專利名稱：作為催產(chǎn)素拮抗劑的取代的二酮哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對催產(chǎn)素受體具有有效的和選擇性的拮抗作用的新的二酮哌嗪衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的應(yīng)用。
激素催產(chǎn)素是有效的子宮收縮劑并用于誘導或增強分娩。子宮催產(chǎn)素受體的密度在妊娠期間也顯著增加＞100倍并且在分娩時(預(yù)產(chǎn)期前和期間)達到高峰。
預(yù)產(chǎn)期前生產(chǎn)/分娩(在24至37周之間)導致大約60％的嬰兒死亡率/發(fā)病率，因此抑制催產(chǎn)素的子宮作用的化合物例如催產(chǎn)素拮抗劑應(yīng)該對預(yù)產(chǎn)期前分娩的預(yù)防或控制有用。
國際專利申請WO 99/47549公開了作為果糖1，6-二磷酸酯(FBPase)抑制劑的包括3-芐基-2，5-二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。
國際專利申請WO 03/053443公開了一類二酮哌嗪衍生物，其顯示出作為催產(chǎn)素受體選擇性拮抗劑的特別有用的活性水平。式(A)代表本文描述的一類優(yōu)選的化合物 這樣的化合物包括下述那些其中R1為2-茚滿基，R2為C3-4烷基，R3為任選取代的6，5稠合的二環(huán)，例如1H-吲唑-5-基，其通過環(huán)上的碳原子連接到分子的其它部分，R4代表基團NR5R6，其中R5和R6每個代表烷基，例如甲基，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成3至7員飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)可包含選自氧的另外的雜原子。
國際專利申請WO 2005/000840公開了式(B)二酮哌嗪衍生物。
其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為2-甲基-1，3-唑-4-基以及R4和R5與它們連接的氮原子一起代表嗎啉代(morpholino)。
目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新的顯示出特別有益的藥物代謝動力學特征的選擇性催產(chǎn)素受體拮抗劑。
因此，本發(fā)明提供至少一個選自式(I)化合物的化學實體(entity)及其藥學上可接受的衍生物 其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氫。
或者，本發(fā)明提供至少一個選自式(IA)化合物的化學實體及其藥學上可接受的衍生物 其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氫或甲基。
應(yīng)當理解式(I)和式(IA)化合物在連接有基團R1、R2和R3的不對稱碳原子上具有所描述的絕對立體化學，即在這些位置上的立體化學總是為(R)。然而，也應(yīng)當理解盡管這樣的化合物基本上沒有在各R1、R2和R3位置上的(S)-差向異構(gòu)體，但是每個差向異構(gòu)體可以以少量存在，例如可存在1％或更少的(S)-差向異構(gòu)體。
也應(yīng)當理解，基團R2包含不對稱碳原子，本發(fā)明包括其(R)-和(S)-差向異構(gòu)體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2為(1S)-1-甲基丙基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2為(1R)-1-甲基丙基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5代表氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R5代表甲基。
本發(fā)明的一個實施方案為在實施例1中特別描述其制備的化合物。本發(fā)明的另一個實施方案為在實施例1和2中特別描述其制備的化合物。
在一個方面，在本發(fā)明中有用的化學實體可以是選自下述的至少一個化學實體(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，和(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，及其藥學上可接受的衍生物。
如本文使用的術(shù)語“藥學上可接受的”指適于藥學應(yīng)用的化合物。適于在藥學中使用的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物是其中抗衡離子或相關(guān)溶劑為藥學上可接受的那些。然而，具有非藥學上可接受的抗衡離子或相關(guān)溶劑的鹽和溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如，在本發(fā)明其它化合物和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物制備中使用的中間體。
如本文使用的術(shù)語“藥學上可接受的衍生物”指本發(fā)明化合物的任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，例如酯，當將其給予受體時，能(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘基。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠識別這些衍生物，而不需要過度的實驗。然而，參考Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，5thEdition，Vol 1Principles and Practice的教導，其在此引入作為參考，教導了這些衍生物。在一方面，藥學上可接受的衍生物為鹽、溶劑化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一方面，藥學上可接受的衍生物為鹽、溶劑化物和酯。在一方面，藥學上可接受的衍生物為藥學上可接受的鹽。在進一步的方面，藥學上可接受的衍生物為溶劑化物和酯。在另一方面，藥學上可接受的衍生物為溶劑化物。
本發(fā)明化合物的適宜生理學可接受的鹽包括與生理學可接受的無機酸或有機酸形成的酸加成鹽。這樣的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸。
