含有依匹唑派或其鹽的用于與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的行為和精神癥狀或與精神疾病相關(guān)的 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有依匹挫派（Brexpiprazole)或其鹽的用于與神經(jīng)變性疾病 相關(guān)的彳丁為和精神癥狀或與精神疾病相關(guān)的沖動(dòng)癥狀的預(yù)防和/或治療劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹唑派（0PC-34712)，即7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁 氧基]-IH-喹啉-2-酮，或其鹽及其生產(chǎn)方法描述在專(zhuān)利文獻(xiàn)I(JP-A-2006-316052(US 2010/0179322Al))中，并且被描述為具有多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑活性（D2受體部分激 動(dòng)劑活性）、血清素5-111^受體拮抗劑活性（5-肌 24受體拮抗劑活性）和腎上腺素能a:受 體拮抗劑活性（a:受體拮抗劑活性），以及，除此之外，同時(shí)具有血清素?cái)z取抑制作用（或 血清素重?cái)z取抑制作用），并且對(duì)于中樞神經(jīng)疾病具有寬治療譜。雖然該專(zhuān)利文獻(xiàn)描述了依 匹唑派或其鹽對(duì)與神經(jīng)變性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ〉龋┫嚓P(guān)的認(rèn)知損傷有用，但完全未 提及對(duì)于神經(jīng)變性疾病的行為和精神癥狀或與精神疾病相關(guān)的沖動(dòng)癥狀是否有用。
[0003] 此外，該專(zhuān)利文獻(xiàn)沒(méi)有描述依匹唑派或其鹽顯著增強(qiáng)中額前皮質(zhì)（ACA:前扣帶區(qū) (Anteriorcingulatearea)，PL:邊緣前區(qū)（Prelimbicarea)，IL:邊緣下區(qū)（Infralimbic area))的活動(dòng)。
[0004] 有人已報(bào)告中額前皮質(zhì)的活動(dòng)降低與神經(jīng)變性疾病的行為和精神癥狀以及精 神疾病的沖動(dòng)癥狀相關(guān)（BipolarDisord2009;11:628-36,JAbnormPsychol2013; 122:558-65,MovDisord2011 ；26:225-33,PharmacolBiochemBehav2009 ；93:237-47)〇
[0005] 沖動(dòng)癥狀屬于表征人的各種行為的多重人格特征，并且它的促進(jìn)通常由中樞神 經(jīng)疾?。?，精神疾病、神經(jīng)變性疾病等）導(dǎo)致，并且與暴力、攻擊性行為、自殺等密切相 關(guān)。根據(jù)沖動(dòng)性的生物心理社會(huì)學(xué)定義，沖動(dòng)性被定義為一種對(duì)內(nèi)部或外部的刺激朝向快 速、無(wú)計(jì)劃反應(yīng)而不考慮這些反應(yīng)對(duì)于沖動(dòng)的個(gè)體或?qū)τ谄渌说呢?fù)面結(jié)果的傾向（AmJ Psychiatry2001 ; 158:1783 - 93)。此外，基于由注意力、行為沖動(dòng)性、由于缺乏計(jì)劃導(dǎo)致的 沖動(dòng)性等而產(chǎn)生的三個(gè)沖動(dòng)性分量表，Barratt沖動(dòng)性量表（ImpulsivityScale)能夠評(píng) 估人具有的沖動(dòng)性特性（JClinPsychol1995 ;51:768 - 74)。
[0006] 具有沖動(dòng)癥狀的精神疾病的實(shí)例包括精神分裂癥、重癥抑郁癥、雙相型障礙、注意 缺陷多動(dòng)障礙（AD/HD)、孤獨(dú)癥、反社會(huì)人格障礙、邊緣型人格障礙、藥物濫用/依賴(lài)癥等。
[0007] 雖然許多精神分裂癥患者不表現(xiàn)出暴力行為，但是一部分患者表現(xiàn)出持續(xù)的攻擊 性行為，并且有時(shí)妨礙施藥或使護(hù)理者有負(fù)擔(dān)。1973-2006年在瑞典進(jìn)行的縱向流行病學(xué)研 宄中，5. 3%的人群牽涉暴力犯罪；而13. 2%的精神分裂癥患者牽涉暴力犯罪（JAM2009; 301:2016 - 23)。精神分裂患者中的暴力行為的起因具有不一致性，其被認(rèn)為來(lái)源于i)陽(yáng) 性癥狀，例如幻覺(jué)-妄想等，ii)沖動(dòng)性，iii)并發(fā)性精神變態(tài)（IntJClinPract2008; 62:1237 - 45) 〇
