專利名稱：：3－苯甲?；胚嵫苌锛昂兴鼈兊乃幬锏闹谱鞣椒?br>技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的3-苯甲酰基吲哚類衍生物，該類衍生物具有睪酮5α-還原酶抑制作用，因而可有效治療和/或預(yù)防由超量生產(chǎn)二氫睪酮所誘發(fā)的疾病，如前列腺肥大或伴行性排尿疾病、男性型脫發(fā)和痤瘡(痤瘡、丘疹等)；此類化合物還具有α1-腎上腺素能受體阻斷作用，因而能夠選擇性地治療與膀胱頸通道有關(guān)的疾病以改善排尿性疾病。
背景技術(shù)：
：睪酮5α還原酶是一種可以將男性激素(雄激素)－睪酮還原成二氫睪酮的酶。人們認(rèn)為生成的二氫睪酮在前列腺肥大、男性型脫發(fā)和痤瘡(痤瘡、丘疹等)的產(chǎn)生和發(fā)展機(jī)制中起重要作用(甾類化合物生物化學(xué)雜志(J.SteroidBiochemistry)，11，609(1979)；臨床內(nèi)分泌學(xué)和新陳代謝雜志(J.ClinicalEndocrinolandMetabolism)，56，139，(1983)；和日本特許公開(Kokai)，1-139558)。已知吲哚是具有睪酮5α-還原酶抑制作用的化合物(日本特許公開(Kokai)4-244061，WO93/02050)。已知α-腎上腺素能受體參與平滑肌的收縮。近期的研究業(yè)已具體揭示出α1-腎上腺素能受體強(qiáng)有力地參與了人體膀胱頸括約肌的收縮(泌尿?qū)W雜志(J.Urol.)，134，396，(1985))。因此，人們考慮用上述受體的阻斷劑作為能夠選擇性治療排尿性疾病以及前列腺肥大伴行性尿頻的藥物。作為對(duì)α1-腎上腺素能受體具有阻斷作用的化合物，已知的有哌嗪類衍生物(WO89/12634，WO90/03972)。老年人?；嫉呐拍蚶щy癥(disurea)是由膀胱頸內(nèi)交感神經(jīng)緊張所致的尿道收縮或與前列腺肥大有關(guān)的泌尿梗阻引起，它造成排尿困難。近年來，通過聯(lián)合應(yīng)用α1-腎上腺素能受體阻斷劑和抗雄性激素藥來治療排尿困難癥。然而，從給藥時(shí)間來看并不令人滿意。所以，人們希望開發(fā)出兼具有癥狀治療功效和根治功效的藥物，癥狀治療是指通過作用于α1-腎上腺素能受體來產(chǎn)生直接作用，根治功效是指作為睪酮5α-還原酶抑制劑緩慢但根本性地起作用。雖然國際專利申請(qǐng)WO95/26955公開了兼具α1-腎上腺素能受體阻斷作用和睪酮5α-還原酶抑制作用的吲哚類衍生物，但其作用和活性須進(jìn)一步被提高。發(fā)明公開為了解決上述問題，本發(fā)明人業(yè)已進(jìn)行了認(rèn)真的研究，并已發(fā)現(xiàn)某些種類的3-苯甲?；胚嵫苌锿瑫r(shí)具有強(qiáng)的α1-腎上腺素能受體阻斷作用和強(qiáng)的睪酮5α-還原酶抑制作用。本發(fā)明是在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成。所以，本發(fā)明提供下式(I)所示的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}(其中R1代表低級(jí)烷基，n是1-5的整數(shù)；各R2和R3相同或不同并且各自獨(dú)立地代表氫原子、低級(jí)烷基或可帶有一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基；和R4代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基)。本發(fā)明還提供一種含有上述3-苯甲?；胚嵫苌?I)或其鹽作為活性組分的藥物。本發(fā)明提供含有上述3-苯甲?；胚嵫苌?I)或其鹽作為活性組分的α1-腎上腺素能受體阻斷劑和睪酮5α-還原酶抑制劑。本發(fā)明還提供一種適用于前列腺肥大、與前列腺肥大相關(guān)的排尿性疾病、脫發(fā)或痤瘡的預(yù)防性或治療性藥物，其含有上述3-苯甲?；胚嵫苌?I)或其鹽作為活性組分。本發(fā)明還提供一種含有上述3-苯甲?；胚嵫苌?I)或其鹽以及可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明提供了上述3-苯甲?；胚嵫苌?I)或其鹽作為藥物的用途。本發(fā)明提供了一種治療前列腺肥大、與前列腺肥大有關(guān)的排尿性疾病、脫發(fā)或痤瘡的方法，該方法包括以有效量的上述3-苯甲酰基吲哚衍生物(I)或其鹽給藥。實(shí)施發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明中，除非另有具體說明，術(shù)語“低級(jí)”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。所以，“低級(jí)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基和異己基。其中，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。而且，“低級(jí)烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基和異己氧基。其中，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，更優(yōu)選甲氧基和乙氧基?！胞u素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。在本發(fā)明中，術(shù)語“鹵代低級(jí)烷基”是指由一個(gè)或多個(gè)上述鹵素原子與上述低級(jí)烷基之一鍵合而成的基團(tuán)(表示成鹵代C1-C6烷基)。具體實(shí)例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、4，4，4-三氟丁基和4，4，4-三氯丁基。優(yōu)選上述烷基被1-3個(gè)鹵素原子取代。術(shù)語“可帶有一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基”是指苯基本身以及在苯環(huán)上取代有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子。具體實(shí)例包括苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、異丙基苯基、丁基苯基、異丁基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、異丙氧基苯基、丁氧基苯基、異丁氧基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、(三氟甲基)苯基、(氯甲基)苯基、(二氯甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、(2，2，2-三氟乙基)苯基、二甲基苯基、二乙基苯基、二丙基苯基、二異丙基苯基、二丁基苯基、二異丁基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、二丙氧基苯基、二異丙氧基苯基、二丁氧基苯基、二異丁氧基苯基、二氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二(三氟甲基)苯基、二(氯甲基)苯基、二(二氯甲基)苯基、二(三氯甲基)苯基、二(2，2，2-三氟乙基)苯基、三甲基苯基、三乙基苯基、三丙基苯基、三異丙基苯基、三丁基苯基、三異丁基苯基、三甲氧基苯基、三乙氧基苯基、三丙氧基苯基、三異丙氧基苯基、三丁氧基苯基、三異丁氧基苯基、三氟苯基、三氯苯基、三溴苯基、甲基氟代苯基、甲基氯代苯基和甲基溴苯基。優(yōu)選苯基的苯環(huán)上具有1-3個(gè)取代基。式(I)中優(yōu)選的R2的例子包括氫、低級(jí)烷基或苯基。優(yōu)選的R3的例子包括可具有一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基。優(yōu)選數(shù)目“n”為2-4，更優(yōu)選n等于3。本發(fā)明的化合物(I)可與酸或堿形成鹽。