本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型，以及新晶型的制備方法和用途。

背景技術(shù)：

糖尿病(diabetesmellitus，dm)是一種遺傳因素和環(huán)境因素長(zhǎng)期共同作用所導(dǎo)致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內(nèi)胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂而影響正常生理活動(dòng)的一種疾病。糖尿病的并發(fā)癥可分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥，其中，急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、各種急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治療過(guò)程中出現(xiàn)的低血糖癥也是最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥之一；慢性并發(fā)癥包括糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病心腦肢體大血管病變、糖尿病足部及皮膚病變等。糖尿病的主要臨床表現(xiàn)為多飲、多尿、多食和體重下降等。

糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，iddm，即i型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmellitus，niddm，即ii型糖尿病)，其中ii型糖尿病最為常見(jiàn)，占糖尿病病人的90％以上。i型糖尿病確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其病因由遺傳和環(huán)境因素的共同參與，主要是由于體內(nèi)胰島β細(xì)胞損傷，導(dǎo)致體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生胰島素，病人需要每天注射胰島素以控制其血液中的胰島素水平。ii型糖尿病是一類由于不能控制體內(nèi)血糖水平的代謝綜合癥，主要特征是高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏。ii型糖尿病病因主要是由于胰島素抵抗，使得機(jī)體不能有效地利用胰島素，或胰島素分泌的減少無(wú)法滿足身體所需等。由于這類糖尿病患者能夠分泌胰島素，一般無(wú)需采用胰島素治療，僅用飲食調(diào)整或口服降糖藥即可控制血糖。

目前適用于ii型糖尿病治療的藥物主要包括胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，glp-1)類似物、二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidaseiv，dppiv)抑制劑等。雖然現(xiàn)有藥物能控制血糖水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生幾率，但大多數(shù)具有比較嚴(yán)重的副作用，例如：胃腸道毒性、體重增加、水腫、低血糖等。因此，ii型糖尿病的治療仍然是一個(gè)難題，尋找和開(kāi)發(fā)具有新型作用機(jī)制、毒副作用小的治療藥物,已成為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界共同關(guān)注和期待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。

dppiv抑制劑能夠顯著降低體內(nèi)的血糖濃度、增加葡萄糖耐受、促進(jìn)胰島素分泌、降低胰高血糖素水平、延緩胰島素抵抗、提高ii型糖尿病病人血糖增加時(shí)胰島素的應(yīng)答水平。dppiv抑制劑與現(xiàn)有的口服糖尿病藥物相比較，具有如下特點(diǎn)：(1)dppiv抑制劑無(wú)需注射，通過(guò)口服給藥方式持續(xù)降低糖基化血紅蛋白水平；(2)dppiv抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用具有良好的耐藥性；(3)可以增強(qiáng)胰島素分泌并提高胰高血糖素的釋放；(4)改善胰島素敏感性，同時(shí)增加胰島β細(xì)胞功能；(5)低血糖發(fā)生率較低，不會(huì)引起體重增加，不會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐及胃腸道功能不良；(6)dppiv抑制劑與其它ii型糖尿病藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。

(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i化合物)為新型dppiv抑制劑，具有較強(qiáng)的體內(nèi)降糖活性。但是，現(xiàn)有的游離堿的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的綜合性能不盡人意。

因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)一種高效、低毒、長(zhǎng)效的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來(lái)酸鹽(式i化合物)的多晶型物，要求制備方法簡(jiǎn)單，熱穩(wěn)定性好，吸濕性低，可規(guī)模化生產(chǎn)，以獲得具有更優(yōu)性能的藥物活性成分。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種高效、低毒、長(zhǎng)效的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來(lái)酸鹽(式i化合物)的多晶型。

本發(fā)明第一方面，提供一種式i所示化合物的晶型，所述晶型為高穩(wěn)定性和低吸濕性的晶體，并且所述的晶型選自晶型a、晶型b和晶型c

在另一優(yōu)選例中，所述的“低吸濕性”指所述晶型a、晶型b或所述晶型c放置于溫度為80℃，濕度為80％的干燥器中24小時(shí)后取出，計(jì)算增重≤1％。

