專利名稱:用作黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑的?;哙ぱ苌锏闹谱鞣椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及酰基化哌啶衍生物、其合成方法以及其作為黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體(MC-R)調(diào)節(jié)劑的用途。更具體而言,本發(fā)明化合物是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動(dòng)劑,因此可用于治療對MC-4R活化敏感的疾病,例如肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙。
背景技術(shù):
黑皮質(zhì)素4受體與食物攝取和能量消耗有關(guān),并且與調(diào)節(jié)勃起功能和性行為有關(guān)(Van der Ploeg等人,PNAS,Vol.99,No.17,11381-11386(2002);Martin等人,European Urology,Vol.45,Issue 6,706-713(2004))。肥胖是西方社會主要的健康問題。據(jù)估計(jì),在美國約有9千7百萬成年人超重或肥胖。與肥胖相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題可能是嚴(yán)重和危及生命的,它包括高血壓;II型糖尿??;高血胰島素濃度;胰島素耐受;血脂異常;高脂血癥;子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌;骨關(guān)節(jié)炎;呼吸并發(fā)癥例如阻塞性睡眠呼吸暫停;膽石?。荒懡Y(jié)石;動(dòng)脈硬化;心臟??;異常心律;以及心律失常(Kopelman,P.G.,Nature404,635-643(2000))。肥胖還與早產(chǎn)死亡有關(guān)、與中風(fēng)、心肌梗死、充血性心衰、冠心病以及猝死的死亡率和發(fā)病率顯著有關(guān)。肥胖還加劇許多健康問題,二者互不相關(guān)但都與其它疾病相關(guān)。
已知阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin)(POMC)衍生的肽影響食物攝取。迄今為止已經(jīng)鑒定出了五種不同的MC-R′,并且這些表達(dá)在不同的組織中。MC-1R主要表達(dá)在黑素細(xì)胞中,并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過控制酪氨酸酶而控制褪黑素向真黑素的轉(zhuǎn)化來影響毛色。MC-2R表達(dá)在腎上腺中并且代表促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)受體。MC-3R表達(dá)在腦、內(nèi)臟和胎盤中并可涉及食物攝取和生熱的控制。MC-4R只在腦中表達(dá),已證實(shí)將其滅活可導(dǎo)致肥胖(A.Kask等人,″Selectiveantagonist for the melanocortin-4 receptor(HS014)increases foodintake in free-feeding rats,″Biochem,Biophys.Res.Commun.,24590-93(1998))。MC-5R在包括白脂肪、胎盤和外分泌腺體的許多組織中表達(dá)。并表達(dá)在腦中。MC-5R剔除的小鼠顯示減少的皮質(zhì)腺脂質(zhì)生成(Chen等,Cell,91789-798(1997))。盡管證據(jù)表明MC-4R在介導(dǎo)飲食行為中起重要作用,可靶向用于控制肥胖的特定單一MC-R還沒有被鑒定出來(S.Q.Giraudo等人,″Feeding effects ofhypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″BrainResearch.80302-306(1998))。
當(dāng)前用于治療肥胖癥的減肥藥物效果有限。對減肥藥物奧利司他(Davidson,M.H.等(1999)JAMA 281235-42)、右芬氟拉明(GuyGrand,B.等(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray,G.A.等(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas,A等(1983)Iht.J.Obes.7591-5)的研究表明與安慰劑相比藥物減輕體重僅限于約5%-10%體重。這些減肥藥的副作用進(jìn)一步限制其應(yīng)用。因?yàn)閼岩蓪?dǎo)致心臟瓣膜病,右芬氟拉明已從市場上撤出;奧利司他受到胃腸道副作用的限制;托吡酯的使用受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的限制;而西布曲明的使用受到其導(dǎo)致死亡報(bào)告的心血管副作用的限制,該藥在意大利已從市場上撤出。
存在效能加強(qiáng)而不必要的副作用更少的減肥治療的需要。本發(fā)明通過提供用于治療和預(yù)防肥胖以及與肥胖有關(guān)的病癥包括糖尿病的黑皮質(zhì)素受體(MC-R)激動(dòng)劑,特別是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動(dòng)劑有針對性地解決了這個(gè)問題。
還有報(bào)道稱黑皮質(zhì)素受體與雄性和雌性性功能障礙有關(guān)。全世界約一億四千萬男性患有陽痿或勃起功能障礙。勃起功能障礙或“陽痿”是指沒有能力達(dá)到足以成功進(jìn)行性交的陰莖勃起的醫(yī)學(xué)病癥。器質(zhì)性或心理性的原因可導(dǎo)致勃起功能障礙,這種病例中的約20%屬于純心理原因。勃起功能障礙從40歲的40%增加至75歲的67%,75%以上發(fā)生在50歲以上的男性中。
已證實(shí)合成的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(促黑素激素肽)可引起患有心理性勃起功能障礙男性的勃起[參見H.Wessells等,″SyntheticMelanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind,Placebo Controlled CrossoverStudy,″J.Urol..160389-393(1998);Fifteenth American peptideSymposium.June 14-19,1997(Nashville TN)]。腦中黑皮質(zhì)素受體的活化似乎導(dǎo)致對性覺醒的正常刺激。在以上研究中,當(dāng)給患有心理性勃起功能障礙的男性肌肉內(nèi)或皮下注射時(shí),中樞性作用刺激α-黑素細(xì)胞刺激激素類似物促黑素-II(MT-II)表現(xiàn)出75%的應(yīng)答率。MT-II(也稱為PT-14;Erectide)為合成環(huán)狀庚肽Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2,其為非選擇性MC-1R、3R、4R和5R激動(dòng)劑(Dorr等人,Life Sciences,Vol.58,1777-1784,1996)。