同酸形成鹽的例子包括無機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和乙磺酸鹽；以及與酸性氨基酸形成的鹽，如天門冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。與堿形成鹽的例子包括無機(jī)堿鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽；與堿性氨基酸形成的鹽，例如賴氨酸鹽和鳥氨酸鹽；和銨鹽。本發(fā)明包括化合物(I)的各種溶劑化物和結(jié)晶多晶形體，此外還包括本發(fā)明化合物(I)的旋光異構(gòu)體、外消旋化合物以及R-和S-立體異構(gòu)體。利用基于骨架結(jié)構(gòu)和多種取代基的特征通過不同的合成方法可以制得本發(fā)明的化合物(I)。下文將描述典型的合成方法(方法A-C)。可以通過這些方法中的任意一種和以這些方法為基礎(chǔ)的任何方法來制備本發(fā)明的化合物。[方法A]通過以下步驟(步驟A1-步驟A4)可以制得本發(fā)明的化合物。(其中各W、X、Y和Z代表鹵素原子；和R1、R2、R3、R4和n具有與上述相同的含義)。步驟A1使公開在國際專利申請(qǐng)WO95/23143中的吲哚化合物(II)與二鹵化合物(III)反應(yīng)，由此得到鹵化物(IV)。該反應(yīng)適宜在不影響該反應(yīng)的溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在堿的存在下進(jìn)行。所述堿例如可以是堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀和碳酸鈉；三烷基胺，如三乙胺和二異丙基乙基胺；和吡啶類，如吡啶、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。對(duì)反應(yīng)溫度沒有具體限制，該反應(yīng)可以在冷卻或加熱、室溫或溫?zé)釛l件下進(jìn)行。在二鹵化合物(II)由X和Y表示的兩個(gè)鹵素原子中，優(yōu)選X的反應(yīng)性高于Y的反應(yīng)性。步驟A2使鹵化物(IV)與苯基哌嗪衍生物(V)反應(yīng)，由此得到化合物(VI)。該反應(yīng)可在與步驟A1中所采用的相同的條件下進(jìn)行。當(dāng)鹵化物(IV)中的Y是氯原子時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)加入碘化鉀。步驟A3將化合物(VI)與烷基鹵(VII)反應(yīng)，由此得到酯(IX)。該反應(yīng)以類似于步驟A1的方式進(jìn)行。當(dāng)制備以其中R4不是氫原子的酯(IX)作為目標(biāo)化合物時(shí)，按照步驟A1的方法、將由化合物(VI)和烷基鹵(VII)反應(yīng)制得的化合物與烷基鹵化物(VIII)進(jìn)一步反應(yīng)，由此得到目標(biāo)產(chǎn)物酯(IX)。步驟A4將酯(IX)水解從而得到本發(fā)明的化合物(I)。該反應(yīng)通常是在甲醇、乙醇、四氫呋喃或含有水和上述有機(jī)溶劑的混合溶劑中、于堿存在的條件下進(jìn)行；所述堿例如是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；及堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀。該反應(yīng)可以在室溫、溫?zé)峄蚣訜釛l件下進(jìn)行。此外，通過常規(guī)方法可以將本發(fā)明的化合物(I)轉(zhuǎn)化為各種鹽。[方法B]作為其中R2為氫原子的化合物(I)，本發(fā)明的化合物(Ia)可以通過下列步驟(步驟B1-步驟B2)、由方法A制得的化合物(VI)制備。(其中R1、R3、R4和n具有上述含義)。步驟B1用醛衍生物(X)將方法A的步驟A2中所制得的化合物(VI)還原烷基化，得到烷氨基苯衍生物(XI)。該反應(yīng)通常是在還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下進(jìn)行，或在氫氣氛中和催化劑如炭載鈀的存在下進(jìn)行。只要不影響反應(yīng)，任何溶劑均可被采用，優(yōu)選溶劑的例子包括水、醇、乙酸及其混合物。對(duì)該反應(yīng)沒有具體的限制，可以在冷卻或加熱、室溫或溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。當(dāng)合成是以其中R4不是H的烷氨基苯衍生物(XI)作為目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)，按照步驟A1的方法，將由化合物(VI)和醛衍生物(X)制得的化合物與烷基鹵化物(VIII)進(jìn)一步反應(yīng)，由此得到目標(biāo)烷氨基苯衍生物(XI)。步驟B2水解烷氨基苯衍生物(XI)，得到本發(fā)明的化合物(Ia)；即，其中R2是氫原子的本發(fā)明式(I)化合物。該反應(yīng)是以類似于步驟A4的方式進(jìn)行。此外，通過常規(guī)方法可以將化合物(Ia)轉(zhuǎn)化為各種鹽。[方法C]作為其中R2和R4同時(shí)為氫原子且R3是可以帶有取代基的苯基的本發(fā)明化合物(I)，化合物(Ib)可以通過下列步驟(步驟C1-步驟C4)制得(其中R5代表可以帶有取代基的苯基；和R1、X、Y和n具有與上述相同的含義)。步驟C1利用苯甲醛衍生物(XII)將吲哚化合物(II)(公開在國際專利申請(qǐng)WO95/23143中)還原烷基化，制成芐基苯基胺衍生物(XIII)。該反應(yīng)以類似于步驟B1的方式進(jìn)行。步驟C2使芐基苯基胺衍生物(XIII)與二鹵化合物(III)反應(yīng)，由此得到鹵代化合物(XIV)。該反應(yīng)是以類似于步驟A1的方式進(jìn)行。步驟C3。將鹵代化合物(XIV)與苯基哌嗪衍生物(V)反應(yīng)，由此得到丁酸乙酯化合物(XV)。該反應(yīng)是以類似于步驟A2的方式進(jìn)行。步驟C4將丁酸乙酯化合物(XV)水解，由此得到化合物(Ib)；即，其中R2和R4同時(shí)為氫原子且R3為可帶有取代基的苯基的本發(fā)明化合物(I)。該反應(yīng)是以類似于步驟A4的方式進(jìn)行。此外，通過常規(guī)方式可將化合物(Ib)轉(zhuǎn)化為任何種類的鹽。如下所述，所制得的本發(fā)明式(I)化合物具有優(yōu)異的α1腎上腺素能受體阻斷作用和突出的睪酮5α-還原酶抑制劑作用以及高度的安全性。所以，本發(fā)明化合物適合作為預(yù)防性或治療性藥物用于諸如前列腺肥大、前列腺肥大伴行性疾病(如排尿性疾病)、男性型脫發(fā)和痤瘡(如痤瘡、丘疹等)的疾病?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物(I)與可藥用載體和輔料一起配制成口服給藥制劑。為了制備口服給藥的藥劑，將所述化合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌希纱酥瞥善瑒?、粉劑、顆粒劑或膠囊。添加劑的例子包括賦形劑，如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素；粘合劑，如纖維素衍生物、阿拉伯膠和明膠；崩解劑，如羧甲基纖維素鈣；和潤滑劑，如滑石和硬脂酸鎂。采用包衣基質(zhì)材料如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或甲基丙烯酸酯共聚物可以將上述固體藥物制成腸溶藥劑。為了制備非腸道給藥的藥劑，將所述化合物與添加劑如水、乙醇、甘油和常規(guī)表面活性劑混合，由此制得注射劑；或與栓劑基質(zhì)混合，由此得到栓劑。劑量可取決于年齡、體重和疾病癥狀；治療效果；以及給藥的方式和時(shí)間。一般情況下，所述化合物經(jīng)口給藥的劑量是1-2000mg/天，優(yōu)選10-300mg/天，每天分1-3次給藥。實(shí)施例下文本發(fā)明將通過下列實(shí)施例加以說明，這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。