專利名稱：一種制備包括無定形艾美拉唑及其鹽在內的光學純或光學濃縮的亞砜化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備有機亞砜如奧美拉唑和相關結構的化合物以及其鹽和水合物的單一對映異構體的方法。還提供了所得對映異構純或對映異構濃縮的亞砜的特定鹽以及其應用方法。
背景技術：
奧美拉唑以及結構相似的亞砜化合物是已知的胃酸分泌抑制劑并被用作抗?jié)儎２粚ΨQ取代亞砜中亞砜基團的硫原子是手性的。因此，奧美拉唑以及相關的亞砜類物質在亞砜的硫原子上表現出光學異構現象。奧美拉唑實際上是以一對對映異構體的形式存在的；S(-)對映異構體被稱為艾美拉唑。
某些將奧美拉唑對映異構體進行分離的分析和制備方法在現有技術中是已知的。例如，奧美拉唑6-甲氧基類似物與R-扁桃酸在氯仿中進行反應產生了可以用反相色譜分離的非對映形式的混合物。用前-手性硫化物的不對稱氧化來制備單一的對映異構體或對映異構濃縮的奧美拉唑的方法也是已知的。如果需要亞砜的鹽，則例如可以通過與相應的堿或堿土堿進行反應來獲得。
然而，還需要制備基本光學純或光學濃縮的亞砜化合物以及之前所得化合物、其鹽以及其水合物的異構體的新方法。
本發(fā)明的概述本發(fā)明一方面提供了一種對映選擇性制備亞砜化合物及其可藥用的鹽和水合物的單一對映異構體的方法。適宜作為本發(fā)明這種方法的底物的亞砜化合物包括，例如，該類可藥用的化合物如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、pariprazole、和來明拉唑。因此，就這一方面而言，提供了一種制備基本光學純或光學濃縮的亞砜化合物的方法，其包括a)提供了一種位于有機溶劑中的起始材料，所說的起始材料是下面結構的包含亞砜基團的化合物或其鹽的光學異構體的混合物， 不同的光學異構體在亞砜基團的硫原子上具有R和S構型；b)在有機溶劑中，將該光學異構體的混合物與i)包含過渡金屬的配位劑，和ii)螯合劑進行反應，從而各光學異構體與其在亞砜基上形成一種過渡金屬絡合物；c)將過渡金屬絡合物的混合物與能與該過渡金屬絡合物形成加成產品的有機酸或其鹽反應；其中所說螯合劑或有機酸中的至少一種包含一種手性中心并且就該手性中心而言基本是對映異構純形式；從而光學異構體的各過渡金屬絡合物與有機酸或其鹽形成一種加合物，該不同的加合物具有至少一種與其它加合物不同的物理性質；d)根據所說的至少一種不同的物理性質將這些加合物彼此分開；用一種外部的酸或堿對分離出來的加合物進行處理從而對位于所說亞砜基上的所說過渡金屬絡合物進行分解，從而得到一種基本為光學純或光學濃縮形式的亞砜化合物的一種光學異構體；其中R′是
或 R”是 和X是 或 其中可以相同或不同的R1、R2、R3、和R4各自獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、或三氟烷基；可以相同或不同的R5、R6、和R7各自獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基(piperdino)、嗎啉子基、鹵素、苯基烷基或苯基烷氧基；R8是氫或低級烷基；可以相同或不同的R9和R10各自獨立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，在步驟c)中加入有機酸或其鹽并同時將其在環(huán)境溫度下攪拌約15分鐘至約5小時。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了制備基本為對映異構純或對映異構濃縮形式的奧美拉唑及其鹽的特定方法。在其它優(yōu)選的方面中，本發(fā)明還提供了一種無定形形式的艾美拉唑和包含該類無定形形式的藥物組合物以及相關的治療方法。
附圖簡要說明

圖1表示了無定形艾美拉唑的X-射線粉末衍射圖。
優(yōu)選實施方案的詳細描述為了對本發(fā)明進行描述，在這里將一些術語進行了如下定義?！盎衔铩笔且环N包含一種或多種同樣結構分子的化學物質?！盎衔铩辈皇腔旌衔??！敖M合物”可能包括一種化合物或一些化合物的混合物?！八幬锝M合物”是可用于或可能可用于使使用該類藥物組合物的個體產生藥理學響應的任何組合物。
本文所用的術語“溶劑”指的是一種單一的化合物或一些化合物的混合物。術語“有機溶劑”指的是現有技術中通常所理解的溶劑，包括其中優(yōu)選地是非極性或疏水并且基本可溶解的溶劑。有機溶劑的非限制性實例包括氯化烷烴，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；酮和烷基酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁基酮、和二乙酮；有機酸的酯，如乙酸乙酯；和腈類，如乙腈。術語“水性溶劑”指的是包含水的溶劑。因此，術語“水性/有機溶劑”指的是水和有機溶劑(有機溶劑組)的混合物，該混合物是有機溶劑占多數或者水性溶劑占多數的混合物；例如，可以是約99.1％有機溶劑比約0.1％水至約99.1％水比約0.1％有機溶劑范圍內的任何混合物，并且優(yōu)選地是約95％有機溶劑比約5％水。本發(fā)明所用的“外部的”酸或堿與已經存在于該反應混合物中的酸或堿不同，其指的是在所指出的步驟中被獨立地加入到該反應中的酸或堿。
在對本發(fā)明的化合物進行描述時，在通篇中都用某些命名法和術語來命名各種基團、取代基等等。就這一點而言，“Cx-Cy”的描述指的是包括包含x至y個原子(包括X和Y)的碳原子的鏈或碳環(huán)骨架。所指定的碳原子范圍應當獨立地指的是所說鏈或環(huán)狀骨架中的碳原子數或者其中包含所說鏈或骨架的較大取代基部分的碳原子數。除非特別說明，否則首先描述所指定基團或取代基地末端部分，然后描述更接近連接到該分子的剩余部分上的官能團部分或分子部分。在一種非限制性的實例中，“羧基烷基”指的是具有末端羧基和連接到該分子的剩余部分上的點的基團。例外是，“烷基羥基”指的是具有末端或側-連接的羥基的烷基。