本發(fā)明還涉及式(I)或式(IA)化合物的溶劑化物，例如水合物或與藥學上可接受的溶劑的溶劑化物，所述溶劑包括，但不限于醇類例如乙醇、異丙醇，丙酮，醚，酯，例如乙酸乙酯。
本發(fā)明的化合物也可與其它治療劑組合(combination)使用。因此，在另一個方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物與其他治療劑的組合。
當本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物與第二種有效地抗相同疾病狀態(tài)的治療劑組合使用時，每種化合物的劑量可以不同于化合物單獨使用時的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道適宜的劑量。應(yīng)當理解，在治療中需要使用的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨所治療疾病的性質(zhì)和患者的年齡和病癥而變，并且將最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)確定。本發(fā)明的化合物可與抗分挽劑或預(yù)防性藥物組合使用。這些包括，但不限于β-激動劑，例如特布他林或利托君，鈣通道阻滯劑例如硝苯地平(nifedepine)，非甾體抗炎藥例如吲哚美辛，鎂鹽例如硫酸鎂，其它催產(chǎn)素拮抗劑例如阿托西班，和黃體酮激動劑及制劑。此外，本發(fā)明的化合物可與下述物質(zhì)組合使用antenatalsteroids，包括倍他米松和地塞米松，前體維生素(prenatal vitamins)，特別是葉酸補充劑(folate supplement)，抗生素，包括但不限于氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸鹽、甲硝唑、克林霉素和抗焦慮劑。
在一方面，上述組合可以藥物制劑的形式存在，因而，包括上述定義的組合與藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面。這樣的組合的各個成分可以按任何常規(guī)途徑順序或同時以分開的或組合的藥物制劑給藥。
當順序給藥時，本發(fā)明的化合物或第二種治療劑可首先給藥。當同時給藥時，該組合可以以相同或不同的藥物組合物給藥。
當在相同制劑中組合時，應(yīng)當理解這兩種化合物必須是穩(wěn)定的，且彼此以及和制劑的其它組分之間是可相容的。當分開配制時，它們可以以任意方便的制劑提供，方便地以如本領(lǐng)域?qū)@種化合物已知的方式提供。
式(I)和式(IA)化合物對大鼠和人子宮上的催產(chǎn)素受體有高親和力，這可使用常規(guī)方法確定。例如，對大鼠子宮上催產(chǎn)素受體的親和力可通過Pettibone等人在Drug Development Research 30.129-142(1993)中的方法確定。本發(fā)明化合物也顯示出對CHO細胞的人重組體催產(chǎn)素受體的高親和力，這可使用Wyatt等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001(11)p1301-1305中描述的方法方便地證實。
本發(fā)明的化合物顯示出有利的藥物代謝動力學特征，包括良好的生物利用度和低固有清除率。在一個方面，本發(fā)明的化合物顯示出良好的效能和低固有清除率。在另一方面，本發(fā)明的化合物顯示出低固有清除率。
因此，本發(fā)明的化合物在治療或預(yù)防通過催產(chǎn)素作用介導的疾病和/或病癥中是有用的。這種疾病和/或病癥的實例包括預(yù)產(chǎn)期前分娩、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位和良性前列腺增生癥(prostatic hyperplasia)。
所述化合物也可用于推遲在擇期的剖腹產(chǎn)術(shù)或轉(zhuǎn)移患者至三級護理中心之前的分娩、治療性功能障礙(男性和女性)特別是早泄，肥胖癥，進食障礙疾患，充血性心力衰竭，動脈壓過高，肝硬化，腎炎或高眼壓，強迫觀念與行為疾病和神經(jīng)精神病(neuropsychiatric disorders)。本發(fā)明的化合物也可用于提高動物例如農(nóng)場牲畜的生育率。
因此，本發(fā)明提供了至少一個選自式(I)或式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物的化學實體，其用于治療尤其是用于人或獸醫(yī)的治療，并特別地作為拮抗催產(chǎn)素受體上催產(chǎn)素作用的藥物使用。
本發(fā)明也提供了至少一個選自式(I)或式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物的化學實體在制備用于拮抗催產(chǎn)素受體上催產(chǎn)素作用的藥物中的用途。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明也提供了拮抗催產(chǎn)素受體上催產(chǎn)素作用的方法，包括給藥需要它的患者拮抗量的至少一種選自式(I)或式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物的化學實體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，本文中涉及的治療延伸到對確診疾病或癥狀的預(yù)防及治療。
應(yīng)當進一步理解的是，本發(fā)明化合物用于治療的需要量可根據(jù)接受治療病癥的性質(zhì)、給藥途徑和患者的年齡和狀態(tài)而改變，并最終由主治醫(yī)師慎重考慮。然而，一般而言，用于成人治療的劑量將一般在每天2至1000mg范圍內(nèi)，這取決于給藥途徑。
因此，對于腸胃外給藥而言，每日劑量將典型地為每天2至50mg，在一方面為每天5至25mg。對于口服給藥而言，每日劑量將典型地為每天10至1000mg，例如每天50至500mg。
所需劑量可存在于單劑量中或以每隔適當間隔給藥的分份劑量中，例如每天2、3、4或更多個分劑量。
雖然本發(fā)明的化合物在治療用途中可能以原料化學藥而被使用，但是優(yōu)選使活性成分作為藥物制劑存在。
因此，本發(fā)明進一步提供了一種藥物制劑，其包含至少一個選自式(I)或式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物的化學實體，與一種或多種其藥學上可接受的載體一起，以及任選地其它治療和/或預(yù)防成分。該載體在與制劑的其它成分相容及對其接受者無害這一意義上必須是“可接受的”。
