專利名稱：質(zhì)子泵抑制劑的新型調(diào)釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(包括多種質(zhì)子泵抑制劑的組合)作為單一活性藥物的口服固體藥物劑型，它們的改進制備方法，以及該劑型在治療胃腸道疾病中的用途。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)酸敏感性H+、K+-ATP酶抑制劑又稱為胃質(zhì)子泵抑制劑，是一類名為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑和艾美拉唑的化合物。這些化合物中的一部分公開于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747中。
這些藥物用于在哺乳動物包括人的酸分泌途徑的最后步驟中抑制胃酸分泌，從而減少基礎(chǔ)的且與刺激無關(guān)的應(yīng)激胃酸分泌。在更具普遍性的意義上講，它們可以用于預(yù)防和治療哺乳動物和人的胃酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和Zollinger-Ellison綜合征。此外，它們還可用于治療其它需要胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如用于NASAID療法的患者，非潰瘍性消化不良的患者，以及胃食管反流為癥狀的疾病的患者(GORD)。它們還可用于重癥監(jiān)護情況下的患者，急性上消化道出血的患者，術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用以防止吸入胃酸并防止術(shù)后眩暈和嘔吐(PONV)，以及治療應(yīng)激性潰瘍。不僅如此，它們還可用于治療銀屑病、睡眠障礙以及治療螺桿菌感染及其相關(guān)疾病。
已經(jīng)報道了含質(zhì)子泵抑制劑(下文又稱作PPI)的腸溶包衣制劑，以及目的是用于延遲一段時間后遞送PPI的制劑。但是，目前可以得到的PPI制劑仍存在一些缺點和限制。PPI治療期間的酸控制作用，白天和餐后強于夜間，從而對治療產(chǎn)生影響。近期，美國的一項的研究表明，GERD患者中接近80％出現(xiàn)夜間胃灼熱，導(dǎo)致其中75％的患者出現(xiàn)睡眠障礙。這一結(jié)果導(dǎo)致許多患者白天不能正常工作(Shaker et al，AM JGastroentrol 2003；98(7)1487-93)。此外，有一些類型的患者可能更需要較常規(guī)每天一次治療更強作用的胃酸抑制。有證據(jù)表明，夜間胃酸抑制可通過將40mg艾美拉唑分為每天兩次20mg而得到顯著改善。這一治療方案提供了快速且持續(xù)的酸抑制作用(Hammer et al，AlimentaryPharmacol Ther 2004；19(19)1105-10)。
本發(fā)明要求保護一種含兩PPI釋放部分的口服劑型，其開發(fā)目的是在整個24小時內(nèi)確保對胃酸的控制，從而不必每天兩次服藥。這將會有助于給藥和患者的依從性。這類調(diào)釋制劑還將產(chǎn)生較常規(guī)PPI制劑更有效的酸分泌抑制作用，尤其是在夜間。
EP 247983(AB Hssle)描述了奧美拉唑或其堿性鹽的劑型，其中活性成分與堿性反應(yīng)化合物一起被制備成芯材料，其上覆有分衣層，其外覆有腸溶衣層。該劑型目的是用來在通過胃的酸性環(huán)境時，在很短的時間內(nèi)快速釋放活性成分。
WO 9601623和WO 9601624描述了一種艾美拉唑和其它質(zhì)子泵抑制劑的片劑，其中腸溶衣層包衣的小丸劑與其它賦形劑一起被壓制成多單位片化的劑型。在這些片化的制劑中，腸溶衣層必需能夠承受壓片過程中的壓力。
WO 9932093 A1(Astra AB)描述了一種含H+、K+-ATP酶抑制劑的腸溶包衣藥物劑型。該劑型至少包含兩部分的H+、K+-ATP酶抑制劑，以至少在兩個連續(xù)的脈沖中釋放。至少一個部分具有緩釋作用。這些給出緩釋脈沖的小丸劑和片劑包括外周的延時控制層，其為包含防水聚合物的半透膜，經(jīng)過所需時間后破裂。其中沒有公開組合使用緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層，其中后者主要由高粘性水溶性聚合物組成。
US 5885616(Impax Pharmaceuticals Inc.)公開了一種單珠遞藥系統(tǒng)，其可提供活性物質(zhì)的兩步釋放，以促進藥物立即但持續(xù)的釋放。其中沒有公開含高粘度水溶性聚合物作為僅有的或必需聚合物的延時控制層。也沒有公開或提示PPI的該給藥系統(tǒng)。
WO 9819668(Sharmatek)涉及遞送酸敏感性藥物如奧美拉唑的多室緩釋遞藥系統(tǒng)。所述緩釋涉及緩釋腸溶屏障，其提供抗胃酸作用的性質(zhì)以在胃腸道的近接部分(pH 5-6)釋放奧美拉唑。該腸溶屏障包括腸溶衣層聚合物作為該層的材料。其中沒有公開高粘性水溶性聚合物。
EP 1194131 B1(Sanofi-Synthélabo)公開了一種控釋劑型，其產(chǎn)生至少定時的脈沖。其緩釋作用用含一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物(水不溶性聚合物)的層達到。其中藥物可以是奧美拉唑。其中沒有公開含高粘度水溶性聚合物作為僅有的或必需的聚合物的延時控制層。也沒有公開任何本申請中本發(fā)明的緩釋調(diào)節(jié)層。
WO 0158433(Eurand)公開了一種藥物劑型，如膠囊劑，其中包含多個多層包衣顆粒如珠、小丸劑或顆粒。如果所述珠不是速釋珠，則它們至少具有兩層包衣膜屏障。其中一層由腸溶聚合物組成，第二膜屏障由水不溶性聚合物與腸溶聚合物的混合物組成。此外，它們還任選具有含酸的速釋膜。其中沒有公開含高粘度水溶性聚合物作為僅有的或必需的聚合物的延時控制層。也沒有公開或提示該PPI遞藥系統(tǒng)。
WO 0124777(American Home Products)公開了一種每天一次給藥的藥劑，其提供分階段釋藥或分特定的多階段釋放PPI如吡哌拉唑(現(xiàn)稱為艾美拉唑)。芯外包有含可滲透的水不溶性聚合物和至少50％重量的助流劑的外半透膜。該單位缺乏腸溶衣層。該專利申請沒有公開含高粘度水溶性聚合物作為僅有的或必需的聚合物的延時控制層US 6749867 B(Robinson，J.R.and McGinity，J.W.)提出了一種酸敏感性藥物或更具體而言是奧美拉唑的定時釋放劑型，其中包括含藥的芯，其外包有惰性定時釋放衣層，是水溶性或水蝕性的，通常在給藥后緩釋0.5-5.0小時。該制劑沒有腸溶衣層。
