專利名稱：質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于復(fù)方藥物制劑的技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是涉及含一種質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂兩種活性成分的復(fù)方藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors)簡稱PPI，其問市開辟了新的抗消化性潰瘍藥物的作用途徑，使?jié)冇弦巡辉偈侵委熾y題，通過PPI根除Hp來預(yù)防消化性潰瘍已成為熱門的課題。
質(zhì)子泵抑制劑崛起于20世紀(jì)80年代。第1代產(chǎn)品奧美拉唑(Omeprazole)于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻斷各種受體，而是進入胃壁細胞分泌小管的高酸環(huán)境中與H+結(jié)合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)，導(dǎo)致體內(nèi)H+/K+-ATP酶活性永久被抑制，具有高度選擇性，可降低胃酸分泌，抑制了胃酸形成的最后步驟，無論對基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，阻斷胃酸形成的最終步驟，因此抑酸完全、作用強、抑制酸的時間久，對消化性潰瘍的療效較高，療程也較短，對潰瘍愈合的時間比H2受體拮抗劑快。
此后1992年，日本武田公司開發(fā)的蘭索拉唑(Lansoprazole)，為第2代質(zhì)子泵抑制劑，其構(gòu)造特征是吡啶環(huán)4位上有含氟的烷氧基。該藥的抑酸、細胞保護和促進潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時，有顯著的預(yù)防黏膜損傷發(fā)生的作用，對醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進作用，效果優(yōu)于奧美拉唑。
1995年在德國上市的泮托拉唑(Pantoprazole)，為二烷氧基吡啶結(jié)構(gòu)，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合，在胃壁細胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次硫酰胺，與膜表面的H+K+-ATP酶第5、6節(jié)段的半硫氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。其特點是對細胞色素P450依賴酶的抑制作用非常弱，對壁細胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，生物利用度較之后者提高7倍，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較之后2者穩(wěn)定。動物實驗表明三者的抑酸能力大致相似，因其具有選擇性高、療效好、低毒性的特點，因此被認(rèn)為是一個很有前途的H+/K+-ATP酶抑制劑。
1998年上市的雷貝拉唑(Rabeprazole)與奧美拉唑相比，是一個更有效的H+-K+-ATP酶及酸分泌抑制劑，對質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品，這反映了雷貝拉唑?qū)ξ副诩毎毠苡懈斓募せ钭饔茫瑖鈭蟮?，對健康志愿?4h胃內(nèi)pH的監(jiān)測，口服1次20mg，1日1次，連續(xù)4d，pH由2.15升高至5.90。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.57～3.13mg/ml，低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較強的親和作用有關(guān)。
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑單一的S型光學(xué)異構(gòu)體，于2000年獲準(zhǔn)上市。埃索美拉唑肝臟首過代謝較消旋混合物奧美拉唑少，內(nèi)在清除率較奧美拉唑低，代謝速率較R-異構(gòu)體慢，故血藥濃度較高，在血液中的停留時間更長，生物利用度較高。本品經(jīng)胃腸道迅速吸收，給藥后1～2h即可達血藥峰值。它是弱堿性藥物，在胃壁細胞分泌微管的酸性環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)變成活性成分，進而抑制H+/K+-ATP酶，抑制基礎(chǔ)的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用較奧美拉唑大60％，持續(xù)控制胃酸的作用時間更長，不良反應(yīng)則與奧美拉唑相似。
2001年上市的萊米諾拉唑(Leminoprazole)，為日本化學(xué)制藥公司開發(fā)的一種既抗胃酸又兼具保護胃黏膜的新藥，動物試驗顯示，其可提高胃凝膠層黏蛋白的的生物合成，并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并促進胃液的分泌。泰妥拉唑(Tenatoprazole)由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制。泰妥拉唑擁有咪唑并吡啶而不是苯并咪唑環(huán)，從而使消除半衰期更長和生物利用度更佳。這意味著它能更強力地控制胃酸分泌，尤其是能大幅度地減少夜間酸驟增發(fā)生和持續(xù)的時間。它的8h半衰期意味著能穩(wěn)定地抑制新合成的質(zhì)子泵，因此泰妥拉唑的安全性與穩(wěn)定性遠優(yōu)于奧美拉唑，而且其療效較奧美拉唑強7倍此外，還有一系列化合物正在進行臨床或臨床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。相信今后將為臨床提供更有效的治療消化性潰瘍藥。
