專利名稱：包含5－α還原酶抑制劑和SERM的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5α還原酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。這些組合用于1)預(yù)防個(gè)體中前列腺癌發(fā)生；2)防止個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的復(fù)發(fā)、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的發(fā)病率；3)治療患有前列腺癌的個(gè)體；4)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌或降低個(gè)體中前列腺癌的發(fā)病率；5)治療具有前列腺癌惡化前病變的個(gè)體；6)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的發(fā)病率；7)抑制、壓制、預(yù)防和/或治療患有前列腺癌的男性中雄激素剝奪引起的病癥如雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨礦密度(BMD)損失、潮熱和/或男子乳腺發(fā)育、降低它們的發(fā)病率；和8)治療多囊卵巢綜合征和抑制、壓制、預(yù)防和/或治療患有多囊卵巢綜合征的婦女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宮內(nèi)膜癌、降低它們的發(fā)病率。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，前列腺癌為男性中最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷幾十萬(wàn)新病例。不幸地，發(fā)現(xiàn)超過(guò)百分之六十新診斷的前列腺癌為病理學(xué)晚期的，不能治愈且預(yù)后不佳。解決該問(wèn)題的一種方法是較早地通過(guò)篩選程序發(fā)現(xiàn)前列腺癌，從而減少晚期前列腺癌患者的數(shù)目。然而另一種策略是開(kāi)發(fā)預(yù)防前列腺癌的藥物。在所有超過(guò)50歲的男性中，有三分之一忠有潛伏形式的前列腺癌，其可能被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。已表明從50年代到90年代，潛伏前列腺腫瘤的頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧摲傲邢侔┑娜藬?shù)在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的頻率顯著不同。這提示環(huán)境因素在激活潛伏前列腺癌中起作用。因此，開(kāi)發(fā)針對(duì)前列腺癌的化學(xué)預(yù)防策略可能在醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)兩方面都對(duì)抗前列腺癌具有最大的整體影響。
因?yàn)榍傲邢侔┑母甙l(fā)病率和死亡率，必要的是，對(duì)前列腺癌發(fā)生有貢獻(xiàn)的有效因素，包括前列腺癌的引發(fā)、促進(jìn)和進(jìn)展，將提供有關(guān)阻止或中斷癌發(fā)生過(guò)程的適宜干預(yù)點(diǎn)的分子機(jī)理線索(molecular mechanistic clue)。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平上都迫切需要新的創(chuàng)新方法以降低前列腺癌的發(fā)病率并中斷潛伏前列腺癌或引起潛伏前列腺癌的消退。由于在男性面臨其它競(jìng)爭(zhēng)死亡原因的同一年齡前列腺癌的頻率明顯升高，因此僅僅減緩前列腺腺癌的進(jìn)展可能是更適宜和經(jīng)濟(jì)合算的健康策略。
已經(jīng)采取了多種方法進(jìn)行前列腺癌的化學(xué)預(yù)防。Greenwald在J.CancerEducation，1993，Vol.8 No.2，第91-107頁(yè)的“Expanding Horizons in Breastand Prostate Cancer Prevention and Early Detection”中討論了5a還原酶抑制劑如非那雄胺用于預(yù)防前列腺癌的測(cè)試。Brawley等人在Urology，1994，Vol.43，No.5的“Chemoprevention of Prostate Cancer”中也提到5a-還原酶抑制劑以及二氟甲基鳥(niǎo)氨酸和類視色素作為可能的化學(xué)預(yù)防劑。
Kelloff等人在Journal of Cellular Biochemistry，1992，Supplement 16H1-8的“Introductory RemarksDevelopment of Chemopreventive Agents forProstate Cancer”中描述了七種藥物的國(guó)家癌癥學(xué)會(huì)臨床前研究全反式-N-(4-羥基苯基)視黃酰胺、二氟甲基鳥(niǎo)氨酸、脫氫表雄酮、利阿唑、洛伐他汀、奧替普拉和非那雄胺。
Lucia等人在Cancer Research，1995，Vol.55，第562l-5627頁(yè)的“Chemopreventive Activity of Tamoxifen，N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide，and the Vitamin D Analogue Ro24-553 1 for Androgen-promoted Carcinomasof the Rat Seminal Vesicle and Prostate”中報(bào)告了用他莫昔芬，一種雌激素應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，對(duì)Lobund-Wistar鼠中前列腺癌的化學(xué)預(yù)防。
如Potter等人在Carcinogenesis，1994，Vol.15，No.3，第439-442頁(yè)的“A mechanistic hypothesis for DNA adduct formation by tamoxifen followinghepatic oxidative metabolism”中所討論，他莫昔芬在大鼠中引起肝致癌性，其歸因于共價(jià)DNA加合物的形成。該文獻(xiàn)還報(bào)道了他莫昔芬類似物托瑞米芬是非致癌的，其顯示比他莫昔芬低得多的肝DNA加合物形成水平。
托瑞米芬為三苯基烯烴化合物的實(shí)例，其描述于Toivola等人的美國(guó)專利4,696,949和5,491,173中，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。腸胃外和局部給予哺乳動(dòng)物個(gè)體含有托瑞米芬的制劑描述于Jalonen等人的美國(guó)專利5,571,534和DeGregorio等人的美國(guó)專利5,605,700中，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
用于反轉(zhuǎn)癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的多藥耐藥性的含托瑞米芬制劑描述于Harris等人的美國(guó)專利4,990,538中，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
Grainger等人的美國(guó)專利5,595,722和5,599,844描述了用于鑒定提高TGFP水平的藥物的方法，以及口服給予含有TGFP活化劑和TGFP產(chǎn)生刺激劑的制劑以預(yù)防或治療以異常平滑肌細(xì)胞增生為特征的病癥，例如脈管外傷的方法，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。公開(kāi)的用于提高TGFP水平的藥物包括他莫昔芬及其類似物托瑞米芬。
Audia等人的美國(guó)專利5,629,007和5,635,197公開(kāi)了通過(guò)給予有發(fā)生前列腺癌危險(xiǎn)的患者八氫苯并-[f]喹啉-3-酮化合物來(lái)預(yù)防所述患者發(fā)生前列腺癌的方法，所述患者例如為患有良性前列腺增生的患者，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