不管是單獨使用還是作為另一種基團的一部分被使用，術語“烷基”是包括碳原子鏈的基團或取代基?！巴榛被鶊F或取代基可以僅包括碳原子的鏈，或者可以包括用非-烷基官能度結尾的碳原子的鏈，或者可以包括通過一種非-烷基官能度連接到分子的剩余部分上碳原子的鏈。這里所描述和要求保護的烷基的碳原子鏈可以是飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、被取代的或未被取代的。在一個優(yōu)選的實施方案中，該烷基是C1-C16烷基，該烷基更優(yōu)選地是C1-C6烷基。
在一個非限制性的實例中，包含結構為-CH2CH2CH3、-CHCHCH3、和-CH(CH3)CH2CH3的碳鏈的基團是這里所定義的所有“烷基”。在其它非限制性的實例中，包含結構為-CH2CF2CH3、-CHCHCFH2、-CH2-CH(OH)CH2CH3、和-CH(CH3)CH2CH2COOH的碳鏈的基團是這里所定義的所有“烷基”?！胞u代烷基”指的是其中一個或多個連接到該鏈的碳原子上的氫原子被一個或多個鹵素(其指的是氟、氯、溴、或碘)所替代的基團。
術語“烷氧基”指的是包含之前所定義的烷基和將該“烷氧基”連接到分子的其余部分上的氧的氧醚基。在一個優(yōu)選的實施方案中，該烷氧基是C1-C16烷氧基，更優(yōu)選地是C1-C6烷氧基。這里所述化合物的烷基和烷氧基可以分別獨立地被一個或多個取代基所取代，所說的取代基非限制性地被單-、二-、三-、或全-鹵代，包括氯、氟、溴和碘取代；低級烷基，如C1-C6烷基，具體地包括甲基、乙基、和丙基；低級烷氧基，如C1-C6烷氧基，具體地包括甲氧基、乙氧基、和丙氧基；羥基；氨基，包括單-(C1-C6烷基)氨基，如具體地是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等等，和二-(C1-C6烷基)氨基，如具體地是二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等等；芳基；羥基芳基；羥基烷基；烷氧基芳基；雜芳基，具體地包括吡啶基；雜環(huán)基、氰基；巰基；硝基；和C1-C8酰氧基。根據需要，該基團可以具有一般的定義或更特定的定義。例如，包含具有一個碳-碳雙鍵的碳鏈的基團可以根據需要被描述為烷基或鏈烯基。在另一個非限制性的實例中，包含具有氯取代基的碳鏈的基團可以根據需要被描述為烷基或鹵代烷基。正如所定義的那樣，術語“鹵代烷氧基”指的是其中一個或多個連接到該鏈的碳原子上的氫原子被一個或多個鹵素所取代的烷氧基?！巴檠趸檠趸敝傅氖堑图壨檠趸?取代的低級烷氧基如所定義的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，例如甲氧基甲氧基。
不管是單獨使用還是作為取代基的一部分，術語“?；敝傅氖峭ㄟ^將有機酸除去羥基而得到的有機基團?！癈x-Cy?；敝傅氖堑米园哂衳至y個碳原子的碳鏈的有機酸的?；?。?；梢允荂1-C6酰基，酰基的非限制性實例有乙?；?、丙酰基或苯甲?；?。術語“鹵代”或“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。單-、二-、三-、和全-鹵代-烷基是用鹵素獨立地替換氫原子所得到的烷基。
不管單獨使用還是作為取代基的一部分，“芳基”是碳環(huán)芳基，其實例非限制性地包括苯基、1-或2-萘基等等。這里所描述的化合物的“芳基”在碳環(huán)芳族骨架上可以被取代基獨立地對1至3個氫原子進行替換，所說的取代基非限制性地包括鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基、甲?；?、C1-C6?；?、C1-C6烷氧基?；?、和C1-C6酰氨基。芳基的實例非限制性地包括苯基、萘基、二苯基、氟苯基、甲氧基乙基苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、二甲苯基、和二甲基氨基甲?；交?。
每當在取代基的描述中出現術語“烷基”、“?；?、或“芳基”或任何其前綴根(例如，芳烷基、二烷基氨基)時，其應被解釋為包括上面用于“烷基”、“?；?、和“芳基”的定義的基團。不管單獨使用還是作為取代基的一部分，“雜芳基”指的是具有5至10個環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團，所說的環(huán)原子中的一個選自S、O、和N；0-2個環(huán)原子是獨立地選自S、O和N的另外的雜原子；和剩余的環(huán)原子是碳。該基團通過任何一個環(huán)原子被連接到分子的剩余部分上，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯甲酰基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等等。所說的雜芳基可以通過碳環(huán)芳族骨架上的1至3個氫原子獨立地被取代基替代而被取代，所說的取代基非限制性地包括鹵素、-OH、-CN、巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基、甲?；?、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基酰基、和C1-C6酰氨基。苯基烷基指的是通過烷基取代基(如這里所定義的烷基)被連接到母體分子上的苯基，例如芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基。苯基烷氧基指的是通過烷氧基取代基(如所定義的烷氧基)被連接到母體分子上的苯基，例如，苯甲酰基、3-溴-苯甲酰基、4-芐氧基苯甲?；?、4-羥基苯甲?；?、3，5-二溴苯甲?；?。烷基羰基指的是通過羰基被連接到母體分子上的所定義的烷基(R1R2C(O))，例如甲基羰基。烷氧基羰基指的是通過羰基被連接到母體分子上的烷氧基，例如叔-丁氧基羰基。
除非特別說明，否則位于一個分子一個特定位置上的任何取代基或可變量的定義獨立于其在該分子中其余地方的定義。應當清楚的是，本領域普通技術人員可以對本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式進行選擇，從而來提供化學穩(wěn)定并且易于用現有技術中公知的技術以及這里所述的方法合成的化合物。涉及雜環(huán)或碳環(huán)骨架時所用的術語“飽和”是用來描述在骨架原子之間沒有雙鍵或三鍵的骨架的。