在另一優(yōu)選例中，所述增重≤0.5％，更佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在118±5℃范圍內(nèi)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜在118.37℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖3所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的特征吸收峰：63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的特征吸收峰：62.6℃、184.3℃、214.9℃、286.6℃、324.6℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖2所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a在400℃的熱失重為47-48wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a在400℃的熱失重為47.97wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為115±2℃，較佳地為115.04℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖4所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：2226±2cm^-1、1716±2cm^-1、1689±2cm^-1、1604±2cm^-1、1566±2cm^-1、1536±2cm^-1、1486±2cm^-1、1393±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：2226cm^-1、1716cm^-1、1689cm^-1、1604cm^-1、1566cm^-1、1536cm^-1、1486cm^-1、1393cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖5所示的拉曼光譜圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3435±2cm^-1、2952±2cm^-1、2225±2cm^-1、1718±2cm^-1、1685±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1452±2cm^-1、1234±2cm^-1、1064±2cm^-1、862±2cm^-1、756±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3435cm^-1、2952cm^-1、2225cm^-1、1718cm^-1、1685cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1452cm^-1、1234cm^-1、1064cm^-1、862cm^-1、756cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖6所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在137±5℃范圍內(nèi)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在136.77℃范圍內(nèi)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖9所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為127±2℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為127.14℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的特征吸收峰：119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的特征吸收峰：118.7℃、202.5℃、283.7℃、317.9℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜基本如圖8所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b在400℃的熱失重為51-52wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b在400℃的熱失重為51.38wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖10所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：2234±2cm^-1、1718±2cm^-1、1693±2cm^-1、1607±2cm^-1、1565±2cm^-1、1536±2cm^-1、1476±2cm^-1、1386±2cm^-1、1349±2cm^-1、1216±2cm^-1、1174±2cm^-1、1047±2cm^-1、813±2cm^-1、730±2cm^-1、690±2cm^-1、641±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：2234cm^-1、1718cm^-1、1693cm^-1、1607cm^-1、1565cm^-1、1536cm^-1、1476cm^-1、1386、1349cm^-1、1216cm^-1、1174cm^-1、1047cm^-1、813cm^-1、730cm^-1、690cm^-1、641cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖11所示的拉曼光譜圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3404±2cm^-1、2954±2cm^-1、2222±2cm^-1、1718±2cm^-1、1678±2cm^-1、1558±2cm^-1、1531±2cm^-1、1369±2cm^-1、1290±2cm^-1、1219±2cm^-1、1063±2cm^-1、862±2cm^-1、775±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3404cm^-1、2954cm^-1、2222cm^-1、1718cm^-1、1678cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1369cm^-1、1290cm^-1、1219cm^-1、1063cm^-1、862cm^-1、775cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖12所示的ir圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在161±5℃范圍內(nèi)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的dsc圖在160.90℃存在特征吸收峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為147±2℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸熱轉(zhuǎn)變溫度的起始值為147.02℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖15所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜包括選自下組的特征吸收峰：183±5℃、212±5℃、289±5℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜包括選自下組的特征吸收峰：183.3℃、212.4℃、288.8℃。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜基本如圖14所表征。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c在400℃的熱失重為46-47wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c在400℃的熱失重為46.30wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖16所示的dvs圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3383±2cm^-1、3378±2cm^-1、3370±2cm^-1、3288±2cm^-1、3163±2cm^-1、2963±2cm^-1、2230±2cm^-1、1719±2cm^-1、1558±2cm^-1、1478±2cm^-1、662±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的拉曼光譜圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3383cm^-1、3378cm^-1、3370cm^-1、3288cm^-1、3163cm^-1、2963cm^-1、2230cm^-1、1719cm^-1、1558cm^-1、1478cm^-1、662cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖17所示的拉曼光譜圖。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3428±2cm^-1、2936±2cm^-1、1640±2cm^-1、1514±2cm^-1、1463±2cm^-1、1418±2cm^-1、1385±2cm^-1、1272±2cm^-1、1136±2cm^-1、1022±2cm^-1、874±2cm^-1、766±2cm^-1、599±2cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的ir圖包括用波長(zhǎng)λ表示的以下特征吸收峰：3428cm^-1、2936cm^-1、1640cm^-1、1514cm^-1、1463cm^-1、1418cm^-1、1385cm^-1、1272cm^-1、1136cm^-1、1022cm^-1、874cm^-1、766cm^-1、599cm^-1。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖18所示的ir圖。

