專利名稱：胰島素初期分泌促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
背景技術(shù)：
大花紫薇(Lagerstroemia speciosa Linn.或Pers.)以菲律賓為代表，在印度、馬來(lái)西亞、中國(guó)南部及澳大利亞等東南亞地區(qū)廣泛生長(zhǎng)，為千屈菜科植物。在專利文獻(xiàn)1中，提出了以大花紫薇葉用熱水或有機(jī)溶劑提取的大花紫薇提取物作為主要成分的抗糖尿病制劑，在使用糖尿病小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)了其抗糖尿病作用。
專利文獻(xiàn)1特開平5-310578號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題在糖尿病的治療中，最好是在飯后立即促進(jìn)胰島素分泌，但在血液中的葡萄糖沒有上升時(shí)，不引起胰島素的過度分泌。但是，迄今為止的抗糖尿病制劑或磺酰脲藥物、雙胍藥物、噻唑烷衍生物、苯基苯胺衍生物等用于治療糖尿病的合成制劑，還很難這樣理想地抑制血糖上升及調(diào)整胰島素分泌。
另外，這樣的抗糖尿病制劑及合成制劑，雖然可以降低血糖，但存在會(huì)引起低血糖、胰島素耐受性(胰島素感受性降低)或?qū)Ω闻K產(chǎn)生副作用的問題，特別是存在無(wú)法避免使胰島素分泌臟器-胰腺疲勞的問題。
因此，本發(fā)明的目的是提供僅在飯后立即促進(jìn)胰島素的初期分泌，抑制血糖上升，結(jié)果可理想地抑制血糖上升及調(diào)整胰島素分泌的、副作用小的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
解決課題的方法為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供以下(i)～(x)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(i)下述通式(1)所示的三萜及/或下述通式(2)所示的三萜所組成的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
[式中，R1表示COOH基、CHO基、CH3基或CH2OH基，R11及R12分別獨(dú)立地表示CH3基、CH2OH或COOH基、X1表示氫原子或羥基，X11、X12、X21及X22分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或酰基。其中，X11、X12、X21及X22中的兩個(gè)為氫原子，其他的兩個(gè)為羥基或?；鶗r(shí)，X11及X12不能同時(shí)為羥基或?；?。另外，X11及X12、或X21及X22也可以一起形成羰基]。
(ii)R1為COOH基的(i)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(iii)R11及R12的至少一個(gè)為CH2OH基的(i)或(ii)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(iv)X1為羥基的(i)～(iii)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(v)X11、X12、X21及X22的羥基中至少一個(gè)被酯化的(i)～(iv)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。其中，酯化試劑的碳原子數(shù)優(yōu)選1～12，更優(yōu)選1～6。
(vi)X11、X12、X21及X22的羥基中至少一個(gè)被醚化的(i)～(iv)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。其中，醚化試劑的碳原子數(shù)優(yōu)選1～12，更優(yōu)選1～6。
(vii)X11、X12、X21及X22中的兩個(gè)為相同的?；?i)～(iv)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(viii)所述的?；鶠橐訰2CO表示的基團(tuán)(其中，R2為碳原子數(shù)為1～17的烷基或取代或未取代的芳基)的(i)～(vii)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。其中，作為R2CO所示基團(tuán)的具體例子，可以列舉出乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；?、棕櫚?；⒂仓；⒂王；⒈郊柞；?、甲苯?；⑧徚u基苯甲?；?、肉桂?；?、萘甲酰基、鄰苯二甲酰基、呋喃甲酰基。
(ix)所述的?；鶠橐阴；?i)～(viii)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(x)具有糖依賴性的(i)～(ix)的任何一個(gè)的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