術語“受試者”非限制性地包括任何動物或人為地進行改造的動物。就特定的實施方案而言，該受試者是人。術語“耐藥性”或“抗藥性”指的是在以其常規(guī)有效濃度存在目前可獲得的的抗微生物劑如抗生素的情況下存活的微生物的特性。術語“可藥用的”定義的是通常適用于人或動物藥品的無毒物質。
本發(fā)明涉及制備基本光學純或光學濃縮的亞砜化合物的方法，即用本發(fā)明的方法來制備。本發(fā)明方法中的中間體也是本發(fā)明的一部分，其鹽和水合物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明方法方面的一個實施方案中，起始材料是式(I)的鹽
其中M是堿金屬或堿土金屬；M優(yōu)選地是鈉。在一種變型中，R1、R2、R3、和R4是氫。在另一種變型中，R6可以是O(CH2)3OCH3或OCH2CF3，尤其是其中R5是氫和R7是甲基。在另一個變型中，R1、R3、和R4是氫；R2和R6是甲氧基；并且R5和R7是甲基，和還是在另一個實施方案中，R1、R3、R4、和R5是氫；R2是二氟甲氧基；和R6和R7是甲氧基。適宜的特定起始材料包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、和雷貝拉唑 泮托拉唑 奧美拉唑 雷貝拉唑 蘭索拉唑將用式(I)的化合物作為實例對本發(fā)明的方法進行說明。首先，提供位于有機溶劑中的亞砜的外消旋混合物(如用 鍵所表示的那樣，在亞砜基團的硫原子上R和S構型都存在)。例如可以通過將式(I)的化合物混懸或溶解于溶劑中來完成這一點。適宜的有機溶劑優(yōu)選地是極性溶劑，如有機酸的酯、腈類、和酮、以及其混合物等等。所說的有機溶劑更優(yōu)選地是烷基酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁基酮、二乙酮、或其混合物；更優(yōu)選地是丙酮。但是，其它溶劑也適用并且可用于所說的方法中。因此，乙酸乙酯、和乙腈、以及混合物也是適用的。
然后用配位劑和螯合劑對起始亞砜(I)的混懸液或溶液進行處理，所說配位劑的分子包含一種過渡金屬，得到式(II)的過渡金屬絡合物 在涉及式(II)時，L表示包括配位劑和螯合劑的分子部分，用*符號表示存在手性。如 鍵所示的那樣，式(I)化合物的兩種光學異構體形成了所說的過渡金屬絡合物。雖然本發(fā)明不是以任何特定理論為基礎，但是相信配位劑的過渡金屬在其電子結構中包含空d-軌道，因此使得可以與亞砜硫原子的電子對進行供體-受體相互作用。適宜配位劑的實例包括Ti(IV)醇化物，如異丙醇鹽、甲醇鹽、和叔-丁醇鹽；更優(yōu)選的配位劑是Ti(IV)異丙醇鹽。認為螯合劑可以促進配位和絡合物形成。更優(yōu)選的螯合劑是酒石酸二乙酯。絡合作用優(yōu)選地是在存在有機堿的情況下進行的，所說的有機堿更優(yōu)選地是有機胺，如二異丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
然后用酸A對式(II)的過渡金屬絡合物混合物進行處理，得到加合物(III)
加合物(III)實質上是過渡金屬絡合物(II)的酸加成鹽。優(yōu)選的酸包括扁桃酸、樟腦磺酸及衍生物、和酒石酸；更優(yōu)選地是扁桃酸。加合物(III)是加合物(IIIA)和(IIIB)的混合物，其在所說亞砜的硫原子上具有R和S構型 上述步驟的目的是向該分子中以基本光學純的形式引入至少一個另外的手性中心。為此，對于該類光學中心而言，以基本光學純或光學濃縮形式引入在結構中具有至少一個手性中心的部分L或酸L或部分L和酸L。優(yōu)選地部分L和酸A都包含手性中心(多個手性中心)，并且以基本光學純或光學濃縮的形式被引入。部分L優(yōu)選地包含至少一個手性中心；更優(yōu)選地通過螯合劑將該類手性中心引入到部分L中。例如，用酒石酸二乙酯作為螯合劑，可以用D-或L-異構體來向部分L中引入手性。因為存在該類光學中心，所以加合物(III)具有非對映異構的特性。正如本領域現有技術人員公知的那樣，與對映異構體相反，非對映異構體具有不同的物理性質，例如，溶解度，因此使得可以將非對映異構-相關的加合物(IIIA)和(IIIB)分離開。例如，加合物(IIIA)或(IIIB)中的一種可能在該方法所選擇的有機溶劑中具有更低的溶解度。使加合物(即，由在亞砜的硫原子上具有R或S構型的起始材料制備的加合物)具有更低溶解度的選擇可以通過對部分L和/或酸A手性中心(多個手性中心)的光學構型進行選擇來進行。為了將這些加合物分開，例如可以以使加合物中的一種從溶液中沉淀出來而溶解性更高的加合物仍然基本溶解的該類方式來對溶劑的數量進行選擇。將溶解度較低的加合物(例如，(加合物(IIIA))濾出。
在該方法的這一步中，隨后的反應可以在不影響亞砜基硫原子上的構型的情況下分別用各加合物來進行。為了得到該亞砜化合物本身，以基光學純的形式除去獨立的加合物的酸加成鹽和亞砜/過渡金屬絡合物。例如可以通過用外部的酸或堿進行處理來完成這一點 在一種優(yōu)選的變型中，將沉淀出來的加合物(例如，加合物(IIIA))在存在有機或無機堿水溶液(例如碳酸氫鈉水溶液)的情況下混懸或溶解于氯化溶劑中，得到在硫原子上具有所需構型的游離種類的亞砜(式(IVA)的化合物)。該混合物中優(yōu)選的氯化溶劑包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或四氯化碳。
如果需要的話，可以用本領域技術人員公知的方法將該游離種類(IVA)轉化成所需的鹽(例如，堿或堿土鹽(V))，例如通過用相應的堿進行處理來進行所說的轉化 其中M是金屬且MB是金屬堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等。加合物中的任何一種都可以被轉化成亞砜的鹽形式，例如，基本光學純或光學濃縮形式亞砜化合物光學異構體中的一種的堿鹽或堿土鹽，如鎂、鈉、或鉀鹽，也包括任何水合物。
可以將溶解度更高的加合物(IIIB)轉化成其本身的游離種類(IVB)，其可以以對映異構純形式被應用，