本發(fā)明的組合物包括那些尤其配制成口服、含服、腸胃外、吸入或吹入、植入、陰道或直腸給藥形式的組合物。
用于口服給藥的片劑和膠囊可含有常規(guī)賦形劑例如，粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉的粘膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、蔗糖、微晶纖維素，玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉，或濕潤劑例如十二烷基硫酸鈉。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法包衣。口服液體制劑可為例如水性或油性混懸劑、溶液乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或作為干燥產(chǎn)品而存在，其在使用前與水或其它適宜載體配制(constitution)。這種液體制劑可包含常規(guī)添加劑例如助懸劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，如杏仁油、分餾(fractionated)椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；增溶劑例如表面活性劑如聚山梨醇酯或其它試劑例如環(huán)糊精；及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血酸。也可將該組合物制成栓劑，例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯。
用于含服(buccal)給藥的組合物可為用常規(guī)方法制備的片劑或錠劑的形式。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可被制成用于腸胃外的注射或連續(xù)輸注給藥形式。注射制劑可以在安瓿中以單位劑量形式存在，或與添加的防腐劑在多劑量容器中存在。該組合物可為例如在油或水性載體中的懸浮液、溶液、或乳劑的形式，并可含有配制制劑(formulatory agents)例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，在使用前與適合的載體，例如無菌、無熱原的水配制。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可包含0.1-99％的活性成分，片劑和膠囊方便地為1-50％，液體制劑為3-50％。
本發(fā)明化合物的有利的藥物代謝動力學特征易于使用用于測定生物活性化合物藥物代謝動力學特征的常規(guī)方法來確定。
本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的衍生物可通過下文描述的方法制備，所述方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。在下述說明中，除非另有說明，所述基團如上述本發(fā)明化合物的定義。
因此，式(I)或式(IA)化合物可通過在用于由羧酸或其活性衍生物和胺制備酰胺的標準條件下，使羧酸(II)或其活性衍生物與胺HNR4R5反應(yīng)制備得到， 其中，在羧酸(II)中，R1、R2和R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義，且R3處的手性為R或S或其混合物，在胺HNR4R5中，R4和R5具有式(I)和式(IA)中定義的含義。
應(yīng)當理解，由上述反應(yīng)得到的式(I)或式(IA)化合物的非對映體混合物可使用本領(lǐng)域眾所周知的標準拆分技術(shù)分離，例如柱色譜法。
因此，式(I)或式(IA)的酰胺可通過下述方法制備在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中，任選地在叔胺例如三乙胺的存在下，將式(II)的羧酸用活化劑例如BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽)、BOP-Cl(雙(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride))、草酰氯或1，1’-羰基二咪唑處理，并然后使由此形成的反應(yīng)產(chǎn)物，即式(II)化合物的活性衍生物與胺HNR4R5反應(yīng)。
另外，式(I)或式(IA)的酰胺可通過在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，使由羧酸(II)衍生的混合酸酐與胺HNR4R5反應(yīng)來制備。方便地，所述反應(yīng)在低溫下進行，例如在25℃至-90℃，更方便地在約-78℃。
混合酸酐可方便地通過在非質(zhì)子溶劑例如乙酸乙酯中，在叔有機堿例如三烷基胺如三乙胺存在下，并在低溫例如25℃至-90℃，方便地在約-78℃下，使式(II)的羧酸與適宜的?；壤缧挛祯Ｂ确磻?yīng)來制備。
式(I)或式(IA)的化合物也可通過下述方法制備在適宜的溶劑例如二氯甲烷中，使其中R1、R2和R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義，且R6為2-羥基苯基的式(III)化合物與1，1’-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，然后使如此形成的產(chǎn)物與胺HNR4R5反應(yīng)。
式(II)化合物可以由其中R6為2-羥基苯基的式(III)化合物通過與1，1’-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑在適宜的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，然后使如此形成的產(chǎn)物與含水丙酮反應(yīng)而制備。
其中R6為2-羥基苯基的式(III)化合物可通過使用氫氣和鈀催化劑，由其中R6為2-芐氧基苯基的相應(yīng)的式(III)化合物氫解來制備。
其中R6為2-芐氧基苯基的式(III)化合物可通過在溶劑如二烷中，由其中R1、R2和R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義、R6為2-芐氧基苯基、R7為叔-丁氧羰基和R8為C1-6烷基的式(IV)化合物與鹽酸反應(yīng)，隨后用堿如三乙胺的甲醇溶液處理。
