專(zhuān)利名稱(chēng)：：基于咪唑克生鹽或其一種多晶型物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明與制藥工業(yè)有關(guān)，涉及有效組分的藥物劑量的制劑。更特別地，本發(fā)明涉及適用工業(yè)生產(chǎn)的咪唑克生(idazoxan)鹽的非薄膜衣片劑的穩(wěn)定制劑，其含有5-100mg的有效組分和通過(guò)常規(guī)釋放。該片劑在能防水蒸汽的防漏包裝中。優(yōu)選使用的咪唑克生鹽是鹽酸咪唑克生多晶型物。已知咪唑克生具有針對(duì)α2-腎上腺素能受體的拮抗性質(zhì)。在專(zhuān)利EP033655中公開(kāi)了該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、其合成方法、特定藥物制劑和其作為抗抑郁藥劑的治療應(yīng)用。在人類(lèi)臨床醫(yī)學(xué)中已經(jīng)研究了咪唑克生在治療抑郁中的應(yīng)用，劑量為5-40mg、每日三次、4個(gè)多星期，其顯示出對(duì)Hamiltonscaleagainstplacebo的顯著改進(jìn)。(DrugoftheFuture(未來(lái)藥物)，10，No.9，782，1985)。在猴子或大鼠上也已經(jīng)進(jìn)行過(guò)多種研究來(lái)評(píng)價(jià)不同化合物對(duì)類(lèi)似于帕金森疾病的癥狀的效果，例如在大鼠中由利血平誘導(dǎo)的癥狀(F.C.Colpaert，Neuropharmacologie，26，1431，1987)或由神經(jīng)毒素MPTP誘導(dǎo)的癥狀(F.C.Colpaert等，Brain.Res.Bul.，26，627，1991)。更明確地，專(zhuān)利FR9214694涉及咪唑克生和其衍生物在制備用于治療帕金森疾病的藥劑中的應(yīng)用、其突發(fā)性形式的進(jìn)展和演變。專(zhuān)利申請(qǐng)F(tuán)R9603674涉及含有米那普侖(milnacipran)和咪唑克生的產(chǎn)品，其作為結(jié)合的藥物配制品同時(shí)、分別或連續(xù)服用用于治療抑郁癥，其各種形式和使用抗抑郁劑的病理。在咪唑克生的大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用之前必須解決幾個(gè)問(wèn)題。特別地，必須找到與該有效組分相容的賦形劑、選擇適合保證其穩(wěn)定性的載體的形式和尋找一種制備方法，特別是考慮到咪唑克生的吸濕性和穩(wěn)定性問(wèn)題。而且，有效組分必須顯示出在粒度和片劑成型性(tabletability)方面的適當(dāng)?shù)奈锢硇再|(zhì)。因此必須選擇一種合適的防漏包裝，其保護(hù)有效組分避免受潮。這些尚未解決的問(wèn)題是本發(fā)明所要解決的。本發(fā)明涉及一種含有相對(duì)于總質(zhì)量5-25％的咪唑克生的鹽或水合物或其衍生物、10-40％的微晶纖維素、0.1-5％的潤(rùn)滑劑、0.1-0.5％的膠態(tài)二氧化硅和25-90％的乳糖的藥物組合物。優(yōu)選本發(fā)明涉及一種含有相對(duì)于總質(zhì)量5-20％的咪唑克生的鹽或咪唑克生水合物、10-40％的微晶纖維素、1-5％的潤(rùn)滑劑、0.1-0.5％的膠態(tài)二氧化硅和29.5-84.8％的乳糖的藥物組合物?！斑溥蚩松捌溲苌铩敝傅氖蔷哂型ㄊ絀的化合物其中R為氫原子、線性或支鏈的C1-C4烷基基團(tuán)、線性或支鏈的C1-C4烷氧基基團(tuán)、其藥學(xué)上可以接受的鹽、其消旋物、其旋光異構(gòu)體和其多晶型物。優(yōu)選R為氫原子、甲氧基或N-丙基基團(tuán)。本發(fā)明的一個(gè)方面因此涉及如上所定義的穩(wěn)定的制劑，其含有通式II的咪唑克生鹽酸咪唑克生在其C2手性中心有一個(gè)質(zhì)子，因此存在兩種潛在的R(-)和S(+)對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有外消旋混合物，但組合物中的咪唑克生有可能富集該對(duì)映異構(gòu)體中的一種或另一種，甚至實(shí)際上只含有該對(duì)映異構(gòu)體中的一種或另一種，只要能通過(guò)例如手性柱的方式將兩種立體異構(gòu)體分離。這兩種對(duì)映異構(gòu)體具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征(參見(jiàn)實(shí)施例8)，但即使將這兩種對(duì)映異構(gòu)體分離，在體外(在生理?xiàng)l件下，Ph7.4，37℃；參見(jiàn)實(shí)施例8.1)和體內(nèi)(參見(jiàn)實(shí)施例8.2)中存在著從一種形式向另一種形式的互變現(xiàn)象。咪唑克生的多晶型形式也包括在該定義中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，咪唑克生鹽是鹽酸咪唑克生，潤(rùn)滑劑是山崳酸甘油酯，硬脂酸鎂與有效組分不相容。本發(fā)明的藥物組合物特別適用于工業(yè)生產(chǎn)，該組合物是穩(wěn)定的。當(dāng)一種制劑有可能在旋轉(zhuǎn)生產(chǎn)設(shè)備中成批獲得，并且滿(mǎn)足歐洲藥典關(guān)于片劑的主要測(cè)試，則將該制劑描述為“能夠工業(yè)化生產(chǎn)”或“適于工業(yè)化生產(chǎn)”。“穩(wěn)定”指的是在40℃、75％RH(相對(duì)濕度)下放置一個(gè)月后產(chǎn)生少于1.5％的分解雜質(zhì)，在25℃、60％RH下放置2年后產(chǎn)生最多2％的雜質(zhì)的帶包裝的片劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，咪唑克生鹽選自形式I、II、III、IV、V或VI的多晶型物，或至少兩種、至少三種、至少四、五或六種咪唑克生多晶型物的混合物。藥物組合物并不限于咪唑克生的多晶型物或咪唑克生多晶型物的混合物。其他適用于該藥物組合物的基于咪唑克生的化合物見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利2,979,511和4,818,764。多晶型物用X射線衍射光譜表征，分別顯示在圖1、2、3、4、5和6中，其也使用MettlerFP800測(cè)量的差熱分析表征，溫譜圖(thermogram)顯示在圖7和8中。鹽酸咪唑克生的X射線衍射光譜和使用MettlerFP800測(cè)量的差熱分析溫譜圖分別顯示在圖2和7中。關(guān)于差熱分析，應(yīng)當(dāng)指出的是使用另一種樣式或模式的差熱分析設(shè)備(例如Perkin-Elmer)會(huì)導(dǎo)致不同的溫譜圖。本發(fā)明用此處所示的使用MettlerFP800獲得的溫譜圖值和使用另一種類(lèi)型的差熱分析設(shè)備獲得的等同的溫譜圖值表征。保護(hù)這六種形式I、II、III、IV、V和VI也是本發(fā)明的一個(gè)目的。形式I的多晶型物用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特征峰。形式I的多晶型物也用X射線衍射光譜表征，其含有在約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特征峰，在約4.7400、5.7200、8.9200、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。形式I的多晶型物也用差熱分析溫譜圖表征，在約207.5±0.2處顯示出單個(gè)最大值。形式II的多晶型物用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ處的特征峰。形式II的多晶型物也用差熱分析溫譜圖表征，在約203.9±0.4處顯示出單個(gè)最大值。形式III的多晶型物用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ處的特征峰。形式III的多晶型物也用差熱分析溫譜圖表征，在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。形式IV的多晶型物用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰。形式IV的多晶型物也用X射線衍射光譜表征，其含有在約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰，在約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。形式IV的多晶型物也用差熱分析溫譜圖表征，在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。