具有(1e,6e)-1,7-雙-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二取代的庚-1,6-二烯-3,5-二酮結(jié)構(gòu)骨 ...的制作方法
【專利說明】具有（1E，6E)H，雙-(3,二甲氧基苯基）-4,二取代 的庚-1，6-二烯-3,5-二酮結(jié)構(gòu)骨架的化合物、它們的生物 活性及其用途
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月18日提交的標(biāo)題為"Compoundswith(Substituted Phenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,BiologicalActivity,andUse Thereof(具有（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、其生物活性和用 途）"的美國專利申請序列號13/525,941的優(yōu)先權(quán)益處，其通過引用被并入本文。通過 引用也被并入本文的是：2008年1月8日提交的標(biāo)題為"Compoundswith(Substituted Phenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,BiologicalActivity,andUse Thereof(具有（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、其生物活性和用 途）"的美國專利申請序列號12/008, 124 ;2010年5月11日提交的標(biāo)題為"Compounds with(SubstitutedPhenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,Biological Activity，andUseThereof(具有（取代苯基）_丙稀醛部分的化合物、它們的衍生物、 其生物活性和用途）"的美國專利申請序列號12/800, 251 ;2007年1月8日提交的標(biāo)題 為"Compoundswith(SubstitutedPhenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives, BiologicalActivity，andUseThereof(具有（取代苯基）_丙稀醛部分的化合物、它們 的衍生物、其生物活性和用途）"的美國專利申請序列號60/879, 458,其每個通過引用以其 全部并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及具有生物活性的化合物和其藥物制劑和化妝品制劑、它們的衍生物和 使用方法，更具體地本發(fā)明包括具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物和它們的 生物活性及其用途。本發(fā)明還涉及具有（1E，6E)-1，7-雙_(3,4_二甲氧基苯基）-4,4_二 取代的庚-1，6-二烯-3, 5-二酮結(jié)構(gòu)骨架的化合物和它們的生物活性及其用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 眾所周知，某些天然產(chǎn)物可能具有治療作用，其已經(jīng)引起它們在治療和預(yù)防跨越 許多文化的人類疾病中的用途（例如，中草藥和許多其他民間醫(yī)藥）。這種治療的有效性 已經(jīng)引領(lǐng)制藥工業(yè)從這些天然產(chǎn)物尋找和分離活性化合物和開發(fā)活性成分作為治療或預(yù) 防藥物用于治療和預(yù)防各種疾病或醫(yī)療狀況。因此許多常用藥物已經(jīng)從天然產(chǎn)物開發(fā)或產(chǎn) 生。其中包括阿司匹林（乙酰水楊酸），其從柳樹的樹皮中分離；麻黃堿和偽麻黃堿，其從 中草藥麻黃中分離；和盤尼西林，其從菌類（產(chǎn)黃青霉（Pennicilliumchrysogenum))中分 離。然而，從天然產(chǎn)物分離出的化合物已知在它的天然宿主中發(fā)揮一定的生理功能（一種 或多種）；但是對于人類疾病它們的治療作用不顯而易見。在歷史上，這種療法的治療僅僅 由人類中積累的經(jīng)驗或"嘗試與失敗法（trialanderror)"而來。此外，因為這種化合物 最初不是形成用于人類，所以處于它們的天然形式的化合物對治療人類疾病在結(jié)構(gòu)以及治 療效果方面均不是最佳形式。然而，現(xiàn)今的現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)，包括分析和合成化學(xué)，連同醫(yī)藥 生物學(xué)中的進展，已經(jīng)使人們可能分解化學(xué)結(jié)構(gòu)并發(fā)現(xiàn)化合物諸如從天然產(chǎn)物中分離出來 的化合物中的"藥效團"（治療活性必不可少的核心結(jié)構(gòu)）；而且，這些新的技術(shù)允許人們基 于具有最佳或甚至更好的治療效果的藥效團的結(jié)構(gòu)合成新的化合物。
[0006] 在本發(fā)明中我們已經(jīng)證明具有單一（4-羥基-3-甲氧基-苯基）_丙烯醛部分的 化合物具有通過增強雄性激素受體（AR)蛋白的降解能減小其表達的活性。此發(fā)現(xiàn)部分 起因于我們對化合物ASC-J9 (1，7-雙-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-羥基-庚-1，4,6-三 烯-3-酮）的大量研宄，其是天然化合物姜黃素（作為姜黃植物中的主要顏料存在）的二 甲基化形式。化合物姜黃素和許多它的類似物已經(jīng)被報道具有許多體外生物活性，諸如，抗 氧化、抗炎、抗腫瘤和抗血管生成（antiangiogenesis)活性；但是姜黃素和它的類似物均 沒有被開發(fā)成治療人類疾病的治療藥物。這表明以其天然形式的姜黃素可能不是用于開發(fā) 成治療藥物的最佳分子。
[0007]先前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物ASC-J9和ASC-J15 (5-羥基-7-(4-羥基-3-甲氧基-苯 基）-4-[3- (4-羥基-3-甲氧基-苯基）-丙烯酰]-庚-4,6-二烯酸乙酯）（圖1)二者均 具有強力的前列腺癌抑制活性和抗雄性激素活性。我們已有的這兩種化合物也顯示比目前 的治療藥物羥基氟他胺（HF) -一一類廣泛用于治療人類前列腺癌的"非留體抗雄性激素" 藥物--更強力的抗前列腺癌活性。
[0008] 在大量進一步研宄ASC-J9和ASC-J15的結(jié)構(gòu)和生物活性后，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)這兩 種化合物共有的（取代苯基）_丙烯醛部分實際上是貢獻這兩種化合物的強力的抗雄性激 素/AR活性的核心結(jié)構(gòu)，而不是整個類姜黃素結(jié)構(gòu)。部分基于此發(fā)現(xiàn)，我們已經(jīng)通過化學(xué)合 成生成許多新的化合物，包括具有一個、兩個、三個或四個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合 物，以進一步支持（取代苯基）_丙烯醛部分是這些化合物的藥效團的觀念。我們的研宄的 結(jié)果能夠顯示，增加化合物結(jié)構(gòu)內(nèi)這些部分的數(shù)量可以改變或可以增加化合物的抗雄性激 素/AR活性。我們在本文中也證明了在具有單一（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物內(nèi)抗雄 性激素活性是存在的。本發(fā)明人也分析了基于具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的 我們的新化合物的新衍生物，以不僅闡明藥效團結(jié)構(gòu)而且評估抗雄性激素和抗癌活性。本 發(fā)明人在此提供的新的化合物還顯示生物活性、生物利用率、水溶性和開發(fā)治療藥物必需 的其他標(biāo)準(zhǔn)的顯著改善和優(yōu)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的生物活性化合物。因此本 發(fā)明的目的是提供具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物用作醫(yī)療狀況諸如人 類醫(yī)療狀況的治療。