用于治療勃起功能障礙的藥物在外周或中樞作用,并且根據(jù)其在刺激前是“引發(fā)”性反應(yīng)或“促進(jìn)”性反應(yīng)來分類(其論述參見“A TherapeuticTaxonomy of Treatments for Erectile DysfunctionAn EvolutionaryImperative,”Int.J.Impotence Res.,9115-121(1997)])。MT-II被認(rèn)為是性反應(yīng)的“引發(fā)劑”。使用該藥物引發(fā)勃起的時(shí)間相對較短(10-20分鐘),作用時(shí)間約2.5小時(shí)。使用MT-II發(fā)現(xiàn)的副作用包括惡心、潮紅、缺乏食欲、緊張(stretching)和打呵欠,可能是激活MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R的結(jié)果。MC-II必須經(jīng)腸胃外給藥例如通過皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑給藥,因?yàn)楫?dāng)它通過口服途徑給藥時(shí),它不被吸收而進(jìn)入全身循環(huán)。
MT-II勃起的性質(zhì)顯然不限于患有心理性勃起功能障礙的病例,在具有多種器質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)因素男性中,在皮下注射該化合物后產(chǎn)生陰莖勃起;此外,MT-II給藥后的性欲水平明顯比給予安慰劑高[見H.Wessells,″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating HormoneAnalog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with OrganicErectile Dysfunction,″Urology,56641-646(2000)]。
治療心理性勃起功能障礙的促黑素激素肽的組合物和方法在授權(quán)予Competitive Technologies的美國專利5,576,290中公開。使用促黑素激素肽刺激女性性響應(yīng)的方法已在美國專利6,051,555中公開。
作為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑,尤其是作為MC-4R受體選擇性激動(dòng)劑的螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物已在下列專利文獻(xiàn)中公開美國專利US 6,294,534、US 6,350,760、US 6,376,509、US 6,410,548、US 6,458,790、US 6,472,398;美國專利申請公開US 2002/0004512、US 2002/0019523、US 2002/0137664、US 2003/0092732、US 2003/0236262、US2003/0225060;和國際專利公開WO 99/64002、WO 00/74679、WO01/058891、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO02/015909、WO 02/067869、WO 02/068387、WO 02/068388、WO02/079146、WO 03/007949、WO 03/009847、WO 03/057671、WO03/066597、WO 03/068738、WO 03/092690、WO 04/024720和WO04/037797,因此可用于治療疾病和病癥例如肥胖、糖尿病以及性功能障礙包括勃起功能障礙和女性性功能障礙。
其它治療勃起功能障礙的其它藥理方法描述在[例如參見“LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,”DrugNews & Perspectives,9572-575(1996);“Oral Pharmacotherapy inErectile Dysfunction,”Current Opinion in Urology,7349-353(1997)]中。
由于上述公開的各種藥物未解決的缺陷,所以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍然需要改進(jìn)的方法和治療患有心理性和/或器質(zhì)性性功能障礙個(gè)體的組合物。此類方法與現(xiàn)有藥物相比應(yīng)該具有更廣泛的適用性,增加的便利性、順應(yīng)性、起效快、合理長的作用時(shí)間以及幾乎沒有禁忌癥的最小副作用。本發(fā)明通過提供黑皮質(zhì)素受體(MC-R)激動(dòng)劑,特別是黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)選擇性激動(dòng)劑來解決這些問題,所述激動(dòng)劑可用于治療和預(yù)防性功能障礙包括雄性勃起功能障礙和雌性性功能障礙。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的?;哙ぱ苌?,因而可用于治療肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為黑皮質(zhì)素-4(MC-4R)受體選擇性激動(dòng)劑的酰基化哌啶衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在有此需要的哺乳動(dòng)物中通過給藥本發(fā)明化合物和藥用組合物提供治療或預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過給藥有此需要的哺乳動(dòng)物本發(fā)明的化合物和藥用組合物提供治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過給予有此需要的哺乳動(dòng)物本發(fā)明的化合物和藥用組合物提供治療勃起功能障礙的方法。
這些和其它目的在以下詳細(xì)的說明中將是顯而易見的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的結(jié)構(gòu)式I的4-烷基取代的哌啶類 這些哌啶衍生物有效用作黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑,尤其有效作為選擇性黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)激動(dòng)劑。因此,它們可用于治療和/或預(yù)防對激活MC-4R有反應(yīng)的病癥例如肥胖、糖尿病以及雄性和雌性性功能障礙,尤其是雄性勃起功能障礙。