發(fā)明的效果本發(fā)明提供以下的胰島素初期分泌促進(jìn)劑在飯后可使胰島素立即分泌，并且在血液中的葡萄糖沒有上升時(shí)，不引起胰島素的過度分泌的，具有抑制血糖上升，改善胰島素耐受性，防止肥胖，抑制中性脂肪效果的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。即，提供可通過促進(jìn)胰島素初期分泌，降低飯后血糖值，同時(shí)防止胰島素過度分泌的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。


圖1為顯示糖負(fù)荷試驗(yàn)中血液中胰島素值變化的圖。(a)為給予科羅索酸時(shí)的圖，(b)為給予安慰劑時(shí)的圖。
圖2為顯示血糖值變化的圖。
圖3為顯示血糖值變化的圖。
圖4為顯示血糖值變化的圖。
圖5為顯示血糖值變化的圖。
具體實(shí)施例方式
作為可以用于本發(fā)明胰島素初期分泌促進(jìn)劑的三萜，含有以下例子所示的化合物1)～100)。
作為烏蘇烷型五環(huán)三萜類(Ursane-type PentacyclicTriterpenes)，可列舉出以下化合物1)Desfontainic acid2)2，19α-二羥基-3-氧代-1，12-烏蘇二烯-28-酸3)2x，20β-二羥基-3-氧代-12-烏蘇烯-28-酸4)2α，3α-二羥基-12，20(30)-烏蘇二烯-28-酸5)2α，3β-二羥基-12，20(30)-烏蘇二烯-28-酸6)2β，3β-二羥基-12-烏蘇烯-23-酸7)2α，3α-二羥基-12-烏蘇烯-28-酸8)1α，2α，3β，19α，2 3-五羥基-12-烏蘇烯-28-酸9)2α，3β，7α，19α，23-五羥基-12-烏蘇烯-28-酸10)1β，2α，3α，19α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸11)1β，2α，3β，19α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸12)1β，2β，3β，19α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸13)2α，3β，6β，19 α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸14)2α，3β，6β，23-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸15)2α，3β，7α，19α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸16)2α，3α，7β，19α-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸17)2α，3β，13β，23-四羥基-11-烏蘇烯-28-酸18)2α，3α，19α，23-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸19)2α，3β，19α，23-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸20)2α，3α，19α，24-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸21)2α，3β，19 α，24-四羥基-12-烏蘇烯-28-酸22)2α，3β，23-三羥基-11-氧代-12-烏蘇烯-28-酸23)2α，3β，24-三羥基-12，20(30)-烏蘇二烯-28-酸24)2α，3β，27-三羥基-2 8-烏蘇烷酸25)2α，3β，19α-三羥基-12-烏蘇烯-23，28-二酸26)2α，3β，19α-三羥基-12-烏蘇烯-24，28-二酸27)1β，2β，3β-三羥基-12-烏蘇烯-23-酸
28)2α，3β，6β-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸29)2α，3α，19α-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸30)2α，3β，19α-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸31)2α，3α，23-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸32)2α，3β，23-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸33)2α，3α，24-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸34)2α，3β，24-三羥基-12-烏蘇烯-28-酸35)2α，3β，27-烏蘇烷三醇36)12-烏蘇烯-1β，2α，3β，11α，20β-五醇37)12-烏蘇烯-1β，2α，3β，11α-四醇38)12-烏蘇烯-2α，3β，11α，20β-四醇39)12-烏蘇烯-2α，3β，11α-三醇40)12-烏蘇烯-2α，3β，28-三醇作為齊墩果烷型五環(huán)三萜類(Oleanane-type PentacyclicTriterpenes)活性物質(zhì)，可以列舉出以下化合物。