除非另外具體說明，實(shí)施例中的MS數(shù)據(jù)得自快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)。實(shí)施例1(方法C)4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽步驟1將4-[3-(4-氨基-3-羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(5.0g)懸浮在含有甲醇(50ml)和水(5ml)的混合溶劑中，向該懸浮液中加入4-乙基苯甲醛(3.66g)和氰基硼氫化鈉(1.80g)。在約5分鐘內(nèi)再向混合物中滴加乙酸(2.5ml)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向所得反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。所得結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到5.39g4-{3-[4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-羥基苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯，該化合物為黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)133-134℃(分解)MS(m/z)485(MH+)IR(KBr)cm-13400，1709，1601NMR(CDCl3)δ1.15～1.30(m，6H)，2.17(quint，2H)，2.29(t，2H)，2.64(q，2H)，4.09(q，2H)，4.20(t，2H)，4.40(s，2H)，4.90～5.30(br，1H)，6.53(d，1H)，7.18(d，2H)，7.24～7.44(m，6H)，7.62(s，1H)，7.86(d，1H)，8.30～8.60(m，2H)步驟2將4-{3-[4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-羥基苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯(39.3g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，向該溶液內(nèi)加入碳酸鉀(22.4g)和氯溴丙烷(24ml)。在室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物傾入水中，再加入乙酸乙酯提取。依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌所形成的有機(jī)層并干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到44.8g4-{3-[3-氯丙氧基-4-(4-乙基苯基)甲基氨基苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯，該化合物為黃色油狀物。MS(m/z)562(MH+)IR(CHCl3)cm-13450，1730，1595NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.25(t，3H)，2.13～2.36(m，6H)，2.66(q，2H)，3.72(t，2H)，4.10(q，2H)，4.21～4.31(m，4H)，4.43(d，2H)，5.03(t，1H)，6.59(d，1H)，7.08～7.50(m，9H)，7.60(s，1H)，8.31～8.37(m，1H)步驟3將4-{3-[3-氯丙氧基-4-(4-乙基苯基)甲基氨基苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯(44.5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(230ml)中，向該溶液內(nèi)加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(36.2g)、碘化鉀(52.5g)和三乙胺(46ml)。在90℃下將所得混合物攪拌1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并傾入乙酸乙酯(230ml)中，加入1N鹽酸(460ml)。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用90％乙醇重結(jié)晶，得到42.6g4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基]吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽，該化合物為無色結(jié)晶。熔點(diǎn)178-179℃MS(m/z)717(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13308，1732，1590NMR(CDCl3)δ1.15～1.30(m，6H)，2.19(quint，2H)，2.31(t，2H)，2.45～2.70(m，4H)，2.90～3.35(m，4H)，3.40～3.70(m，6H)，3.86(s，3H)，4.08(q，2H)，4.15～4.30(m，4H)，4.47(brs，2H)，5.67(brs，1H)，6.55(d，1H)，6.80～7.50(m，13H)，7.61(s，1H)，8.25～8.30(m，1H)，12.77(brs，1H)步驟4將4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽(40.8g)溶解在四氫呋喃(200ml)中，向該溶液中加入甲醇(200ml)和氫氧化鉀(11.3g)。將所得混合物回流1.5小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物且在減壓下濃縮。加入水(1.2L)稀釋殘所得余物，將所得溶液傾入1N鹽酸(400ml)中，由此沉淀出結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶。用水洗滌收集到的結(jié)晶，干燥并用95％乙醇重結(jié)晶，得到33.8g4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸鹽鹽酸鹽，該化合物為淺黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)152-155℃。MS(m/z)689(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13297，1710，1589NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，2.03(quint，2H)，2.18～2.42(m，4H)，2.56(q，2H)，2.90～3.70(m，13H)，4.20～4.40(m，4H)，4.47(d，2H)，6.44～6.65(m，2H)，6.85～7.08(m，4H)，7.12～7.42(m，8H)，7.60(d，1H)，8.03(s，1H)，8.18～8.26(m，1H)，11.00～12.50(br，2H)實(shí)施例2(方法A)4-{3-{4-二苯基甲氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽步驟1將4-[3-(4-氨基-3-羥基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(30g)懸浮在丙酮(390ml)中，向該懸浮液內(nèi)加入碳酸鉀(23.8g)和氯溴丙烷(24ml)。在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。減壓下濃縮濾液。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到22.8g4-{3-[4-氨基-3-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯，該化合物為無色棱晶。