Labrie的美國(guó)專利5,595,985也描述了使用5a-還原酶抑制劑和結(jié)合雄激素受體并阻斷雄激素受體進(jìn)入的化合物的組合治療良性前列腺增生的方法，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。阻斷雄激素受體的化合物的一個(gè)實(shí)例為氟他胺。
Neri等人的美國(guó)專利4,329,364和4,474,813描述了用于延遲和/或預(yù)防前列腺癌發(fā)病的包含氟他胺的藥物組合物，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。所述制劑可以為膠囊劑、片劑、栓劑或酏劑的形式。
盡管存在這些研究，仍舊存在對(duì)有效預(yù)防前列腺癌的藥物和方法的需求。本發(fā)明旨在滿足這一需求。
除了對(duì)前列腺癌的最優(yōu)治療的需求外，在治療前列腺癌的方法中，最常使用的雄激素剝奪治療伴有嚴(yán)重的副作用，包括潮熱、男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、瘦肌肉質(zhì)量減少、抑郁癥及其他情緒改變、性欲喪失和勃起功能障礙[Stege R(2000)，Prostate Suppl.10，38-42]。因此，目前雄激素阻斷的并發(fā)癥是患前列腺癌的男性發(fā)病，和在一些情況下死亡的重要原因。
假定現(xiàn)今更多患者正在接受長(zhǎng)期雄激素剝奪治療，特別地，骨質(zhì)疏松癥已成為經(jīng)歷雄激素剝奪的患有前列腺癌的男性臨床上重要的副作用。骨礦密度(BMD)損失在大多數(shù)用雄激素剝奪治療6個(gè)月的患者中發(fā)生。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平都迫切需要能降低患有前列腺癌的男性中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的新的創(chuàng)新方法。
也已非常確定雄性的骨礦密度隨著年齡而降低。骨礦含量和密度的降低量與骨強(qiáng)度降低和易于骨折相關(guān)。盡管我們對(duì)性激素在非生殖組織中多向性效應(yīng)的分子機(jī)理的了解還不完全，但是雄激素和雌激素的生理濃度似乎在保持整個(gè)生命周期中骨穩(wěn)態(tài)方面起重要作用。因此，當(dāng)雄激素或雌激素剝奪發(fā)生時(shí)，結(jié)果是骨改建的速率增加，其使吸收和形成的平衡向有利于吸收傾斜，導(dǎo)致骨量整體上損失。在雄性中，成熟期性激素的自然下降(雄激素的直線下降以及來(lái)自周圍雄激素芳構(gòu)化的雌激素水平降低)與骨的脆弱性有關(guān)。這一影響也在已經(jīng)閹割過(guò)的雄性中觀察到。
多囊卵巢綜合征(PCOS)的特征在于月經(jīng)失調(diào)和多毛癥，并且為無(wú)排卵性不孕的常見(jiàn)原因。生物化學(xué)異常為高濃度的血漿黃體生成素(LH)或高LH/促卵泡激素(FSH)比以及高濃度的雌激素和雄激素(睪酮和/或雄烯二酮和/或脫氫表雄酮(DHEA)，它們由卵巢和/或腎上腺分泌。PCOS的臨床表現(xiàn)包括閉經(jīng)、多毛癥、棘層肥厚、痤瘡和肥胖?；加蠵COS的婦女典型地為多毛的、不育的，且表現(xiàn)出患糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)增加和/或糖尿病和心血管疾病的較早發(fā)病。
因此，存在開(kāi)發(fā)這樣的治療劑的需要，其能用于以上討論的臨床病癥和由衰老、疾病或醫(yī)學(xué)干預(yù)引起的性類固醇水平調(diào)節(jié)所致的其他病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供5-α還原酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物，其包含5-α還原酶抑制劑和式I結(jié)構(gòu)表示的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或其任何組合 其中R1和R2可以相同或不同，為H或OH；R3為OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，為H或1至約4個(gè)碳原子的烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物為所述式I化合物的類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或其任何組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物為三苯乙烯、托瑞米芬或其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含式I的化合物或其類似物或代謝物，其濃度為5mg，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為50mg，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為500mg。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述5-α還原酶抑制劑為度他雄胺或非那雄胺或其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療具有前列腺癌惡化前病變的人類個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制個(gè)體中潛伏前列腺癌或降低個(gè)體中潛伏前列腺癌發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有潛伏前列腺癌的個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，壓制、抑制、治療前列腺癌或降低所述發(fā)病率是通過(guò)壓制、抑制、治療前列腺腺癌的癌前期前體或降低前列腺腺癌的癌前期前體的發(fā)病率實(shí)現(xiàn)的，其中，在一個(gè)實(shí)施方案中，前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效預(yù)防、壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨礦密度(BMD)損失或減少此等骨礦密度損失發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨丟失或減少此等骨丟失發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體患有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體忠有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防患有多囊卵巢綜合征的雌性個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供5α還原酶抑制劑和SARM的組合。這些組合用于1)預(yù)防個(gè)體中前列腺癌發(fā)生；2)防止個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的復(fù)發(fā)、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的發(fā)病率；3)治療患有前列腺癌的個(gè)體；4)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌或降低個(gè)體中前列腺癌的發(fā)病率；5)治療具有前列腺癌惡化前病變的個(gè)體；6)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的發(fā)病率；7)抑制、壓制、預(yù)防和/或治療患有前列腺癌的男性中雄激素剝奪引起的病癥如雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨礦密度(BMD)損失、潮熱和/或男子乳腺發(fā)育、降低它們的發(fā)病率；和8)治療多囊卵巢綜合征和抑制、壓制、預(yù)防和/或治療忠有多囊卵巢綜合征的婦女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宮內(nèi)膜癌、降低它們的發(fā)病率。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合物，其包含5-α還原酶抑制劑和式I結(jié)構(gòu)表示的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或其任何組合 其中R1和R2可以相同或不同，為H或OH；R3為OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，為H或1至約4個(gè)碳原子的烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述式I的化合物具有的R1和R2基相同，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2基不同。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2可以為H，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為OCH2CH2N。在本文中將取代基R4或R5定義為相同，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為不同，其在一個(gè)實(shí)施方案中為H，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為1至約4個(gè)碳原子的烷基。