41)2α，3β-二羥基-12，18-齊墩果二烯-24，28-二酸42)2α，3β-二羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸43)2β，3β-二羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸44)2β，3β-二羥基-12-齊墩果烯-28，30-二酸45)2β，3β-二羥基-12-齊墩果烯-23-酸46)2β，3β-二羥基-12-齊墩果烯-28-酸47)2α，3α-二羥基-12-齊墩果烯-28-酸48)2α，3β-二羥基-12-齊墩果烯-28-酸49)2α，3β-二羥基-13(18)-齊墩果烯-28-酸50)12β，13β-環(huán)氧-2α，3β，21β，22β-四羥基-30-齊墩果酸51)13，28-環(huán)氧-2α，3β，16α，22β-四羥基-30-齊墩果酸52)13β，28-環(huán)氧-2α，3β，16α，22β-四羥基-30-齊墩果酸
53)12-齊墩果烯-2α，3α-二醇54)12-齊墩果烯-2α，3β-二醇55)13(18)-齊墩果烯-2α，3α-二醇56)13(18)-齊墩果烯-2β，3β-二醇57)18-齊墩果烯-2α，3β-二醇58)18-齊墩果烯-2α，3α-二醇59)12-齊墩果烯-2α，3β，16β，21β，22α，28-六醇60)12-齊墩果烯-1β，2α，3β，11α-四醇61)12-齊墩果烯-2β，3β，23，28-四醇62)12-齊墩果烯-2α，3β，11α-三醇63)12-齊墩果烯-2β，3β，28-三醇64)12-齊墩果烯-2α，3β，23-三醇65)13(18)-齊墩果烯-2α，3β，11α-三醇66)2β，3β，6β，16α，23-五羥基-12-齊墩果烯-28-酸67)2β，3β，16β，21β，23-五羥基-12-齊墩果烯-28-酸68)2β，3β，16α，23，24-五羥基-12-齊墩果烯-28-酸69)2β，3β，13β，16α-四羥基-23，28-齊墩果二酸70)2β，3β，16β，21β-四羥基-12-齊墩果烯-24，28-二酸71)2β，3β，16α，23-四羥基-12-齊墩果烯-24，28-二酸72)2β，3β，22β，27-四羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸73)2α，3β，6β，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸74)2β，3β，6α，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸75)2β，3β，6β，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸76)2β，3β，16β，21β-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸77)2β，3β，16α，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸78)2α，3β，19α，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸79)2α，3β，19β，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸80)2α，3β，19α，24-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸81)2α，3β，21β，23-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸
82)2α，3β，23，24-四羥基-12-齊墩果烯-28-酸83)2β，3β，23-三羥基-5，12-齊墩果二烯-28-酸84)2α，3α，24-三羥基-11，13(18)-齊墩果二烯-28-酸85)2α，3β，13β-三羥基-28-齊墩果酸86)2β，3β，16α-三羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸87)2α，3β，18β-三羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸88)2α，3β，19α-三羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸89)2α，