形式V的多晶型物是鹽酸咪唑克生一水合物，其用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰。形式V的多晶型物也用X射線衍射光譜表征，其含有在約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰，在約4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。形式V的咪唑克生一水合物多晶型物也用差熱分析溫譜圖表征，在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。形式VI的多晶型物用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、17.5750和17.8250度θ處的特征峰。本發(fā)明提供一種用于合成形式I和VI的咪唑克生多晶型物的方法，含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺和(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶以獲得形式I的多晶型物。用于合成形式VI的多晶型物的方法還包括如下步驟(vi)將形式I懸浮在100°的乙醇中在恒定攪拌和室溫中，放置1-4天，(vii)真空過(guò)濾，和(viii)真空烘箱干燥。用于合成形式VI的多晶型物的方法也可以在合成形式I的多晶型物的步驟(v)之后，還包括如下步驟(vi′)將形式I懸浮在100°的乙醇中在恒定攪拌和高溫中維持，(vii′)真空蒸餾乙醇直至溶劑部分蒸發(fā)以引發(fā)結(jié)晶，(viii′)將溶液冷卻到0°，(ix′)過(guò)濾和在烘箱中干燥。本發(fā)明還提供一種用于合成形式III和IV的咪唑克生多晶型物的方法，含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并-二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺和(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶，和(vi)將上述鹽酸化物或者用乙醇再結(jié)晶進(jìn)行純化以獲得形式III，或者用1-丁醇以獲得形式IV。因此獲得形式III和IV的多晶型物。本發(fā)明還提供一種用于合成本文件中的形式V的鹽酸咪唑克生一水合物的方法，其含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶，和(vi)在5體積的80％丙酮和20％水的混合物中再漿液化。因此獲得一水合物。本發(fā)明還包括咪唑克生的水合物和含有該水合物的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)“水合物”覆蓋、但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和其他相同類(lèi)型的物質(zhì)。本發(fā)明的組合物通過(guò)口服路徑施用，因此將其配制成適于口服施用的形式，優(yōu)選為固體形式。合適的固體口服形式可以包括片劑、明膠硬膠囊、粒劑和其他相同類(lèi)型的形式。適于口服施用的藥物組合物除了包括本發(fā)明的多晶型化合物、其混合物、其衍生物、其類(lèi)似物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或水合物以外，還包括藥學(xué)上可以接受的載體、稀釋劑或賦形劑。任何通常用作載體或稀釋劑的惰性賦形劑均可用于本發(fā)明的組合物中，不論其是例如樹(shù)膠、淀粉(例如玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖或右旋糖)、纖維素材料(例如微晶纖維素)、丙烯酸鹽(例如聚(丙烯酸甲酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石、或其混合物。優(yōu)選的稀釋劑是乳糖一水合物。當(dāng)其是固體片劑的形式時(shí)，該組合物還可以含有崩解劑(例如微晶纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如山崳酸甘油酯)和流動(dòng)劑(例如膠態(tài)二氧化硅)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物含有鹽酸咪唑克生、乳糖一水合物、微晶纖維素、山崳酸甘油酯和膠態(tài)二氧化硅。更優(yōu)選地，藥物組合物含有10重量％的鹽酸咪唑克生、61.46重量％的乳糖一水合物、26.34重量％的微晶纖維素、2重量％的山崳酸甘油酯和0.2重量％的膠態(tài)二氧化硅。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，將組合物配制成片劑，其優(yōu)選具有50mg-1000mg的質(zhì)量，優(yōu)選為50-600mg、更優(yōu)選為約100mg、200mg、300mg、400mg或約500mg。本發(fā)明還包括含有此處所述的任何一種咪唑克生多晶型物的任何固體或液體外形的藥物組合物。例如，咪唑克生多晶型物可以是晶體形式，且具有任何粒度。咪唑克生多晶型物的顆?？梢允俏⒎刍蚋骄鄣模梢允俏⒘?、粉末形式或任何其他固體外形，優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)應(yīng)于固體形式。特別有利地是將口服組合物配制成單位劑量的形式以便于服用和均一的劑量。此處所用的單位劑量的形式指的是對(duì)治療對(duì)象適于單位劑量的形式上分立的單位；每一單位含有經(jīng)過(guò)計(jì)算以獲得所期望的治療效果的預(yù)確定量的活性化合物，結(jié)合所要求的藥物媒介。本發(fā)明的單位劑量形式的規(guī)格取決于活性化合物的獨(dú)特特征、必須獲得的特定治療效果以及該活性化合物的組合物在治療個(gè)體的領(lǐng)域中所固有的限制，該規(guī)格還直接取決于上述元素。該藥物組合物可以包含在包裝中、容器中或分配裝置中。有利地是，所述片劑在防漏包裝中，其由聚丙烯或高密度聚乙烯制成的片劑瓶、鋁囊或“全鋁”泡罩組成。本發(fā)明的藥物組合物還可以是適于腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體(liposomal)、陰道或眼內(nèi)施用的形式，或者是適于通過(guò)導(dǎo)管或支架進(jìn)行局部輸送的形式。本發(fā)明的另一方面是通過(guò)將粉末混合物直接壓片來(lái)制備所述組合物的方法。該制備方法優(yōu)選是涉及與潤(rùn)濕液體一起顆?；牟襟E的方法，令人驚奇地是常規(guī)粘合劑，例如聚乙烯吡咯酮，與該有效組分不相容。另外，該直接壓片過(guò)程包括例如通過(guò)擠壓的干燥顆粒化過(guò)程，其在壓片步驟之前進(jìn)行。在壓片的制備過(guò)程中，咪唑克生鹽用其平均直徑表示的粒度為50-250微米，優(yōu)選為75-150微米，更特別地為100-125微米。而且，咪唑克生鹽或咪唑克生水合物的本體密度為0.4-0.8，優(yōu)選為0.5-0.7，更優(yōu)選為0.6。本發(fā)明還涉及所述組合物在制備藥劑中的應(yīng)用，特別是在制備用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥劑中的應(yīng)用。優(yōu)選地，片劑形式的藥劑用于治療抑郁癥、帕金森疾病和/或嚴(yán)重的精神病，例如精神分裂癥和情感分裂障礙。按照另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，該藥劑與第二種藥劑結(jié)合使用用于預(yù)防和/或治療嚴(yán)重的精神疾病，特別是精神分裂癥和情感分裂障礙，該第二種藥劑優(yōu)選為非典型的安定藥，更優(yōu)選該非典型的安定藥與其對(duì)α-2-腎上腺素受體的拮抗親和力相比，顯示出更強(qiáng)的對(duì)多巴胺D2受體的拮抗親和力。對(duì)于非典型的安定藥，參見(jiàn)2002年6月29日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2004/0127489和基于申請(qǐng)U.S.60/398,718和U.S.60/398,719的國(guó)際申請(qǐng)WO2004/011031。非典型的安定藥可以是奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)和齊拉西酮(Ziprasidone)。更優(yōu)選該非典型的安定藥是奧氮平。上述第一種藥劑和第二種藥劑可以同時(shí)、分別或以任何次序施用。