本發(fā)明第二方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型a的方法，包括步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l(較佳地為1g/l-90g/l，更佳地為10g/l-60g/l，最佳地為15g/l-40g/l)；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，從而得到晶型a。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-飽和濃度。

在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c4醇、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、鹵代c1-c6烷烴、水、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無(wú)定型物。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：(3)過(guò)濾和/或干燥步驟(2)所得晶型a。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的時(shí)間為5-150小時(shí)，較佳地為30-100小時(shí)，更佳地為60-80小時(shí)。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的產(chǎn)率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度＞1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

本發(fā)明第三方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型b的方法，包括步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型b。

在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、c5-c10芳香烴(較佳地為c5-c6的芳香烴)、c1-c10醚類(較佳地為c1-c8的醚，更佳地為c1-c6的醚類)、鹵代c1-c6烷烴、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c5-c10芳香烴類選自下組：苯、甲苯、呋喃、噻吩、萘、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10醚類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無(wú)定形物。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10的烷烴，更佳地為c4-c8的烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：

(3)過(guò)濾和/或干燥步驟(2)所得晶型b。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的時(shí)間為5-150小時(shí)，較佳地為30-100小時(shí)，更佳地為60-80小時(shí)。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的產(chǎn)率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為＞1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-40℃下進(jìn)行，較佳地為20-30℃下進(jìn)行；優(yōu)選為室溫。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

本發(fā)明第四方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型c的方法，包括步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型c。

在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c10腈類(較佳地為c1-c8腈類，更佳地為c1-c5腈類)、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯類，更佳地為c1-c5酯類)、鹵代c1-c6烷烴、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10腈類選自下組：甲腈、乙腈、正丙腈、異丙腈、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10醚類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，優(yōu)選為二氯甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無(wú)定形物。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：

(3)過(guò)濾和/或干燥步驟(2)所得晶型c。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述干燥的時(shí)間為5-150小時(shí)，較佳地為30-100小時(shí)，更佳地為60-80小時(shí)。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的產(chǎn)率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為＞1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-40℃下進(jìn)行，較佳地為20-30℃下進(jìn)行；更佳地為室溫。

在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

本發(fā)明第五方面，提供一種藥物組合物，所述的組合物包含：

(a)本發(fā)明第一方面所述的晶型a、b或c，以及

(b)藥學(xué)上可接受的載體。

在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自下組：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述填充劑選自下組：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述崩解劑選自下組：羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述粘合劑選自下組：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述潤(rùn)滑劑選自下組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。

本發(fā)明第六方面，提供一種如本發(fā)明第一方面所述的晶型或如本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥選自下組：冠狀動(dòng)脈性疾病、中風(fēng)、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病。

本發(fā)明第七方面，提供一種治療或預(yù)防ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的方法，向患者給予治療有效量的本發(fā)明第一方面所述的晶型，或本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的xrd圖。

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的tg圖。

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的吸濕性分析(dvs)圖。

圖5是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的拉曼光譜(raman)圖。

圖6是本發(fā)明實(shí)施例1晶體的晶型a的紅外光譜(ir)圖。

圖7是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的xrd圖。

圖8是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的tg圖。

圖9是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖10是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的吸濕性分析(dvs)圖。

圖11是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的拉曼光譜(raman)圖。

圖12是本發(fā)明實(shí)施例4晶體的晶型b的紅外光譜(ir)圖。

圖13是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的xrd圖。

圖14是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的tg圖。

圖15是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的差示掃描量熱分析(dsc)圖。

圖16是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的吸濕性分析(dvs)圖。

圖17是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的拉曼光譜(raman)圖。

圖18是本發(fā)明實(shí)施例7晶體的晶型c的紅外光譜(ir)圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了一種具有更優(yōu)藥學(xué)性能的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸晶體馬來(lái)酸鹽的多晶型物即晶型a、b和c。，均具備良好的熱穩(wěn)定性和非吸濕性，且制備工藝簡(jiǎn)單高效，重復(fù)性好，可實(shí)現(xiàn)規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。