3β，19β-三羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸90)2α，3β，19α-三羥基-12-齊墩果烯-24，28-二酸91)2α，3β，19β-三羥基-12-齊墩果烯-24，28-二酸92)2β，3β，23-三羥基-12-齊墩果烯-28，30-二酸93)2β，3β，27-三羥基-12-齊墩果烯-23，28-二酸94)2α，3β，18β-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸95)2α，3β，19α-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸96)2α，3β，19α-三羥基-12-齊墩果烯-29-酸97)2α，3β，21β-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸98)2α，3α，23-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸99)2α，3α，24-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸100)2α，3β，30-三羥基-12-齊墩果烯-28-酸上述化合物，優(yōu)選由大花紫薇葉(Lagerstroemia Speciosa Linn.或Pers.)、枇粑、無(wú)患子等來(lái)源的。由大花紫薇葉得到通式(1)或(2)所示的三萜時(shí)，用醇類等提取大花紫薇葉得到大花紫薇提取物(也可以根據(jù)需要進(jìn)一步濃縮為大花紫薇提取濃縮物)，可以采用精制方法對(duì)該提取物進(jìn)行精制。
提取時(shí)，優(yōu)選大花紫薇的新鮮葉或其干燥物，作為新鮮葉的干燥方法，可以采用自然干燥、風(fēng)干、強(qiáng)制干燥等方法。干燥時(shí)，可以用所謂的烘干法使水分含量在20重量％以下，優(yōu)選10重量％以下，但希望防止微生物繁殖而且要保證儲(chǔ)存穩(wěn)定性?？梢灾苯犹崛∫部梢苑鬯榛蚯兴楹筇崛「稍锖蟮拇蠡ㄗ限比~。
以上方法制備的大花紫薇葉可以用甲醇、乙醇等醇類等提取溶劑提取得到大花紫薇提取物，提取時(shí)，優(yōu)選采用可以使提取物中含有一定比例上述三萜的提取條件。作為這種提取方法，可以列舉出以下方法1～3。
方法1向干燥的大花紫薇葉的粉碎物(原料)中加入相對(duì)于原料的5～20倍重量的乙醇或乙醇水溶液(乙醇含量為50～80重量％)，優(yōu)選加入8～10倍重量，在常溫～90℃，優(yōu)選約50～85℃溫度下，加熱回流30分鐘～2小時(shí)。反復(fù)提取2～3次。
方法2向干燥的大花紫薇葉的粉碎物中加入相當(dāng)于3～20倍重量的甲醇或甲醇水溶液(甲醇含量為50～90重量％)，與方法1相同加熱回流提取。提取操作，宜在常溫～65℃范圍的溫度內(nèi)進(jìn)行30分鐘～2小時(shí)。提取操作不限于1次，可以進(jìn)行2次以上操作。
方法3向干燥的大花紫薇葉的粉碎物中加入相當(dāng)于3～20倍重量的熱水，在50～90℃，優(yōu)選60～85℃溫度下，加熱回流30分鐘～2小時(shí)進(jìn)行提取。
也可以適當(dāng)?shù)亟M合上述大花紫薇提取物的提取方法1～3。例如，組合方法1及方法2進(jìn)行實(shí)施。這些方法中，優(yōu)選方法1及方法2，特別優(yōu)選方法1。
為了使大花紫薇提取物易于處理，一般通過濃縮、干燥將其加工成大花紫薇提取濃縮物。提取后的濃縮及干燥，由于使?jié)饪s物長(zhǎng)時(shí)間處于高溫下其活性成分易于劣化，希望在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。因此，適宜在減壓下進(jìn)行濃縮及干燥。將通過上述方法得到的提取液過濾，在60℃以下的溫度減壓濃縮，所得固體物在50～70℃溫度下減壓(比濃縮時(shí)減壓程度更高)干燥。將通過上述操作得到的固體物粉碎得粉末狀濃縮物。大花紫薇提取濃縮物，不局限于粉末狀，也可加工成片劑形態(tài)或顆粒形態(tài)。通過這種方法得到的大花紫薇濃縮物含有科羅索酸(corosolic acid)、大花紫薇多酚及其他有效成分。
從通過以上操作得到的大花紫薇提取物或大花紫薇濃縮物中純化通式(1)或(2)所示的三萜，可以采用已知的方法進(jìn)行該精制操作。例如，從大花紫薇提取物純化科羅索酸時(shí)，可以采用以下方法。
即，將大花紫薇提取物混懸于水中后，用乙醚或己烷等進(jìn)行分配，先除去低極性成分。水層采用Diaion HP-20柱色譜等，以水、甲醇及丙酮依次洗脫。然后，將含有科羅索酸的甲醇洗脫餾分用硅膠柱色譜及高效液相色譜進(jìn)行分離、精制，分離科羅索酸。用乙醚或己烷等溶劑除去低極性成分，再用Diaion HP-20柱色譜等進(jìn)行分離后，產(chǎn)品易于純化(特別是提取物量多的情況)，但不一定是必須的，提取物也可以直接用硅膠柱色譜分離，并最終用高效液相色譜進(jìn)行純化。