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)在以下的說(shuō)明書(shū)續(xù)篇和實(shí)施例中將會(huì)很明顯。在這些實(shí)施例中，參照下列附圖。這些附圖和實(shí)施例是用于解釋本發(fā)明，在任何情況下不應(yīng)理解為限制其范圍。圖1形式I的鹽酸咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖。圖2形式II的鹽酸咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖。圖3形式III的鹽酸咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖。圖4形式IV的鹽酸咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖。圖5形式V的鹽酸咪唑克生一水合物的X射線衍射圖。圖6形式VI的鹽酸咪唑克生一水合物的X射線衍射圖。圖7形式I、II、III、V的鹽酸咪唑克生多晶型物的差熱分析溫譜圖。圖8形式IV的鹽酸咪唑克生多晶型物的差熱分析溫譜圖實(shí)施例1含有鹽酸咪唑克生的制劑的穩(wěn)定性研究鹽酸咪唑克生屬于α-2-腎上腺素受體的拮抗藥范疇。該分子的化學(xué)名稱(chēng)為2-(2-咪唑啉基)-1，4-苯并二噁烷鹽酸化物，分子式為C11H12N2O2，HCl。咪唑克生為輕微吸濕、白色至基本為白色的粉末形式，其易溶于水和甲醇中，在乙醇中可溶至適當(dāng)可溶。由于其輕微的吸濕性，其必須儲(chǔ)存在防漏包裝中并除濕。在所有的測(cè)試進(jìn)行過(guò)程中，該分子顯示出如下特征-鹽酸咪唑克生的含量為99.0-101.0％-已知雜質(zhì)的單獨(dú)含量為≤0.2％-未知雜質(zhì)的單獨(dú)含量為≤0.1％-雜質(zhì)的總含量≤1.0％已知鹽酸咪唑克生的主要雜質(zhì)是791011N-(2-氨基乙基)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酰胺。在不同應(yīng)力條件下研究有效組分的穩(wěn)定性-+4℃，密閉瓶中(參照)-50℃，開(kāi)放瓶中-40℃，30％RH，開(kāi)放瓶-40℃，75％RH，開(kāi)放瓶無(wú)論條件如何，鹽酸咪唑克生沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何感官感覺(jué)到的變化，也沒(méi)有觀察到明顯的化學(xué)不穩(wěn)定性，即使在高的相對(duì)濕度下(791011的百分比≤0.03％，不存在未知雜質(zhì))。相容性研究在40℃、75％RH下在鹽酸咪唑克生和干燥形式的各種常規(guī)賦形劑之間進(jìn)行1個(gè)月。獲得的結(jié)果如下表1所示，在制備之后立即監(jiān)測(cè)和在應(yīng)力條件(stressingcondition)下1個(gè)月后二元混合物顯示出行為上的驚人的差異，而有效組分單獨(dú)是非常穩(wěn)定的。表1與鹽酸咪唑克生最相容的賦形劑是乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素和HPMC。該研究表明鹽酸咪唑克生在常用于藥物制劑中的賦形劑的存在下具有高的反應(yīng)性。在制備該分子的第一種制劑時(shí)開(kāi)發(fā)了常規(guī)的基于明膠的明膠硬膠囊形式。乳糖和甘露糖醇用作稀釋劑，這是由于二元相容性的結(jié)果。這些稀釋劑和常規(guī)的潤(rùn)滑賦形劑滑石和硬脂酸鎂結(jié)合使用。該制劑用滑石和硬脂酸鎂潤(rùn)滑，盡管用硬脂酸鎂獲得負(fù)面結(jié)果，這是為了確定使用硬脂酸鎂的真實(shí)水平的不相容性。由于有效組分的輕微吸濕性和形成雜質(zhì)791011的開(kāi)環(huán)風(fēng)險(xiǎn)(產(chǎn)物本身是反應(yīng)性的)，制備的明膠硬膠囊包裝在防漏包裝中(聚丙烯片劑瓶)。制備的制劑的組成見(jiàn)下表2表2在40℃、75％RH在片劑瓶中在穩(wěn)定條件下1個(gè)月后，分析表明完全不能接受的分解產(chǎn)物水平(參見(jiàn)下表3)表3因此不可能將鹽酸咪唑克生配制成單一的明膠硬膠囊制劑；在后面，表明該有效組分與明膠不相容。而且，該制劑顯示與硬脂酸鎂不相容。已證明要獲得有效組分令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性，片劑制劑是必要的。而且，已發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂的取代物是山崳酸甘油酯。為了提供良好的有效組分的分布均一性，且盡可能的與有效組分和賦形劑的物理特征無(wú)關(guān)，首先研究了通過(guò)濕法粒化的片劑制備。濕法?；盟诟咚贁嚢杵?制粒機(jī)中進(jìn)行。獲得的顆粒在流化空氣床中干燥，然后在0.4mm篩上分級(jí)。選擇兩種步驟-或者將所有的稀釋劑、粘合劑/崩解劑和有效組分粒化。粒化、干燥和篩選后，將顆粒和潤(rùn)滑劑混合進(jìn)行潤(rùn)滑。-或者將部分稀釋劑、部分粘合劑/崩解劑和全部有效組分?；?。?；?、干燥和篩選后，將顆粒與另一半粘合劑/崩解劑和稀釋劑混合，然后最后加入潤(rùn)滑劑并混合。隨后將片劑包裝在全鋁泡罩中或在防漏片劑瓶中。使用的制劑(mg)和藥物療效分別見(jiàn)下表4和5表4用片劑總質(zhì)量的10％的潤(rùn)濕液體進(jìn)行?；?。表5對(duì)與制劑5數(shù)量相當(dāng)?shù)闹苿┻M(jìn)行的其它研究表明，占片劑總質(zhì)量的10％含量的鹽酸咪唑克生和10％含量的微晶纖維素結(jié)合使用，有可能在片劑的硬度和壓片中的分裂之間獲得最佳平衡。關(guān)于可行性(硬度和分裂)獲得的結(jié)果在5-10％的鹽酸咪唑克生和8-15％的粘合劑/微晶纖維素類(lèi)型的崩解劑結(jié)合使用的范圍內(nèi)是令人滿(mǎn)意的。因此，繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)直至制劑5被最佳化；為了該目的，測(cè)試了兩種數(shù)量的潤(rùn)濕液體5％和20％。-制劑85％潤(rùn)濕液體-制劑1220％潤(rùn)濕液體關(guān)于這些制劑的結(jié)果見(jiàn)下表6。在40℃、75％RH中1個(gè)月后測(cè)試了雜質(zhì)的水平。表6對(duì)有效組分(10％)研究的稀釋程度不可能獲得滿(mǎn)意的混合均一性(濃度的變異系數(shù)＞6％)，在?；?％-20％的水用于潤(rùn)濕。而且，獲得的分解水平雖然略低，但與在明膠硬膠囊中測(cè)試的制劑獲得的水平相當(dāng)(產(chǎn)物791011的1.5％-2.3％)。關(guān)于片劑的制備，潤(rùn)濕?；牧硪环N方法是直接壓片?？紤]到?；蝎@得的結(jié)果，因此研究該關(guān)于鹽酸咪唑克生的方法的可能性是合理的。有效組分的藥學(xué)技術(shù)特征如下-本體密度為0.5g/ml-0.8g/ml-平均直徑為100-300μm-有利于壓片的傾向；在另一個(gè)壓片機(jī)中，如果施用10,000牛頓的力，對(duì)純有效組分(體積＝1cm3)獲得的片劑的硬度為在面積1cm2的圓上10N-30N。使用的制劑如下表7所示表7獲得的片劑包裝在防漏泡罩片劑(全鋁)中。制備后獲得的藥學(xué)技術(shù)結(jié)果和在40℃、75％RH中1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)的百分比見(jiàn)下表8。表8制劑11具有最好的硬度，顯示出最低的雜質(zhì)水平，因此選擇該制劑。制劑8、9和10的硬度太低，以至于不可能在輪轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行工業(yè)制備。而且，觀察到的分裂和粘度完全不能接受。通過(guò)直接壓片獲得的制劑11因此是在獲得直接壓片形式的技術(shù)可行性和有效組分的令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性之間的最好的平衡。用泡罩類(lèi)型的防漏包裝、45μm的鋁、用20μm的鋁密封獲得的穩(wěn)定性也是令人滿(mǎn)意的(見(jiàn)下表9)。