或者，如果僅需要一種光學異構體的話，可以用本領域技術人員公知的任何方式將其消旋以獲得起始的亞砜(I)。外消旋使得可以增加材料的利用度，這是因為進行了消旋的產品可以被重新用于所述的方法中。
本發(fā)明方法優(yōu)選的實施方案涉及被稱為艾美拉唑的奧美拉唑(S)對映異構體及其鹽的制備。流程圖說明了本發(fā)明發(fā)明人所考慮的優(yōu)選方法
因此，根據本發(fā)明方法的特定變型，將奧美拉唑的鈉鹽(1)混懸于丙酮或其它酮溶劑中。如果可以獲得的話，起始的鹽(2)可以購自商業(yè)來源?；蛘?，可以同用氫氧化鈉在適宜的溶劑中對游離奧美拉唑進行處理來獲得奧美拉唑的鈉鹽奧美拉唑(2)，所說的適宜溶劑優(yōu)選地是醇，如甲醇或異丙醇。將外消旋的奧美拉唑鈉鹽的混懸液用異丙醇鈦(IV)、D-酒石酸二乙酯在存在有機堿的情況下進行處理。優(yōu)選的堿是二異丙基乙基胺和三乙胺。異丙醇鈦是配位劑，酒石酸二乙酯是螯合劑。然后用L(+)扁桃酸對所得的鈦絡合物(3)進行處理，得到扁桃酸鹽(4A)和(4B)。鹽(4A)得自在亞砜的硫原子上具有S構型的奧美拉唑對映異構體。鹽(4B)得自具有R構型的對映異構體。鹽(4A)和(4B)非對映異構相關，因此具有不同的物理性質。本發(fā)明發(fā)現當在該方法中使用D酒石酸二乙酯和L(+)扁桃酸時，鹽(4A)在酮，特別是丙酮中具有較低的溶解度。以使得溶解度較低的鹽(4A)完全沉淀而溶解度更高的鹽(4B)溶解的方式對溶劑的數量進行選擇。有趣的事，發(fā)明人發(fā)現如果更希望得到得自奧美拉唑R-構型的異構體的對映異構體，則在該方法中可以使用L酒石酸二乙酯和D(-)扁桃酸，得自該類R-構型異構體的鹽在酮溶劑中具有較低的溶解度。在該優(yōu)選的變型中，在加入扁桃酸后，將該反應混合物在室溫下攪拌至少約15分鐘到高至約5小時。鹽(4A)沉淀出來而鹽(4B)留在溶液中。將分離出來的固體鹽(4A)濾出并將其混懸于水性堿和氯化溶劑的混合物中。優(yōu)選的水性堿是碳酸氫鈉的稀溶液。優(yōu)選的氯化溶劑包括氯仿、二氯甲烷、和四氯化碳。在堿性條件下，將鹽(4A)轉化成奧美拉唑的S-對映異構體(5A)。將該雙相反應混合物包含游離艾美拉唑的有機層分離出來?？梢杂帽绢I域技術人員公知的任何方式將化物(5A)(艾美拉唑，游離型)分離出來。
在一個變型中，除去有機溶劑，例如通過真空蒸餾除去有機溶劑，然后用水和酮溶劑(優(yōu)選丙酮)的混合物將化合物(5A)的殘余物再沉淀。在一個非限制性的實例中，將艾美拉唑殘余物與水/丙酮混合物(約1∶2體積)相結合并將其進行攪拌以使殘余物溶解。將該溶液冷卻至5-10℃并將其維持在該溫度下直至分離出艾美拉唑固體物質。對該物質進行過濾并將其在25-30℃下干燥至恒重。然后將以這種方式制備的固體艾美拉唑在約25至約30℃的溫度下干燥，優(yōu)選地在減壓下干燥，更優(yōu)選地在旋轉下進行(例如，在約750mm/Hg下在Buchi rotavapor燒瓶中進行)。相信這種干燥方法可以提供一種非溶劑化的自由流動的固體。發(fā)現以這種方式獲得的艾美拉唑固體是無定形的。圖1表示了這種艾美拉唑固體的X-射線衍射圖。圖1的X-射線粉末衍射模式是用使用CuKα-1放射源的Bruker Axs，D8 advance粉末X-射線衍射計測得的。沒有觀察到顯著的峰，其是無定形物質的特征。因此，在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明還提供了無定形的艾美拉唑。如果需要的話，然后可以將無定形的艾美拉唑轉化成可藥用的鹽，如鎂、鈉、或鉀鹽以及其水合物。
在另一個變型中，可以將游離的化合物(5A)轉化成鹽(6A)。例如，可以除去溶劑，用本領域技術人員眾所周知的方式用堿金屬堿對化合物(5A)的殘余物進行處理。還可以用游離堿土金屬對殘余物進行處理，優(yōu)選地在醇性溶劑中進行處理，從而得到所需的金屬鹽。在一個非限制性的實例中，可以如下所述那樣獲得認為是三水合物形式的艾美拉唑鎂鹽。在存在二氯甲烷的情況下將鎂金屬混懸于甲醇中；將該物質冷卻至5-10℃，然后向其中加入化合物(5A)。在完成成鹽后，將該反應混合物與大量水進行混合并將該混合物進行攪拌直至艾美拉唑鎂鹽(當M是鎂時為化合物(6A))的固體從液相中分離出來。將該固體物質濾出，將其重新溶解于甲醇中并再次對其過濾以除去未進行反應的鎂金屬。除去溶劑并在5-10℃下將殘余物用丙酮結晶，得到艾美拉唑鎂三水合物。
再參考該流程圖，加合物(4B)留在溶液中。如果需要的話，可以用與加合物(4A)所用方式相同的方式將加合物(4B)轉化成奧美拉唑的R對映異構體。其后，可以將該R對映異構體消旋化成奧美拉唑(1)，然后可以將其再用于該方法中。
可以重復進行上述方法或其一部分以改善該亞砜產品的光學純度。可以用該方法來制備亞砜產品，如奧美拉唑S對映異構體的鎂鹽三水合物鹽，所說的產品是光學純的并且對映異構過量高于約97％，優(yōu)選地高于約98％，更優(yōu)選，高于約98.5％，并且，還更優(yōu)選，高于約99％。如早些時候所注意到的那樣，可以用試劑的性質來改變該方法的主要產品。例如，在一個特定的變型中，為了獲得艾美拉唑，優(yōu)選使用D-酒石酸二乙酯和L扁桃酸；而用L酒石酸二乙酯和D扁桃酸來獲得奧美拉唑的R對映異構體?？梢杂帽景l(fā)明方法合成的單一或對映異構體富集的亞砜鹽和水合物的實例有奧美拉唑的R(-)對映異構體(enatiomer)、其可藥用的鹽以及它們的水合物；奧美拉唑的S(+)對映異構體、其鹽以及它們的水合物；奧美拉唑S(+)對映異構體的鎂鹽以及其水合物；奧美拉唑S(+)對映異構體的鈉鹽及其水合物；奧美拉唑S(+)對映異構體的鉀鹽及其水合物；奧美拉唑R(-)對映異構體的鎂鹽；奧美拉唑R(-)對映異構體的鈉鹽及其水合物；奧美拉唑R(-)對映異構體的鉀鹽及其水合物；和奧美拉唑R(-)對映異構體的的鎂鹽三水合物等等。
還提供了用本發(fā)明方法所獲得的一種或多種化合物的藥物組合物。特別是在一個變型中，還提供了包括如上所制備的無定形艾美拉唑的藥物組合物。除活性化合物外，該藥物組合物還包含一種或多種可藥用的賦形劑，其一般缺乏藥學活性，但是具有各種有用的性質，例如，其可以增強穩(wěn)定性、無菌性、生物利用度、和使該藥物組合物易于制備。該賦形劑可以是固體、半固體、或液體，并且可以與大量化合物一起進行制備，但是其最終是單位劑量制劑(即，包含特定數量活性成分的物理離散單位)如片劑或膠囊的形式。本發(fā)明的藥物組合物除本發(fā)明的化合物外還可以包含一種或多種活性化合物。