熔點(diǎn)93-95℃MS(m/z)443(MH+)IR(KBr)cm-13450，3322，1725，1624NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.15～2.40(m，6H)，3.75(t，2H)，4.10(q，2H)，4.19(s，2H)，4.20～4.30(m，4H)，6.72(d，1H)，7.25～7.48(m，5H)，7.61(s，1H)，8.30～8.39(m，1H)步驟2將4-{3-[4-氨基-3-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠吲哚-1-基}丁酸乙酯(22.8g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(115ml)中，向該溶液內(nèi)加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(12.9g)、碘化鉀(17.1g)和碳酸鉀(17.8g)。在90℃下將所得混合物攪拌1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯(200ml)稀釋。依次用水和飽和鹽水洗滌形成的有機(jī)層并干燥。減壓下濃縮該溶液。向所得殘余物中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)溶液(28ml)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。將收集的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到27.4g4-{3-{4-氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽，該化合物為黃色晶體。熔點(diǎn)130-135℃(分解)MS(m/z)599(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13432，1726，1620NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，1.99～2.15(m，2H)，2.22～2.40(m，4H)，3.06～3.34(m，4H)，3.42～3.73(m，6H)，3.81(s，3H)，3.96(q，2H)，4.20～4.44(m，4H)，6.87～7.10(m，4H)，7.22～7.39(m，3H)，7.39～7.49(m，2H)，7.65(d，1H)，8.11(s，1H)，8.26(d，1H)，11.20(brs，1H)步驟3將4-{3-{4-氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽(2.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向該溶液內(nèi)加入二苯基甲基氯(1.2ml)和碳酸鉀(1.3g)。將混合物在90℃下攪拌5小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。依次用水和飽和鹽水洗滌所得混合物，干燥，減壓蒸餾。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到1.13g4-{3-{4-二苯基甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯，該化合物為淺黃色的油狀物。MS(m/z)765(MH+)IR(KBr)cm-13400，1730，1595NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.97～2.33(m，6H)，2.50～2.67(m，6H)，3.00～3.12(m，4H)，3.87(s，3H)，4.08(q，2H)，4.17～4.27(m，4H)，5.27(d，1H)，5.61(d，1H)，6.40(d，1H)，6.83～7.03(m，4H)，7.24～7.42(m，14H)，7.46(d，1H)，7.56(s，1H)，8.31～8.38(m，1H)步驟4重復(fù)實(shí)施例1步驟4的方法，但用4-{3-{4-二苯基甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基]吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽代替4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽，由此制得4-{3-{4-二苯基甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。MS(m/z)737(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13410，1723，1595NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.09(m，2H)，2.18～2.31(m，4H)，2.90～3.70(m，11H)，3.80(s，3H)，4.20～4.34(m，4H)，5.67(d，1H)，5.85(d，1H)，6.59(d，1H)，6.89～7.06(m，4H)，7.19～7.52(m，14H)，7.61(d，1H)，8.02(s，1H)，8.21(d，1H)，10.00～11.00(br，1H)實(shí)施例3(方法B)4-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基氨基]苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽步驟1將4-{3-{4-氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽(2.0g)懸浮在含有甲醇(18ml)和水(2ml)的混合溶劑中，向該懸浮液中加入4-三氟甲基苯甲醛(1.64g)和氰基硼氫化鈉(0.62g)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿提取該混合物。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥且在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)純化，在純化的殘余物內(nèi)加入1N鹽酸。用氯仿提取該混合物。用鹽水洗滌氯仿層，干燥并在減壓下蒸發(fā)。在所得殘余物中加入乙醇重結(jié)晶。由此得到1.53g4-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基氨基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽，該化合物為白色晶體。