術(shù)語(yǔ)說(shuō)明

除非另外定義，否則本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

如本文所用，在提到具體列舉的數(shù)值中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”意指該值可以從列舉的值變動(dòng)不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含有”或“包括(包含)”可以是開(kāi)放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術(shù)語(yǔ)也包括“基本上由…構(gòu)成”、或“由…構(gòu)成”。

式i化合物

本發(fā)明所述的式i化合物即(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。

(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i)為新型dppiv選擇性、可逆競(jìng)爭(zhēng)型抑制劑，具有較強(qiáng)的體內(nèi)降糖活性。其抑制活性達(dá)納摩爾級(jí)，體外dppiv抑制活性和選擇性優(yōu)于上市藥物西他列汀和維格列汀。

在動(dòng)物體內(nèi)，式i化合物能有效抑制正常小鼠和大鼠血漿中dppiv活性，其dppiv抑制活性優(yōu)于上市藥物阿格列汀。式i化合物可以劑量依賴性地提高正常icr小鼠的口服糖耐量，起效劑量?jī)H為0.1mg/kg，效果優(yōu)于阿格列?。辉摶衔锫越o藥ob/ob小鼠，能有效地降低ob/ob小鼠的空腹血糖，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥阿格列汀；該化合物慢性給藥降低基因缺陷型db/db小鼠的空腹血糖，與陽(yáng)性對(duì)照藥阿格列汀相當(dāng)。

藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究結(jié)果表明，式i化合物在大鼠和犬的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及安全性良好，在大鼠和犬中的半衰期和auc0-t優(yōu)于上市藥物阿格列汀。該化合物安全性良好，icr小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，300mg/kg給藥組未見(jiàn)動(dòng)物死亡；比格犬急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，1g/kg給藥組未見(jiàn)動(dòng)物死亡；大鼠亞急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，大鼠經(jīng)口給予150mg/kg組無(wú)明顯的毒性反應(yīng)。

綜合體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)、體內(nèi)藥理學(xué)評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、以及安全性評(píng)價(jià)等研究結(jié)果，該化合物體內(nèi)降糖作用優(yōu)于目前臨床使用的dppiv抑制劑。

多晶型物

藥物多晶型(drugpolymorphism)是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。對(duì)于固體化學(xué)藥物，由于其分子的排列形式以及對(duì)稱規(guī)律不同，同一種藥物可以形成多種不同的晶型固體物質(zhì)狀態(tài)。

采用專利申請(qǐng)?zhí)朿n201210262331.3中所述制備方法制得無(wú)定形(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸粉末。¹hnmr(cdcl3):δ7.76(s,1h),7.610(d,1h),7.493(t,1h),7.320(t,1h),7.180(d,1h),5.500(quartet,2h),3.895(s,3h),3.680(d,2h),3.355(m,1h),3.010(m,2h),2.150(m,1h),1.894(m,2h),1.644(m,1h)；lc-msm/z424.1[m+h]⁺。

如本發(fā)明所用，“晶型a”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來(lái)酸鹽的晶型a”、“式i化合物的晶型a”可互換使用?！熬蚥”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來(lái)酸鹽的晶型b”、“式i化合物的晶型b”可互換使用。“晶型c”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來(lái)酸鹽的晶型c”、“式i化合物的晶型c”可互換使用。

晶型a

所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。

晶型b

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。

晶型c

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。

制備方法

本發(fā)明還提供所述晶型的制備方法。

本發(fā)明所述的晶型a的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l(較佳地為1g/l-90g/l，更佳地為10g/l-60g/l，最佳地為15g/l-40g/l)；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，從而得到晶型a。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-飽和濃度。

在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c4醇、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、鹵代c1-c6烷烴、水、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無(wú)定型物。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：(3)過(guò)濾和/或干燥步驟(2)所得晶型a。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的時(shí)間為5-150小時(shí)，較佳地為30-100小時(shí)，更佳地為60-80小時(shí)。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的產(chǎn)率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度＞1000g/l。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進(jìn)行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在攪拌下進(jìn)行。

本發(fā)明所述的晶型b的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型b。

本發(fā)明所述的晶型c的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；

(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型c。

藥物組合物和應(yīng)用

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含安全有效量范圍內(nèi)的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明所述的“活性成分”是指本發(fā)明所述的晶型a、b、或c。