“烷基”指飽和脂肪烴，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基具有1-12個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基具有1-7個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基具有1-6個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基具有1-4個(gè)碳。所述烷基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和烷硫基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合物，其包含5-α還原酶抑制劑和SERM化合物，所述SERM化合物為式I化合物的類似物，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的衍生物，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的異構(gòu)體，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的代謝物，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的藥品，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的水合物，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的N-氧化物，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為式I化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥物、水合物或N-氧化物的任何組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”包括但不限于旋光異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用所述SERM化合物的各種旋光異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明的SERM含有至少一個(gè)手性中心。
因此，在本發(fā)明的組合物和方法中使用的SERM可以旋光形式或外消旋形式存在或分離。一些化合物也可能顯示同質(zhì)多晶現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，這些形式具有在治療本文描述的雄激素相關(guān)病癥中有用的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM為純(R)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM為純(S)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM為所述(R)和所述(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM為包含等量所述(R)和所述(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域眾所周知如何制備旋光形式(例如通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分所述外消旋形式，通過(guò)從旋光原料合成，通過(guò)手性合成或者通過(guò)使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代化合物與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸例如檸檬酸和鹽酸的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也包括本文描述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學(xué)可接受的鹽也可以通過(guò)用無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉處理酚類化合物制備。而且，可以用脂肪羧酸和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯制備所述酚類化合物的酯。
本發(fā)明進(jìn)一步包括所述SERM化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本發(fā)明進(jìn)一步包括所述SERM化合物的水合物。術(shù)語(yǔ)“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明進(jìn)一步包括所述SERM化合物的代謝物。術(shù)語(yǔ)“代謝物”意為通過(guò)代謝或代謝過(guò)程從另一物質(zhì)產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括所述SERM化合物的藥品。術(shù)語(yǔ)“藥品”意為適于藥物應(yīng)用的組合物(藥物組合物)，如本文定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包含以下SERM與5α還原酶抑制劑(5-ARI)的組合三苯基烯烴如三苯乙烯，其包括他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、氯米芬、恩氯米芬和珠氯米芬；苯并噻吩(benzothiphene)衍生物如雷洛昔芬和LY 353381；苯并吡喃衍生物如EM800(SCH 57050)及其代謝物EM 652；萘衍生物如拉索昔芬(CP 336，156)；苯并二氫吡喃如左美洛昔芬或其類似物、雷洛昔芬、其衍生物、異構(gòu)體或代謝物或者它們的藥學(xué)可接受的鹽、酯、N-氧化物或其混合物。
托瑞米芬為三苯基烯烴化合物的實(shí)例，其描述于Toivola等人的美國(guó)專利4,696,949和5,491,173中，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。將含有托瑞米芬的制劑腸胃外和局部給予哺乳動(dòng)物個(gè)體描述于Jalonen等人的美國(guó)專利5,571,534和DeGregorio等人的美國(guó)專利5,605,700中，其公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
