāo)準(zhǔn)參考書諸如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’spharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(例見第31版341頁(yè)和本文引用的頁(yè)碼)中描述的或引用的這些化合物的已知?jiǎng)┝堪▎挝粍┝俊?br> 因此對(duì)于磺脲類，優(yōu)降糖的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是2.5-20mg，例如10mg每日兩次或20mg每日一次；吡磺環(huán)己脲的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是2.5-40mg；格列齊特的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是40-320mg；甲磺氮鎓脲的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是100-1000mg；甲苯磺丁脲的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是1000-3000mg；氯磺丙脲的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是100-500mg；而格列喹酮的標(biāo)準(zhǔn)日劑量范圍是15-180mg。
Repaglinide可口服用藥，通常范圍是0.5-4mg并且通常隨餐服用，直至標(biāo)準(zhǔn)最大日劑量為每天16mg。
至于雙胍抗高血糖藥，二甲雙胍的合適劑量包括多達(dá)每天3000mg，單位劑量是500mg(例如每天兩或三次)或850mg(例如每天兩次)，二甲雙胍劑量的一個(gè)例子是每次用藥500mg，每天五次。
固體口服制劑的制備可以按常規(guī)方法混合、填料或壓片。可以采用大容量填料機(jī)通過(guò)反復(fù)的混合操作將活性藥物均勻分配到那些組合物中。這種操作要本領(lǐng)域當(dāng)然是常規(guī)技術(shù)。片劑可以按照常規(guī)制藥實(shí)踐的已知方法進(jìn)行包衣，尤其是腸溶包衣。
例如，口服液體制劑形式可以是乳劑、糖漿劑、或酏劑、或者可以是臨用前以水或其它適當(dāng)載體重新配制的固體產(chǎn)品。這些液體制劑可含有常規(guī)添加劑例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化食用油；乳化劑，如卵磷脂、單油酸山梨聚糖、或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，如杏仁油、分餾椰子油、油脂如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐劑，如甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸；需要時(shí)可含有矯味劑或著色劑。
對(duì)于胃腸外給藥，利用化合物和無(wú)菌溶媒制備液體單位劑型，并且根據(jù)使用的濃度，可懸浮或溶解于溶媒中。在溶液制備中化合物可溶解于注射用水中并且在灌裝入合適的玻瓶或安瓿瓶并封口前進(jìn)行過(guò)濾滅菌。此外，輔藥如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可以溶解于溶媒中。為增加穩(wěn)定性，化合物在灌裝入瓶后可以冷凍并真空去水。制備胃腸外懸液的方法基本相同，僅化合物(I)懸浮于載體中而不是溶解，并且不能采用過(guò)濾滅菌?；衔锟稍趹腋∮跓o(wú)菌載體前通過(guò)接觸環(huán)氧乙烷滅菌。此外，組合物中含有表面活性劑或潤(rùn)濕劑以使化合物易于均一的擴(kuò)散。
根據(jù)給藥方式，組合物可含有0.1％-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。
需要時(shí)，組合物的包裝中帶有書寫的或印刷的使用說(shuō)明書。
組合物按照常規(guī)方法進(jìn)行制備和組方，諸如在標(biāo)準(zhǔn)參考書，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，ThePharmaceutical Press)(例見第31版341頁(yè)和本文引用的頁(yè)碼)中公開的那些。
本發(fā)明還提供由胰島素增敏劑，如化合物(I)，尤其是2-12mg化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物，以用作活性治療物質(zhì)。
本發(fā)明還提供使用胰島素增敏劑，如化合物(I)，尤其是2-12mg化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥在治療糖尿病以及與糖尿病相關(guān)疾病的藥物制備中的用途。
特別是，本發(fā)明提供由胰島素增敏劑，如化合物(I)，尤其是2-12mg化合物(I)，胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物，以用于治療糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病。
范圍2-4mg包括的范圍有2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
范圍4-8mg包括的范圍有4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
范圍8-12mg包括的范圍有8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