WO 2000078293 A1(AstraZeneca AB)提出了一種奧美拉唑或其堿性鹽、S-奧美拉唑或其堿性鹽的劑型，其作為活性成分與堿性添加劑和膨脹劑一起在芯中。該芯包有半透膜，當(dāng)膜破裂時緩釋開始。用于半透膜的公開的聚合物時水不溶性聚合物。該制劑沒有腸溶衣層。
EP 1086 694 A2(Laboratorios Del Dr.Esteve，S.A.)提出了一種小丸劑形式的酸敏感性苯并咪唑的固體口服藥物制劑。該小丸劑至少具有調(diào)釋系統(tǒng)，通過含組合在一起的惰性非堿性水不溶性聚合物(乙基纖維素)和惰性非堿性水溶性聚合物(羥丙基甲基纖維素)的即釋層獲得緩釋效果。緩釋小丸劑可與速釋小丸劑混合并配制成膠囊或片劑。
WO 2002053097 A2(Tap Pharmaceutical Products，Inc.USA)提出了一種質(zhì)子泵抑制劑的非腸溶包衣載體，其中包括IA族金屬的碳酸氫鹽或碳酸鹽。
上述制劑中沒有一種公開了含組合在一起的緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層的劑型，其中后者含有高粘度水溶性聚合物，或公開了具有本申請中溶出模式的劑型。
仍然需要含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑的制劑，在該制劑中，PPI可完整的轉(zhuǎn)運通過胃，并延遲所需的時間后PPI的劑量可快速釋放，同時PPI部分通過胃后直接釋放，而不再延時。
產(chǎn)生這種制劑的一種方式是將其構(gòu)建成小包衣片。
包衣片的制備方法包括最常用的一些類型的噴霧方法。該技術(shù)的常見問題，尤其是當(dāng)將高粘度親水聚合物溶液噴霧時，在于實際應(yīng)用的加工時間通常太長。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及的一個方面是含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為單一活性藥物的口服固體藥物劑型，該抑制劑包含于小片劑形式的芯材料中，而該片劑包含于所述劑型中，該劑型給出緩釋脈沖和速釋脈沖的釋放作用，并且其中該緩釋片劑通過在芯材料上按給定順序包被以下衣層達到緩釋效果緩釋調(diào)節(jié)層、含高粘度水溶性聚合物作為必需的組分的延時控制層、任選的分衣層和外腸溶衣層；并且在該劑型中所述片劑與一部分速釋PPI的小丸劑或片劑同時被包含于其中。
速釋，如前所述，用速釋腸溶包衣片劑或小丸劑得到。
本發(fā)明中，小片劑為小于或等于5mm直徑，當(dāng)小片劑不規(guī)則時，其長軸小于或等于5mm。
在本發(fā)明的第二方面，口服固體藥物劑型包含作為單一活性藥物的酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其包含于片劑形式的芯材料中，而該片劑包含于所述劑型中，該劑型給出緩釋脈沖和速釋脈沖的釋放作用，并且其中該片劑通過在芯材料上按給定順序包被以下衣層達到緩釋和速釋效果緩釋調(diào)節(jié)層、含高粘度水溶性聚合物作為必需的組分的延時控制層、含第二PPI部分的速釋層和任選加有分衣層的外腸溶衣層。
本發(fā)明的最終的劑型包含作為一個組件的速釋部分(經(jīng)過胃的酸性環(huán)境后立即釋放藥物)和作為另一組件的緩釋藥物部分，該緩釋部分在經(jīng)過胃的酸性環(huán)境后再延遲一段時間(其間的釋放可忽略不計)才釋放，延時范圍為1-10小時。
目前，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明劑型具有改善的溶出特性。這種特性除了能夠進一步延緩緩釋脈沖的溶出之外(除腸溶衣產(chǎn)生的緩釋之外)，還使其與現(xiàn)有技術(shù)有顯著的區(qū)別?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)組合在一起的緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層是本發(fā)明的貢獻。
這種顯著不同的溶出效果可以視為一旦溶出開始該緩釋脈沖的溶出曲線中提升的銳度。
酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)按照常規(guī)方法，與藥學(xué)可接受賦形劑一起配制成片芯。
片芯用緩釋調(diào)節(jié)層包被，然后再施加延時控制包衣層。
這一點是根據(jù)本發(fā)明的另一方面完成，為一種施加延時控制層的新型方法，在該方法中含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為單一活性成分的片芯(包有緩釋調(diào)節(jié)層)用高粘度水溶性聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素，下文又稱為HPMC，4000 cps)分散體包被。用高粘度水溶性聚合物使得該方法在某些方面有優(yōu)勢，如當(dāng)連續(xù)噴霧時可能用高于常規(guī)溶液的濃度，并且可能用高噴霧速率，從而減少加工時間。該方法簡單、工業(yè)上易行并且比這些類型的聚合物的現(xiàn)有噴霧技術(shù)更經(jīng)濟。
避免了常見的堵塞問題，因此減少了額外添加劑如抗粘劑的需求。
該方法的另一個優(yōu)點是，在施加外腸溶衣之前，改善了酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)從具有緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層的組合的產(chǎn)品中釋放的釋放特性。
本發(fā)明的第三方面是，在延時控制層中使用了堿性高粘度水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素(后者在下文稱為HEC)。這就特別賦予了穩(wěn)定性優(yōu)點。
雙脈沖溶出可通過將腸溶包衣層包衣的緩釋脈沖片劑與腸溶包衣的速/即釋小丸劑/片劑混合(按照現(xiàn)有技術(shù)，如EP 247983、WO 9601623或WO 9601624所述)，并將其填充入膠囊或小藥囊中得到，或者將該化合物與賦形劑一起壓制成片劑，或者用其它含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為單一活性藥物(第二)速釋/溶解層包被延時包衣層，任選在第二藥物層之后，在包腸溶衣之前，包分衣層。
施加在片芯材料上的包含第二藥物部分的衣層，根據(jù)本發(fā)明其包含例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