當(dāng)給藥時(shí)，托瑞米芬具有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的幾種同樣是生物學(xué)活性的代謝物，它們也可用于本文列出的應(yīng)用，包括且代表其實(shí)施方案的為，治療、預(yù)防、壓制、抑制前列腺癌和/或防止前列腺癌復(fù)發(fā)，以及治療、預(yù)防、壓制、抑制前列腺癌惡化前病變和/或防止前列腺癌惡化前病變復(fù)發(fā)。這些類似物和/或代謝物包括但不限于4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯；4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯；4-氯-1，2-二苯基-1-[4(氨基乙氧基)]-1-丁烯；4-氯-1-(4-羥基苯基)-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯；4-氯-1-(4-羥基苯基)-1-[4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯；和4-氯-1，2-二(4-羥基苯基)-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)與5-ARI組合制劑時(shí)，任何SERM代謝物都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分，其用于本文中描述的應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的組合物將含有有效量的5-ARI和SERM以及適宜的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、輔劑和/或載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，“有效量”指提供對(duì)于給定應(yīng)用而言期望效果的量，如在下文中進(jìn)一步描述，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，其可能是給藥方案的函數(shù)。這些組合物為液體制劑或凍干制劑或干燥制劑，并且包含各種緩沖成分(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑、防止吸收到表面的添加劑如白蛋白或明膠、洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)、增溶劑(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉)、防腐劑(例如乙基汞硫代水楊酸鈉、苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯)、填充物質(zhì)或張力調(diào)節(jié)劑(例如乳糖、甘露糖醇)、共價(jià)連接于蛋白質(zhì)的聚合物如聚乙二醇、與金屬離子絡(luò)合或者將所述材料引入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的微粒制劑中或引入其上，或者引入脂質(zhì)體、微乳劑、膠束、單層或多層囊泡、紅細(xì)胞影或球形體上。這樣的組成將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率?？蒯尰蚓忈尳M合物包括在親脂性貯藏物質(zhì)(depot)(例如脂肪酸、蠟、油)中的制劑。本發(fā)明也包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的微粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案包括用于各種給藥途徑的微粒形式、保護(hù)性包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強(qiáng)劑，所述給藥途徑包括腸胃外、肺部、鼻內(nèi)和口服給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸胃外、癌旁側(cè)(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)或瘤內(nèi)給予所述藥物組合物。
每種化合物的劑量可能為0.1-80mg/日。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為5-50mg/日，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為5-100mg/日，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為5-500mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為35-66mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為40-60mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為45-60mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為15-25mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為55-65mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為45-60mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為60-80mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為20mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為40mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為60mg/日。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量為80mg/日。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM或其類似物或代謝物的劑量為20mg，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為40mg，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，為60mg。
本發(fā)明的組合物包含5α還原酶抑制劑與SERM的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述5α還原酶抑制劑為Merck，Sharp & Dohme(Mc Connell等人，J.Urol.141239A，1989)的產(chǎn)品MK-906。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述5α還原酶抑制劑為17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄烷-3-酮(4-MA)(Brooks等人，Endocrinology 109830，1981；Liang等人，Endocrinology 1121460，1983)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述5α還原酶抑制劑為4-氮雜甾類，其可如Liang等人，J.Biol.Chem.259734-739，1984；和Brooks等人，Steroids 471-19，1986中那樣形成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述5α還原酶抑制劑為6-亞甲基-4-孕烯-3，20-二酮，例如其描述于(Petrow等人，J.Endocrinol.95311-313，1982)中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述5α還原酶抑制劑為4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-孕烷-30(s)羧酸酯(Kadohama等人，J.Natl.Cancer Inst.74475-486，1985)。
酶5α-還原酶催化睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)，并且該酶的抑制劑阻止這種轉(zhuǎn)化，從而選擇性地降低DHT水平而不降低睪酮水平。
靶器官中促雄性活性的主要介質(zhì)之一是5α-雙氫睪酮，在大多數(shù)情況下，其為比睪酮本身更有效的雄激素，并且在睪酮-5α-還原酶的作用下在靶器官中局部形成。睪酮-5α-還原酶抑制劑預(yù)防或減輕雄激素過(guò)多(hyperandrogenic)刺激，并且其與SERM的組合，在一個(gè)實(shí)施方案中，將用于治療由雄激素生成增加刺激、惡化或延長(zhǎng)的疾病、不適和病癥，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病、不適和病癥伴有雌激素生成增加。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物將包含藥學(xué)可接受的載體。這些載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且包括但不限于0.01-0.1M且優(yōu)選0.05M的磷酸鹽緩沖液或0.8％鹽水。另外，這些藥學(xué)可接受的載體可以是水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油以及可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳液和懸浮液，包括鹽水和含緩沖劑的介質(zhì)。腸胃外賦形劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸鈉林格氏液(lactated Ringer’s)和不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)賦形劑包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如基于林格氏右旋糖的那些等。可能同時(shí)存在防腐劑及其它添加劑，例如抗微生物劑、抗氧劑、collating劑、惰性氣體等。