本發(fā)明所述的“活性成分”和藥物組合物用于制備預(yù)防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥選自下組：冠狀動(dòng)脈性疾病、中風(fēng)、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病。

應(yīng)理解，在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的載體沒(méi)有特別限制，可以選用本領(lǐng)域常規(guī)材料，或用常規(guī)方法制得，或從市場(chǎng)購(gòu)買得到。

代表性地，所述藥學(xué)上可接受的載體包括(但并不限于)：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、或其組合。

代表性地，所述填充劑包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。

代表性地，所述崩解劑包括(但并不限于)：羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。

代表性地，所述粘合劑包括(但并不限于)：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。

代表性地，所述潤(rùn)滑劑包括(但并不限于)：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個(gè)藥片。

“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú)熱原水等。

本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制。本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)等。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。可以選用與常規(guī)(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸相同或相近的給藥方式，其中包括(但并不限于)：口服、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部給藥等。

用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。

在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，隨患者的年齡，性別，種族，病情等的不同而不同。對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選20～500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。

用途

本發(fā)明中還提供了一種所述的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a、晶型b和晶型c或所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。

代表性地，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥包括(但并不限于)：冠狀動(dòng)脈性疾病、中風(fēng)、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病、視網(wǎng)膜病。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下主要優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明的晶型具有更高的純度；

(2)本發(fā)明的晶型具有更優(yōu)的穩(wěn)定性，尤其是熱穩(wěn)定性；

(3)本發(fā)明的晶型具有更低的吸濕性，當(dāng)相對(duì)濕度rh小于50％時(shí)，所述晶型的吸濕性小于0.3％；

(4)本發(fā)明的晶型在常規(guī)條件下不易降解；

(5)本發(fā)明的晶型的制備方法操作簡(jiǎn)單，容易控制，重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(6)本發(fā)明的晶型具有更優(yōu)的口服降糖活性；

(7)本發(fā)明的晶型能夠提高化合物的溶解性，增強(qiáng)口服吸收能力，提高生物利用度，預(yù)防或治療ii型糖尿病方面效果更佳。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。

通用測(cè)試方法和測(cè)試參數(shù)

在本發(fā)明中，對(duì)所述晶體進(jìn)行如下一系列通用測(cè)試。

粉末x射線衍射分析(x-raydiffraction,xrd)是利用晶體形成的x射線衍射，對(duì)物質(zhì)進(jìn)行內(nèi)部原子在空間分布狀況的結(jié)構(gòu)分析方法。將具有一定波長(zhǎng)的x射線照射到結(jié)晶性物質(zhì)上時(shí)，x射線因在結(jié)晶內(nèi)遇到規(guī)則排列的原子或離子而發(fā)生散射，散射的x射線在某些方向上相位得到加強(qiáng)，從而顯示與結(jié)晶結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)的特有的衍射現(xiàn)象。

在本發(fā)明中，xrd的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：brukerd8advance；靶：cu-kα(40kv，40ma)；樣品到檢測(cè)器距離：30cm；掃描范圍：3°～40°(2theta值)；掃描步徑：0.1s。

熱重分析法(thermogravimetricanalysis,tga)是在程序控溫條件下，測(cè)定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的一種分析技術(shù)。熱重分析法可獲得樣品熱變化產(chǎn)生的熱量，適用于檢查晶型物質(zhì)中的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水分子的喪失或樣品升華、分解的過(guò)程和量值，也可有效區(qū)分物質(zhì)是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水成分。

在本發(fā)明中，tga的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：netzschtg209f3；坩鍋：氧化鋁坩堝；溫度范圍：30～400℃；掃描速率：10k/min；吹掃氣：25ml/min；保護(hù)氣：15ml/min。

差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,dsc)是采用程序控制升溫或降溫，測(cè)量樣品與惰性參比物(常用α-al2o3)之間的熱量差隨溫度變化的技術(shù)。dsc檢測(cè)適用于分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)晶物質(zhì)狀態(tài)等。

在本發(fā)明中，dsc的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：perkinelmerdsc8500；坩鍋：鋁坩堝；在氮?dú)獯祾呦乱?0℃/min的升溫速率，從50℃掃描到280℃。