上述劑量范圍的本發(fā)明組合物或方法預(yù)期沒(méi)有不利的毒副反應(yīng)?；衔?I)的組合物濃縮物制備采用下列物質(zhì)制備壓片濃縮物組 分 量(％)研磨的化合物(I)馬來(lái)酸鹽 13.25(馬來(lái)酸鹽純品)羥乙酸淀粉鈉 5.00羥丙基甲基纖維素2910 5.00微晶纖維素(Avicel PH102) 20.0一水合乳糖，常規(guī)級(jí) 至100純水 **生產(chǎn)過(guò)程中除去。使用下列物質(zhì)將濃縮物制片量(mg/片)片劑類型 1.0mg 2.0mg 4.0mg 8.0mg活性組分化合物(I)馬來(lái)酸鹽濃縮物顆粒 10.00 20.00 40.00 80.00其他組分羥乙酸淀粉鈉 6.96 6.465.46 10.92微晶纖維素(Avicel PH102) 27.85 25.85 21.85 43.70一水合乳糖(Pharmatose DCL15) 104.44 96.94 81.94 163.88硬脂酸鎂 0.75 0.750.75 1.50片芯總重 150.0 150.0 150.0 300.0Opadry 4.54.5 4.59.0膜包衣片總重 154.5 154.5 154.5 309.0其它活性藥的組合物在前述出版物中有敘述。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動(dòng)物有效無(wú)毒和藥學(xué)上可接受量的胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中胰島素促分泌劑是優(yōu)降糖、吡磺環(huán)己脲、格列齊特、glimepiride、甲磺氮鎓脲、tobutamide、醋磺環(huán)己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、格列喹酮、glisentide、異噁磺環(huán)己脲、唑磺脲、氟磺丙脲、甲磺環(huán)己脲或repaglinide。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雙胍是二甲雙胍、丁二胍或苯乙雙胍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的方法，其中胰島素增敏劑是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的方法，其包括給予1-12mg的化合物(I)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的方法，其包括給予2-4、4-8或8-12mg的化合物(I)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予2-4mg的化合物(I)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予4-8mg的化合物(I)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予8-12mg的化合物(I)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予2mg的化合物(I)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予4mg的化合物(I)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的方法，其包括給予8mg的化合物(I)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中胰島素增敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或ciglitazone)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)；或其藥學(xué)上可接受的形式。
14.包含胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑、雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中胰島素促分泌劑是磺脲類。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的組合物，其中胰島素促分泌劑是優(yōu)降糖、吡磺環(huán)己脲、格列齊特、glimepiride、甲磺氮鎓脲或tobutamide、醋磺環(huán)己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、格列喹酮、glisentide、異噁磺環(huán)己脲、唑磺脲、氯磺丙脲、甲磺環(huán)己脲或repaglinide。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中雙胍是二甲雙胍、丁二胍或苯乙雙胍。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17任何一項(xiàng)的組合物，其中胰島素增敏劑是化合物(I)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-17任何一項(xiàng)的組合物，其中含有2-12mg的化合物(I)。
20含有胰島素增敏劑胰島素促分泌劑及其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，用作活性治療物質(zhì)。
21.含有胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑、雙胍抗高血糖藥及其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，用于治療糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求14、20或21任何一項(xiàng)的組合物，其中胰島素增敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或ciglitazone)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)；或其藥學(xué)上可接受的形式。
全文摘要
治療哺乳動(dòng)物糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的方法,該方法包括給予需要此治療的哺乳動(dòng)物無(wú)毒有效和藥學(xué)上可接受量的胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑和雙胍抗高血糖藥;和應(yīng)用于該方法的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4453GK1264303SQ98807319
公開日2000年8月23日 申請(qǐng)日期1998年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月18日
發(fā)明者R·E·布金哈姆, S·A·史密斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司