式(IV)化合物可通過下述方法制備在三乙胺存在下，且在溶劑例如三氟乙醇中，使氨基酯鹽酸化物(V)與其中R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義的醛R3CHO(VI)反應(yīng)，
在式(V)中，R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義，且R8為C1-6烷基；然后，在溶劑例如三氟乙醇中，使得到的產(chǎn)物與其中R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義、且R7為叔-丁氧羰基或芐氧羰基的式(VII)化合物和其中R6為2-芐氧基苯基的異氰化物CNR6(VIII)反應(yīng)。
其中R6為2-芐氧基苯基的式(III)化合物可按下述方法制備在二烷中，使其中R1、R2和R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義、R6為2-芐氧基苯基和R7為叔丁氧羰基的式(IV)化合物與鹽酸反應(yīng)，然后在溶劑例如二氯甲烷中與三乙胺反應(yīng)。
其中R7為叔-丁氧羰基的式(IV)化合物可通過上述途徑，使用其中R7為叔-丁氧羰基的式(VII)化合物來制備。
R2取代基為1-甲基丙基，和其中R2為1-甲基丙基的具有(S)或(R)構(gòu)型的式(I)和式(IA)化合物可以通過由其中R2基團具有所需的(S)或(R)構(gòu)型的氨基酯鹽酸化物(V)開始來制備。
其中R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義、且R8為C1-6烷基的氨基酯鹽酸化物(V)可通過Schmidt，U；Kroner，M；Griesser，H.Synthesis(1989)，(11)，832-5中的方法，由相應(yīng)的市售氨基酸D-別異亮氨酸或D-異亮氨酸制備。
其中R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義的醛R3CHO(VI)可通過V.Auwers；Lange；Chem.Ber.；55；1922；1141，1157中所述的方法，由市售的其中R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義的溴代化合物R3Br制備。或者，醛R3CHO(VI)可通過Halley，F(xiàn)rank；Sava，Xavier.Synthesis of 5-cyanoindazoleand 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles.Synthetic Communications(1997)，27(7)，1199-1207中所述的方法，由市售的其中R3具有式(I)和式(IA)中定義的含義的腈化合物R3CN制備。
其中R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義、且R7為叔丁氧羰基的氨基酸衍生物(VII)為市售獲得的；其中R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義、且R7為芐氧羰基的氨基酸衍生物(VII)可在溶劑例如二烷的水溶液中，通過用N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺和三乙胺處理相應(yīng)的市售氨基酸(R)-R1CH(NH2)CO2H(IX)制備，其中R1具有式(I)和式(IA)中定義的含義。
異氰化物CNR6(VIII)可根據(jù)文獻方法制備(Obrecht，Roland；Herrmann，Rudolf；Ugi，Ivar，Synthesis，1985，4，400-402)。
式(I)和式(IA)化合物的酸加成鹽可通過常規(guī)方法制備，例如通過將化合物在適宜溶劑例如二氯甲烷或丙酮中的溶液用適宜無機或有機酸的溶液處理來制備。
下述實施例用于闡述本發(fā)明的實施方案，而不對其構(gòu)成限制。
試驗縮寫DIBAL-二異丁基氯化鋁命名法所有的中間體和實施例使用ISISDraw中的ACD Name Pro 6.02來命名。
一般性純化和分析方法分析HPLC是在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上進行的，用0.1％HCO2H和0.01M醋酸銨的水溶液(溶劑A)，和0.05％HCO2H和5％水的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，使用洗脫梯度1，0-0.7分鐘0％B，0.7-4.2分鐘0％-100％B，4.2-5.3分鐘100％B，5.3-5.5分鐘0％B，或者洗脫梯度2，0-0.7分鐘0％B，0.7-4.2分鐘0％-100％B，4.2-4.6分鐘100％B，4.6-4.8分鐘0％B，流速為3ml/分鐘。保留時間(Rt)為按分鐘計。用Waters ZQ 2000質(zhì)譜儀記錄質(zhì)譜(MS)，采用電噴霧正[ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子離子]或電噴霧負[ES-ve，得到(M-H)-分子離子]模式。使用四甲基硅烷作為外標，使用Bruker DPX 400MHz波譜儀記錄1H NMR譜。
使用二氧化硅柱(cartridges)純化指使用Presearch提供的有Redisep柱的CombiflashCompanionTM進行的色譜。疏水玻璃料(frit)是指由Whatman出售的過濾管。SPE(固相萃取)涉及使用International Sorbent Technology Ltd出售的柱。TLC(薄層色譜)涉及使用Merck出售的涂敷有硅膠60F254的TLC板。