熔點(diǎn)215-218℃(分解)MS(m/z)757(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13287，1736，1593NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.19(q，2H)，2.30(t，2H)，2.45～2.63(m，2H)，3.00～3.22(m，2H)，3.25～3.40(m，2H)，3.45～3.57(m，4H)，3.60～3.63(m，2H)，3.86(s，3H)，4.07(q，2H)，4.15～4.30(m，4H)，4.60(s，2H)，6.35(brs，1H)，6.38(d，1H)，6.85～6.98(m，3H)，7.00～7.12(m，1H)，7.20～7.46(m，5H)，7.47～7.65(m，5H)，8.28～8.37(m，1H)，12.57(brs，1H)步驟2重復(fù)實(shí)施例1步驟4的方法，但用4-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基氨基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽代替4-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽，由此得到4-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基氨基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)145-148℃(分解)MS(m/z)729(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13291，1717，1592NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.10(m，2H)，2.24(t，2H)，2.35(brs，2H)，3.03～3.72(m，10H)，3.80(s，3H)，4.18～4.27(m，2H)，4.30(t，2H)，4.62(brs，2H)，6.44(d，1H)，6.71(brs，1H)，6.85～7.07(m，4H)，7.18～7.40(m，4H)，7.56～7.67(m，3H)，7.72(d，2H)，8.02(s，1H)，8.21(d，1H)，10.90(brs，1H)，12.15(brs，1H)實(shí)施例4-26選擇適當(dāng)?shù)钠鹗挤磻?yīng)物并按照實(shí)施例1-3所述的任一方法進(jìn)行反應(yīng)，可以得到實(shí)施例4-26的化合物。實(shí)施例44-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸。熔點(diǎn)137-138℃。MS(m/z)689(MH+)IR(KBr)cm-13422，1592NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，1.93～2.15(m，4H)，2.17～2.27(m，2H)，2.57(q，2H)，2.60～3.20(m，10H)，3.77(s，3H)，4.17(t，2H)，4.29(t，2H)，4.43(d，2H)，6.30(t，1H)，6.49(d，1H)，6.79～7.01(m，4H)，7.10～7.40(m，9H)，7.59(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19(d，1H)實(shí)施例54-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-芐基氨基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀。MS(m/z)699(MH+)IR(KBr)cm-11593，1571NMR(CD3OD)δ2.03～2.26(m，6H)，2.51～2.72(m，6H)，3.00～3.09(m，4H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，4.29(t，2H)，4.49(s，2H)，6.64(d，1H)，6.83～7.02(m，4H)，7.17～7.46(m，9H)，7.55(d，1H)，7.86(s，1H)，8.19(d，1H)實(shí)施例64-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-二芐基氨基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀。MS(m/z)789(MH+)IR(KBr)cm-11588，1569NMR(CD3OD)δ1.98～2.23(m，6H)，2.50～2.67(m，6H)，3.01(brs，4H)，3.84(s，3H)，4.24(t，2H)，4.29(t，2H)，4.44(s，4H)，6.83～7.03(m，5H)，7.16～7.43(m，14H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.92(s，1H)，8.24(d，1H)實(shí)施例74-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-(4-甲基苯基)甲基氨基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鉀。MS(m/z)713(MH+)IR(KBr)cm-11593，1571NMR(DMSO-d6)δ1.84～2.08(m，6H)，2.26(s，3H)，2.45～2.64(m，6H)，2.94(brs，6H)，3.76(s，3H)，4.15(t，2H)，4.25(t，2H)，4.41(d，2H)，6.20(t，1H)，6.48(d，1H)，6.78～6.98(m，4H)，7.08～7.38(m，8H)，7.61(d，1H)，7.95(s，1H)，8.18(d，1H)實(shí)施例84-{3-{4-[(4-甲基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸。熔點(diǎn)128-130℃。MS(m/z)689(MH+)IR(KBr)cm-13389，1595NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，1.97～2.07(m，6H)，2.25(s，3H)，2.49～2.55(m，6H)，2.96(brs，4H)，3.79(q，2H)，4.14～4.25(m，4H)，4.40(s，2H)，6.23(br，1H)，6.48(d，1H)，6.80～6.87(m，4H)，7.10～7.36(m，8H)，7.60(d，1H)，7.96(s，1H)，8.20(d，1H)實(shí)施例94-{3-{4-[N-(4-甲基苯基)甲基-N-甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸。MS(m/z)689(MH+)IR(KBr)cm-11508，1242NMR(DMSO-d6)δ1.89～2.00(m，6H)，2.28(s，3H)，2.39～2.41(m，6H)，2.70(s，3H)，2.89(br，4H)，3.76(s，3H)，4.11～4.30(m，4H)，4.35(s，2H)，6.80～6.95(m，5H)，7.12～7.66(m，9H)，8.04(s，1H)，8.22～8.25(m，1H)實(shí)施例104-{3-{3-{3-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-乙基苯基)甲基氨基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸。熔點(diǎn)134-137℃。MS(m/z)703(MH+)IR(KBr)cm-13368，1595，1572NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，1.35(t，3H)，1.98～2.25(m，6H)，2.57(q，2H)，2.60～3.80(br，10H)，4.02(q，2H)，4.18(br，2H)，4.29(br，2H)，4.43(d，2H)，6.35(br，1H)，6.49(d，1H)，6.82～6.96(m，4H)，7.13～7.37(m，8H)，7.59(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19(d，1H)實(shí)施例114-{3-{4-[(4-乙基苯基)甲基氨基]-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。MS(m/z)675(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13430，1720，1593NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，2.02(quint，2H)，2.24(t，2H)，2.56(q，2H)，3.00～3.90(m，15H)，4.30(t，2H)，4.38～4.50(m，4H)，6.50(d，1H)，6.87～7.05(m，4H)，7.12～7.43(m，8H)，7.60(d，1H)，8.02(s，1H)，8.21(dd，1H)，10.80～12.00(br，1H)實(shí)施例124-{3-{4-[(4-乙基苯基)甲基氨基]-3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。