控釋或緩釋組合物包括在親脂性貯藏物質(zhì)(例如脂肪酸、蠟、油)中的制劑。本發(fā)明也包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的微粒組合物，并且所述化合物偶聯(lián)于針對(duì)組織特異性受體的抗體、配體或抗原，或者偶聯(lián)于組織特異性受體的配體。本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案包括用于各種給藥途徑的微粒形式、保護(hù)性包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強(qiáng)劑，所述給藥途徑包括腸胃外、肺部、鼻內(nèi)和口服給藥。已知通過(guò)共價(jià)連接于水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸而被修飾的化合物在靜脈注射后顯示比相應(yīng)的未修飾化合物實(shí)質(zhì)上更長(zhǎng)的血中半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。這些修飾也可能增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、提高所述化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，并大大降低所述化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，期望的體內(nèi)生物活性可以通過(guò)比所述未修飾化合物更低頻率或更低劑量地給予這些聚合物-化合物加合物(abduct)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以以控釋系統(tǒng)遞送。例如可以使用靜脈內(nèi)輸注、可植入滲透泵、經(jīng)皮貼劑、脂質(zhì)體或其它給藥方式給予所述SERM和5-ARI。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用泵(參見(jiàn)Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療靶點(diǎn)即大腦的附近，因此僅需要全身劑量的一部分(參見(jiàn)例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)。優(yōu)選地，將控釋裝置引入個(gè)體不適免疫激活位點(diǎn)或腫瘤的附近。其它控釋系統(tǒng)在Langer的綜述中討論(Science 2491527-1533(1990)。
本發(fā)明的組合物可以是固體或液體形式如片劑、散劑、膠囊劑、小丸、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏或栓劑，包括直腸栓劑和尿道栓劑。使用的藥學(xué)可接受的載體包括樹(shù)膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)及其混合物。本發(fā)明的組合物可以通過(guò)例如皮下植入小丸而給予個(gè)體；在另一實(shí)施方案中，所述小丸提供活性劑在一段時(shí)間內(nèi)的緩釋。所述制劑也可以通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體制劑、口服給予液體或固體制劑或者通過(guò)局部施用來(lái)給藥。給藥也可以通過(guò)使用直腸栓劑或尿道栓劑來(lái)完成。所述組合物也可以為腸胃外制劑；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包含諸如托瑞米芬的活性劑、5-ARI和環(huán)糊精化合物的絡(luò)合物，如所描述(Jalonen等人的美國(guó)專利5,571,534)。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)已知的溶解、混合、制?；蚱瑒┬纬煞椒▉?lái)制備。為了口服給藥，將本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于這一目的的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成用于給藥的適宜形式，如片劑、包衣片劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水溶液劑、醇溶液劑或油溶液劑。適宜的惰性載體的實(shí)例為常規(guī)片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖或玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠組合，或者與崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸組合，或者與潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂組合。適宜的含油載體或溶劑的實(shí)例為植物油或動(dòng)物油如向日葵油或魚(yú)肝油。制劑可以為干顆?；驖耦w粒。為了腸胃外給藥(皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)，將本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等可轉(zhuǎn)化成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要，則加入與對(duì)于這一目的而言常規(guī)和適宜的物質(zhì)例如增溶劑或其它輔劑。實(shí)例為無(wú)菌液體如水和油，加入或不加入表面活性劑及其它藥學(xué)可接受的輔劑。示例性的油為石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油，例如花生油、大豆油或礦物油。通常，水、鹽水、右旋糖水溶液和相關(guān)的糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別是對(duì)于注射溶液而言。
含有活性組分的組合物的制劑是本領(lǐng)域眾所周知的。這些組合物可以制成用于遞送至鼻咽的氣霧劑，或者可以制成液體溶液劑或混懸劑形式的注射劑，但也可以制成適于在注射前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式。所述制劑也可以是乳化的?？梢詫⒒钚猿煞峙c藥學(xué)可接受且與所述活性成分相容的賦形劑混合。適宜的賦形劑為，例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等或其組合。另外，如果期望，所述組合物可以含有少量輔助物質(zhì)如潤(rùn)濕劑或乳化劑或pH緩沖劑，其提高所述活性成分的效力。
可以將活性成分配制成中性藥學(xué)可接受的鹽形式的組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)，并且用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸或磷酸形成，或者用有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。也可以從無(wú)機(jī)堿例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵氫氧化物和有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等得到自游離羧基形成的鹽。