一般而言，本發(fā)明的化合物通過將活性成分與液體或固體載體均勻混合，然后將該產品成形成所需的形狀來進行制備的。該藥物組合物可以是混懸液、溶液、酏劑、氣霧劑、或固體劑型。因為其易于給藥，所以在使用固體藥學載體的情況中，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式。
更優(yōu)選的口服固體制劑是片劑。片劑可以通過將無定形形式的艾美拉唑與載體或其它賦形劑一起用本領域技術人員公知的方法直接壓縮、濕法制粒、或模塑來進行制備。可以通過在適宜的機器中將任選地混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或崩解劑的自由流動形式的活性成分，如粉末或顆粒形式的活性成分進行壓縮來制備壓縮片?？梢栽谶m宜的機器上將用在口服固體劑型(例如，粉劑、膠囊、和片劑)情況中適宜的惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物混合物進行制備來制備模塑片。如果需要的話，可以用標準技術對片劑進行包衣。這里所描述的無定形形式的艾美拉唑可以被制備成典型的崩解片，或者被制備成控釋或延期釋放劑型。在US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中公開了適宜控釋制劑載體的實例，其內容在這里被整體引入作為參考。
本發(fā)明的藥物組合物可以是各種適于各種給藥方式的制劑，所說的各種給藥方式非限制性地包括吸入、口服、直腸、胃腸外(包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內)、植入、陰道內和經皮給藥。在任何給定情況中最適宜的給藥途徑取決于受試者病癥的持續(xù)時間、所需治療的長度、正在被治療病癥的性質和嚴重程度、以及所使用的特定制劑。該制劑可以是散裝或單位劑型的形式，并且可以用所給制劑領域眾所周知的方法來進行制備。
單位劑型中所包含的活性成分的數量取決于活性成分存在于其中的制劑的類型。藥物組合物一般包含約0.1重量％至約99重量％的活性成分，對口服給藥而言優(yōu)選為約1重量％至50重量％，對于胃腸外給藥而言優(yōu)選為約0.2重量％至約20重量％。
適于口服給藥的制劑包括膠囊(硬膠囊和軟膠囊)、扁囊劑、錠劑、糖漿劑、栓劑、和片劑，其各自包含預定數量的活性化合物；粉劑或顆粒劑；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或水包油或油包水乳劑。該類制劑可以用包括將活性化合物與適宜的載體或載體們相結合的步驟地任何適宜藥學方法來進行制備。每單位固體制劑劑量的活性成分數量優(yōu)選地為約5mg至60mg，特別是約8至10mg，約16至20mg，和約32至40mg。對于液體口服劑型而言，優(yōu)選數量為約2重量％至約20重量％。適宜的載體非限制性地包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性/分散劑、矯味劑、抗氧劑、膨脹劑和制粒劑、吸收劑、防腐劑、乳化劑、混懸劑和潤濕劑、助流劑、崩解劑、緩沖劑和pH-調節(jié)劑、以及著色劑。載體的實例包括纖維素、改性纖維素、環(huán)糊精、淀粉、油類、多元醇、糖醇和糖等等。對于液體制劑而言，糖、糖醇、乙醇、水、甘油、和聚乙二醇是特別適宜的，并且其也可以用于固體制劑中。特別是可以用環(huán)糊精來增加生物利用度?？诜o藥的制劑可以任選地包含現有技術公知的腸包衣以防止制劑在胃中分解并在小腸中提供藥物的釋放。
適于頰或舌下給藥的制劑包括含有位于進行了矯味的基質中的活性化合物的錠劑，所說的基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠(但是其它物質也是適用的)，和含有位于惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的軟錠劑。
本發(fā)明適于胃腸外給藥的制劑包括活性化合物無菌的水性或非水性注射液，其優(yōu)選地與所應用受體的血液等滲?；钚猿煞值臄盗績?yōu)選地為約0.1重量％至10重量％的濃度。就其它成分而言，這些制劑可以包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑、和使該制劑與所用受體的血液等滲的溶質。除其它物質之外，水性和非水性無菌混懸液可以包括混懸劑和增稠劑。該制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如可以存在于密封的膠囊和小瓶中，并且可以被存儲于在使用前僅需要加入無菌的液體載體如生理鹽水或注射用水的冷凍干燥或凍干情況下。即時注射液和混懸液可以由之前所描述的無菌粉劑、顆粒劑和片劑來進行制備。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選地以單位劑量栓劑的形式存在。其可以通過將活性化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可豆脂進行混合，然后將所得的混合物成形來進行制備。
適于經皮傳遞的制劑包括軟膏、乳膏、洗劑和油并且包含眾所周知的藥學和化妝品適宜組分。該類制劑的基質包括例如醇類、羊毛脂、凡士林、石蠟、聚乙二醇、乳化劑、促滲劑、和油性基質如油類。還可以使用皮膚貼劑，其一般包括適宜劑量經皮制劑浸滲的織物或紙基質。適于經皮給藥的制劑還可以通過離子電滲療法來進行傳遞，并且一般采取活性化合物被緩沖或未被緩沖的水溶液的形式。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種用這里所述的化合物和藥物組合物進行治療的方法。本發(fā)明的化合物和組合物可以以可以有效降低受試者胃液分泌的數量被給藥于受試者。此外，本發(fā)明的化合物和組合物還可以以可以有效降低所述受試者胃酸分泌的數量給藥于受試者以治療由于胃酸分泌而造成的病癥。