預(yù)計可用于本發(fā)明雙脈沖實施方案的劑量范圍為2-500mg，分成速釋部分和緩釋部分的酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，適當(dāng)?shù)慕M合為如兩部分等劑量，如60mg+60mg，但是也考慮了兩部分不等的情況，如40mg+120mg。
預(yù)計可用于單一緩釋脈沖制劑實施方案，包含于最終的制劑中，其范圍為1-400mg。
該劑型能夠用于提供有效治療以下疾病的方法節(jié)段性回腸炎、急性出血、潰瘍性結(jié)腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流癥和其它上述疾病。
附圖簡述

圖1圖示了本申請中所用的一些定義。參見實施例前的“定義”部分。
圖2圖示了實施例1的實施方案的6單個單位所得出的釋放曲線圖。
圖3圖示了實施例4所得出的釋放曲線圖。
x軸上的*表示0-100％釋放率是用來考查PPI的最初劑量，而100-200％釋放率是用來考查PPI的100％的緩釋(第二)劑量。
發(fā)明詳述本發(fā)明的劑型包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為單一活性藥物。
在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，速釋脈沖中的PPI不同于緩釋脈沖中的PPI。該劑型中仍然只包含PPI作為活性藥物。
這些藥物是通式I的化合物，或其堿性鹽，其單一對映體或其單一對映體的鹽。
其中Het1為 或 Het2為 或
其中苯并咪唑部分中的N是指，被R6-R9取代的一個環(huán)碳原子任選可被替代為不具任何取代基的N原子；R1、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并選自氫、烷基和芳基烷基；R6’為氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、唑啉基和三氟烷基，或相鄰基團R6-R9形成可被進一步取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R10為氫或與R3形成亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，并選自氫、鹵素或烷基。
上述定義中的烷基、烷氧基及其部分，可以是直鏈或支鏈C1-C9-鏈，或包含環(huán)烷基，如環(huán)烷基烷基。
式I的特別有意義的化合物的實例為

本發(fā)明口服藥物制劑的優(yōu)選的化合物為奧美拉唑、其鎂鹽或(-)-奧美拉唑的鎂鹽。后者，即(-)-奧美拉唑，稱為艾美拉唑。
特別優(yōu)選的是艾美拉唑的堿性鹽，最優(yōu)選的是艾美拉唑鎂三水合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中，替那拉唑或一個其單一對映體或其堿性鹽，或替那拉唑的堿性鹽，是活性藥物。
在本發(fā)明的又一特別實施方案中，替那拉唑或一個其單一對映體或其堿性鹽，或替那拉唑的堿性鹽，在一個脈沖中是活性藥物，另一個PPI在另一個脈沖中是另一個活性藥物。
劑量預(yù)計用于本發(fā)明雙脈沖實施方案的劑量范圍為2-500mg，分成一個速釋部分和一個緩釋部分的酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其適于以相同的劑量如60mg+60mg進行組合。
本發(fā)明還提供了分成可變部分的劑量，如在一個精心設(shè)計的具體實施方案中將總劑量分成比例為20％+80％，在第二個精心設(shè)計的具體實施方案中將總劑量分成比例為30％+70％，設(shè)置在第三個精心設(shè)計的具體實施方案中將總劑量分成比例為40％+60％，也不排除速釋部分與緩釋部分之間的任何其它可能的比例。
預(yù)計包括于最終制劑中的用于本發(fā)明單緩釋脈沖實施方案的劑量范圍為1-400mg。優(yōu)選劑量為2-200mg，最優(yōu)選劑量為5-120mg。
片芯含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的片芯，根據(jù)常規(guī)方法，用活性藥物并任選與藥學(xué)可接受賦形劑一起配制成小片劑形式的芯材料，其直徑小于或等于5mm。當(dāng)小片劑不規(guī)則時，其最長軸小于或等于5mm。
可提及的芯中賦形劑包括但不限于稀釋劑/填充劑、潤滑劑/助流劑、pH調(diào)節(jié)劑、崩解劑、滲透劑、粘合劑等。
在一個本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，片芯可以是(exempt)酸性化合物。
本發(fā)明的酸性化合物是指，溶解于或懸浮于純水中的10％w/w(室溫，即約20℃)濃度的，當(dāng)用帶有玻璃電極或ISFET電極的pH測量時，pH為5或以下的化合物。
芯可以通過直接壓制活性物質(zhì)和賦形劑形成，或?qū)⒒钚晕镔|(zhì)和/或賦形劑制粒后壓制形成。
任何本領(lǐng)域已知的合適的制粒過程，如濕法制粒、干法制粒或熔融制粒等都可以使用。
需要時，可以對粉末/顆粒加以調(diào)節(jié)，使?jié)穸冉档停缭诟稍锵淠歉稍锖?或使用真空干燥。優(yōu)選干燥后的粒化的粉末/顆粒的濕度不超過2％w/w。
需要時，可以對?；念w粒加以研磨，以降低粒徑分布并得到流動性良好的粉末物質(zhì)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，?；念w粒過1.0mm口徑的篩。
待壓制成片劑的粉末/顆粒可需要在壓制之前與添加劑如潤滑劑、助流劑和崩解劑混合。
這類添加劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、滑石粉、氣凝膠二氧化硅(E.g.Aerosiland Cab-O-Sil)、羥乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Cros-Carmellose sodium)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
壓制優(yōu)選用圓形沖頭進行，但其它形狀的也不排除。本發(fā)明中，片芯被壓制成小規(guī)格，其直徑小于或等于5mm，優(yōu)選為0.5-5mm。當(dāng)小片劑不規(guī)則時，其長軸小于或等于5mm，優(yōu)選為0.5-5mm。
在本發(fā)明的一個實施方案中，片芯是圓形的，直徑范圍為0.5-3mm。
施加的合適的壓力應(yīng)使所得片芯具有所需的硬度，以進行以下的包衣操作，同時還應(yīng)具有可接受的崩解時間。