鋁碳酸鎂(Hydrotalcite)為抗酸藥，其主要作用如下(1)中和胃酸1g鋁碳酸鎂可以中和27.1-27.8mmol的鹽酸，生成兩種不溶性鹽、水和二氧化碳。當(dāng)pH小于3時，本藥始起中和反應(yīng)；pH為5時，則反應(yīng)終止；pH降至3時，反應(yīng)又重新開始；故本藥可使胃液pH值維持在3-5之間，使99％的胃酸被中和，80％的胃蛋白酶失去活性。本藥抗酸作用迅速，體外制酸結(jié)果表明，1g鋁碳酸鎂14秒內(nèi)可使150ml人工胃液的pH值上升至3，明顯快于氫氧化鋁(134秒)；本藥抗酸作用溫和，作用高峰時可使胃液pH上升至4.1，而等量碳酸氫鈉則可使胃液pH達6.2，因此本藥可避免因胃內(nèi)pH值過高引起的胃酸分泌加劇；另外本藥抗酸作用持久，在相同條件下，本藥作用持續(xù)時間為碳酸氫鈉的6倍。與其它含鋁抗酸藥相比，鋁碳酸鎂可與胃酸充分反應(yīng)，其酸反應(yīng)率可達98％-100％，而氫氧化鋁的酸反應(yīng)率僅為72％。(2)吸附和結(jié)合作用本藥除有中和胃酸的作用之外，還有吸附和結(jié)合作用，可通過吸附和結(jié)合胃蛋白酶而直接抑制其活性，有利于潰瘍面的修復(fù)；本藥還能結(jié)合膽汁酸和吸附溶血磷脂酰膽堿，從而防止這些物質(zhì)對胃粘膜的損傷和破壞。(3)粘膜保護作用本藥可以刺激胃粘膜使前列腺素E2合成增加，從而增強“胃粘膜屏障”作用。此外，鋁碳酸鎂還可促使胃粘膜內(nèi)表皮生長因子釋放，增加粘液下層疏水層內(nèi)磷脂的含量，防止H+反滲所引起的胃粘膜損害。
動物實驗證明，鋁碳酸鎂對組胺、膽汁酸和鹽酸誘導(dǎo)的胃潰瘍有抑制作用；且由于本藥含有鋁、鎂兩種金屬離子，從而抵消了便秘和腹瀉的不良反應(yīng)。
鋁碳酸鎂口服之后不被胃腸道吸收。臨床研究表明，服用本藥之后，體內(nèi)無各種成分的蓄積，在服用28日(每日6g)后，血清中的鋁、鎂、鈣和其它礦物質(zhì)仍處于正常范圍中。
研究證實，鋁碳酸鎂聯(lián)合奧美拉唑與單用奧美拉唑治療相比，可使?jié)兓颊叩慕M織形態(tài)結(jié)構(gòu)恢復(fù)更好，顯著提高臨床潰瘍的愈合質(zhì)量。
鋁碳酸鎂是具有層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu)的胃黏膜保護劑，覆蓋于潰瘍部位以保護創(chuàng)面；提供HCO3-，修補黏液碳酸氫鹽屏障；促進潰瘍組織表皮生長因子(EGF)及其受體，成纖維生長因子(bFGF)及其受體的高表達。
EGF是潰瘍上皮重建的強烈促進劑，可促進潰瘍周邊正常上皮(愈合帶)細胞移行覆蓋潰瘍創(chuàng)面(早期修復(fù))，并促進上皮細胞分裂、分化、增殖，最終完成再上皮化，同時使某些低分化細胞進入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體(晚期修復(fù))。bFGF能顯著促進肉芽組織的內(nèi)皮細胞形成新生血管，對保證足夠血供、促進潰瘍愈合至關(guān)重要。鋁碳酸鎂促進EGF與bFGF的高表達，被認(rèn)為是其提高潰瘍愈合質(zhì)量的分子學(xué)機制。
研究顯示，在消化性潰瘍治療中加用鋁碳酸鎂比單用PPI更好，不僅能提高組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量，而且能更快改善上腹痛、腹脹、胃灼熱、噯氣、反酸等臨床癥狀，提示在PpI治療基礎(chǔ)上聯(lián)用具有即刻中和胃酸、吸附消除膽汁酸作用的胃黏膜保護劑——鋁碳酸鎂，對治療潰瘍有重要價值。
目前市售質(zhì)子泵抑制劑的制劑均為腸溶制劑，要至少等到胃排空后也就是制劑到達小腸時才能較慢釋放藥物，隨后藥物從小腸吸收，然后才能見效，此過程差不多要費時近3小時，因此質(zhì)子泵抑制劑的這種腸溶制劑起效很慢。
鋁碳酸鎂(Hydrotalcite)的分子式為Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O，為不溶于水的結(jié)晶性粉末，呈層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，飽和水溶液pH值8.0～10.0。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供幾種起效更快療效更好的質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑。在療效上，復(fù)方藥物的協(xié)同作用很明顯，在服用后5分鐘內(nèi)即刻見效，處方中的鋁碳酸鎂可迅速消除胃酸過多引起的諸如燒心、反酸、上腹部疼痛、胸悶、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。在理化性質(zhì)上，復(fù)方藥物也有良好的協(xié)同穩(wěn)定作用，鋁碳酸鎂的堿性特點使其在中和胃酸的同時也可以保護質(zhì)子泵抑制劑免受胃酸破壞，從而使質(zhì)子泵抑制劑可以迅速的及時的被順利吸收入血，進一步控制胃酸。這樣，質(zhì)子泵抑制劑的血藥達峰時間可以大大提前，甚至可以提前到口服后30分鐘以內(nèi)，并可24小時有效控制胃酸。這些復(fù)方藥物制劑可1日1次服用，除白日可控制胃酸外，還可有效地控制夜間胃酸。
本發(fā)明的另一目的是提供幾種質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑的制備方法，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和干混懸劑的制備方法。