為了使用例如乳膏、凝膠劑、滴劑等對(duì)機(jī)體表面進(jìn)行局部給藥，將所述活性劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等制成生理學(xué)可接受的稀釋劑中的含有或不含有藥用載體的溶液劑、混懸劑或乳劑并施用它們。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將所述活性化合物在囊泡，特別是脂質(zhì)體中遞送(參見(jiàn)Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；參見(jiàn)同上)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療具有前列腺癌惡化前病變的人類個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制個(gè)體中潛伏前列腺癌或降低個(gè)體中潛伏前列腺癌發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有潛伏前列腺癌的個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供防止前列腺癌復(fù)發(fā)、壓制、抑制前列腺癌發(fā)生或降低前列腺癌發(fā)生的發(fā)病率或者提高患有前列腺癌的個(gè)體的生存率或者預(yù)防前列腺癌發(fā)生的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制前列腺癌發(fā)生或降低前列腺癌發(fā)生的發(fā)病率，增加患有前列腺癌的個(gè)體的生存率或者預(yù)防前列腺癌發(fā)生的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，壓制、抑制、治療前列腺癌或降低所述發(fā)病率是通過(guò)壓制、抑制、治療前列腺腺癌的癌前期前體或降低前列腺腺癌的癌前期前體的發(fā)病率實(shí)現(xiàn)的，其中，在一個(gè)實(shí)施方案中，前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體有患前列腺癌的高危險(xiǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體患有良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)或異常高水平的循環(huán)前列腺特異性抗體(PSA)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效預(yù)防、壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述前列腺癌為潛伏前列腺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體具有前列腺腺癌的癌前期前體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
多種化合物，也稱為“化療藥”，在快速分裂細(xì)胞中產(chǎn)生誘導(dǎo)DNA損傷的作用，因此用作瘤細(xì)胞的治療方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的組合物與這樣的化療藥聯(lián)合給藥，例如阿霉素、5-氟尿嘧啶(5FU)、依托泊苷(VP-16)、喜樹(shù)堿、放線菌素-D、絲裂霉素C、順鉑(CDDP)甚至是過(guò)氧化氫。本發(fā)明還包括使用一種或多種DNA損傷劑的組合，無(wú)論是基于放射還是實(shí)際的化合物，例如使用X射線與順鉑，或者使用順鉑與依托泊苷。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用DNA損傷輻射如X射線、紫外線、γ-射線甚至是微波照射局部腫瘤部位?；蛘?，可以通過(guò)給予所述個(gè)體治療有效量的藥物組合物而使所述腫瘤細(xì)胞與所述DNA損傷藥接觸，所述組合物包含DNA損傷化合物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、喜樹(shù)堿、放線菌素-D、絲裂霉素C，或者優(yōu)選的順鉑。損傷DNA的藥物還包括干擾DNA復(fù)制、有絲分裂和染色體分離的化合物。這樣的化療化合物包括阿霉素(也稱為多柔比星)、依托泊苷、維拉帕米、鬼臼毒素等。
中間端點(diǎn)生物標(biāo)記物(intermediate endpoint biochmarker)為組織中可測(cè)量的生物學(xué)改變，其發(fā)生于明顯的瘤形成的開(kāi)始和發(fā)展之間。如果最終的端點(diǎn)，癌癥發(fā)病也被本發(fā)明推定的化合物減少，則生物標(biāo)記得到確認(rèn)。癌癥的中間生物標(biāo)記物可以分為以下幾組組織學(xué)、增殖、分化和生化標(biāo)記物。在任何化學(xué)預(yù)防策略中，組織學(xué)可識(shí)別和可接受的癌前病變的可用性構(gòu)成重要的起點(diǎn)。對(duì)于前列腺，組織學(xué)標(biāo)記物為前列腺腺癌的癌前期前體，其中前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)為一個(gè)實(shí)例。PIN表現(xiàn)為細(xì)胞發(fā)育異常和沒(méi)有基質(zhì)侵入的原位癌的惡化前病灶前列腺小管內(nèi)的異常增殖。PIN和組織學(xué)前列腺癌在形態(tài)計(jì)量學(xué)和表型上是類似的。因此，高級(jí)PIN的發(fā)展代表其中正常前列腺發(fā)展為PIN、組織學(xué)前列腺癌、侵入性臨床前列腺癌和轉(zhuǎn)移的進(jìn)展途徑中的重要步驟。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的治療方案包括經(jīng)由生物標(biāo)記物表達(dá)的明顯改變來(lái)確定功效。在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物標(biāo)記物表達(dá)的改變代表預(yù)防性治療。
已表明前列腺上皮內(nèi)瘤形成為癌前病變或前列腺腺癌的前體。前列腺上皮內(nèi)瘤形成為細(xì)胞發(fā)育異常和沒(méi)有基質(zhì)侵入的原位癌的惡化前病灶前列腺小管內(nèi)的異常增殖。前列腺上皮內(nèi)瘤形成為的前列腺癌發(fā)生的最精確和最可靠的標(biāo)記物，并且可以在前列腺化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)中用作可接受的端點(diǎn)。前列腺上皮內(nèi)瘤形成具有作為腺癌標(biāo)記物的高預(yù)測(cè)價(jià)值，并且其鑒定保證了同時(shí)發(fā)生或隨后的浸潤(rùn)癌的重復(fù)活組織檢查。大多數(shù)研究提示，大多數(shù)患有前列腺上皮內(nèi)瘤形成的個(gè)體將在10年內(nèi)發(fā)展為癌癥。有趣的是，前列腺上皮內(nèi)瘤形成對(duì)血清PSA沒(méi)有貢獻(xiàn)，這并不意外，因?yàn)榕c前列腺癌不同，前列腺上皮內(nèi)瘤形成還沒(méi)有侵入前列腺的脈管系統(tǒng)而使PSA滲漏入血流中。因此，前列腺上皮內(nèi)瘤形成甚至可能先于與前列腺癌相關(guān)的血清PSA升高。應(yīng)當(dāng)理解，認(rèn)為本發(fā)明的組合物對(duì)前列腺癌發(fā)生的任何作用都是本發(fā)明的一部分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含作為活性成分的至少一種5α還原酶抑制劑(5-ARI)和至少一種SERM化合物，然而應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的方法中可以使用多種5-ARI和SERM化合物，并且認(rèn)為包含它們的組合物是本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物及其使用方法可進(jìn)一步包含一種或多種治療劑。這些治療劑包括但不限于LHRH/GnRH激動(dòng)劑、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥、芳香酶抑制劑、孕酮、通過(guò)其它核激素受體起作用的藥物、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿撲嗎啡、二膦酸鹽(bisphosphonate)、磺基脲(sulfonurea)化合物、他汀類或其組合。