拉曼光譜(ramanspectroscopy,rm)是以拉曼效應(yīng)為基礎(chǔ)研究分子震動(dòng)的一種方法，與紅外吸收光譜相反，拉曼光譜是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。一般紅外吸收不明顯的非極性基團(tuán)拉曼光譜吸收很明顯。

在本發(fā)明中，rm的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：thermodxrramanmicroscope共聚焦顯微拉曼光譜儀；激光波長(zhǎng)：532nm；曝光時(shí)間：1.0sec；曝光次數(shù)：10。

紅外光譜(infra-redspectrometry,ir)是最早用于晶型物質(zhì)識(shí)別與鑒定的分析方法。由于不同晶型分子共價(jià)鍵的電環(huán)境不一樣，共價(jià)鍵強(qiáng)度也可能會(huì)有變化，共價(jià)鍵強(qiáng)度的改變必然會(huì)導(dǎo)致不同晶型的ir光譜的不同。

在本發(fā)明中，ir的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：nicolet6700型傅里葉變換紅外光譜儀；單點(diǎn)atr方法，分辨率4.0cm^-1。

動(dòng)態(tài)蒸汽吸收(dvs)測(cè)試/吸水性測(cè)試是通過(guò)快速測(cè)量設(shè)定了相對(duì)濕度(rh)的流動(dòng)載氣所引起的樣品水分的增加和流失，樣品置于自懸掛狀態(tài)下的高靈敏度，高穩(wěn)定性的數(shù)字微量天平上，然后，通過(guò)測(cè)量材料質(zhì)量的增加/減少來(lái)檢測(cè)水蒸氣的吸附/解吸附，從而確定樣品的吸濕性。

在本發(fā)明中，dvs的測(cè)試參數(shù)如下：儀器型號(hào)：smsdvsintrinsic；無(wú)水合物：0～95％-0％rh；溫度：25℃；水合物：40～95％-0％rh，溫度：25℃。

實(shí)施例1

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a(no.1)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽溶于10ml乙醇中，室溫?cái)嚢柘挛鼍В敛辉儆泄腆w析出，析晶時(shí)間約為2小時(shí)。過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽晶體的晶型a110mg。

結(jié)果

對(duì)實(shí)施例1所制得晶體的晶型a進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測(cè)試。

圖1為實(shí)施例1的晶型a的xrd圖，從圖1中可以看出晶型a在3.72°、7.47°、10.74°、11.44°、12.28°、14.30°、15.20°、17.11°、17.32°、18.16°、19.22°、21.59°、23.15°、25.76°、28.02°、32.82°處有吸收峰。

圖2為實(shí)施例1的晶型a的tg圖，從圖2中可以看出晶型a在210-400℃有47.97％的失重。

圖3為實(shí)施例1的晶型a的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖3中可以看出晶型a對(duì)應(yīng)的dsc顯示熔點(diǎn)為118.37℃。

圖4為實(shí)施例1的晶型a的吸濕性分析(dvs)圖，從圖4中可以看出晶型a略有引濕性，在常規(guī)儲(chǔ)存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于2.0％。

圖5為實(shí)施例1的晶型a的拉曼光譜(raman)圖，從圖5可以看出晶型a在2226cm^-1、1716cm^-1、1689cm^-1、1604cm^-1、1566cm^-1、1536cm^-1、1486cm^-1、1393cm^-1處有特征吸收峰。

圖6為實(shí)施例1的晶型a的紅外光譜(ir)圖，從圖6中可以看出晶型a在3435cm^-1、2952cm^-1、2225cm^-1、1718cm^-1、1685cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1452cm^-1、1234cm^-1、1064cm^-1、862cm^-1、756cm^-1處有特征吸收峰。

實(shí)施例2

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a(no.2)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml水中，室溫?cái)嚢柘挛鼍В敛辉儆泄腆w析出，過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a100mg。

所得產(chǎn)物的xrd結(jié)果基本同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a(no.3)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲醇中，室溫?cái)嚢柘挛鼍В敛辉儆泄腆w析出，過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型a100mg。

所得產(chǎn)物的xrd結(jié)果基本同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型b(no.4)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽溶于10ml乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢柘挛鼍?，至不再有固體析出，析晶時(shí)間約為2小時(shí)。過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的b晶體110mg。

結(jié)果

對(duì)實(shí)施例4所制得晶體的晶型b進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測(cè)試。