緩釋調(diào)節(jié)層施加于芯材料上并隔開含PPI片芯和延時控制層的緩釋調(diào)節(jié)層，通過在水溶性聚合物為基礎(chǔ)的衣層中加入疏水化劑和滑石粉進行疏水化。
因此，緩釋調(diào)節(jié)層包含水溶性聚合物、滑石粉和疏水化劑，疏水化劑可選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉。
緩釋調(diào)節(jié)層中的水溶性聚合物優(yōu)選固體聚合物，并且根據(jù)歐洲藥典測得的粘度低于180mPas(cps)。這類聚合物的混合物也可考慮用于本發(fā)明中。
同樣重要的是，緩釋調(diào)節(jié)層在其組合物中不包含包括具有利酸性基團如羧酸基團和磺酸基團的化合物，例如卡波姆或腸溶衣聚合物。因此，緩釋調(diào)節(jié)層不含具一個或多個酸性基團的化合物。
可用的水溶性聚合物的實例包括羥丙基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚丙二醇共聚物等。
水溶性聚合物和滑石粉的比例范圍為1∶1-1∶8(w/w)，優(yōu)選1∶2-1∶6(w/w)，最優(yōu)選1∶3-1∶4(w/w)。
水溶性聚合物疏水化化合物的比例范圍為3∶1-5∶1(w/w)，優(yōu)選3.5∶1-4.5∶1(w/w)。
當(dāng)緩釋調(diào)節(jié)層中的水溶性聚合物選擇羥丙基纖維素鈉(以下稱為HPC)時，其羥丙基含量為50-90％或更高，優(yōu)選60-81％，濃度為5％時測得的粘度低于180mPas(cps)。這類聚合物可以是Klucel LF，得自Aqualon。
考慮用在本發(fā)明這一方面的羥丙基纖維素鈉，在緩釋調(diào)節(jié)層中用作水溶性聚合物，不包括低取代度羥丙基纖維素鈉，又稱為L-HPC。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，疏水化劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉或其混合物。
在本發(fā)明的一個特定的實施方案中，水不溶性聚合物為羥丙基纖維素鈉，疏水化化合物是硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的這個實施方案中，緩釋調(diào)節(jié)層僅包含三種賦形劑羥丙基纖維素鈉、滑石粉和硬脂酸鎂，包衣過程中存留的微量的溶劑/水可以忽略不計。
在本發(fā)明的這個特定的實施方案中，HPC和滑石粉的比例范圍為1∶1-1∶8(w/w)。優(yōu)選1∶2-1∶6(w/w)，最優(yōu)選1∶3 to 1∶4(w/w)。
此外，在同一個特定實施方案中，HPC和硬脂酸鎂的比例范圍為3∶1-5∶1(w/w)，優(yōu)選3.5∶1-4.5∶1(w/w)。
在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，水不溶性聚合物為羥丙基纖維素鈉，疏水化化合物為硬脂富馬酸鈉。
延時控制層延時控制層包含高粘度水溶性聚合物如，羥丙基甲基纖維素4000作為必需組分。本文所用術(shù)語“水溶性聚合物”是指水溶性聚合物、水溶性共聚物或這類聚合物的混合物。高粘度在本發(fā)明中是指表觀粘度為100mPas(cps)-15000mPas(cps)，首選按歐洲藥典測定，次選按美國藥典測定。在兩種藥典都有該測試規(guī)定的情況下，歐洲藥典優(yōu)先。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，術(shù)語高粘度是指表觀粘度為100mPas(cps)-約5000mPas(cps)，首選按歐洲藥典測定，次選按美國藥典測定。在兩種藥典都有該測試規(guī)定的情況下，歐洲藥典優(yōu)先。
必需組分高粘度水溶性聚合物，占延時控制層的51-100％w/w，即從噴霧溶液/分散體/懸浮液中蒸去任何溶劑或分散體/懸浮液介質(zhì)后的重量比。優(yōu)選必需組分占延時控制層的70-100％w/w，更優(yōu)選占85-100％w/w。
在本發(fā)明的一個備擇實施方案中，延時控制層包含高粘度水溶性聚合物的混合物。
在本發(fā)明的另一備擇實施方案中，延時控制層包含相同類型但粘度不同的高粘度水溶性聚合物，包衣過程中存留的微量的溶劑/水可以忽略不計。
在本發(fā)明的優(yōu)選備擇實施方案中，延時控制層包含中堿性的一種或多種高粘度水溶性聚合物組分，如中堿性的HPMC或中堿性的HEC。中堿性的高粘度水溶性聚合物是指按照歐洲藥典測得的pH為7.0-9.0的性質(zhì)。該特征有利于制劑的穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的又一備擇實施方案中，延時控制層僅包含單一高粘度水溶性聚合物，即該必需組分占延時控制層的100％w/w，包衣過程中存留的微量的溶劑/水可以忽略不計。
本發(fā)明的單一聚合物是指，單一聚合物產(chǎn)物，通常含分布于平均值附近的有限范圍的聚合物鏈長。
通過測試體外溶出，選擇施加于緩釋調(diào)節(jié)層包衣的片芯的延時控制層的總量，實現(xiàn)所需的延時。
本發(fā)明劑型有一部分的PPI的延時范圍為1-10小時，優(yōu)選1-8小時，最優(yōu)選1-6。在一個備選實施方案中，本發(fā)明劑型有一部分的PPI的延時范圍為2-10小時，優(yōu)選2-8小時，最優(yōu)選2-6小時。
在另一個備選實施方案中，本發(fā)明劑型有一部分的PPI的延時范圍為4-10小時，優(yōu)選4-8小時，最優(yōu)選4-6小時。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，延遲時間可受延時控制層中水溶性聚合物的量和粘度的控制，通過提高這些變量增加延遲時間。所述技術(shù)人員還應(yīng)知道，延時過長，即長于10-12小時也不是所需的，因為制劑隨時間流逝會排出體外，并且(時間跨度)長于一天一次的治療方案的療效就有問題。本發(fā)明說明性的實例給出了一些延時控制層應(yīng)用的配方，如果需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地對其進行修改。
一組優(yōu)選的水溶性聚合物為纖維素衍生物如HPMC(羥丙基甲基纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素鈉)和其它的多糖如果膠和果膠酸鹽(如果膠酸鈣)、槐樹豆膠、西黃蓍膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、羅望子膠、他拉膠、角叉菜膠、水-溶性藻酸鹽、支鏈淀粉和合成聚合物如聚乙烯氧化物、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯共聚物(Pluronics)或其混合物。本發(fā)明所包括的HEC聚合物還包括這樣的粘度級別，即當(dāng)在1％的溶液濃度測試時滿足上述“高粘度”的特定粘度要求。這類HEC級別的非限制性實例為Natrosol 250，來自Aqualon，型號為HHX、HHR、H4R、HR、MHR、MR、KR和GR。