中間體1(方法A)1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(carbaldehyde)在氮氣下，將2.0M正丁基氯化鎂的四氫呋喃溶液(3.05ml)加入到甲苯(20ml)中，并冷卻至-10℃。向其中加入1.6M的正丁基鋰的己烷溶液(7.63ml)，1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃。向其中加入5-溴-1-甲基-1H-吲唑1(2.35g)的四氫呋喃(10ml)溶液，并將反應(yīng)混合物溫熱至-10℃。1小時后，加入二甲基甲酰胺(5ml)，并將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌1小時。將該反應(yīng)使用2N鹽酸(20ml)終止，并將該反應(yīng)溫熱至室溫。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化，并然后使用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。將有機相用碳酸氫鈉溶液(2×100ml)、并然后用10％氯化鋰的水溶液(2×100ml)、并然后用鹽水洗。將有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。將殘余物加于二氧化硅Redisep柱(120g)上，并用10-30％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫。合并所需的級分(fractions)，并真空蒸發(fā)，得到白色固體的1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(1.43g，80％)。
HPLC Rt＝2.2分鐘(梯度1)；m/z[M+H]+＝161(梯度1)中間體1(方法B)1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛 在氮氣下在-70℃下，用大約20分鐘的時間向1-甲基-1H-吲唑-5-腈2(7g)的無水甲苯(300ml)溶液中滴加1.5M的DIBAL的甲苯溶液(59.4ml)。使反應(yīng)混合物溫熱至-60℃，并在此溫度下攪拌4小時，除去冷卻浴，并然后通過滴加乙酸(30ml)(小心氣體的放出)來終止。加入水(240ml)，并將混合物劇烈攪拌30分鐘，并然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。將有機相用水(100ml)并然后用鹽水(100ml)洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到淡黃色固體的1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(6.8g，95％)，其在所有方面都與由上述的5-溴-1-甲基-1H-吲唑得到的1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛相一致。
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙酰胺將1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(中間體1)(1.66g)和D-別異亮氨酸甲酯鹽酸化物(1.88g)溶于2，2，2-三氟代乙醇(30ml)和甲醇(30ml)中。向其中加入三乙胺(1.44ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫下在N2下攪拌3.5小時。將(2R)-2，3-二氫-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(3.01g)和2-[(苯基甲基)氧基]苯基異氰化物(2.16g)加入到反應(yīng)混合物中，并將溶液在室溫下靜置3天。真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于4N氯化氫的二烷溶液中(20ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，并與甲醇x3共蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(70ml)中。向其中加入三乙胺(6ml)，同時將燒瓶放置在干冰上。將反應(yīng)混合物在室溫下靜置20小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物由甲醇(x1)和二氯甲烷(x1)濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分離。將有機相用碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，并將殘余物加于二氧化硅柱(120g)上。將其用30-70％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫。合并所需的級分，并真空蒸發(fā)，得到黃色固體的2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙酰胺(4.15g，62％)。
HPLC Rt＝3.62，3.66分鐘(梯度1)；m/z[M+H]+＝656。
中間體3(方法A)
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺將2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙酰胺(中間體2)(0.20g)溶于乙醇(20ml)中，并在披鈀木炭(濕的10％Pd，50mg)上氫化20小時。過濾除去催化劑，并用乙醇/二氯甲烷(1∶1 v/v)洗。將合并的洗出液和濾液真空蒸發(fā)，得到白色固體的2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(0.19g，100％)。
中間體3(方法A)2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺將2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙酰胺(3.5g)溶于乙醇(200ml)中，并在披鈀木炭(濕的10％Pd，350mg)上氫化5小時。過濾除去催化劑，洗滌，并真空濃縮濾液。將此殘余物在Redisep二氧化硅柱(120g)上純化，用50-90％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到白色固體的2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(1.54g)。
HPLC Rt＝3.3分鐘(梯度1)；m/z[M+H]+＝566。
中間體3(方法B)