這里所述的化合物和組合物可用于治療涉及胃酸分泌的各種特定病癥或情況以及公知適于用所述的亞砜化合物進行治療的其它情況。例如，某些化合物可用來治療與帕金森氏病有關的思想遲鈍(bradyphremia)、眼內壓升高、精神分裂癥、感染(尤其是由革蘭氏陰性菌、微量需氧性細菌、彎曲桿菌屬所造成的感染)、和炎癥(特別是涉及溶酶體酶的炎癥)、潰瘍(包括由幽門螺旋桿菌造成的這些感染)、胃灼熱、胃-食管回流、食管炎、高分泌情況(例如，佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellison)、內分泌腺瘤、全身性肥大細胞增多癥)、胃炎、十二指腸炎、消化不良、急性胃腸出血(尤其是上部胃腸道)、給藥于進行NSAID治療或重癥監(jiān)護的患者以降低或防止胃酸吸入和應激性潰瘍、牛皮癬和溶酶體酶問題、以及感染如那些由幽門螺旋桿菌所造成的感染。
雖然可以通過建立對其有效的劑量水平而用本發(fā)明的化合物和組合物來防止胃酸分泌，但是僅僅在特殊的情況中才使用該類治療，這是因為為了緩解或消除大多數用本發(fā)明化合物進行治療的情況，不應完全消除胃酸分泌，而僅僅需要降低數量或持續(xù)時間即可。一般而言，可以如下面確定有效劑量部分所討論的那樣，根據熟練醫(yī)師可確定的因素來確定緩解、消除、或防止所給定情況的治療。
受試者指的是人或動物，優(yōu)選地指的是人。本發(fā)明所考慮的動物包括可以用本發(fā)明化合物安全地進行治療的任何動物，優(yōu)選地是哺乳動物如牛類動物、綿羊、山羊、馬、貓科動物、犬科動物、嚙齒動物、兔科動物、和其它農田哺乳動物和動物園的動物或家庭寵物。
活性化合物的治療有效量(即，劑量)取決于給藥途徑、被治療的情況、其嚴重程度和持續(xù)時間、以及受試者的狀態(tài)和年齡。熟練醫(yī)師將對受試者的進程進行監(jiān)測并將由此根據是否達到了消除、緩解或防止給定情況的目標而對劑量進行調整。一般而言，開始的劑量可以較低，但是必需至少從有效范圍的低限開始，并且在嚴重潰瘍的情況中可以增加該劑量，并且可以以維持治療的形式將活性物質進行給藥?？梢詫⒒钚曰衔锏膭┝肯蛟撚行Х秶母叨苏{整，或者如果需要的話可以向更高端調整，但是始終必需考慮與患者的體重成比例。根據被給藥活性化合物特定制劑的溶解度，可以將日劑量分割成一個或數個單位劑量來進行給藥?？梢灾委熜缘剡M行活性化合物的給藥，即緩解治療，或者可以預防性地進行活性化合物的給藥，并且可以在長期內安全的維持給藥。當確定劑量時，本領域普通技術人員將考慮該類因素?？诜臀改c外劑量一般為每天約5至約350至400mg活性成分，優(yōu)選約8mg至約60mg，最優(yōu)選約10mg至約40mg活性成分。
下面給出的實施例是用來進行說明而不是要用其對本發(fā)明所要保護的范圍進行限定。
參考實施例奧美拉唑鈉的制備將氫氧化鈉片狀粉(12.8克)溶解于甲醇(100ml)中并對其進行攪拌直至完全溶解。加入異丙醇(900ml)，并將該反應混合物冷卻至25-30℃。用hi-flow bedded漏斗將該溶液過濾，并用異丙醇(100ml)對其進行洗滌。在室溫下向該澄清的濾液中加入奧美拉唑(100克)，并將其攪拌1-2小時。將分離出來的產物濾出并用異丙醇(200ml)洗滌，然后用石油醚(200ml)進行洗滌，然后在大氣溫度下進行干燥，得到奧美拉唑的鈉鹽。重量～100克。
實施例1艾美拉唑扁桃酸鈦絡合物鹽的制備將奧美拉唑鈉(100克)混懸于丙酮(1.2升)中，并在35-40℃的溫度下相繼向其中加入D-酒石酸二乙酯(56.0克)、異丙醇鈦(IV)(40.0克)和三乙胺(82.0克)。然后向其中加入L(+)扁桃酸(41.5克)，并將其再攪拌15-30分鐘。將固體物質分離過濾，用丙酮(500ml)洗滌，得到標題化合物。該產物具有下面的特性。重量80.0g；手性純度99.78％。
實施例2(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備將實施例1所獲得的艾美拉唑扁桃酸鈦絡合物鹽(75.0克)混懸于二氯甲烷(375ml)和5％碳酸氫鈉溶液(375ml)的混合物中，將其再攪拌15-30分鐘。將二氯甲烷層從所得的溶液中分離出來，并將溶劑完全蒸餾，得到殘余物質形式的標題化合物。由此而得的產物的特性如下。重量37.0g。手性純度99.85％。
實施例3(-)5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽三水合物的制備將鎂金屬(1.33克)和二氯甲烷(3.7ml)加入到甲醇(111ml)中并將其攪拌1-2小時。將該物質冷卻至5-10℃，向其中加入實施例2獲得的艾美拉唑(37.0克)和甲醇(111.0ml)，同時將其攪拌15-30分鐘。在5-10℃下將該反應物質在水(666ml)中分解45-60分鐘，然后再攪拌30-45分鐘以將該固體分離出來。將固體物質進行過濾，并用水(222ml)進行洗滌。將由此而獲得的化合物溶解于甲醇(222ml)中，然后對溶液過濾以分離出任何過量的鎂。從濾液中除去溶劑，得到殘余物。將該殘余物在0-5℃下在丙酮(278ml)中結晶，得到光學純的艾美拉唑鎂鹽三水合物。所得產品具有下面的特性。重量11.5g。手性純度～100％。旋光度-125°(c＝0.5％甲醇)使用受控的干燥過程如上所述那樣制備奧美拉唑鎂鹽二水合物的(-)對映異構體。
實施例4(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽三水合物的制備將氫氧化鈉片狀粉(4.5克)加入到甲醇(50ml)中并將其攪拌15-30分鐘。將該物質冷卻至5-10℃，向其中加入實施例2所得的艾美拉唑(25.0克)和甲醇(100.0ml)，同時將其攪拌30-60分鐘。從該反應溶液中完全除去溶劑。向殘余物中加入二異丙基醚(150ml)并將其再攪拌30-60分鐘。將該物質冷卻至0-5℃并將其攪拌30-60分鐘以使該固體物質分離出來。將該固體物質濾出并將其在真空下在60-70℃的溫度下干燥，得到光學純的艾美拉唑鈉鹽三水合物。該產物的特性如下。重量14.5g。手性純度99.53旋光度+42°(c＝0.5％水)用受控的干燥過程與上述過程相似地制備奧美拉唑S(-)對映異構體的鈉鹽二水合物。