表9實(shí)施例2制劑的例子制劑1鹽酸咪唑克生5％微晶纖維素10％山崳酸甘油酯5％膠態(tài)二氧化硅0.1％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑2鹽酸咪唑克生5％微晶纖維素40％山崳酸甘油酯1％膠態(tài)二氧化硅0.1％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑3鹽酸咪唑克生5％微晶纖維素40％山崳酸甘油酯5％膠態(tài)二氧化硅0.5％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑4鹽酸咪唑克生20％微晶纖維素10％山崳酸甘油酯5％膠態(tài)二氧化硅0.1％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑5鹽酸咪唑克生20％微晶纖維素40％山崳酸甘油酯2％膠態(tài)二氧化硅0.1％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑6鹽酸咪唑克生20％微晶纖維素40％山崳酸甘油酯5％膠態(tài)二氧化硅0.1％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。制劑7鹽酸咪唑克生10％微晶纖維素26.34％山崳酸甘油酯2％膠態(tài)二氧化硅0.2％乳糖一水合物足量以達(dá)到100％該制劑使得可以制備包裝在全鋁泡罩中鹽酸咪唑克生介于10mg-30mg的片劑。注在工業(yè)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上制備的片劑實(shí)施例(制劑1-7)，在置于防漏包裝中后的物化分析的結(jié)果表明-制備后片劑的立即的崩解時(shí)間和制備一段時(shí)間以后的崩解時(shí)間少于15分鐘；-制備后30分鐘和制備一段時(shí)間以后的不溶解的有效組分的百分比大于80％，-CV的含量值小于6％，-片劑中的有效組分的平均含量為理論劑量的±5％，-隨時(shí)間變化有著良好的穩(wěn)定性，25℃、60％RH中24個(gè)月后雜質(zhì)的總量小于2％，-制備后和制備一段時(shí)間以后良好的微生物品質(zhì)。實(shí)施例3穩(wěn)定性和分解性按照ICH標(biāo)準(zhǔn)的光穩(wěn)定性研究表明沒(méi)有分解。而且，開(kāi)展了加速和長(zhǎng)期條件穩(wěn)定性研究，形式I的多晶型物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性見(jiàn)表10表10長(zhǎng)期穩(wěn)定性(月)1RH＝相對(duì)濕度實(shí)施例4形式I的多晶型物的溶解性分析形式I的多晶型物在各種溶劑中的溶解性見(jiàn)表11。表11實(shí)施例5合成方法5.1現(xiàn)有技術(shù)中合成鹽酸咪唑克生的方法可以按照如下描述的已公開(kāi)的方法合成鹽酸咪唑克生鹽酸2-[2-(1，4-苯并二噁烷基)]-2-咪唑啉的制備。將甲醇鈉(1.45g)在甲醇(20ml)中的溶液在1分鐘內(nèi)在室溫下加入到2-氰基-1，4-苯并二噁烷(145g)在甲醇(870ml)的攪拌溶液中。在室溫下再攪拌4個(gè)小時(shí)后，將溶液冷卻，在5℃下逐滴加入乙二胺(64.7g)。然后在2小時(shí)內(nèi)在5℃下將氯化氫在甲醇中的溶液(134g溶液含有34.8g的氯化氫)加入到攪拌的溶液中。在0-10℃下再放置20小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的二鹽酸化乙二胺，將濾液在40℃真空減至300g。再次除去二鹽酸化乙二胺，殘余的濾液在40℃下真空蒸發(fā)至完全干燥。固體殘余物(225g)用二氯甲烷(1.1升)攪拌，在5-10℃下噴射入干燥的氯化氫，直至略微過(guò)量。然后通過(guò)過(guò)濾移出粗產(chǎn)物(172g)，和在40℃下真空濃縮濾液獲得的第二次產(chǎn)量(24g)結(jié)合。通過(guò)熱過(guò)濾將該兩次產(chǎn)量從乙醇中結(jié)晶，真空濃縮濾液直至384g，得到灰白色的晶體產(chǎn)物(175.5g，81％)，熔點(diǎn)為207-208℃。如果乙二胺和氯化氫以相反的順序加入到甲醇中，獲得相似的產(chǎn)率。5.2合成帶有多晶型物的鹽酸咪唑克生的方法含有形式I的任一種多晶型物的鹽酸咪唑克生可以根據(jù)如下所述的方法合成(a)步驟1.第一步為從兒茶酚和2-氯代丙烯腈在粉狀碳酸鉀和催化劑四丁基-溴化銨的存在下的反應(yīng)中獲得2-氰基-1，4-苯并二噁烷，在甲苯和二噁烷的混合物中。該反應(yīng)在80-90℃的溫度下進(jìn)行。兩次去色后，將甲苯蒸發(fā)，獲得外消旋形式的2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的油狀提取物。(b)步驟2.在甲醇鈉的存在下，2-氰基-1，4-苯并二噁烷提供了非分離的亞胺酯(imidate)，其在乙二胺和鹽酸的存在下進(jìn)一步環(huán)化成咪唑克生。過(guò)量的乙二胺通過(guò)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，然后通過(guò)過(guò)濾除去。從乙醇中再結(jié)晶鹽酸咪唑克生。獲得的藥物物質(zhì)對(duì)應(yīng)于外消旋形式I。使用不同溶劑進(jìn)行純化的額外步驟可以獲得鹽酸咪唑克生的不同的多晶型物。(c)步驟3-純化當(dāng)最終化合物的任一特征沒(méi)有滿(mǎn)足規(guī)格，可以對(duì)其進(jìn)行純化。對(duì)于例如硫酸化灰分、重金屬和乙二胺含量的雜質(zhì)，再處理是返回到堿形式(baseform)，然后在返回到鹽酸化物形式之前進(jìn)行液/液洗滌。然后進(jìn)行再結(jié)晶。在溶液澄清度、溶液顏色、溶液pH值、2-氯代丙烯腈的含量和相關(guān)物質(zhì)(高壓液相色譜)不一致的情況下，再處理包括再結(jié)晶。在水含量和殘余溶劑不一致的情況下，進(jìn)行干燥。該純化/再結(jié)晶步驟可以用下列溶劑進(jìn)行乙腈、正丙醇、甲醇、乙醇、1-丁醇和正丁醇。用乙醇對(duì)形式I進(jìn)行再結(jié)晶獲得形式III。用1-丁醇對(duì)形式I進(jìn)行再結(jié)晶獲得形式IV。將形式I在5體積的丙酮/水混合物中漿液化獲得鹽酸咪唑克生一水合物(形式V)。形式VI如下獲得在恒定攪拌和室溫下，將1重量份的干燥的形式I懸浮在7體積的100°的乙醇中保持1-4天、真空過(guò)濾、在70℃下在烘箱中真空干燥一夜。形式VI也可以如下獲得在恒定攪拌和高溫下在乙醇中維持形式I的溶液、真空蒸餾出乙醇直至溶劑部分蒸發(fā)以引發(fā)結(jié)晶，然后將溶液在3小時(shí)內(nèi)冷卻到0℃、過(guò)濾和在70℃下在烘箱中真空干燥一夜。實(shí)施例6用粉末X射線衍射對(duì)咪唑克生多晶型物I-VI進(jìn)行結(jié)晶分析對(duì)按照本發(fā)明的方法獲得的、如下表12所述的咪唑克生形式I-VI用粉末X射線衍射進(jìn)行結(jié)晶分析。表12用粉末X射線衍射進(jìn)行結(jié)晶分析的咪唑克生多晶型物的樣品用裝備有類(lèi)型C的水平測(cè)角儀CGR和Cu對(duì)陰極(λ＝1.54051)的PhilipsPW1730設(shè)備分析樣品，在40kV和20mA下操作。按照標(biāo)準(zhǔn)操作步驟，根據(jù)制造商的指導(dǎo)，使用沒(méi)有亂真效應(yīng)的片狀樣品夾(platesampleholder)來(lái)制備樣品。使用杵和臼將樣品輕微研磨后進(jìn)行分析以保證良好的均一性。觀察到鹽酸咪唑克生的熔化和分解使得在該溫度范圍內(nèi)進(jìn)行多晶型物的熱分析研究是不可能的。只有使用X射線衍射進(jìn)行的晶體測(cè)定才有可能發(fā)現(xiàn)不同的晶體形式。圖1為根據(jù)本發(fā)明的方法(實(shí)施例5.2)制備的形式I的咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖；圖2為根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(實(shí)施例5.1)制備的形式II的咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖；圖3和4分別為形式III和IV的咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖(實(shí)施例5.2)；圖5為形式V的咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖(實(shí)施例5.2)；圖6為形式VI的咪唑克生多晶型物的X射線衍射圖。對(duì)應(yīng)于X射線衍射圖的數(shù)據(jù)列于下表13-18中。表13形式I的咪唑克生多晶型物表14形式II的咪唑克生多晶型物表15形式III的咪唑克生多晶型物表16形式IV的咪唑克生多晶型物表17形式V的咪唑克生一水合物表18形式VI的咪唑克生一水合物所檢驗(yàn)的不同形式的不同程度的結(jié)晶造成了強(qiáng)度的顯著變化，特別是在4.02度θ處的X射線的顯著修飾的強(qiáng)度。形式II、III和IV的衍射圖顯然互相不同。