[0010] 在本發(fā)明的一個方面，提供了具有至少一個（取代苯基）-丙烯醛部分的化合物， 該化合物具有根據(jù)式I的式：
【主權(quán)項】
1. 用于治療患有雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的對象的藥物組合物，其包括： 根據(jù)式VI和式VII的化合物：
其中&和R 2是單-或二-取代的基團，諸如甲氧基（-OCH 3)、羥基（-OH)或烷基磺?；?如-0S02C2H5;RJPR2可以相同或不同； 當(dāng)Z不存在時L是羰基、亞烷基、亞烯基或炔基； 2是-!1、-〇!1、取代的苯乙烯基、芳族環(huán)、環(huán)烷基、-〇?3、-(1)順31?4或-〇乂 3，其中1?3和1?4各 自是-C或雜環(huán)或雜芳基部分，或馬和R4-起形成雜環(huán)，諸如嗎啉；或當(dāng)Y不是H時，Z是 C00R，其中 R 是-H、-CH3、-CnH2n+1 (η = 2-4)或環(huán)烷基； X 是-F、-Cl 或-Br ; 當(dāng)L是亞烷基諸如-〇12和Z是-CONR 3R4、馬和R 4各自是-H和雜環(huán)或雜芳基或環(huán)烷基 如環(huán)戊基時，Y是H;或Y是短烷基（C1-3)，諸如甲基（-CH3),或-F、Cl、Br， 進一步其中所述藥物組合物治療患有所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的所述對象。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是正常 的或異常的雄性激素受體誘導(dǎo)、引起或介導(dǎo)的雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是炎
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是痤 瘡。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是脫 發(fā)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是多毛
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是創(chuàng) 傷。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是脊髓 和延髓肌萎縮（SBMA，肯尼迪?。?。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是癌
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是前 列腺癌。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是膀 胱癌。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是肝 癌。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是乳 腺癌。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是胰 腺癌。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是卵 巢癌。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中根據(jù)式VI的所述化合物包括藥學(xué)上可接 受的載體。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是人類。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是非人類。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是患者。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是不 需要的免疫應(yīng)答。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況是免 疫紊亂。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物以治療上有效的量被提 供。
23. 用于治療患有雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的對象的藥物組合物，其包括： 根據(jù)式VIII的化合物：
其中： RjPR2是單-或二-取代的基團，諸如甲氧基（-OCH3)、羥基（-OH)或烷基磺?；?，諸 如-0S02C2H5;RJPR2可以相同或不同； R3選自
R4選自 CH3、H、F 和 Cl ; η是1或2 ;以及 進一步其中所述藥物組合物治療患有所述雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的所述對象。
24. 治療患有雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的對象的方法，其包括： a) 提供對象；和 b) 將治療上有效的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物施用至所述患者。
25. 治療患有雄性激素受體相關(guān)的醫(yī)療狀況的對象的方法，其包括： a. 提供對象；和 b. 將治療上有效的量的根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物施用至所述患者。
【專利摘要】本發(fā)明包括具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、藥物和化妝品。本發(fā)明的化合物和組合物在治療或預(yù)防下列醫(yī)療狀況中有用，包括雄性激素相關(guān)狀況、雄性激素相關(guān)炎癥、創(chuàng)傷(幫助創(chuàng)傷愈合的化合物)、痤瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、紅斑痤瘡和脫發(fā)；肯尼迪病(脊髓和延髓肌萎縮或SBMA)、多谷氨酰胺介導(dǎo)的運動神經(jīng)元退化；癌癥諸如前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞(肝)癌和胰腺癌；和本文描述的其他醫(yī)療狀況。治療這種醫(yī)療狀況包括施用治療上有效量的任何公開的化合物、它們的衍生物或其藥物組合物到患有本文描述的醫(yī)療狀況的個體。
【IPC分類】A61P17-02, A01N35-02, A61K31-121
【公開號】CN104755076
【申請?zhí)枴緾N201380040213
【發(fā)明人】C·石, 史謙, 王慧康
【申請人】安德魯科技有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年6月17日
【公告號】CA2876957A1, EP2861222A1, EP2861222A4, WO2013192091A1