實施例5(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鉀鹽的制備將氫氧化鉀片狀粉(6.3克)加入到甲醇(50ml)中并將其攪拌15-30分鐘。將該物質冷卻至5-10℃，向其中加入由實施例2的方法所獲得的艾美拉唑(25.0克)和甲醇(100.0ml)，同時將其攪拌30-60分鐘。從該反應溶液中完全除去溶劑。向殘余物中加入二異丙基醚(150ml)并將其再攪拌30-60分鐘。將該物質冷卻至0-5℃并將其攪拌30-60分鐘以使該固體物質分離出來。將該固體物質濾出并將其在真空下在60-70℃的溫度下干燥，得到光學純的艾美拉唑鈉鹽三水合物。該產物的特性如下。重量12.0g。手性純度100％，旋光度+28.0°(c＝1％水)。
用受控的干燥過程用上述方式制備奧美拉唑S(-)對映異構體的鈉鹽二水合物。
實施例6(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(固體形式)的制備將艾美拉唑(20.0克，按照實施例-2獲得的)溶解于丙酮(100ml)和水(200ml)的混合物中，并將其攪拌15-30分鐘。用苛性堿將該物質的pH調至12至13，同時將其攪拌30-60分鐘。在大氣溫度下將該反應溶液進行碳處理。用醋酸將pH再調至7至8，然后將該反應物冷卻至5-10℃并將其攪拌1-2小時以使得固體物質結晶。將該固體物質濾出，用水(100ml)洗滌，然后將其在25-30℃的溫度下真空干燥至恒重。由此而得到的產物的特性如下為重量7.0g。手性純度99.94％實施例7奧美拉唑R(+)對映異構體扁桃酸鈦絡合物鹽的制備將奧美拉唑鈉(10克)混懸于丙酮(120ml)中，然后在35-40℃的溫度下相繼向其中加入L-酒石酸二乙酯(5.6克)、異丙醇鈦(IV)(4.0克)和三乙胺(8.2克)。然后向其中加入D(-)扁桃酸(4.2克)并將其攪拌15-30分鐘。將分離出來的固體濾出并用丙酮(50ml)進行洗滌，得到標題化合物。由此得到的產物的特性如下。重量7.50g。手性純度98.01％(R異構體)用與上述實施例所述方法相似的方法制備奧美拉唑的(+)對映異構體及其鹽，包括鎂、鈉和鉀鹽。
除非進行了相反的說明，否則這里的術語如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何應用指的是“非限制性地包括”，并且不應被解釋為將其緊跟的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或相似條款或物質。除非在上下文中進行了相反的說明，否則所有的實例性數值都是假定的，與實際實體無關并且僅僅是用其來進行說明。前面供選擇實施方案的大多數都不相互排除，而是可以以各種組合的形式來實施。因為可以不脫離權利要求所定義的本發(fā)明地利用上面所討論的這些特征的這些和其它變化以及組合，所以應當以對所附權利要求所定義的本發(fā)明進行說明而不是進行限制的方式來考慮上面有關實施方案的描述。
權利要求
1.一種制備基本光學純或光學濃縮的亞砜化合物的方法，所說的方法包括a)提供一種位于有機溶劑中的起始材料，所說的起始材料是下面結構的包含亞砜基團的化合物或其鹽的光學異構體的混合物， 所說的不同的光學異構體在亞砜基團的硫原子上具有R和S構型；b)在所說的有機溶劑中，將所說的光學異構體的混合物與i)包含過渡金屬的配位劑，和ii)螯合劑進行反應，從而所說的光學異構體的各種異構體與其在所說的亞砜基上形成一種過渡金屬絡合物；c)將所說的過渡金屬絡合物的混合物與能與所說過渡金屬絡合物形成加成產品的有機酸或其鹽反應；其中所說螯合劑和所說有機酸中的至少一種包含一種手性中心并且就該手性中心而言基本是對映異構純形式；從而所說光學異構體的所說過渡金屬絡合物各自與所說的有機酸或其鹽形成一種加合物，所說的不同的加合物具有至少一種與其它加合物不同的物理性質；d)根據所說的至少一種不同的物理性質將所說的加合物從其他加合物分離；用一種外部的酸或堿對所說的分離出來的加合物進行處理從而對位于所說亞砜基上的所說過渡金屬絡合物進行分解，從而得到一種基本為光學純或光學濃縮形式的所說亞砜化合物的一種所述光學異構體；其中R′是 R”是 和X是 其中可以相同或不同的R1、R2、R3、和R4各自獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、或三氟烷基；可以相同或不同的R5、R6、和R7各自獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基(piperdino)、嗎啉子基、鹵素、苯基烷基或苯基烷氧基；R8是氫或低級烷基；可以相同或不同的R9和R10各自獨立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的起始材料是下面結構的鹽 其中M是堿金屬。
3.如權利要求2所述的方法，其中M是鈉。
4.如權利要求2所述的方法，其中R1、R2、R3、和R4是氫。
5.如權利要求4所述的方法，其中R5是氫和R7是甲基。
6.如權利要求5所述的方法，其中R6是-O(CH2)3OCH3。
7.如權利要求5所述的方法，其中R6是-OCH2CF3。
8.如權利要求2所述的方法，其中R1、R3、和R4是氫；R2和R6是甲氧基；和R5和R7是甲基。
9.如權利要求2所述的方法，其中R1、R3、R4、和R5是氫；R2是二氟甲氧基；和R6和R7是甲氧基。
10.如權利要求2所述的方法，其中所說的提供起始材料的步驟包括將所說的鹽混懸于所說的有機溶劑中。
11.如權利要求10所述的方法，其中所說的形成過渡金屬絡合物的步驟還包括將所說的起始材料與所說的配位劑和所說的螯合劑在存在有機堿的情況下進行反應。
12.如權利要求1所述的方法，其中所說的至少一種不同的物理性質是所說的加合物在所說有機溶劑中的溶解度。
13.如權利要求12所述的方法，其中所說的分離所說的加合物的步驟包括在使溶解度更高的加合物仍然留在溶劑中的條件下使水溶性更低的加合物沉淀。