特別優(yōu)選的高粘度水-溶性聚合物為以下類型聚合物HPMC、聚乙烯氧化物、HEC、黃原膠、瓜爾膠或其混合物。
最優(yōu)選的高粘度水溶性聚合物為HPMC或HEC或其混合物。
延遲時間用延時控制層中所用的聚合物或混合聚合物的類型、聚合物或混合聚合物的量來調(diào)節(jié)。該層中混合聚合物組分的比例也可用于調(diào)節(jié)延遲時間。
片芯的包含第二部分PPI的任選的衣層前述具有延時控制層的片劑，如本發(fā)明一個備擇實施方案所述包衣，例如用含第二部分/劑量的活性物質(zhì)的分散體/溶液/懸浮液，與水溶性粘合劑、崩解劑和任選的表面活性劑一起噴霧。用合適的包衣設(shè)備進行包衣，獲得具有含第二部分PPI的衣層的片芯，其存在于延時控制層的頂部，當(dāng)給予最終制劑時，其給出速釋脈沖。
含第二部分PPI的衣層，除活性成分外，還包含粘合劑和任選的其它賦形劑如崩解劑和堿性pH調(diào)節(jié)化合物。
腸溶衣層和分隔衣。
在將腸溶衣層施加于包衣片劑之前，可任選包被有一層或多層水溶性或水快速崩解分衣層，分衣層中含有藥物賦形劑并任選包括堿性化合物如pH緩沖化合物。該分衣層將包衣片劑的組分與外腸溶衣層隔開。
分衣層以及其它類型的衣層，如延時控制層等，可通過包衣或包被程序在合適的設(shè)備如包衣鍋、包衣制粒機、離心制粒機或在流化床設(shè)備(包括Wurster型)中，用水和/或包衣用有機溶劑施加。作為備擇的衣層，可用粉末包衣技術(shù)包衣。
任選的分隔層所用的合適的材料是藥學(xué)可接受化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，可單用或合用。添加劑如增塑劑、著色劑、色素、充填劑、抗粘劑和抗靜電劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉、pH緩沖劑等也可包括于分衣層中。
當(dāng)任選的分衣層施加于包衣片時，其可形成各種厚度。任選包衣層的最大厚度通常受加工條件的限制。該分衣層可用作擴散屏障，并且可以用作pH緩沖帶。任選的分衣層可提高活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性和/或劑型的物理性質(zhì)。
最后，含有延時控制層和任選的分衣層的片劑，用合適的包衣技術(shù)包被一層或多層腸溶衣層。腸溶衣層材料可在水或合適的有機溶劑中破裂或溶解。就腸溶衣層而言，一種或多種以下物質(zhì)可以單用或聯(lián)用甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維酸酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、纖維素乙酸苯三酸酯、羧甲基纖維素、蟲膠或其它合適的腸溶包衣層聚合物的溶液或或分散體。
添加劑例如分散劑、著色劑、色素，其它聚合物如聚(甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘劑和抗泡沫劑等也可包括于腸溶衣層中?？商砑悠渌衔?，以增加膜厚度并降低酸性胃液擴散進入酸敏感性材料中。腸溶衣層的厚度至少約10μm，優(yōu)選超過20μm。腸溶衣的最大厚度通常受加工條件的限制。
任何施加的含聚合物的衣層，特別是腸溶衣層還可含有藥學(xué)可接受增塑劑，以獲得所需的機械性能。這類增塑劑包括但不限于甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、酞酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘油單酯、吐溫或其它增塑劑。增塑劑的量優(yōu)選根據(jù)每個配方優(yōu)化，與所選的聚合物、所選的其它添加劑和所述聚合物的用量有關(guān)。
在本發(fā)明的一個備擇實施方案中，待腸溶包衣的片劑在腸溶衣層下沒有任選的含第二藥物的衣層(當(dāng)給藥時給出速釋脈沖)，這類片劑與速釋小丸劑或片劑(具合適大小)按現(xiàn)有技術(shù)混合，并配制成膠囊或小藥囊。在這種方法中，可制備出既給出緩釋脈沖又給出速釋脈沖的最終制劑。
方法本發(fā)明的最終制劑根據(jù)第一備擇實施方案方法的原理制備I)制備包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑作為活性藥物的小片劑形式的芯材料；II)用緩釋調(diào)節(jié)層包被步驟I)的片芯；III)用含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層包被步驟II)的用緩釋調(diào)節(jié)層包被的片芯；IV)在應(yīng)用腸溶包衣層之前，用外腸溶包衣和任選的分衣層包被步驟III)的用延時控制層包被的片；和V)將步驟IV)得到的片劑產(chǎn)品與小丸劑混合在一起，配制成膠囊、小藥囊或多單位小丸劑體系片劑，所述小丸劑具有外腸溶衣層和任選的分衣層并以緩釋方式釋放PPI。
速釋小丸劑根據(jù)現(xiàn)有方法制備，即含PPI的芯材料用腸溶衣層包衣，任選的分衣層施加在芯材料和腸溶衣層之間。這些給出速釋脈沖的小丸劑在一個或多個片劑形式的本發(fā)明的一個實施方案中。
對于其它備擇的實施方案，最終制劑根據(jù)以下方法制備I)制備包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑作為活性藥物的小片劑形式的芯材料；II)用緩釋調(diào)節(jié)層包被步驟I)的片芯；III)用含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層包被步驟II)的用緩釋調(diào)節(jié)層包被的片芯；IV)用含第二PPI部分的層包被步驟III)的用延時控制層包被的片；V)用任選的分衣層任選包被步驟IV)得到的片；VI)用外腸溶包衣包被步驟V)得到的片劑產(chǎn)品；VII)任選將步驟VI)得到的腸溶包衣片劑配制成膠囊、小藥囊或多單位小丸劑體系片劑。
就兩個備擇實施方案的步驟II而言，當(dāng)包被步驟I)所得的片芯時，特別有益的是使用給出緩釋調(diào)節(jié)層的組合物，其僅包含成分羥丙基纖維素鈉、滑石粉和硬脂酸鎂，除此之外僅含有包衣過程中殘留的溶劑/分散介質(zhì)/懸浮介質(zhì)。
就兩個備擇實施方案的步驟III而言，當(dāng)包被步驟II)所得的緩釋調(diào)節(jié)層時，特別有益的是使用高粘度水溶性聚合物的分散體，其制備方法為