2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基))-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺將N-[(2R)-2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-({[(苯基甲基)氧基]-羰基}氨基)乙酰基]-N-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-2-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}氨基)乙基]-D-別異亮氨酸甲酯(中間體4)(22.6g，27.5mmol)溶于乙醇(750mL)和乙酸(70mL)中，并將混合物在室溫下在1大氣壓H2下通過10％鈀碳(Degussa型)(7.75g，用水1∶1w∶w潤濕)氫化3.5小時。過濾反應(yīng)混合物，然后減壓蒸發(fā)，并將殘余物分配于二氯甲烷(400ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(400ml，小心CO2)中。將有機相通過疏水玻璃料分離，并減壓蒸發(fā)，得到一對非對映體的標題化合物(15g)。
HPLC Rt＝3.27分鐘(梯度2)；m/z[M+H]+＝566 N-[(2R)-2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-N-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-2-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}氨基)乙基]-D-別異亮氨酸甲酯將1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(5.78g，34mmol))和(D)-別異亮氨酸甲酯鹽酸化物(6.17g，34mmol)在2，2，2-三氟代乙醇(100mL)中用三乙胺(4.74mL，34mmol)處理，并將混合物在氮氣下在室溫下靜置18小時。加入(2R)-[(芐氧基羰基)氨基](2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸(11.05g，34mmol)和2-芐氧基苯基異腈(7.52g，36mmol)，并將混合物在室溫下在氮氣下攪拌3天。減壓濃縮混合物，然后在乙酸乙酯(750mL)和水(500mL)之間分配。將水相用乙酸乙酯(250mL)反萃取，并將合并的有機萃取物用飽和的氯化鈉溶液(250mL)洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(29.6g)。將其在Redisep二氧化硅柱(330g)上純化，用10-50％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫，得到22.6g的一對非對映體的標題化合物。
HPLC Rt＝4.13分鐘(梯度2)；m/z[M+H]+＝822.6 (2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氫代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺將2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(中間體3)(0.5g)和1，1’-羰基二咪唑(0.23g)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，并在室溫下在N2下靜置3小時。加入2.0M甲胺的四氫呋喃溶液(2.2ml)，并將反應(yīng)混合物靜置3小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘余物加于二氧化硅柱(35g)上，并用乙酸乙酯至10％甲醇的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫。真空蒸發(fā)所需的級分，并將殘余物使用SCX SPE柱(5g)進一步純化，用甲醇洗，并濃縮甲醇，得到白色固體的(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺。
HPLC Rt＝2.9分鐘(梯度1)；m/z[M+H]+＝488。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.25-7.12(m，4H)，6.55(d，1H)，6.12(q，1H)，5.04(s，1H)，4.10(s，3H)，4.06(dd，1H)，3.96(d，1H)，3.22-3.05(m，3H)，2.97(m，1H)，2.85(d，3H)，2.76(dd，1H)，1.99(m，1H)，1.79(m，1H)，1.15(m，1H)，1.08(d，3H)，0.93(t，3H)。
實施例12R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺在氮氣下，將2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-(2-羥基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(15g)和1，1’-羰基二咪唑(6.88g)溶于干燥的二氯甲烷(300mL)中，并在室溫下攪拌四小時。用10分鐘的時間加入2.0M甲胺的四氫呋喃溶液(66.3mL)，然后將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物靜置18小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，并用0.1M HCl(400mL)洗。將有機萃取物通過疏水玻璃料分離，并將含水萃取液用另外的二氯甲烷(200ml)洗。真空濃縮合并的有機萃取物，并將殘余物加到redisep二氧化硅柱(339g)上，并用乙酸乙酯至10％甲醇的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫。真空蒸發(fā)所需的級分，并將殘余物使用SCX-2 SPE柱(50g)進一步純化，用甲醇調(diào)節(jié)該柱，然后裝填和用甲醇來洗脫該化合物。在濃縮相關(guān)級分后，得到白色固體的(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺(4.1g，32％)。
HPLC Rt＝2.9分鐘(梯度1)；m/z[M+H]+＝488。
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺由中間體3和二甲胺類似制備標題化合物。
HPLC Rt＝3.0分鐘；m/z[M+H]+＝5021H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.30-7.15(m，4H)，6.45(s，1H)，6.20(d，1H)，4.16-4.10(m，5H)，3.19-3.11(m，3H)，2.99-2.85(m，1H)，2.96(s，3H)，2.87(s，3H)，2.75(dd，1H)，1.50(m，1H)，1.05(m，1H)，0.78(m，1H)，0.60(t，3H)，0.39(d，3H)。