14.如權利要求13所述的方法，其中所說的處理所述水溶性更低的加合物的步驟包括將所說的溶解度更低的加合物在酸性或堿性情況下混懸于水性/有機溶劑混合物中。
15.如權利要求14所述的方法，其中所說的處理所說的溶解度更低的加合物的步驟包括與碳酸氫鈉進行反應。
16.如權利要求12所述的方法，其還包括將所說水溶性更高的加合物的所說過渡金屬絡合物分解以獲得不同于得自水溶性低的加合物的所說的第一異構體的所說亞砜化合物的第二種光學異構體。
17.如權利要求16所述的方法，其還包括將所說的第二光學異構體外消旋化以獲得在亞砜基硫原子上具有R和S構型的不同異構體的混合物。
18.如權利要求1所述的方法，其中所說的有機溶劑是酮、有機酸的酯、腈、或其混合物。
19.如權利要求1所述的方法，其中所說的有機溶劑是丙酮、乙酸乙酯、乙腈、或其混合物。
20.如權利要求1所述的方法，其中所說的螯合劑是酒石酸二乙酯。
21.如權利要求11所述的方法，其中所說的有機堿是有機胺堿。
22.如權利要求21所述的方法，其中所說的有機胺堿是二異丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
23.如權利要求1所述的方法，其中所說的配位劑是異丙醇鈦(IV)。
24.如權利要求1所述的方法，其中所說的有機酸是L-扁桃酸。
25.如權利要求1所述的方法，其中所說的有機酸是D-扁桃酸。
26.如權利要求10所述的方法，其中所說的有機溶劑是烷基酮。
27.如權利要求26所述的方法，其中所說的烷基酮溶劑選自丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁基酮、二乙酮、或其混合物。
28.如權利要求26所述的方法，其中所說的烷基酮溶劑是丙酮。
29.如權利要求1所述的方法，其中加入該有機酸或鹽同時將其在約環(huán)境溫度下攪拌約15分鐘至約5小時。
30.如權利要求14所述的方法，其中所說的水性/有機溶劑混合物包括選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、或其混合物的有機溶劑。
31.如權利要求30所述的方法，其中所說的水性/有機溶劑混合物包括二氯甲烷。
32.如權利要求1所述的方法，其中所說的分離步驟包括過濾。
33.如權利要求1所述的方法，其還包括將得自加合物中的一種的光學異構體轉化成其鹽形式。
34.如權利要求33所述的方法，其中基本是光學純或光學濃縮形式的所說亞砜化合物所說光學異構體中一種的鹽是堿鹽或堿土鹽。
35.如權利要求33所述的方法，其中基本是光學純或光學濃縮形式的所說亞砜化合物所說光學異構體中一種的鹽是鎂、鈉、或鉀鹽、或其水合物。
36.如權利要求1所述的方法，其中所說的起始材料是奧美拉唑。
37.如權利要求36所述的方法，其中所說的手性有機酸是L扁桃酸。
38.如權利要求37所述的方法，其中所說的螯合劑是D酒石酸二乙酯。
39.如權利要求36所述的方法，其中所說的手性有機酸是D扁桃酸。
40.如權利要求37所述的方法，其中所說的螯合劑是L酒石酸二乙酯。
41.如權利要求36所述的方法，其中所說的產品是奧美拉唑的R對映異構體。
42.如權利要求36所述的方法，其中所說的產品是奧美拉唑的S對映異構體。
43.如權利要求41所述的方法，其中所說的奧美拉唑的R對映異構體具有高于約99.7％的光學純度。
44.一種分離奧美拉唑的對映異構體的方法，所說的方法包括提供奧美拉唑鹽在烷基酮溶劑中的混懸液；將所說的奧美拉唑鹽與異丙醇鈦(IV)和D-酒石酸二乙酯在存在有機堿的情況下進行反應；將所說反應的產物與L扁桃酸反應；保持該反應混合物直至固體物質分離出來；其中所說的固體物質是奧美拉唑S對映異構體鈦絡合物的扁桃酸鹽。
45.如權利要求44所述的方法，其還包括對所說的固體物質進行過濾。
46.如權利要求45所述的方法，其包括將所說的扁桃酸鹽與水性堿進行反應，從而得到一種殘余物，其是游離型艾美拉唑。
47.如權利要求45所述的方法，其還包括使所說的殘余物從水和丙酮的混合物再沉淀出來從而得到無定形形式游離型艾美拉唑固體。
48.如權利要求45所述的方法，其還包括將所說的游離型奧美拉唑與鎂金屬在存在二氯甲烷的情況下在醇性溶劑中進行反應，從而得到艾美拉唑鎂鹽殘余物。
49.用權利要求48所述的方法所制備的艾美拉唑鎂鹽。
50.如權利要求48所述的方法，其還包括將所說的艾美拉唑鎂鹽殘余物溶解于丙酮中并降低所說丙酮溶液的溫度，從而使得艾美拉唑的鎂鹽由其中沉淀出來。
51.用權利要求50所述的方法所制備的艾美拉唑的鎂鹽。
52.如權利要求48所述的方法，其中所說的醇性溶劑是甲醇。
53.如權利要求45所述的方法，其中所說的酮是丙酮。
54.如權利要求45所述的方法，其中所說的有機堿是二異丙基乙基胺、三乙胺、或其混合物。
55.如權利要求46所述的方法，其中所說的水性堿是碳酸氫鈉水溶液。
56.如權利要求55所述的方法，其中所說的碳酸氫鈉以約5重量％的濃度存在于所說的溶液中。
57.一種化合物，其是用權利要求47所述的方法所制備的無定形的艾美拉唑。
58.一種藥物組合物，其包含i)用權利要求47所述的方法所制備的無定形的艾美拉唑；和ii)一種或多種可藥用的賦形劑。
59.如權利要求58所述的藥物組合物，其是用于口服給藥的固體劑型。
60.如權利要求59所述的藥物組合物，其中所說的固體劑型是片劑。
61.一種預防或治療不希望的胃酸分泌或胃潰瘍的方法，其包括給需要其的受試者使用包含有效量用權利要求47所述方法所制備的無定形艾美拉唑的藥物組合物。
62.如權利要求61所述的方法，其中所說的藥物組合物是打算用于口服給藥的。
63.如權利要求62所述的方法，其中所說的藥物組合物是混懸液、溶液、粉劑、片劑、或膠囊。
全文摘要
提供了一種制備光學純或光學濃縮的奧美拉唑以及結構相關的亞砜的異構體的方法。還提供了無定形形式的艾美拉唑以及包含其的藥物組合物和用其治療胃病癥的方法。
文檔編號C07D401/12GK1665805SQ03815152
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權日2002年6月27日
發(fā)明者M·S·雷迪, M·K·庫瑪, K·S·雷迪, K·普蘭德哈爾, K·斯雷內司 申請人:雷迪實驗室有限公司, 雷迪實驗室公司