例如，形式II的衍射圖在5.52、7.5和11.52度θ處有三個(gè)衍射峰。在4.04度θ處的峰是形式III的特征，在形式II的衍射圖中沒(méi)有。形式III在4.70度θ處顯示出衍射峰，其不在形式IV的衍射圖中。形式IV在8.78和8.98度θ處顯示出兩個(gè)峰，其不在形式III的衍射圖中。形式V的衍射圖也很獨(dú)特，很容易和其他區(qū)別。實(shí)施例7咪唑克生多晶型物I-V的差熱分析對(duì)根據(jù)本發(fā)明的方法(實(shí)施例5.2)獲得形式I-V的咪唑克生多晶型物進(jìn)行差熱分析。樣品放置在密閉和有波紋的鋁制容器中。各分析了形式I-V的3個(gè)4mg的樣品。根據(jù)IUPAC的指導(dǎo)，通過(guò)測(cè)量延長(zhǎng)的基線(差熱分析曲線的線性部分)和峰的前邊的最陡峭坡度的切線的交叉點(diǎn)的溫度來(lái)確定開(kāi)始熔化的溫度。最終的溫度對(duì)應(yīng)于峰頂。使用作為對(duì)照值的銦的熔融焓(28.5J/g)來(lái)校準(zhǔn)設(shè)備。樣品在從30到240℃和從150到240℃下在10℃/分鐘下進(jìn)行兩次分析。第二次分析的目的是精確地確定熔化開(kāi)始和結(jié)束時(shí)的溫度。為了該目的，對(duì)每一樣品進(jìn)行四次測(cè)定，使用Student-Fischer表計(jì)算該樹(shù)枝的平均值和相對(duì)誤差(對(duì)于P＝0.05，t＝3.182)。使用相同的方法計(jì)算焓，但是基于5次的測(cè)定(t＝2.776，P＝0.05)。從30到400℃、氮?dú)庵小?0℃/分鐘下對(duì)9.888mg的形式V的咪唑克生一水合物進(jìn)行熱解重量分析。圖7和8為根據(jù)本發(fā)明的方法制備的形式I-V的咪唑克生的代表性差熱分析溫譜圖(在上述的設(shè)備中測(cè)量)。在熔化前隨著溫度的升高在所有的樣品中都沒(méi)有觀察到固體-固體的轉(zhuǎn)化。多個(gè)樣品的結(jié)果見(jiàn)表19表19差熱分析如此處的數(shù)據(jù)所示，咪唑克生的形式I-V顯示出獨(dú)特的差熱分析溫譜圖。形式V的咪唑克生一水合物顯示出一個(gè)吸熱峰，表明水分子的丟失，在87.5±0.4℃處脫水焓為207.6±5.6J/g。第二吸熱峰起始于201±0.4℃，結(jié)束于205.6±0.4℃，其與樣品的熔點(diǎn)相對(duì)應(yīng)，在分子的分解范圍內(nèi)發(fā)生。該分解顯示為熔化后的放熱峰，位于220℃附近。分析的不同咪唑克生多晶型物的吸熱根據(jù)加熱速度而變化，即進(jìn)行差熱分析的掃描速率、使用的校正標(biāo)準(zhǔn)、裝置的校正、相對(duì)濕度和化學(xué)純度。對(duì)任何給定的樣品，觀察到的吸熱也可隨著設(shè)備的不同而不同，但只要設(shè)備進(jìn)行類(lèi)似的校正，吸熱基本在本發(fā)明確定的范圍內(nèi)。實(shí)施例88.1.咪唑克生的體外外消旋化咪唑克生分子在C2位置的不對(duì)稱(chēng)造成了兩種對(duì)映異構(gòu)體R(-)和S(+)形式。質(zhì)子在該位置的不穩(wěn)定性使得這兩種形式之間有可能自發(fā)的互相轉(zhuǎn)化。生理化學(xué)、生物化學(xué)和生物方面的方法用于研究咪唑克生的體外外消旋化。用核磁共振光譜來(lái)研究C2質(zhì)子的不穩(wěn)定性，以監(jiān)測(cè)在生理磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)、37℃下的質(zhì)子-氘互換。80分鐘后，大約50％的互換發(fā)生，4小時(shí)后幾乎完成所有的互換。用高壓液相色譜研究?jī)煞N對(duì)映異構(gòu)體在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)、25℃和37℃下的外消旋化。這兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化的動(dòng)力學(xué)證明是相同的，其外消旋半衰期在25℃時(shí)約為5小時(shí)，在37℃時(shí)為1小時(shí)。使用大鼠皮質(zhì)組織來(lái)評(píng)價(jià)α2-腎上腺素受體對(duì)兩種對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)合值。另外，通過(guò)抑制小鼠中由胍那芐誘導(dǎo)的低溫來(lái)評(píng)價(jià)其生物活性。起初，S(+)形式顯示的結(jié)合親合力比R(-)形式的大10倍，抗低溫的有效性比其大15倍。然而，對(duì)于結(jié)合測(cè)試在緩沖液中在37℃預(yù)培養(yǎng)1.5小時(shí)，和在行為模式中預(yù)培養(yǎng)4小時(shí)后，可以推出在兩種對(duì)映異構(gòu)體的活性中沒(méi)有可察覺(jué)的差別，這表明已確實(shí)獲得了外消旋化的平衡。8.2.咪唑克生對(duì)映異構(gòu)體的藥物動(dòng)力學(xué)將年輕健康的雄性試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分配來(lái)一次性接受下列物質(zhì)中的每一種的單個(gè)劑量20mg咪唑克生外消旋物(形式I的多晶型物)；10mg的R(-)對(duì)映異構(gòu)體；10mg的S(+)對(duì)映異構(gòu)體。每一對(duì)映異構(gòu)體的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于下表20和21中。表20在單個(gè)施用外消旋物(20mg)或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體(10mg)之后的R(-)咪唑克生的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)注n.a.＝不適用表21在單個(gè)施用外消旋物(20mg)或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體(10mg)之后的S(+)咪唑克生的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)注n.a.＝不適用結(jié)果表明咪唑克生的R(-)和S(+)形式顯示出不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征。S(+)對(duì)映異構(gòu)體顯示出明顯的清除，且其分配比R(-)對(duì)映異構(gòu)體好大約1.5倍，但有相似的t1/2，導(dǎo)致在血漿中R(-)的水平更高。根據(jù)一個(gè)緩慢和受限的過(guò)程，這兩種對(duì)映異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)化(Tmax為約4小時(shí)；R(-)轉(zhuǎn)化至S(+)的t1/2為5小時(shí)，S(+)轉(zhuǎn)化至R(-)的t1/2為4小時(shí))，R(-)的形成略大于S(+)。施用外消旋物后的每一對(duì)映異構(gòu)體的藥物動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)合單獨(dú)施用該對(duì)映異構(gòu)體之后測(cè)定的該對(duì)映異構(gòu)體藥物動(dòng)力學(xué)特征，表明當(dāng)一起施用時(shí)，這兩種對(duì)映異構(gòu)體之間不發(fā)生相互作用。S(+)和R(-)的濃度以相似的速率達(dá)到高峰和下降，R(-)以大于S(+)的比例循環(huán)。施用的這三種藥劑都具有良好的耐藥性。實(shí)施例9咪唑克生作為藥劑在治療精神分裂癥中的應(yīng)用咪唑克生作為雙盲研究的主題，用安慰劑作為對(duì)照，對(duì)17名精神分裂癥或情感分裂障礙患者進(jìn)行研究，認(rèn)為這些患者對(duì)用常規(guī)的安定藥進(jìn)行的治療具有抗藥耐性(R.E.Litman，W.W.Hong等，J.Clin.Psychopharmacol.，August，13(4)，264-7(1993)；R.E.Litman，T.P.Su等，Br.J.Psychiatry，May，168(5)，571-9(1996))。修改患者的治療以用鹽酸氟非那嗪(fluphenazinehydrochloride)穩(wěn)定至少2周，甲磺酰苯扎托品(benzotropinemesylate)用于控制錐體束外的癥狀(其中一個(gè)患者由于嚴(yán)重的錐體束外的癥狀用甲硫達(dá)嗪穩(wěn)定)。咪唑克生起始劑量為20mg，每日兩次，逐漸將該劑量在兩周內(nèi)每次提高20mg，直至達(dá)到最佳穩(wěn)定劑量，目標(biāo)劑量為120mg/天，維持至少4周。