a)將高粘度水溶性聚合物分散于非-溶劑中；并b)添加含水液體或水，形成水化形式的分散的聚合物顆粒；應(yīng)理解，這類分散體系不可以通過首先將聚合物溶解于含水液體然后沉淀出該體系來制備。
延遲時間實施方案經(jīng)設(shè)計能延時1-10小時，優(yōu)選1-8小時，最優(yōu)選1-6小時。
備擇的實施方案經(jīng)設(shè)計能延時2-10小時，優(yōu)選2-8小時，最優(yōu)選2-6小時。
另一實施方案經(jīng)設(shè)計能延時4-10小時，優(yōu)選4-8小時，最優(yōu)選4-6小時。
最終劑型給予患者前，精心設(shè)計了本發(fā)明的劑型。其最終被設(shè)計為膠囊、小藥囊、多單位小丸劑系統(tǒng)片劑以及含速釋和緩釋脈沖的片劑。最終的劑型可包含備擇的組合在一起的片劑、其它類型的片劑和小丸劑，分別給出給出緩釋脈沖和速釋脈沖。緩釋脈沖根據(jù)本發(fā)明來自片劑。
根據(jù)本發(fā)明的“其它備擇實施方案”的方法制備的片劑，簡單的稱為片芯中有一個PPI部分，包衣層中有第二PPI部分，外層為腸溶衣的片劑，也考慮作為這類最終劑型。
精心設(shè)計了以下的組合
定義延時/延緩時間本發(fā)明是指藥物的體外溶出延遲，甚至達到小丸劑/片劑形式的腸溶包衣片芯暴露于第一溶出介質(zhì)(pH 1.2)后2小時，甚至直至進入第二溶出介質(zhì)(pH 6.8)。
延時的定義為藥物(緩釋脈沖中劑量的)釋放進入(第二)溶出介質(zhì)達到10％的時間。詳見圖1。
溶出在體外用USP II型溶出儀，槳法測定，見美國藥典XXI版，1244頁，溫度37℃，100rpm，并用300ml 0.1 N鹽酸作為第一溶出介質(zhì)，然后用1000ml磷酸緩沖液pH 6.8作為第二溶出介質(zhì)。釋放量用分光光度法檢測，在相同的波長下(302nm)，用占參照奧美拉唑樣品吸收度的百分比來確定。其它PPI的波長可調(diào)至更適當(dāng)?shù)闹?可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定)。
銳度銳度根據(jù)活性藥物(緩釋劑量的)溶出10％至溶出90％之間的時間內(nèi)的平均溶出速率評價。測定藥物釋放，測定后可繪圖評價銳度。
銳度的定義為溶出量(80％)除以溶出10-90％之間所需的時間(分鐘)(緩釋劑量的)。計算出該時間段內(nèi)作為平均速率的銳度，單位為％/分鐘(10-90)。詳見圖1。
延時階段所用的相關(guān)表述“忽略不計的釋放”，是指藥物釋放低于10％。
通過以下非限制性實施例說明本發(fā)明。
實施例實施例1.
包含11mg艾美拉唑鎂三水合物的緩釋片。
制備緩釋片的基本原理是制備含活性成分PPI的片芯，并按以下順序用衣層包被緩釋調(diào)節(jié)層→延時控制層→腸溶衣層。
片芯的基本制備方法是將活性物質(zhì)與賦形劑一起制粒，干燥并研磨所得的顆粒，將顆粒與其它的添加劑混合，壓制該混合物。
制粒賦形劑量(g)艾美拉唑鎂三水合物 450甘露糖醇 349微晶纖維素 188羥乙酸淀粉鈉 60羥丙基甲基纖維素(HPMC)6 cps60水 350將干燥成分在強力攪拌機Diosna Pharma P 1/6中攪拌兩分鐘，然后經(jīng)2.5分鐘加入水。濕聚集持續(xù)半分鐘。
所得濕團塊放在托盤上在干燥箱中于50℃干燥過夜。
將所得顆粒研磨，過孔徑1.00mm的篩。
壓制前混合成分量(g)艾美拉唑顆粒 900滑石粉 41.5微晶纖維素 51.5硬脂富馬酸鈉 20.8將顆粒和滑石粉與微晶纖維素在Kenwood攪拌機中低速混合5分鐘。然后，將硬脂富馬酸鈉加入并以同樣的速度繼續(xù)攪拌2分鐘。
壓制成片將混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機Korsch 106中壓片，沖頭為圓形內(nèi)徑4mm，壓出的片劑平均重量31mg。
施加緩釋調(diào)節(jié)層成分量(g)
芯材料艾美拉唑片 150包衣懸浮液滑石粉 33.8羥丙基纖維素(75-150cps)9.0硬脂酸鎂 2.3水 315將羥丙基纖維素溶于水。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮其中。
包衣在流化床中進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫75℃，流化氣流40Nm3/h，霧化器氣壓2.0bar，霧化器氣流2.2Nm3/h，噴霧速率8-11g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約45℃。
施加延時控制層成分量(g)芯材料包有緩釋調(diào)節(jié)層的片劑 150包衣懸浮劑羥丙基甲基纖維素4000cps*66.7羥丙基甲基纖維素6cps 9.2乙醇99.5％1125水143.3*pH按歐洲藥典測量，為7.5高粘度HPMC(4000 cps品質(zhì))粉攪拌下懸浮于乙醇(非-溶劑)。繼續(xù)攪拌HPMC 6cps的溶液，并逐漸加入水，得到低粘度的液體，其中包含75.9g HPMC(聚合物)/1344.2g低粘度液體總重量，即濃度為5.7％(w/w)。
包衣在流化床中進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫40℃，流化氣流40 Nm3/h，霧化器氣壓2.5bar，霧化器氣流2.6 Nm3/h，噴霧速率15-16g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約20℃。
施加腸溶衣層成分量(g)芯材料延時層包衣片劑150包衣懸浮液C型甲基丙烯酸共聚物， 7530％分散體滑石粉4檸檬酸三乙酯 2.3水94.5首先將檸檬酸三乙酯攪拌下溶于水中。繼續(xù)攪拌下，逐漸加入聚合物分散體，最后將滑石粉懸浮于分散體中。
包衣按前述步驟在相同的包衣設(shè)備中進行。
進口氣溫65℃，流化氣流約40Nm3/h，霧化器氣壓2.5bar，霧化器氣流2.6Nm3/h，噴霧速率6-7g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約38℃。
所得產(chǎn)物樣品進行體外溶出檢測。溶出曲線顯示于圖2。
溶出檢測在USP的II型溶出儀中用槳和固定籃進行。槳轉(zhuǎn)速為75rpm。作為溶出介質(zhì)，2小時預(yù)暴露階段中是300ml 0.1 M HCl(37℃)，隨后換成1000ml磷酸緩沖液pH 6.8(37℃)。
所釋放的艾美拉唑的量用UV光譜在302nm檢測。
一些釋放曲線(吸收值曲線)最后階段的下降，可歸因于溶出介質(zhì)中的一些降解。
所評價的延時為約5小時。
實施例2.