Ref1.V.Auwers；Lange；Chem.Ber.；55；1922；1141，1157。
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生物活性在下文描述的所有試驗中測試本發(fā)明的實施例1和2。每個化合物的結(jié)果顯示在下表1中。該表還包括用于比較的兩個化合物X和Y。
試驗1使用FLIPR測定對人催產(chǎn)素-1受體的拮抗劑親和力細胞培養(yǎng)將穩(wěn)定地表達重組體人催產(chǎn)素-1(hOT)受體的粘著性(Adherent)中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，保存在DMEM:F12培養(yǎng)基(Sigma，cat no D6421)中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基補充10％熱滅活的胎小牛血清(Gibco/Invitrogen，cat.no.01000-147)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen，cat.no.25030-024)和0.2mg/ml G418(Gibco/Invitrogen，cat no.10131-027)。在37℃下，在95％∶5％空氣∶CO2中使細胞以單層生長，使用TrypLETMExpress(Gibco/Invitrogen，catno.12604-013)每3-4天傳代。
使用FLIPRTM測定[Ca2+]i在如上述培養(yǎng)基中以每孔10,000細胞的密度將CHO-hOT細胞接種于黑壁凈底(black walled clear-base)384-孔板(Nunc)中，保存過夜(95％∶5％空氣∶CO2，在37℃)。除去培養(yǎng)基后，在37℃，在包含丙磺舒(probenacid)(0.7mg/ml)、細胞質(zhì)鈣指示劑、Fluo-4(4μM；Teflabs，USA)和淬滅劑亮黑(Brilliant Black)(250μM；Molecular Devices，UK)的Tyrode′s培養(yǎng)基(NaCl，145mM；KCl，2.5mM；HEPES，10mM；葡萄糖，10mM；MgCl2，1.2mM；CaCl2，1.5mM)中培養(yǎng)細胞1小時。然后在37℃下，僅用緩沖液或用包含OT拮抗劑的緩沖液再培養(yǎng)細胞30分鐘，隨后在加入次最大濃度的催產(chǎn)素(EC80)之前或之后將其放置入FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中來檢測細胞的熒光(λex＝488nm，λEM＝540nm)。
數(shù)據(jù)分析使用Activity Base Version 5.0.10分析采用FLIPR的功能性反應(yīng)。
試驗2催產(chǎn)素結(jié)合試驗制品由表達人重組體催產(chǎn)素受體的CHO細胞制備膜。在-70℃以等分試樣冷凍該膜制品直到使用時。
結(jié)合試驗方案在沒有(全部結(jié)合)或有(非特異性結(jié)合)1μM未標記的催產(chǎn)素和增加濃度的實施例1和2的化合物或比較化合物下，在200μl包含～2.4nM的[3H]-催產(chǎn)素的試驗緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白，pH7.5)中培養(yǎng)膜(～50μg)。在室溫下進行培養(yǎng)60分鐘。用3ml冰冷的緩沖液終止反應(yīng)，通過Whatman GF/C濾紙過濾，該濾紙在0.3％聚氮丙啶中預(yù)浸。用3ml緩沖液洗滌濾紙(filter)4次，使用Brandel細胞收集器收集。將濾紙在3mlReady Safe閃爍液(Beckman)中計數(shù)。
特異性結(jié)合占總結(jié)合的約90％。
數(shù)據(jù)分析使用非線性回歸分析(GraphPad)由競爭性結(jié)合試驗來確定IC50值，使用Cheng和Prusoff，1974的方法轉(zhuǎn)化為Ki。數(shù)據(jù)以平均值記錄。
試驗3微粒體中體外固有清除率(intrinsic clearance)的測定用于培養(yǎng)的NADP再生緩沖液為在試驗當天新制備的。在每1mL2％的碳酸氫鈉中，其包含7.8mg葡糖-6-磷酸鹽(一鈉鹽)、1.7mg NADP和6單位的葡糖-6-磷酸脫氫酶。在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中制備微粒體(人，女性；短尾猴，雌性；狗，雌性；大鼠，雌性)，其包含0.625mg蛋白/mL。
除非另有說明，通過Tecan Genesis 150/8 RSP進行所有的后續(xù)步驟。1.25mM所述化合物的儲備溶液是在乙腈/水(1∶1)中制備的。將25μl的1.25mM儲備溶液加入到600μl的乙腈/水(1∶1)中，得到50μM溶液。對于每類而言，將50μM溶液(10μL)加入到微量培養(yǎng)板(Porvair，96深孔，正方形)上的微粒體(790μL)中。
將400μL包含所述化合物的微粒體溶液轉(zhuǎn)移到微量培養(yǎng)板(Porvair，96深孔，圓形)上，在37℃預(yù)加熱5分鐘，然后開始培養(yǎng)。通過向預(yù)加熱的微粒體中加入100μL的NADP再生體系來開始所有的培養(yǎng)。在37℃，在Techne加熱塊(heating block)中培養(yǎng)混合物。0、3、6、12和30分鐘培養(yǎng)后，采集20μL等分試樣，并加入到100μL包含內(nèi)標的乙腈中。
為了確定代謝速率，以0.5μM的化合物濃度和0.5mg/mL的蛋白質(zhì)濃度進行培養(yǎng)。培養(yǎng)液中溶劑的濃度為0.5％。
通過LC/MS/MS確定試驗化合物的濃度；結(jié)果以分析物內(nèi)標峰面積比表示。