圖7為實(shí)施例4的晶型b的xrd圖，從圖7中可以看出晶型b在5.37°、7.85°、11.20°、12.01°、14.93°、16.04°、20.09°、22.10°、22.61°、24.19°、30.16°、32.12°、32.39°處有吸收峰。

圖8為實(shí)施例4的晶型b的tg圖，從圖8中可以看出晶型b在210-400℃有51.38％的失重。

圖9為實(shí)施例4的晶型b的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖9中可以看出晶型b對(duì)應(yīng)的dsc顯示熔點(diǎn)為136.77℃。

圖10為實(shí)施例4的晶型b的吸濕性分析(dvs)圖，從圖10中可以看出晶型b略有引濕性，在常規(guī)儲(chǔ)存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于2.0％。

圖11為實(shí)施例4的晶型b的拉曼光譜(raman)圖，從圖11可以看出晶型b在2234cm^-1、1718cm^-1、1693cm^-1、1607cm^-1、1565cm^-1、1536cm^-1、1476cm^-1、1386、1349cm^-1、1216cm^-1、1174cm^-1、1047cm^-1、813cm^-1、730cm^-1、690cm^-1、641cm^-1處有特征吸收峰。

圖12為實(shí)施例1的晶型b的紅外光譜(ir)圖，從圖12中可以看出晶型b在3404cm^-1、2954cm^-1、2222cm^-1、1718cm^-1、1678cm^-1、1558cm^-1、1531cm^-1、1369cm^-1、1290cm^-1、1219cm^-1、1063cm^-1、862cm^-1、775cm^-1處有特征吸收峰。

實(shí)施例5

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型b(no.5)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲苯中，室溫?cái)嚢柘挛鼍В敛辉儆泄腆w析出，過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型b120mg。

所得產(chǎn)物的xrd結(jié)果基本同實(shí)施例4。

實(shí)施例6

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型b(no.6)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲基叔丁基醚中，室溫?cái)嚢柘挛鼍?，至不再有固體析出，過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型b100mg。

所得產(chǎn)物的xrd結(jié)果基本同實(shí)施例4。

實(shí)施例7

制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的晶型c(no.7)

將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽溶于10ml乙腈中，加入正己烷12ml,室溫?cái)嚢柘挛鼍?，至不再有固體析出，析晶時(shí)間約為2小時(shí)。過(guò)濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個(gè)小時(shí)，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來(lái)酸鹽的c晶體110mg。

結(jié)果

對(duì)實(shí)施例7所制得晶體的晶型c進(jìn)行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測(cè)試。

圖13為實(shí)施例7的晶型c的xrd圖，從圖13中可以看出晶型c在6.63°、8.67°、11.16°、11.64°、15.24°、16.43°、17.06°、17.41°、18.00°、18.61°、18.90°、19.46°、19.96°、20.84°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7°、25.18°、25.74°、28.32°、31.17°處有吸收峰。

圖14為實(shí)施例7的晶型c的tg圖，從圖14中可以看出晶型c在210-400℃有46.30％的失重。

圖15為實(shí)施例7的晶型c的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖15中可以看出晶型a對(duì)應(yīng)的dsc顯示熔點(diǎn)為160.90℃。

圖16為實(shí)施例7的晶型c的吸濕性分析(dvs)圖，從圖16中可以看出晶型c略有引濕性，在常規(guī)儲(chǔ)存濕度范圍內(nèi)，濕度變化幅度小，小于2.0％。

圖17為實(shí)施例7的晶型c的拉曼光譜(raman)圖，從圖17可以看出晶型c在3383cm^-1、3378cm^-1、3370cm^-1、3288cm^-1、3163cm^-1、2963cm^-1、2230cm^-1、1719cm^-1、1558cm^-1、1478cm^-1、662cm^-1處有特征吸收峰。

圖18為實(shí)施例7的晶型c的紅外光譜(ir)圖，從圖18中可以看出晶型c在3428cm^-1、2936cm^-1、1640cm^-1、1514cm^-1、1463cm^-1、1418cm^-1、1385cm^-1、1272cm^-1、1136cm^-1、1022cm^-1、874cm^-1、766cm^-1、599cm^-1處有特征吸收峰。

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