MS(m/z)703(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13410，1720，1593NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.81～2.08(m，6H)，2.23(t，2H)，2.56(q，2H)，2.80～4.00(m，14H)，4.10～4.19(m，2H)，4.29(t，2H)，4.44(d，2H)，6.29(t，1H)，6.50(d，1H)，6.85～7.04(m，4H)，7.13～7.39(m，8H)，7.60(d，1H)，7.99(s，1H)，8.20(dd，1H)實(shí)施例134-{3-{4-[(4-乙基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)170-183℃(分解)MS(m/z)717(MH+-2HCl)IR(KBr)cm-13306，1707，1592NMR(DMSO-d6)δ1.02(t，3H)，1.16(t，3H)，1.77(sext，2H)，2.01(quint，2H)，2.17～2.30(m，4H)，2.57(q，2H)，2.80～3.80(m，12H)，3.94(t，2H)，4.21(t，2H)，4.30(t，2H)，4.45(d，2H)，6.36(t，1H)，6.50(d，1H)，6.84～7.02(m，4H)，7.12～7.40(m，8H)，7.59(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19(dd，1H)，9.50～10.50(br，1H)實(shí)施例144-{3-{4-[(4-乙基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-異丙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸二鹽酸鹽。熔點(diǎn)190-194℃(分解)MS(m/z)717(MH+-2HCl)IR(KBr)cm-13308，1707，1590NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，1.28(s，3H)，1.30(s，3H)，2.01(quintl2H)，2.18～2.35(m，4H)，2.57(q，2H)，2.90～3.80(m，11H)，4.21(t，2H)，4.30(t，2H)，4.45(d，2H)，4.63(t，1H)，6.41(t，1H)，6.49(d，1H)，6.85～7.02(m，4H)，7.13～7.40(m，8H)，7.60(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20(dd，1H)，9.80～10.50(br，1H)，11.50～12.60(br，1H)實(shí)施例154-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(1-苯基)乙氨基]苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。MS(m/z)675(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13372，1592NMR(DMSO-d6)δ1.55(d，3H)，1.94～2.26(m，6H)，2.60～3.10(m，11H)，3.77(s，3H)，4.14～4.32(m，5H)，4.60～4.75(m，1H)，5.63(d，1H)，6.43(d，1H)，6.83～7.00(m，4H)，7.18～7.47(m，9H)，7.58(d，1H)，7.97(s，1H)8.19(d，1H)實(shí)施例164-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(2-甲基苯基)甲氨基]苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)121-126℃(分解)MS(m/z)675(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13325，1701，1588NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.10(m，2H)，2.24(t，2H)，2.25～2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，3.00～3.70(m，10H)，3.79(s，3H)，4.24(t，2H)，4.31(t，2H)，4.46(d，2H)，6.35(t，1H)，6.42(d，1H)，6.85～7.40(m，12H)，7.61(d，1H)，8.02(s，1H)，8.21(d，1H)，10.85(brs，1H)，12.15(brs，1H)實(shí)施例174-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(3-甲基苯基)甲基氨基]苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)172-173℃(分解)MS(m/z)675(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13347，1732，1593NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.10(m，2H)，2.18～2.30(m，7H)，3.00～3.70(m，10H)，3.80(s，3H)，4.22(t，2H)，4.30(t，2H)，4.46(d，2H)，6.43～6.55(m，2H)，6.80～7.10(m，5H)，7.13～7.40(m，7H)，7.60(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20(d，1H)，10.80(brs，1H)，12.15(brs，1H)實(shí)施例184-{3-{4-[(2，4-二甲基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)128-130℃(分解)MS(m/z)689(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13355，1721，1590NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.10(m，2H)，2.15～2.37(m，10H)，3.00～3.65(m，10H)，3.79(s，3H)，4.17～4.27(m，2H)，4.31(t，2H)，4.41(d，2H)，6.24(brs，1H)，6.41(d，1H)，6.87～7.14(m，7H)，7.18～7.41(m，4H)，7.61(d，1H))8.02(s，1H)，8.21(d，1H)，10.50～11.00(br，1H)，11.70～12.20(br，1H)實(shí)施例194-{3-{3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基氨基]苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)120-127℃(分解)MS(m/z)703(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13450，1734，1593，1518NMR(CDCl3)δ2.15～2.50(m，15H)，2.90～3.75(m，10H)，3.86(s，3H)，4.18(t，2H)，4.25～4.35(m，4H)，6.83～7.00(m，6H)，7.01～7.12(m，1H)，7.25～7.41(m，4H)，7.69(dd，1H)，7.73(s，1H)，8.43～8.52(m，1H)實(shí)施例204-{3-{4-(4-乙基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鉀。