將咪唑克生的劑量在2周內(nèi)每日逐漸減少20mg，而患者單獨(dú)施用氟非那嗪(fluphenazine)至少3周。治療停止一段時(shí)間后，12名患者以最佳劑量接受氯扎平至少5周。將咪唑克生加入到用氟非那嗪的治療中，與只用氟非那嗪的單一治療相比，能顯著減少癥狀。用Bunney-Hamburg全球精神病評(píng)估尺度、簡(jiǎn)化的精神病治療評(píng)估尺度的總分值、簡(jiǎn)化的精神病治療的評(píng)估尺度的陰性癥狀和簡(jiǎn)化的精神病治療的評(píng)估尺度的陽(yáng)性癥狀觀察到改進(jìn)，包括關(guān)于非尋常的想法和偏執(zhí)猜疑。盡管該改進(jìn)證明是適度的(簡(jiǎn)化的精神病治療的評(píng)估尺度的總分值的等級(jí)減少10-15％)，已證明其對(duì)在用其他非安定藥獲得的療效中用于提高安定藥劑的效果方面具有相當(dāng)?shù)乃健Ｔ诤?jiǎn)化的精神病治療的評(píng)估尺度的總分值和陽(yáng)性癥狀方面的改進(jìn)與在血漿和尿去甲腎上腺素能指示劑中觀察到的改進(jìn)相關(guān)。另外，用和氟非那嗪結(jié)合的咪唑克生的治療已證明能夠經(jīng)得起與只用氟非那嗪的治療的比較。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其含有總質(zhì)量的5-25％的咪唑克生的鹽或咪唑克生水合物、10-40％的微晶纖維素、0.1-5％的潤(rùn)滑劑、0.1-0.5％的膠態(tài)二氧化硅和25-90％的乳糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其含有總質(zhì)量的5-20％的咪唑克生的鹽或咪唑克生的水合物或其衍生物、10-40％的微晶纖維素、1-5％的潤(rùn)滑劑、0.1-0.5％的膠態(tài)二氧化硅和29.5-84.8％的乳糖。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中鹽為鹽酸化物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式I的多晶型物，用圖1中所示的X射線衍射光譜表征。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式I的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特征峰。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式I的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特征峰，在約4.7400、5.7200、8.9200、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述形式I的多晶型物，用差熱分析溫譜圖表征，在約207.5±0.2處顯示出單個(gè)最大值。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式I的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特征峰，和用差熱分析溫譜圖表征，在約207.5±0.2處顯示出單個(gè)最大值。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式II的多晶型物，用圖2中所示的X射線衍射光譜表征。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式II的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ處的特征峰。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述形式II的多晶型物用差熱分析溫譜圖表征，在約203.9±0.4處顯示出單個(gè)最大值。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式II的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ處的特征峰，和用差熱分析溫譜圖表征，在約203.9±0.4處顯示出單個(gè)最大值。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式III的多晶型物，用圖3中所示的X射線衍射光譜表征。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式III的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0400、4.700、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ處的特征峰。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述形式III的多晶型物用差熱分析溫譜圖表征，在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式III的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.0400、4.700、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ處的特征峰，和用差熱分析溫譜圖表征，在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式IV的多晶型物，用圖4中所示的X射線衍射光譜表征。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式IV的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式IV的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰，在約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述形式IV的多晶型物用差熱分析溫譜圖表征，在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生為形式IV的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰，和用差熱分析溫譜圖表征，在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式V的多晶型物，用圖5中所示的X射線衍射光譜表征。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式V的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式V的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰，在約4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式V的多晶型物，用差熱分析溫譜圖表征，在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式V的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰，和用差熱分析溫譜圖表征，在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式VI的多晶型物，用圖6中所示的X射線衍射光譜表征。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述咪唑克生一水合物為形式VI的多晶型物，用X射線衍射光譜表征，其含有在大約5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、和17.8250度θ處的特征峰。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中潤(rùn)滑劑為山崳酸甘油酯。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其為一種適于口服施用的形式。31.含有權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)所述的藥物組合物的片劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的片劑，其質(zhì)量為50-1,000mg，優(yōu)選為100-600mg。