本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑由原料藥、稀釋劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑組成。
本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑的處方組成及其制備方法如下1、處方組成(g/g)質(zhì)子泵抑制劑 0.2％～2％鋁碳酸鎂 10％～95％稀釋劑 0～85％矯味劑 0～60％粘合劑 0～20％潤滑劑 適量2、制備方法本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑的制備方法包括將原輔料混勻后由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括干法、濕法等。
本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑所用輔料如下稀釋劑包括微晶纖維素、粉狀纖維素、各類淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選蔗糖和甘露醇；粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、卡波姆、黃原膠等；對于干混懸劑，某些粘合劑還可用做助懸劑；矯味劑包括蔗糖、三氯蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草酸衍生物、甜菊素、糖精鈉、阿司帕坦、各種芳香劑、各種香料和香精等；潤滑劑包括硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、氫化植物油、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或鎂等。
具體實施例方式
實施例只是進行說明，并不限制發(fā)明的范圍。
實施例1 復(fù)方質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂咀嚼片的制備按照1000片的投料量舉例如下處方1規(guī)格1 規(guī)格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 200g 200g甘露醇160g 160g甜菊素15g15g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 15g15g處方2規(guī)格1 規(guī)格2蘭索拉唑 15g 30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 300g 300g甘露醇150g 150g阿司帕坦 15g 150g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 15g 15g
處方3泮托拉唑(鈉) 40g(以泮托拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g蔗糖 400g甘露醇 100g糖精鈉 15g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 15g制備工藝取質(zhì)子泵抑制劑原料藥，粉碎并過200目篩，鋁碳酸鎂和其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤濕后制粒，在40℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻壓片。
實施例2 復(fù)方質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂膠囊劑的制備按照1000粒膠囊的投料量舉例如下處方規(guī)格1 規(guī)格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 800g800g硬脂酸鎂 8g 8g制備工藝奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑原料藥，粉碎并過200目篩，與鋁碳酸鎂和硬脂酸鎂混勻，直接裝填膠囊，或用50％乙醇潤濕后制粒，在40℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，再裝填膠囊。
實施例3 復(fù)方質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂顆粒劑的制備按照1000袋顆粒劑的投料量舉例如下處方1規(guī)格1 規(guī)格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 1000g 1000g甘露醇200g 200g甜菊素15g15g草莓香精 10g10g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 8g 8g處方2規(guī)格1 規(guī)格2蘭索拉唑 15g30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g蔗糖 800g 800g甘露醇150g 150g甜菊素15g150g檸檬香精 10g10g50％乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 8g 8g
處方3泮托拉唑(鈉) 40g(以泮托拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g蔗糖 1000g甘露醇 200g甜菊素 15g橘子香精 10g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 8g制備工藝取質(zhì)子泵抑制劑原料藥，粉碎并過200目篩，鋁碳酸鎂和其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤濕后制粒，在40℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝袋，封口，包裝。