骨質(zhì)疏松癥為全身性骨胳疾病，其特征為低骨量和骨組織退化，伴隨作為結(jié)果的骨脆弱性增加和易于骨折。在骨質(zhì)疏松患者中，骨強(qiáng)度異常，結(jié)果是骨折危險(xiǎn)增加。骨質(zhì)疏松癥耗盡通常在骨中發(fā)現(xiàn)的鈣和蛋白質(zhì)膠原蛋白，導(dǎo)致骨性質(zhì)異常或骨密度降低。受到骨質(zhì)疏松癥影響的骨遇到正常情況下不會(huì)導(dǎo)致骨折的很小的跌倒或傷害就會(huì)骨折。骨折可以為裂縫形式(如在髖骨折中)或斷裂形式(如脊柱的壓縮性骨折)。脊柱、髖和腕為骨質(zhì)疏松癥骨折的常見(jiàn)區(qū)域，但骨折也可能發(fā)生于其它骨胳區(qū)域。
BMD為測(cè)量的真實(shí)骨量的計(jì)算。通過(guò)骨礦密度(BMD)測(cè)量的骨的絕對(duì)量通常與骨強(qiáng)度及其承受重量的能力有關(guān)。與測(cè)定血壓可以幫助預(yù)測(cè)中風(fēng)危險(xiǎn)的方式一樣，通過(guò)測(cè)量BMD可能預(yù)測(cè)骨折危險(xiǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，BMD可以通過(guò)已知的骨礦含量繪圖(mapping)技術(shù)測(cè)量。髖、脊柱、腕或跟骨的骨密度可以通過(guò)多種技術(shù)測(cè)量。優(yōu)選的BMD測(cè)量方法為雙能x射線密度測(cè)定(DXA)。髖、前-后(AP)脊柱、側(cè)刺和腕的BMD可以使用這一技術(shù)測(cè)量。測(cè)量任何部位都預(yù)測(cè)骨折的總體危險(xiǎn)，但是來(lái)自特異定部位的信息為該部位骨折的最佳預(yù)測(cè)值。定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)也用于測(cè)量脊柱的BMD。參見(jiàn)例如“Nuclear Medicine″Quantitative Procedures”，by Warmer H W，Dunn W L，Thorsen H C等人，由Toronto Little，Brown & Co.出版，1983，(參見(jiàn)第107-132頁(yè))。題為“Assessment of Bone Mineral Part 1”的文章出現(xiàn)在Journal of NuclearMedicine，pp 1134-1141，(1984)中。另一篇題為“Bone Mineral Density of TheRadius”出現(xiàn)在Vol.26，No.11，(1985)Nov.Journal ofNuclear Medicine，pp13-39中。關(guān)于使用γ照相機(jī)測(cè)量骨礦含量的摘要為S.Hoory等人，Radiology，Vol.157(P)，p.87(1985)，和(b)C.R.Wilson等人，Radiology，Vol.157(P)，p.88(1985)。
本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防、壓制、抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD損失或減少此等骨質(zhì)疏松癥和/或BMD損失發(fā)展危險(xiǎn)的安全和有效的方法，并且特別地用于治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體，所述個(gè)體雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雄性個(gè)體為哺乳動(dòng)物個(gè)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述雄性個(gè)體為人個(gè)體。
此外，本文中描述的組合物有效治療、壓制或抑制伴有骨丟失的骨質(zhì)減少?！肮琴|(zhì)減少”指骨的鈣化或骨密度降低。該術(shù)語(yǔ)包括所有其中表現(xiàn)出這種病癥的骨骼系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨礦密度(BMD)損失或減少此等骨礦密度損失發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨丟失或減少此等骨丟失發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性及不適緩解性治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“減少”、“壓制”和“抑制”具有它們通常被理解的減輕或降低的含義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“進(jìn)展”指范圍或嚴(yán)重性增加、進(jìn)入晚期(advancing)、生長(zhǎng)或變得更惡劣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)”指在減輕后疾病的恢復(fù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“給藥”指使個(gè)體與本發(fā)明的抗雌激素化合物接觸。給藥可以在體外完成，即在試管中完成，或者在體內(nèi)完成，即在活生物體例如人類的細(xì)胞或組織中完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括將本發(fā)明的化合物給予個(gè)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體患有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體患有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供壓制、抑制、預(yù)防患有多囊卵巢綜合征的雌性個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的量的本發(fā)明的組合物的步驟。
給出以下實(shí)施例是為了更充分地例示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，決不能將它們看作是對(duì)本發(fā)明寬范圍的限制。
實(shí)施例15-ARI和SERM組合物在一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備用于口服使用的壓痕(scored)片劑，其含有500mg的每種活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑可以由以下成分制備
Gm.
17β-N，N-二乙基氨基甲?；?4-甲基-4-氮雜-5α-雄烷-3-酮5000托瑞米芬 5000淀粉，U.S.P. 350滑石，U.S.P. 250硬脂酸鈣 35用4％w./v.甲基纖維素U.S.P.(1500cps)水溶液將活性成分制粒。在其它實(shí)施方案中，通過(guò)在以上制劑中替換2500gm的1、10、50、100、150、250、500和1000gm，也可以制備含有0.1、1、5、10、1 5、25、50和100mg的每種活性成分的片劑。將其余成分的混合物加入干燥的顆粒中，并將最終的混合物壓成適宜重量的片劑。
膠囊劑--在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以從以下成分制備用于口服使用的硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊含有250mg活性成分Gm.
17B-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄烷-3-酮 2500托瑞米芬 2500乳糖，U.S.P. 1000淀粉，U.S.P. 300滑石，U.S.P. 65硬脂酸鈣 25將活性成分與淀粉乳糖混合物混合，然后與滑石和硬脂酸鈣混合。然后，按常規(guī)方式將最終混合物裝入膠囊。通過(guò)在以上制劑中替換2500gm的1、10、50、100、150、250、500和1000gm，也可以制備含有0.1、1、5、10、15、25、50和100mg的每種活性成分的膠囊劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何組合物中，所述SERM的濃度為10，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中為25，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中為5-ARI濃度的50％。
彈性軟膠囊劑--按常規(guī)方式，通過(guò)首先將活性物質(zhì)分散于足量的玉米油中以使所述物質(zhì)可包囊來(lái)制備用于口服使用的單片彈性軟膠囊劑，每個(gè)膠囊含有500mg或250mg的每種活性物質(zhì)。
水混懸劑-從以下成分制備用于口服使用的水混懸劑，其每5ml含有0.25g的每種活性成分
Gm.