MS(m/z)727(MH+)IR(KBr)cm-13432，1591NMR(CD3OD)δ1.21(t，3H)，2.05～2.25(m，6H)，2.61(q，2H)，2.75～2.93(m，6H)，3.00～3.20(m，4H)，3.85(s，3H)，4.19～4.38(m，4H)，4.46(s，2H)，6.60(d，1H)，6.83～7.05(m，4H)，7.12～7.33(m，6H)，7.35～7.45(m，2H)，7.55(d，1H)，7.89(s，1H)，8.13(d，1H)實(shí)施例214-{3-{4-[(4-異丙基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)133-140℃(分解)MS(m/z)703(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13301，1734，1592NMR(CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.13～2.34(m，4H)，2.35～2.53(m，2H)，2.89(sept，1H)，3.00～3.70(m，10H)，3.85(s，3H)，4.17(t，2H)，4.24(t，2H)，4.40(s，2H)，5.20～5.60(br，1H)，6.65(d，1H)，6.85～6.95(m，3H)，7.00～7.11(m，1H)，7.17～7.41(m，8H)，7.54(dd，1H)，7.66(s，1H)，8.38～8.46(m，1H)實(shí)施例224-{3-{4-[(4-異丁基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)133-138℃(分解)MS(m/z)717(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13299，1707，1592NMR(DMSO-d6)δ0.84(d，6H)，1.70～1.90(m，1H)，1.95～2.10(m，2H)，2.16～2.45(m，6H)，3.00～3.70(m，10H)，3.80(s，3H)，4.15～4，25(m，2H)，4.30(t，2H)，4.47(d，2H)，6.45～6.54(m，2H)，6.87～7.41(m，12H)，7.60(d，1H)，8.02(s，1H)，8.20(d，1H)，10.77(brs，1H)，12.17(brs，1H)實(shí)施例234-{3-{4-[(4-氯苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)140-148℃(分解)MS(m/z)695(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13301，1707，1592NMR(DMSO-d6)δ2.02(quint，2H)，2.24(t，2H)，2.32(brs，2H)，3.00～3.70(m，10H)，3.80(s，3H)，4.22(t，2H)，4.31(t，2H)，4.50(d，2H)，6.45(d，1H)，6.61(t，1H)，6.88～7.10(m，4H)，7.18～7.48(m，8H)，7.60(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20(dd，1H)實(shí)施例244-{3-{4-[(4-溴苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)138-144℃(分解)MS(m/z)739(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13293，1707，1592NMR(DMSO-d6)δ1.94～2.10(m，2H)，2.16～2.38(m，4H)，2.90～3.75(m，10H)，3.80(s，3H)，4.15～4.25(m，2H)，4.30(t，2H)，4.47(d，2H)，6.44(d，1H)，6.59(t，1H)，6.87～7.08(m，4H)，7.18～7.41(m，6H)，7.50～7.65(m，3H)，8.01(s，1H)，8.20(d，1H)，10.60～11.00(br，1H)，11.90～12.30(br，1H)實(shí)施例254-{3-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-3-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)123-130℃(分解)MS(m/z)691(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13300，1725，1592NMR(DMSO-d6)δ1.95～2.10(m，2H)，2.17～2.37(m，4H)，2.90～3.70(m，10H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.14～4.25(m，2H)，4.30(t，2H)，4.42(d，2H)，6.40～6.54(m，2H)，6.87～7.08(m，6H)，7.17～7.40(m，6H)，7.60(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20(d，1H)，10.50～10.90(br，1H)，11.90～12.40(br，1H)實(shí)施例264-{3-{3-[(4-乙基苯基)甲基氨基]-4-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲?；鶀吲哚-1-基}丁酸鹽酸鹽。熔點(diǎn)120-122℃MS(m/z)689(MH+-HCl)IR(KBr)cm-13415，1719，1586NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.03～2.17(m，2H)，2.19～2.30(m，2H)，2.30～2.44(m，2H)，2.59(q，2H)，3.00～3.50(m，10H)，3.85(s，3H)，4.02～4.21(m，4H)，4.38(s，2H)，6.75(d，1H)，6.83～6.95(m，3H)，7.00～7.19(m，5H)，7.23～7.40(m，5H)，7.46(s，1H)，8.36～8.45(m，1H)實(shí)施例1-26所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如表1-4所示。表1表2表3表4作用試驗(yàn)＜α1-腎上腺素能受體阻斷作用將兔子放血處死，從每只兔子的下泌尿道系統(tǒng)分離出尿道和前列腺。制備其橫平滑肌條。將肌肉條懸浮在37℃的Krebs溶液中，該溶液內(nèi)含有已通入95％O2和5％CO2氣體的器官浸漬液。在1g靜息張力的作用下，用帶有筆式熱敏記錄儀(RECTIHORIZ8K，NihonDenkiSan’ei)的等長傳感器(TB-651T，NiHonKoden)記錄肌肉的等長收縮。將平滑肌條放置60分鐘以達(dá)到平衡，以一定濃度的苯福林(10-5M)引起收縮。用營養(yǎng)液洗滌器官浸漬液。此后，以60分鐘的時(shí)間間隔重復(fù)上述過程，直至收縮反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定。隨后，將苯福林以累加方式(10-7-3×10-4M)給藥，從而得出劑量-(收縮)反應(yīng)的曲線。將平滑肌條洗滌且靜置60分鐘后，將該肌條用試驗(yàn)藥物的溶液(即，含有試驗(yàn)藥物的DMSO溶液；10-7-10-5M)處理30分鐘，由此得到對(duì)苯福林的劑量-反應(yīng)曲線。營養(yǎng)溶液組成如下NaCl118.4mM，KCl4.7mM，MgCl21.2mM，CaCl22.5mM，NaHCO325.0mM，葡萄糖1.1mM，KH2PO41.2mM。