由大花紫薇提取物或大花紫薇提取濃縮物分離、純化的三萜可以直接使用，也可以?；?例如乙酰化)后使用，也可以之后脫?；?例如脫乙酰化)使用。例如，在科羅索酸的情況下，優(yōu)選?；?例如乙酰化)后脫?；褂谩Ｍㄟ^?；?例如乙?；?后再脫酰化，可以得到純度非常高(約100％)的科羅索酸。
對(duì)科羅索酸進(jìn)行乙?；瘯r(shí)，例如，首先將由大花紫薇提取物分離、純化的科羅索酸溶于無(wú)水吡啶中，加入無(wú)水醋酸，室溫下放置12小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入冰水，用氯仿萃取數(shù)次(3次左右)。然后，氯仿層用硫酸鈉脫水，過濾除去硫酸鈉，然后減壓下蒸去氯仿，己烷重結(jié)晶，得到乙酰科羅索酸。另外，作為科羅索酸的脫?；椒ǎ?，可以列舉出氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿水解方法。
實(shí)施例以下，基于實(shí)施例及比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步具體說明，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。
(實(shí)施例1)通過以下試驗(yàn)，確認(rèn)科羅索酸具有胰島素初期分泌促進(jìn)作用。利用雙盲交叉法，給予科羅索酸或安慰劑后，進(jìn)行糖負(fù)荷試驗(yàn)，測(cè)定血液中胰島素值(IRIimmunoreactive insulin)。IRI是否具有意義地變化，通過將有意義的標(biāo)準(zhǔn)定為(p值)0.05的Student-t檢驗(yàn)進(jìn)行判定。
首先，對(duì)作為受試者的31名境界型糖尿病患者，經(jīng)口給予科羅索酸(純度99％以上，10mg)或安慰劑，然后立即采血，將此時(shí)血液中的胰島素值定為0分鐘的值。采血后，立即經(jīng)口給予受試者葡萄糖75g，開始糖負(fù)荷試驗(yàn)，經(jīng)過30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘及180分鐘后采血，測(cè)定血中胰島素值。
圖1為表示糖負(fù)荷試驗(yàn)中的血液中胰島素值變化的圖。橫軸表示糖負(fù)荷試驗(yàn)開始后的時(shí)間(分鐘)，縱軸表示IRI(μU/mL)。(a)為給予科羅索酸時(shí)的圖，(b)為給予安慰劑時(shí)的圖。
由圖1可知，給予科羅索酸與給予安慰劑的情況相比，確定糖負(fù)荷試驗(yàn)開始30分鐘后，血液中的胰島素值有意義地上升。另外，糖負(fù)荷試驗(yàn)開始120分鐘后，確定血液中胰島素值有意義地降低。
通過以上試驗(yàn)，說明科羅索酸具有促進(jìn)胰島素初期分泌的作用。另外，血糖未上升時(shí)，確定其不使胰島素過多分泌。還有，證明科羅索酸是糖依賴性胰島素初期分泌促進(jìn)劑。
(實(shí)施例2)使用遺傳2型糖尿病模型動(dòng)物KK-Ay小鼠(日本クレア株式會(huì)社)作為被檢動(dòng)物。使用8周齡的血糖值300mg/100mL的KK-Ay小鼠。動(dòng)物飼養(yǎng)室條件在整個(gè)試驗(yàn)期間為恒溫(22±2℃)，明暗周期為12小時(shí)(明周期9點(diǎn)～21點(diǎn))。使之自由進(jìn)食飼料(CE-2，日本クレア株式會(huì)社)及水(自來(lái)水)。用注射器及經(jīng)口探針強(qiáng)制給予KK-Ay小鼠被檢物質(zhì)。被檢物質(zhì)的給予量全部為10mg/kg。在即將給藥前、給藥后4小時(shí)及7小時(shí)(對(duì)于委陵菜酸，為即將給藥之前及4小時(shí))時(shí)從眼底采血。用葡萄糖CII測(cè)試儀(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)測(cè)定血糖值。
本實(shí)施例中的被檢物質(zhì)為corosolic acid(科羅索酸)(由大花紫薇葉分離得到)maslinic acid(山楂酸)(由大花紫薇葉分離得到)積雪草酸(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)2α，19α-二羥基-3-氧代-烏蘇-12-烯-28-酸(由枇杷愈傷組織分離得到)