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的片劑，其包裝在防漏包裝中。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的片劑，其中防水蒸汽的防漏包裝由聚丙烯或高密度聚乙烯制成的片劑瓶、鋁囊或優(yōu)選全鋁泡罩組成。35.一種制備權(quán)利要求31所述的片劑的方法，含有將粉末混合物直接壓片的步驟。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制備片劑的方法，其中所述的壓片步驟之前為干燥?；牟襟E。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的制備片劑的方法，其中咪唑克生鹽或水合物或其衍生物的用平均直徑表示的粒度為50-250微米。38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的制備片劑的方法，其中咪唑克生鹽或水合物或其衍生物的平均粒度優(yōu)選為75-150微米，更特別地為接近100-125微米。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制備片劑的方法，其中咪唑克生鹽或水合物或其衍生物的本體密度為0.4-0.8，優(yōu)選為0.5-0.7，更優(yōu)選為約0.6。40.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)所述的組合物或權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)所述的片劑在制備用于治療和/或預(yù)防選自抑郁癥、帕金森疾病或嚴(yán)重的精神病的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中嚴(yán)重的精神病選自精神分裂癥或情感情感分裂障礙。41.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)所述的組合物或權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)所述的片劑在制備用于治療和/或預(yù)防嚴(yán)重的精神病的藥物中的應(yīng)用，其中嚴(yán)重的精神病選自精神分裂癥或情感分裂障礙，其與非典型的抗精神病的安定藥結(jié)合同時(shí)、分別或順序施用，其中該非典型的抗精神病的安定藥與其對(duì)α-2-去甲腎上腺素能受體的拮抗親和力相比，顯示出更強(qiáng)的對(duì)D2受體的拮抗親和力。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中所述非典型的安定藥選自?shī)W氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚或齊拉西酮。43.形式I的咪唑克生多晶型物，其用圖1中所示的X射線衍射光譜表征。44.形式I的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特定峰。45.形式I的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特定峰，在在約4.7400、5.7200、8.9200、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。46.形式I的咪唑克生多晶型物，其中差熱分析溫譜圖在約207.5±0.2處顯示出單個(gè)最大值。47.形式I的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ處的特定峰，和其中差熱分析溫譜圖在約207.5±0.2處顯示出單個(gè)最大值。48.形式II的咪唑克生多晶型物，其用圖2中所示的X射線衍射光譜表征。49.形式II的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ處的特征峰。50.形式II的咪唑克生多晶型物，其中差熱分析溫譜圖表征在約203.9±04處顯示出單個(gè)最大值。51.形式II的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ處的特征峰，和其中差熱分析溫譜圖表征在約203.9±04處顯示出單個(gè)最大值。52.形式III的咪唑克生多晶型物，用圖3中所示的X射線衍射光譜表征。53.形式III的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ處的特征峰。54.形式III的咪唑克生多晶型物，其中差熱分析溫譜圖在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。55.形式III的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ處的特征峰，和其中差熱分析溫譜圖在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。56.形式IV的咪唑克生多晶型物，其用圖4中所示的X射線衍射光譜表征。57.形式IV的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰。58.形式IV的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰，在約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。59.形式IV的咪唑克生多晶型物，其中差熱分析溫譜圖在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。60.形式IV的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ處的特征峰，在約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰，和其中差熱分析溫譜圖在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。61.形式V的咪唑克生多晶型物，用圖5中所示的X射線衍射光譜表征。62.形式IV的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰。63.形式V的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰，在約4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800或18.9000度θ處缺少至少一個(gè)峰。64.形式V的咪唑克生多晶型物，其中差熱分析溫譜圖在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。65.形式V的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ處的特征峰，和其中差熱分析溫譜圖在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。66.形式VI的咪唑克生多晶型物，用圖6中所示的X射線衍射光譜表征。67.形式VI的咪唑克生多晶型物，其中X射線衍射光譜含有在大約5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、17.5750和17.8250度θ處的特征峰。68.由含有如下步驟的方法制備的形式I的咪唑克生多晶型物(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺和(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的形式I的咪唑克生多晶型物，其用圖1中所示的X射線衍射光譜表征。70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的形式I的唑克生多晶型物，其用差熱分析溫譜圖表征，在約207.5±0.2處具有單個(gè)最大值。71.由含有如下步驟的方法制備的形式III的咪唑克生多晶型物(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶和(vi)用乙醇再結(jié)晶將鹽酸咪唑克生純化。72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的形式III的咪唑克生多晶型物，其用圖3中所示的X射線衍射光譜表征。73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的形式III的咪唑克生多晶型物，其用差熱分析溫譜圖表征，在約203.8±0.5處顯示出單個(gè)最大值。74.