在所有情況中，在給藥前10分鐘給予10-5M普萘洛爾(β-腎上腺素拮抗劑)。由PA2的計(jì)算值評(píng)定出各個(gè)試驗(yàn)藥物的效力，也就是α1-腎上腺素能受體阻斷作用(拮抗劑摩爾濃度的對(duì)數(shù)倒數(shù)；當(dāng)該濃度的拮抗劑存在時(shí)，需要兩倍于激動(dòng)劑濃度才能夠產(chǎn)生等效于無拮抗劑存在時(shí)的作用)。所得結(jié)果如表5所示。表5α1-腎上腺素能受體阻斷作用</tables>試驗(yàn)實(shí)施例2<睪酮5α-還原酶抑制作用>用乙醚麻醉雄性Wistar大鼠(9-10周齡)。沿各大鼠腹部正中切開，取出前列腺。將分離出的前列腺稱重，在3個(gè)組織體積的且含有0.25M蔗糖的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.2)中均化。用紗布過濾所得勻漿且在3,000rpm下離心10分鐘。再將顆粒狀物懸浮在上述緩沖液中，用所得懸浮液作為核心部分。將前列腺的核心部分(0.1ml)、5mMNADPH(0.1ml)和試驗(yàn)藥物的溶液(含有試驗(yàn)藥物的DMSO溶液；0.01ml)加入到50mMTris-HCl緩沖液(pH7.0；0.78ml)中。在上述溶液內(nèi)加入150μM[4-14C]-睪酮(0.01ml)以引發(fā)反應(yīng)；使反應(yīng)混合物在37℃下保溫60分鐘。保溫后，加入乙酸乙酯(4ml)中止反應(yīng)，同時(shí)提取該反應(yīng)混合物。用氮將提取液(3ml)蒸發(fā)至于。向其中加入乙酸乙酯(40μl)，取10μl上樣到硅膠薄層板上，用乙酸乙酯和環(huán)己烷(1∶1)的混合溶劑展開。展開后，令平板放射自顯影，并且將與睪酮、二氫睪酮以及其他代謝物相對(duì)應(yīng)的(顯影)斑點(diǎn)刮下。在液體閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)斑點(diǎn)的放射性計(jì)數(shù)?？梢詮目偟姆派湫院?α-代謝物的放射性得到反應(yīng)比例。由對(duì)照溶劑的反應(yīng)比例和加入化合物后所得的反應(yīng)比例計(jì)算出代表試驗(yàn)化合物抑制作用的IC50。其結(jié)果如表6所示。表6睪酮5α-還原酶抑制作用><毒性試驗(yàn)>本試驗(yàn)采用多組ICR小鼠(CharlesRicer，4-5周齡)，各組由10只小鼠組成。將各實(shí)施例的化合物懸浮在10％阿拉伯膠中。懸浮液以100mg/kg的劑量通過腹膜內(nèi)的方式對(duì)小鼠給藥。在7天內(nèi)觀察小鼠。在此劑量下沒有出現(xiàn)傷亡。制劑實(shí)施例1將實(shí)施例1的化合物(20g)、乳糖(315g)、玉米淀粉(125g)和結(jié)晶纖維素(25g)混合均勻。向其中加入7.5％羥丙基纖維素水溶液(200ml)。用裝備有直徑為0.5目篩的擠出機(jī)將所得混合物制粒。迅速將由此制得的顆粒用球形造粒機(jī)制成圓形并且干燥，得到顆粒劑。制劑實(shí)施例2采用流化床制粒機(jī)將制劑實(shí)施例1中的顆粒用組成如下的薄膜包衣液(1.9kg)包覆，得到腸溶顆粒劑。包衣液的組成鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(5.0％)、硬脂酸(0.25％)、二氯甲烷(50.0％)和乙醇(44.75％)。制劑實(shí)施例3將實(shí)施例17的化合物(20g)、乳糖(100g)、玉米淀粉(36g)、結(jié)晶纖維素(30g)、羧甲基纖維素鈣(10g)和硬脂酸鎂(4g)混合均勻。利用杵徑為7.5mm的單沖桿壓片機(jī)使所得混合物成形為片劑，每片200mg。制劑實(shí)施例4將實(shí)施例3制得的片劑用具有以下組成的包衣液噴霧涂層，得到腸溶膜包衣片劑，每片覆蓋有10mg包衣。包衣液的組成鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(8.0％)、maibaset(0.4％)、二氯甲烷(50.0％)、白蜂蠟(0.1％)和異丙醇(41.5％)。實(shí)施例5將實(shí)施例17的化合物(20g)、聚山梨酯80(20g)和中鏈脂肪酸甘油三酯(1780g)混合且完全溶解。隨后，通過旋轉(zhuǎn)法、用軟膠囊的包衣液將所得溶液制成軟膠囊劑(每片膠囊含有200mg所述溶液)，所述包衣液是由明膠(100份)、稠甘油(30份)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(0.4份)和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(0.2份)組成。制劑實(shí)施例6實(shí)施例22的化合物100mg乙酸鈉2mg乙酸(調(diào)至pH5.8)適量蒸餾水余量總量10mg/瓶通過常規(guī)方法加工上述組分，得到注射劑。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物(I)兼具有強(qiáng)的α1-腎上腺素能受體阻斷作用和強(qiáng)的睪酮5α-還原酶抑制作用，由此適合用作疾病的治療劑和/或預(yù)防劑；所述疾病例如可以是前列腺肥大或伴行性排尿疾病，男性型脫發(fā)和痤瘡(痤瘡，丘疹等)。權(quán)利要求1.一種下式(I)表示的3-苯甲酰基吲哚衍生物或其鹽(其中R1代表低級(jí)烷基，n是1-5的整數(shù)；各R2和R3相同或不同并且各自獨(dú)立地代表氫原子、低級(jí)烷基或可帶有一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基；和R4代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基)。2.權(quán)利要求1所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}，其中R2是氫原子、低級(jí)烷基或苯基，和R3是可具有一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基。3.一種藥物，其中含有如權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}作為活性組分。4.一種睪酮5α-還原酶抑制劑，其中含有如權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}作為活性組分。5.一種α1-腎上腺素能受體阻斷劑，其中含有如權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲酰基吲哚衍生物或其鹽作為活性組分。6.適用于前列腺肥大、與前列腺肥大有關(guān)的排尿疾病、脫發(fā)或痤瘡的預(yù)防性或治療性藥物，其中含有如權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}作為活性組分。7.一種藥物組合物，其中含有如權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}作為活性組分，以及可藥用載體。8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物作為前列腺肥大、與前列腺肥大有關(guān)的排尿疾病、脫發(fā)或痤瘡的預(yù)防性或治療性藥物的用途。9.權(quán)利要求1或2所述的3-苯甲?；胚嵫苌锘蚱潲}作為藥物的用途。10.一種治療前列腺肥大、與前列腺肥大有關(guān)的排尿疾病、脫發(fā)或痤瘡的方法，該方法包括以有效量的權(quán)利要求1或2所述3-苯甲?；胚嵫苌锝o藥。全文摘要本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)代表的3－苯甲酰基吲哚衍生物:其中R文檔編號(hào)A61P43/00GK1264365SQ98807302公開日2000年8月23日申請(qǐng)日期1998年7月15日優(yōu)先權(quán)日1997年7月18日發(fā)明者佐藤浩樹,武井峰男,近澤淳,福田陽一,永野英一申請(qǐng)人:澤里新藥工業(yè)株式會(huì)社