ursolicacid(烏蘇酸)(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)oleanolic acid(齊墩果酸)(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)α-amyrin(α-香樹脂醇)(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)β-amyrin(β-香樹脂醇)(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)hederagenin(常春藤皂苷元)(由LKT實(shí)驗(yàn)室購(gòu)入)18β-甘草次酸(由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社購(gòu)入)sapindoside B(無(wú)患子皂苷B)(由無(wú)患子分離得到)以及tormentic acid(委陵菜酸)(由枇杷愈傷組織分離得到)對(duì)于各被檢物質(zhì)，用4只KK-Ay小鼠進(jìn)行血糖值的測(cè)定。測(cè)定結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。血糖值是否有意義地變化通過將有意義的標(biāo)準(zhǔn)定為(p值)0.05的Student-t檢驗(yàn)進(jìn)行判定。血糖值變化如圖2～5所示。
由圖2～5可知，所述通式(1)或(2)所示三萜的科羅索酸、積雪草酸、2α，19α-二羥基-3-氧代-烏蘇-12-烯-28-酸以及委陵菜酸顯示有意義的降低血糖作用。對(duì)于山楂酸，未見有意義地降低血糖作用，但顯示血糖值的確有減少的傾向。另外，對(duì)于不是所述通式(1)或(2)所示的三萜烏蘇酸、齊墩果酸、α-香樹脂醇、β-香樹脂醇、常春藤皂苷元、18β-甘草次酸以及無(wú)患子皂苷未見確切的血糖降低作用。
對(duì)于所述通式(1)或(2)所示三萜的科羅索酸、積雪草酸、2α、19α-二羥基-3-氧代-烏蘇-12-烯-28-酸、委陵菜酸及山楂酸的血糖降低作用，通過實(shí)施例1，可以推測(cè)任何一個(gè)都是通過糖依賴性的胰島素初期分泌促進(jìn)作用實(shí)現(xiàn)的。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的胰島素初期分泌促進(jìn)劑可以作為糖尿病治療、預(yù)防藥使用。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)所示的三萜和/或下述通式(2)所示的三萜所組成的胰島素初期分泌促進(jìn)劑， 式中，R1表示COOH基、CHO基、CH3基或CH2OH基，R11及R12分別獨(dú)立地表示CH3基、CH2OH基或COOH基，X1表示氫原子或羥基，X11、X12、X21及X22分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或?；?；其中，X11、X12、X21及X22中的兩個(gè)為氫原子，其他的兩個(gè)為羥基或酰基時(shí)，X11及X12不能同時(shí)為羥基或酰基，另外，X11及X12、或X21及X22也可以在一起形成羰基。
2.權(quán)利要求1中記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，R1為COOH基。
3.權(quán)利要求1或2中記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，R11及R12至少一個(gè)是CH2OH基。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，X1為羥基。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，X11、X12、X21及X22的羥基中的至少1個(gè)被酯化。
6.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，X11、X12、X21及X22的羥基中的至少1個(gè)被醚化。
7.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，X11、X12、X21及X22中的2個(gè)為相同的酰基。
8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，所述的?；鶠镽2CO-所示的基團(tuán)，式中的R2為碳原子數(shù)1～17的烷基或取代或未取代的芳基。
9.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其中，所述?；鶠橐阴；?。
10.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)記載的胰島素初期分泌促進(jìn)劑，其具有糖依賴性。
全文摘要
提供下述通式(1)所示的三萜和/或下述通式(2)所示的三萜所組成的胰島素初期分泌促進(jìn)劑。[式中，R
文檔編號(hào)A61P9/12GK1874765SQ20048003162
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者松山太, 清野裕, 福島光夫, 三浦俊宏, 藤田剛, 金子哲夫 申請(qǐng)人:應(yīng)用技術(shù)株式會(huì)社