由含有如下步驟的方法制備的形式IV的咪唑克生多晶型物(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶和(vi)用1-丁醇再結(jié)晶將鹽酸咪唑克生純化。75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的形式IV的咪唑克生多晶型物，其用圖4中所示的X射線衍射光譜表征。76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的形式IV的咪唑克生多晶型物，其用差熱分析溫譜圖表征，在約205.3±0.5處顯示出單個(gè)最大值。77.由含有如下步驟的方法制備的形式V的咪唑克生多晶型物(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶和(vi)在5體積的80％丙酮和20％水的混合物中再漿液化。78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的形式V的咪唑克生多晶型物，其用圖5中所示的X射線衍射光譜表征。79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的形式V的咪唑克生多晶型物，其用差熱分析溫譜圖表征，在約205.6±0.4處顯示出單個(gè)最大值。80.由含有如下步驟的方法制備的形式VI的咪唑克生多晶型物(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶成形式I，(vi)將形式I懸浮在100°的乙醇中在恒定攪拌和室溫中，放置1-4天，(vii)真空過(guò)濾，和(viii)真空烘箱干燥，或(vi′)在恒定攪拌和高溫中將形式I懸浮在100°的乙醇中，(vii′)真空蒸餾乙醇直至溶劑部分蒸發(fā)以引發(fā)結(jié)晶，(viii′)將溶液冷卻到0°，和(ix′)過(guò)濾和在烘箱中干燥。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的形式VI的咪唑克生多晶型物，其用圖6中所示的X射線衍射光譜表征。82.一種制備形式I的鹽酸咪唑克生多晶型物的方法，其含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺和(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶。83.一種制備鹽酸咪唑克生多晶型物的方法，其含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶和(vi)用溶劑再結(jié)晶將鹽酸咪唑克生純化。84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中溶劑為乙醇，獲得的多晶型物為形式III的多晶型物。85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中溶劑為1-丁醇，獲得的多晶型物為形式IV的多晶型物。86.一種制備形式V的鹽酸咪唑克生多晶型物的方法，其含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶和(vi)在5體積的80％丙酮和20％水的混合物中再漿液化。87.一種制備形式VI的鹽酸咪唑克生多晶型物的方法，其含有如下步驟(i)使兒茶酚和2-氯代丙烯腈在作為催化劑的粉狀碳酸鉀和溴化四丁基銨的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反應(yīng)；(ii)將甲苯蒸發(fā)，制備2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)將2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和鹽酸存在下環(huán)化，(iv)加入鹽酸進(jìn)行結(jié)晶，移走過(guò)量的乙二胺，(v)將鹽酸咪唑克生在乙醇中再結(jié)晶至形式I，(vi)在恒定攪拌和室溫中將形式I懸浮在100°的乙醇中，放置1-4天，(vii)真空過(guò)濾，和(viii)真空烘箱干燥，或(vi′)將形式I懸浮在100°的乙醇中在恒定攪拌和高溫中，(vii′)真空蒸餾乙醇直至溶劑部分蒸發(fā)以引發(fā)結(jié)晶，(viii′)將溶液冷卻到0°，(ix′)過(guò)濾和在烘箱中干燥。88.一種含有權(quán)利要求43-81任一項(xiàng)所述的鹽酸咪唑克生和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的藥物組合物，其為適于口服施用的形式。90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的藥物組合物，其為片劑的形式。91.根據(jù)權(quán)利要求88所述的藥物組合物，其為適于腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、陰道或眼內(nèi)施用的形式，或者是適于通過(guò)導(dǎo)管或支架進(jìn)行局部輸送的形式。92.一種口服施用的藥物組合物，其含有鹽酸咪唑克生、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的藥物組合物，其中稀釋劑為乳糖一水合物。94.根據(jù)權(quán)利要求92所述的藥物組合物，其中崩解劑為微晶纖維素。95.根據(jù)權(quán)利要求92所述的藥物組合物，其中潤(rùn)滑劑為山崳酸甘油酯。96.根據(jù)權(quán)利要求92所述的藥物組合物，其中助流劑為膠態(tài)二氧化硅。97.根據(jù)權(quán)利要求92所述的藥物組合物，其中組合物為片劑的形式。98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的藥物組合物，其中片劑為10mg的片劑。99.根據(jù)權(quán)利要求97所述的藥物組合物，其中片劑為20mg的片劑。100.根據(jù)權(quán)利要求97所述的藥物組合物，其中鹽酸咪唑克生包括根據(jù)權(quán)利要求43-81任一項(xiàng)所述的鹽酸咪唑克生。101.一種口服施用的藥物組合物，其含有a.10重量％的鹽酸咪唑克生或其藥學(xué)上可以接受的鹽或其水合物，b.61.46重量％的乳糖一水合物，c.26.34重量％的微晶纖維素，d.2重量％的山崳酸甘油酯，e.0.2重量％的膠態(tài)二氧化硅。f.102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的藥物組合物，其中組合物為片劑的形式。103.根據(jù)權(quán)利要求101所述的藥物組合物，其中片劑為10mg的片劑。104.根據(jù)權(quán)利要求101所述的藥物組合物，其中片劑為20mg的片劑。105.根據(jù)權(quán)利要求92-101任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中鹽酸咪唑克生為單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體。106.根據(jù)權(quán)利要求105任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中對(duì)映異構(gòu)體為S(+)對(duì)映異構(gòu)體。107.根據(jù)權(quán)利要求105任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中對(duì)映異構(gòu)體為R(-)對(duì)映異構(gòu)體。108.根據(jù)權(quán)利要求88-107任一項(xiàng)所述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防嚴(yán)重的精神病的藥物中的應(yīng)用，其與非典型的抗精神病的安定藥在藥學(xué)上可以接受的賦形劑中結(jié)合，同時(shí)、分別或順序施用，其中該非典型的抗精神病的安定藥與其對(duì)α-2-腎上腺素受體相比，顯示出更強(qiáng)的對(duì)D2受體的拮抗親和力。全文摘要一種含有咪唑克生、其衍生物中的一種和其藥學(xué)上可以接受的鹽、其消旋物、其旋光異構(gòu)體和多晶型物的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/7012GK1870993SQ200480031500公開(kāi)日2006年11月29日申請(qǐng)日期2004年10月28日優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日發(fā)明者J·布加雷,J-L·阿旺,R·塞貢申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司