顯示出速釋脈沖和緩釋脈沖的艾美拉唑鎂的膠囊(40mg+11mg)。
制備雙相脈沖釋放膠囊的概括性原理是將速釋小丸劑與緩釋片劑(即具有組合在一起的分衣層和延時控制層的本發(fā)明的片劑)填充到硬質(zhì)明膠膠囊中。
即按照以下順序如實施例1所述制備緩釋片劑(本發(fā)明的延時小丸劑)→將片劑填入膠囊→用速釋小丸劑填充所得的含片劑的膠囊。
實施例3.
顯示出速釋脈沖和緩釋脈沖的艾美拉唑鎂的腸溶包衣片(10mg+11mg)。
制備緩釋和速釋片劑的概括性原理是，首先按照實施例1制備片劑，其包括含PPI的芯、緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層，然后按以下順序用衣層包被含第二PPI部分的衣層(緩釋)→分衣層→腸溶衣層。
用實施例1所述的相同的流化床對片劑包衣。操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫80℃，流化氣流約45Nm3/h，霧化器氣壓2.8bar，霧化器氣流2.8Nm3/h，噴霧速率6-11g/min。
施加含第二PPI部分的衣層；成分量(g)芯材料實施例1的延時層包被的片劑(約54mg每片)216包衣懸浮液艾美拉唑鎂三水合物 61.1吐溫80 1.2羥丙基甲基纖維素6 cps9.1
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4水373懸浮液重量 448.4繼續(xù)包衣，直到平均片重增加13mg。
施加分衣層成分量(g)芯材料上述片劑 268包衣懸浮液滑石粉49.2羥丙基纖維素鈉(75-150cps) 13.6硬脂酸鎂 3.2水480懸浮液重量 546羥丙基纖維素鈉溶于水。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮其中。
包衣在相同的設(shè)備中，按前述步驟進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫75℃，流化氣流約45Nm3/h，霧化器氣壓2.8bar，霧化器氣流2.8 Nm3/h，噴霧速率6-11g/min。
繼續(xù)包衣，直到平均片重增加12-14mg。
施加腸溶衣層；成分量(g)芯材料上述分衣片 240包衣懸浮液C型甲基丙烯酸共聚物，15630％分散體滑石粉 8.3檸檬酸三乙酯 4.8水 196
首先，在攪拌下將檸檬酸三乙酯溶于水。在繼續(xù)攪拌下，逐漸加入聚合物分散體，最后將滑石粉懸浮于分散體中。
包衣在相同的設(shè)備中，按前述步驟進行。
進口氣溫65℃，流化氣流約40Nm3/h，霧化器氣壓2.5bar，霧化器氣流2.6Nm3/h，噴霧速率6-7g/min。
繼續(xù)包衣，直到平均片重增加約16mg。
實施例4.
顯示速釋脈沖的蘭索拉唑(10mg)和緩釋艾美拉唑鎂(10mg)的緩釋片(用于隨后的腸溶包衣)。
制備該緩釋片劑的概括性原理是，首先制備具有實施例1的片芯的片劑，然后按以下順序用衣層對其包被→緩釋調(diào)節(jié)層→延時控制層→含第二PPI部分的衣層(緩釋)。
注意，本實施例的片劑不包腸溶衣。它們可隨后按照前述實施例，如實施例1包腸溶衣，得到本發(fā)明的實施方案。
施加緩釋調(diào)節(jié)衣層成分量(g)芯材料艾美拉唑片芯(按照實施例1)150包衣懸浮液滑石粉 33.8羥丙基纖維素鈉(75-150cps)9.0硬脂富馬酸鈉 2.3水 315將羥丙基纖維素鈉溶于水。然后，將滑石粉和硬脂富馬酸鈉懸浮其中。
包衣在流化床中進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫65℃，流化氣流60Nm3/h，霧化器氣壓1.5bar，霧化器氣流1.6 Nm3/h，噴霧速率8-11g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約50℃。
施加延時控制層；成分量(g)芯材料包有緩釋調(diào)節(jié)層的片劑(上述)150包衣懸浮液羥乙基纖維素250 HHX 70羥乙基纖維素PLUS 330CS7.5乙醇99.5％751水183將羥乙基纖維素攪拌下(篩分通過125μm)懸浮于乙醇(非-溶劑)。在攪拌下逐漸加入水，得到低粘度的液體，其包含77.5g羥乙基纖維素(聚合物)/1012g低粘度液體總重量，即濃度為7.7％(w/w)。
包衣在流化床中進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫42℃，流化氣流60 Nm3/h，霧化器氣壓1.5bar，霧化器氣流1.6 Nm3/h，噴霧速率11-14g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約32℃。
施加含第二PPI部分的衣層；成分量(g)芯材料延時層包衣片(上述) 150包衣懸浮液蘭索拉唑 29.4吐溫80 0.6羥丙基甲基纖維素6cps 4.4交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.1水 498
包衣在流化床中進行，操作按Wurster原理，配有液體噴嘴，其開口直徑為0.8mm。進口氣溫65℃，流化氣流60Nm3/h，霧化器氣壓1.6bar，霧化器氣流1.6Nm3/h，噴霧速率11.14g/min，產(chǎn)生的出口氣溫為約45℃。
所得產(chǎn)物的樣品進行體外溶出檢測。溶出結(jié)果列于圖3。
溶出檢測在USP II型溶出儀中用槳和固定籃進行。槳轉(zhuǎn)速為75rpm。溶出介質(zhì)是1000ml磷酸緩沖液pH 6.8(37℃)，本次樣品不預(yù)先暴露于HCl。
釋放的蘭索拉唑的量用UV-光譜在285nm(時間段0-360分鐘)檢測。釋放的艾美拉唑鎂的量UV-光譜在302nm(時間段420-1020分鐘)檢測。
所測評的延時為約10小時。
權(quán)利要求
1.一種包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為活性藥物的口服固體藥物劑型，所述劑型包含兩個PPI釋放部分以緩釋脈沖釋放PPI的片劑和以速釋脈沖釋放PPI的小丸劑，其特征在于，所述PPI被配制成小片劑形式的芯材料，并且以緩釋脈沖釋藥的片劑在芯材料上按給定次序包有以下的衣層-緩釋調(diào)節(jié)層；-含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層；-任選的分衣層；和-外腸溶包衣層；而以速釋脈沖釋放PPI的小丸劑在小丸劑形式的芯材料上包有以下的衣層-任選的分衣層；和-外腸溶包衣層。