實施例4復(fù)方質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂干混懸劑的制備(1000袋的投料量)處方1規(guī)格1 規(guī)格2奧美拉唑(鈉、鎂) 20g(以奧美拉唑計) 40g(以奧美拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g 1000g黃原膠120g 120g蔗糖 800g 800g甘露醇200g 200g甜菊素15g15g草莓香精 10g10g硬脂酸鎂 8g 8g
處方2規(guī)格1 規(guī)格2蘭索拉唑 15g 30g鋁碳酸鎂 1000g 1000g羥丙甲纖維素 180g180g蔗糖 800g800g甘露醇150g150g甜菊素15g 150g草莓香精 10g 10g硬脂酸鎂 8g 8g處方3泮托拉唑(鈉) 40g(以泮托拉唑計)鋁碳酸鎂 1000g羥丙甲纖維素 180g蔗糖 800g甘露醇200g甜菊素15g草莓香精 10g硬脂酸鎂 8g制備工藝取質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的原料藥，粉碎并過200目篩，其它輔料過100目篩，將原輔料混合均勻，用50％乙醇潤濕后制粒，在40℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝袋，封口，包裝。
權(quán)利要求
1.所述復(fù)方藥物制劑由兩種活性成分組成，一種為質(zhì)子泵抑制劑，另外一種為鋁碳酸鎂。所述質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類衍生物，包括奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、萊米諾拉唑(Leminoprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)等藥物及其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和干混懸劑等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于在療效上，兩種藥物的協(xié)同作用明顯，在服用后5分鐘內(nèi)即刻見效，處方中的鋁碳酸鎂可迅速消除胃酸過多引起的諸如燒心、反酸、上腹部疼痛、胸悶、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。在理化性質(zhì)上，兩種藥物也有良好的協(xié)同穩(wěn)定作用，鋁碳酸鎂的堿性特點使其在中和胃酸的同時也保護質(zhì)子泵抑制劑免受胃酸破壞，從而使質(zhì)子泵抑制劑可以迅速的及時的被順利吸收入血，進一步控制胃酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征是由原料藥、稀釋劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑組成，其處方按重量百分比組成如下質(zhì)子泵抑制劑0.2％～2％鋁碳酸鎂10％～95％稀釋劑 0～85％矯味劑 0～60％粘合劑 0～20％潤滑劑 適量
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其制備方法如下本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑的制備方法包括將原輔料混勻后由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括干法、濕法等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于稀釋劑包括微晶纖維素、粉狀纖維素、各類淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選蔗糖和甘露醇；粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、卡波姆、黃原膠等；對于干混懸劑，某些粘合劑還可用做助懸劑；矯味劑包括蔗糖、三氯蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇、甘草酸衍生物、甜菊素、糖精鈉、阿司帕坦、各種芳香劑、各種香料和香精等；潤滑劑包括硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、氫化植物油、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或鎂等。
全文摘要
本發(fā)明提供了質(zhì)子泵抑制劑與鋁碳酸鎂的復(fù)方藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明復(fù)方藥物制劑的具體處方組成(g/g)質(zhì)子泵抑制劑0.2％～2％，鋁碳酸鎂10％～95％，稀釋劑0～85％，矯味劑0～60％，粘合劑0～20％，潤滑劑適量。制備方法將原輔料混勻后由全粉末直接壓片、裝膠囊或裝袋而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓片、裝膠囊或裝袋；制粒方法包括干法、濕法等。
文檔編號A61K9/48GK101091719SQ20071001612
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月2日
發(fā)明者陳修毅, 馮光玲, 劉增強, 李振志 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所