[0008] Citrome等人使用氯氮平、奧氮平、利培酮和氟哌啶醇通過(guò)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn) (prospectiverandomizeddouble-blindtrial)研宄了現(xiàn)有抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥 患者的攻擊性抑制作用（PsychiatricServices2001;52:1510-14)。為了進(jìn)行評(píng)估，使 用PANSS(陽(yáng)性和陰性癥狀量表，PositiveandNegativeSymptomScale)的陽(yáng)性量表之 一，敵意。氯氮平僅在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地減弱敵意，并且，另一方面，利培酮和氟哌啶醇加重?cái)?意。奧氮平僅顯示極小的改善作用。因?yàn)槁鹊綄?duì)精神分裂癥患者的敵意顯示一定程度的 作用，所以推薦顯示暴力行為的精神分裂癥患者服用它。但是，氯氮平是一種具有極強(qiáng)效力 的抗精神病藥物，并且其作用可以是通過(guò)改善上述i)陽(yáng)性癥狀抑制暴力行為。尚未證實(shí)是 否能夠抑制源于ii)沖動(dòng)性的暴力行為。此外，因?yàn)槁鹊綄?dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如粒細(xì)胞缺 乏癥等，所以限制了能夠使用該藥物的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者。
[0009] 有超過(guò)100份與精神分裂癥發(fā)作相關(guān)的基因的報(bào)告，這些報(bào)告基于系譜分析、基 因多態(tài)性的分析等。其中，在蘇格蘭的精神分裂癥大家族中發(fā)現(xiàn)的具有1號(hào)染色體和11號(hào) 染色體的相互易位的精神分裂癥斷裂I(Disrupted-In-Schizophrenia1，Disci)基因作 為導(dǎo)致精神分裂癥的易感因素已經(jīng)引起注意。具有DisciL100P位點(diǎn)突變的小鼠顯示精神 分裂癥樣異常行為，并且如氯氮平和氟哌啶醇的抗精神病藥物減少了所述精神分裂癥樣行 為。此外，腦容量的降低和生物化學(xué)分析已顯示它作為精神分裂癥樣模型的用處（Neuron 54(3) :387-402, 2007) 〇
[0010] 重癥抑郁癥與自殺傾向密切相關(guān)，并且沖動(dòng)癥狀被認(rèn)為是其重要的預(yù)測(cè)因 子（AmJPsychiatry1999;156:181 - 89)?；加兄匕Y抑郁癥的患者比健康人更沖 動(dòng)（AmJPsychiatry2005;162:1680 - 7)，并且更易于有自殺企圖和自殺行為（Prog NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2003 ;27:829-33,EpidemiolPsichiatrSoc 2009;18:172-8)。用作抗抑郁劑的選擇性血清素再攝取抑制劑（selectiveserotonin re-uptakeinhibitor，SSRI)與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系被指出，并且美國(guó)食品與藥物管理 局（FDA)在2004年警告服用抗抑郁劑可引起可能導(dǎo)致自殺的活化綜合征（activation syndrome，AS)。Harada等人對(duì)開(kāi)具抗抑郁劑處方的門(mén)診病人中出現(xiàn)AS進(jìn)行3個(gè)月的追溯 調(diào)查，并發(fā)現(xiàn)他們中的4.3%表現(xiàn)出AS(D印ressAnxiety2008;25:1014-9)。因此，當(dāng)在臨 床情況下服用抗抑郁劑之后出現(xiàn)AS時(shí)，難以判斷是否為抗抑郁劑的副作用或現(xiàn)有疾病的 惡化，并且醫(yī)生通常難以判斷是否繼續(xù)服用抗抑郁劑。因此，需要為具有高沖動(dòng)癥狀的重癥 抑郁癥患者建立適當(dāng)?shù)寞煼ā?br>[0011] 關(guān)于雙相型障礙中的暴力行為，Barlow等人已經(jīng)發(fā)布了報(bào)告（AustNZJ Psychiatry2000 ;34:967-74)。對(duì)1269名患有精神疾病的住院患者超過(guò)18個(gè)月的研宄顯 示躁狂狀態(tài)下的雙相型障礙患者表現(xiàn)出最高比值比（oddsratio)的暴力行為。此外，大多 數(shù)暴力行為被認(rèn)為是顯然由沖動(dòng)性造成的，并且許多暴力行為隨躁狂發(fā)作出現(xiàn)。