17β-N，N-二乙基氨基甲?；?4-甲基-4-氮雜-5α-雄烷-3-酮500托瑞米芬 500對(duì)羥基苯甲酸甲酯，U.S.P. 7.5對(duì)羥基苯甲酸丙酯，U.S.P. 2.5糖精鈉12.5甘油 3000黃芪膠粉末10橙油香精 10F.D.& C.橙色染料 7.5去離子水，適量至10,000ml本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明不受上文具體顯示和描述的限制。而且，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求定義。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含5-α還原酶抑制劑和式I結(jié)構(gòu)表示的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或其任何組合 其中R1和R2可以相同或不同，為H或OH；R3為OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，為H或1至約4個(gè)碳原子的烷基。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物為所述化合物的類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或其任何組合。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑為三苯乙烯、托瑞米芬或其組合。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物的濃度為約5至約80毫克。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述5-α還原酶抑制劑為度他雄胺或非那雄胺或其組合。
6.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含載體或稀釋劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述載體或稀釋劑為乳糖一水合物、微晶纖維素或其混合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
10.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含助流劑。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述助流劑為膠態(tài)二氧化硅。
12.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種選自以下的添加劑粘合劑、崩解劑、緩沖劑、蛋白酶抑制劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、增粘劑、甜味劑、成膜劑或其任何組合。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為以下形式小丸、片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、分散液、乳劑、酏劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏或栓劑。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為膠囊劑形式。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為適于口服、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮或局部給藥的形式。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為適于口服給藥的形式。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為控釋組合物。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為速釋組合物。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為液體劑型。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為固體劑型。
21.激素治療方法，其包括給予所述個(gè)體有效實(shí)現(xiàn)雌激素依賴性病癥改變的量的權(quán)利要求1的組合物。
22.激素替代治療的方法，其包括給予所述個(gè)體有效實(shí)現(xiàn)雌激素依賴性病癥改變的量的權(quán)利要求1的組合物。
23.壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變發(fā)病率的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
24.治療具有前列腺癌惡化前病變的人類個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物包含約5mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
26.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物包含約50mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
27.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述組合物包含約100mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
28.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述惡化前病變?yōu)榍傲邢傧侔┑陌┣捌谇绑w。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
31.壓制、抑制個(gè)體中潛伏前列腺癌或降低個(gè)體中潛伏前列腺癌發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
32.治療患有潛伏前列腺癌的個(gè)體的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中前列腺癌的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
33.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述組合物包含約20mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
34.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述組合物包含約40mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
35.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述組合物包含約60mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
36.權(quán)利要求31或32的方法，其中壓制、抑制、治療前列腺癌或降低前列腺癌的發(fā)病率是通過(guò)壓制、抑制、治療前列腺腺癌的癌前期前體或降低前列腺腺癌的癌前期前體的發(fā)病率實(shí)現(xiàn)的。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
39.預(yù)防、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生發(fā)病率的方法，其包括給予所述個(gè)體有效預(yù)防、壓制、抑制所述個(gè)體中前列腺癌或降低所述個(gè)體中前列腺癌發(fā)病率的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物包含約5mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物包含約50mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
42.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物包含約100mg式(I)化合物的類似物或代謝物。
43.權(quán)利要求39的方法，其中預(yù)防、壓制、抑制前列腺癌或降低前列腺癌的發(fā)病率是通過(guò)預(yù)防、壓制、抑制、治療前列腺腺癌的癌前期前體或降低前列腺腺癌的癌前期前體的發(fā)病率實(shí)現(xiàn)的。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前體為前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述前列腺上皮內(nèi)瘤形成為高級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤形成(HGPIN)。
46.治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括給予所述個(gè)體有效治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
47.壓制、抑制、預(yù)防患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥或減少此等骨質(zhì)疏松癥發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
48.壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨礦密度(BMD)損失或減少此等骨礦密度損失發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨丟失或減少此等骨丟失發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
49.壓制、抑制、預(yù)防、治療患有前列腺癌的雄性個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中雄激素剝奪引起的骨折或減少此等骨折發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
50.壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中潮熱或減少此等潮熱發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述個(gè)體患有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
52.壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中男子乳腺發(fā)育或減少此等男子乳腺發(fā)育發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述個(gè)體患有前列腺癌且已經(jīng)接受雄激素剝奪治療。
54.壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中子宮內(nèi)膜癌或減少此等子宮內(nèi)膜癌發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
55.壓制、抑制、預(yù)防、治療個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防、治療所述個(gè)體中多囊卵巢綜合征或減少此等多囊卵巢綜合征發(fā)展危險(xiǎn)的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
56.壓制、抑制、預(yù)防患有多囊卵巢綜合征的雌性個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的方法，其包括給予所述個(gè)體有效壓制、抑制、預(yù)防所述個(gè)體中糖尿病、乳癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管疾病或延遲它們發(fā)病的量的權(quán)利要求1的組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供5－α還原酶抑制劑和SERM的組合。這些組合用于1)預(yù)防個(gè)體中前列腺癌發(fā)生；2)防止個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的復(fù)發(fā)、壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌發(fā)生或降低個(gè)體中前列腺癌發(fā)生的發(fā)病率；3)治療患有前列腺癌的個(gè)體；4)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌或降低個(gè)體中前列腺癌的發(fā)病率；5)治療具有前列腺癌惡化前病變的個(gè)體；6)壓制、抑制個(gè)體中前列腺癌惡化前病變或降低個(gè)體中前列腺癌惡化前病變的發(fā)病率；7)抑制、壓制、預(yù)防和/或治療患有前列腺癌的男性中雄激素剝奪引起的病癥如雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨礦密度(BMD)損失、潮熱和/或男子乳腺發(fā)育、降低它們的發(fā)病率；和8)治療多囊卵巢綜合征和抑制、壓制、預(yù)防和/或治療患有多囊卵巢綜合征的婦女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宮內(nèi)膜癌、降低它們的發(fā)病率。
文檔編號(hào)A61K31/075GK1988909SQ200580024754
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月21日
發(fā)明者米切爾·S.·斯坦納, 卡倫·A.·韋韋爾卡, 杜安·D.·米勒 申請(qǐng)人:Gtx公司