2.一種包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為活性藥物的口服固體藥物劑型，所述劑型為具有兩個PPI釋放部分的片劑，每個片劑給出緩釋脈沖和速釋脈沖，其特征在于，所述PPI被配制成小片劑形式的芯材料，并且該片劑在芯材料上按給定次序包有以下的衣層-緩釋調(diào)節(jié)層；-含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層；-含第二部分PPI的衣層；-任選的分衣層；和-外腸溶包衣層。
3.權(quán)利要求1或2中任一項的口服藥物劑型，其特征在于最終的劑型為膠囊。
4.權(quán)利要求1或2中任一項的口服藥物劑型，其特征在于最終的劑型為小藥囊。
5.權(quán)利要求1、3或4中任一項的口服藥物劑型，其特征在于給出速釋脈沖的小丸劑為一種或多種片劑形式，并且最終的劑型包含以緩釋脈沖釋藥的片劑和以速釋脈沖釋藥的片劑。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑的堿性鹽。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑鎂。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑鎂。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的口服藥物劑型，其緩釋(第二)脈沖的延遲時間為1-10小時。
10.權(quán)利要求9的口服藥物劑型，其緩釋脈沖的延遲時間為2-8小時。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的口服藥物劑型，其中延時控制層包含高粘度水溶性聚合物作為僅有的組分，除此之外只有包衣過程中帶來的殘留物。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的口服藥物劑型，其中延時控制層中的必需組分為高粘度羥丙基甲基纖維素或高粘度羥乙基纖維素。
13.權(quán)利要求12的口服藥物劑型，其中根據(jù)歐洲藥典測得的高粘度羥丙基甲基纖維素或高粘度羥乙基纖維素的pH為7.0-9.0。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的口服藥物劑型，其中緩釋調(diào)節(jié)層包含水溶性聚合物、滑石粉和選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉的疏水化劑。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的口服藥物劑型，其中緩釋調(diào)節(jié)層僅由羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂組成，痕量的溶劑/水忽略不計。
16.一種制備權(quán)利要求1的口服藥物劑型的方法，其特征在于該方法包括以下步驟I)制備包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑作為活性藥物的小片劑形式的芯材料；II)用緩釋調(diào)節(jié)層包被步驟I)的片芯；III)用含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層包被步驟II)的用緩釋調(diào)節(jié)層包被的片芯；IV)在應(yīng)用腸溶包衣層之前，用外腸溶包衣和任選的分衣層包被步驟III)的用延時控制層包被的片；和V)將步驟IV)得到的片劑產(chǎn)品與小丸劑混合在一起，配制成膠囊、小藥囊或多單位小丸劑體系片劑，所述小丸劑具有外腸溶衣層和任選的分衣層并以緩釋方式釋放PPI。
17.一種制備權(quán)利要求2的口服藥物劑型的方法，其特征在于該方法包括以下步驟I)制備包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑作為活性藥物的小片劑形式的芯材料；II)用緩釋調(diào)節(jié)層包被步驟I)的片芯；III)用含高粘度水溶性聚合物作為必需組分的延時控制層包被步驟II)的用緩釋調(diào)節(jié)層包被的片芯；IV)用含第二PPI部分的層包被步驟III)的用延時控制層包被的片；V)用任選的分衣層任選包被步驟IV)得到的片；VI)用外腸溶包衣包被步驟V)得到的片劑產(chǎn)品；VII)任選將步驟VI)得到的腸溶包衣片劑配制成膠囊、小藥囊或多單位小丸劑體系片劑。
18.權(quán)利要求16的方法，其中步驟V)中給出速釋脈沖的小丸劑為一種或多種片劑的形式，并且所述劑型包含以緩釋脈沖釋藥的片劑和以速釋脈沖釋藥的片劑。
19.權(quán)利要求16或17的方法，其中步驟III)，即用延時控制層包被步驟II)的用緩釋調(diào)節(jié)層包被的片芯，是通過使用所述高粘度水溶性聚合物的分散體進行的，所述高粘度水溶性聚合物的分散體的制備方法為a)將高粘性水溶性聚合物分散在非溶劑中；并b)加入含水液體或水，形成水化形式的分散的聚合物顆粒。
20.權(quán)利要求16-19中任一項的方法，其中步驟II)得到的緩釋調(diào)節(jié)層僅由組分羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂組成，除此之外只有包衣過程中帶來的溶劑/分散介質(zhì)/懸浮介質(zhì)殘留物。
21.權(quán)利要求16-20中任一項的方法，其中所得的產(chǎn)品的延時范圍為1-10小時。
22.一種改善胃酸分泌抑制的方法，所述方法包括給予有需要的患者權(quán)利要求1-15中任一項限定的口服藥物劑型。
23.權(quán)利要求1-15中任一項的藥物劑型在治療胃腸道疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為單一活性藥物的口服固體藥物劑型，該劑型分兩種脈沖釋放PPI，一種是速釋，一種是緩釋。該PPI被配制成片劑形式的芯材料，其外特別包被有組合在一起從而達到有益的釋放性質(zhì)的緩釋調(diào)節(jié)層和延時控制層。所述片劑可進一步加包腸溶衣層。本申請還涉及制備該劑型的方法，以及該劑型在治療胃腸道疾病中的用途。
文檔編號A61P1/00GK101094661SQ200580045826
公開日2007年12月26日 申請日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月4日
發(fā)明者N·克萊門森, J·－E·洛弗羅思, H·薩倫, K·沃特, P·王, M·威克伯格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司