[0012] 臨床上，開(kāi)具情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥物的處方用于躁狂發(fā)作的治療。雖然 所述處方的有效性已由薈萃分析（meta-analysis)報(bào)告（ArchGenPsychiatry2007 ; 64:442_55，ActaPsychiatrScand2007;115:12-20)，但是目前還不存在研宄所述暴力行 為的試驗(yàn)。
[0013] 酒精依賴(lài)癥和藥物依賴(lài)癥是與酒精和藥物相關(guān)的滿(mǎn)足一些診斷標(biāo)準(zhǔn)（例如抵抗、 渴望、戒斷癥狀等）的精神疾病。眾所周知，依賴(lài)癥患者采取沖動(dòng)行為。他們不但不能抑制 酒精和藥物的攝入行為，而且他們采取快速行為來(lái)滿(mǎn)足即刻所需，盡管其在未來(lái)能夠引起 不良結(jié)果。如此，患者通常會(huì)犯罪，如暴力行為等。據(jù)說(shuō)該沖動(dòng)行為與額葉前皮質(zhì)障礙相關(guān) (PharmacolBiochemBehav2009;93:237-47)。為了治療酒精依賴(lài)癥，開(kāi)具阿片類(lèi)拮抗劑 (如納曲酮和納美芬）處方來(lái)抑制沖動(dòng)飲酒并幫助控制酒精攝入。但是，其治療效果不足， 并且需要建立提供更高治療效果的藥劑和治療方法。
[0014] 神經(jīng)變性疾病的實(shí)例包括癡呆[阿爾茨海默型癡呆（Alzheimer-typedementia， AD)、路易體癡呆（dementiawithLewybodies)、帕金森型癡呆（Parkinson'stype dementia)、額顳葉癡呆（frontotemporaldementia)、腦血管性癡呆（cerebrovascular dementia)、亨廷頓病（Huntington'sdisease)]、多發(fā)性硬化等。
[0015] 神經(jīng)變性疾病中的行為和精神癥狀的實(shí)例包括癡呆等的行為和精神癥狀。
[0016] 癡呆被分為主要顯示認(rèn)知損傷（如記憶力、定向、識(shí)別力等）的"核心癥狀"，以 及為與"核心癥狀"相關(guān)聯(lián)的精神癥狀和沖動(dòng)癥狀的"彳丁為和精神癥狀"。精神癥狀包括抑 郁、焦慮、幻覺(jué)、妄想、睡眠障礙等，并且沖動(dòng)癥狀包括暴力、暴力語(yǔ)言、精神恍惚、拒絕、不潔 行為等。在1995年美國(guó)舉辦的國(guó)際老年精神病學(xué)學(xué)會(huì)（InternationalPsychogeriatric Association)中，這些行為障礙被定義為"在癡呆患者中頻繁發(fā)生的障礙知覺(jué)、思想內(nèi) 容、情緒或行為的癥狀"，并且此后被稱(chēng)為BPSD(癡呆的行為和精神癥狀（Behavioraland PsychologicalSymptomsofDementia))〇
[0017] 根據(jù)流行病學(xué)研宄，80%的在家癡呆患者表現(xiàn)出行為異常，S卩，BPSD，并且當(dāng)癡呆 從輕微程度發(fā)展到中等程度時(shí)更經(jīng)常出現(xiàn)BPSD。因?yàn)榧彝プo(hù)理逐漸變得困難，患者和護(hù)理 者的QOL(生活質(zhì)量）顯著降低。相對(duì)輕微的BPSD有時(shí)能夠通過(guò)"非藥物療法"處理，其包 括適當(dāng)?shù)馗纳粕瞽h(huán)境和護(hù)理。但是，當(dāng)程度為中等以上并且各種問(wèn)題已經(jīng)出現(xiàn)（如，不但 患者而且護(hù)理者的壓力增加等）時(shí)，在許多情況下都需要藥物治療。
[0018] 關(guān)于阿爾茨海默病，其為一種典型的神經(jīng)變性疾病，有一份多奈哌齊對(duì)激 動(dòng)（其為行為和精神癥狀中的一種）的12周的治療效果的研宄報(bào)告（NEnglJMed 2007, 357:1382-13