通過使用Excel對濃度-時間曲線擬合單指數(shù)式衰減來計算消除(disappearance)速率，使用下式計算固有清除率 結(jié)果在上述試驗中測試了本發(fā)明的實施例1和2以及兩個比較化合物(比較化合物X＝(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-異丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1H-吲唑-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(WO 03/053443中的實施例172)和比較化合物Y＝(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-異丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(WO 03/053443中的實施例8)，除了在試驗1和2中沒有測試比較化合物X。
然而，在試驗1和2中測試了比較化合物Y，并顯示出與本發(fā)明化合物1和2類似的效能，事實上，這些化合物中的每個都顯示出8.5至8.7的fpKi’s(試驗1)，以及9.9至10.4的pKi’s(試驗2)。
然而，當與比較化合物X和Y比較時，在微粒體中體外固有清除率(試驗3)方面，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出令人驚奇的改善。
表1
表1的注釋+對應(yīng)于1-8ml/min/mg++對應(yīng)于9-15ml/min/mg+++對應(yīng)于16-20ml/min/mg++++對應(yīng)于21-30ml/min/mg+++++對應(yīng)于＞31ml/min/mg
權(quán)利要求
1.至少一個化學實體，其選自式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物 其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氫或甲基。
2.至少一個化學實體，其選自式(IA)化合物的鹽和溶劑化物 其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氫或甲基。
3.至少一個化學實體，其選自式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物 其中，R1為2-茚滿基，R2為1-甲基丙基，R3為1-甲基-吲唑-5-基，R4代表甲基和R5代表氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的至少一個化學實體，其中R2為(1S)-1-甲基丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3和4中任一項的至少一個化學實體，其選自(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，及其藥學上可接受的衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求4的至少一個化學實體，其選自(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，和(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代-1-哌嗪基}-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺，及其藥學上可接受的衍生物。
7.包含根據(jù)權(quán)利要求1和3-6中任一項的至少一個化學實體和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
8.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1和3-6中任一項的至少一個化學實體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1和3-6中任一項的至少一個化學實體在制備用于拮抗催產(chǎn)素對催產(chǎn)素受體作用的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和3-6中任一項的至少一個化學實體在制備用于治療一種或多種選自下述疾病或病癥的藥物中的用途預(yù)產(chǎn)期前分娩、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位和良性前列腺增生癥。
11.治療或預(yù)防通過催產(chǎn)素作用介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥于需要它的哺乳動物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1和3-6中任一項的至少一個化學實體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥選自預(yù)產(chǎn)期前分娩、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位和良性前列腺增生癥。
13.制備權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中分別要求保護的式(I)化合物或式(IA)化合物的方法，所述方法包括(a)在由羧酸或其活性衍生物和胺制備酰胺的標準條件下，使式(II)化合物或其活性衍生物與胺HNR4R5反應(yīng) 在式(II)中，R1、R2和R3具有權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中所定義的含義，且R3處的手性為R或S或其混合物，在胺HNR4R5中，R4和R5具有權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中所定義的含義，或(b)在適宜的溶劑中，使其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中所定義的含義，且R6為2-羥基苯基的式(III)化合物與1，1’-羰基二咪唑或1，1′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，然后使如此形成的產(chǎn)物與其中R4和R5具有權(quán)利要求1或權(quán)利要求3中所定義的含義的胺HNR4R5反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明公開了式(IA)化合物及其藥學上可接受的衍生物，其中，R
文檔編號A61K31/496GK1989130SQ200580024634
公開日2007年6月27日 申請日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者阿蘭·D·博思威克, 史蒂文·L·索利斯 申請人:葛蘭素集團有限公司