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及在有此需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明化合物和藥用組合物治療和預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明化合物和藥物組合物治療和預(yù)防肥胖、糖尿病、雄性性功能障礙以及雌性性功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明化合物和藥物組合物治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明化合物與治療有效量的其它已知用于治療該病癥的藥物聯(lián)合治療勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明化合物與治療有效量的其它已知用于預(yù)防或治療該病癥的藥物聯(lián)合治療或預(yù)防肥胖的方法。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明化合物與治療有效量的其它已知用于預(yù)防或治療該病癥的藥物聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑,特別是用作選擇性MC-4R激動(dòng)劑的4-取代N-酰基化哌啶衍生物。本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式I表示 或其藥學(xué)可接受的鹽;其中R1選自(1)鹵素,(2)脒基,(3)-C1-4烷基亞氨基,(4)-C1-8烷基,(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基,(6)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(7)-(CH2)n-苯基,(8)-(CH2)n-萘基,和(9)-(CH2)n雜芳基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3、氧代的1-3個(gè)取代基取代;R2選自(1)苯基,(2)萘基,和(3)雜芳基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R9的1-3個(gè)取代基取代;每個(gè)R3獨(dú)立地選自
(1)-C1-8烷基,(2)-(CH2)n-苯基,(3)-(CH2)n-雜芳基,(4)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基,(6)鹵素,(7)-OR8,(8)-(CH2)nC≡N,(9)-(CH2)nN(R8)2,(10)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(11)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(12)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,和(13)-(CH2)nCF3,其中苯基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R3中所有烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R3取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基;R4選自(1)氫,和,(2)-C1-6烷基,(3)-OC1-6烷基,和(4)-(CH2)nN(R8)C(O)R8;R5選自(1)-CF3,(2)-C1-6烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-C2-8炔基,(5)-OC1-8烷基,(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(7)-(CH2)n雜環(huán)烷基,
(8)-(CH2)n-苯基,(9)-(CH2)n-萘基,(10)-(CH2)n-雜芳基,(11)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雙環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3、氧代的1-3個(gè)取代基取代;并且其中R5中所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代;R6選自(1)氫,(2)-C1-6烷基,和(3)-OC1-6烷基;R7選自(1)-(CH2)nN(R8)2,(2)-(CH2)nNR8C(O)R8,(3)-(CH2)nOR8,(4)-(CH2)nC≡N,(5)-(CH2)nC(O)OR8,(6)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(7)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(8)-(CH2)nNR8C(O)雜芳基,(9)-(CH2)n雜芳基,(10)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(11)-(CH2)nSR8,和(12)-(CH2)nS(O)pR8,其中雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代;并且R7中所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者R7中任何亞甲基(CH2)上的兩個(gè)C1-4烷基與其所連接的碳原子一起形成任選含有選自O(shè)、S、-NH和-NC1-4烷基的其它雜原子的3、4、5或6-元環(huán);每個(gè)R8獨(dú)立地選自
(1)氫,(2)-C1-8烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(5)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(6)-(CH2)n-苯基,和(7)-(CH2)n-雜芳基;每個(gè)R9獨(dú)立地選自(1)-C1-8烷基,(2)-C2-8烯基,(3)-(CH2)n-苯基,(4)-(CH2)n-萘基,(5)-(CH2)n-雜芳基,(6)-(CH2)n-雜環(huán)烷基,(7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(8)鹵素,(9)-OR8,(10)-(CH2)nC(O)R8,(11)-(CH2)nOC(O)R8,(12)-(CH2)nC(O)OR8,(13)-(CH2)nC≡N,(14)NO2,(15)-(CH2)nN(R8)2,(16)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(17)-(CH2)nNR8C(O)R8,(18)-(CH2)nNR8C(O)OR8,(19)-(CH2)nNR8C(O)-雜芳基,(20)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(21)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(22)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,(23)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(24)-(CH2)nS(O)pN(R8)2,
(25)-(CH2)nS(O)pR8,(26)-O(CH2)nC(O)N(R8)2,(27)-(CH2)nCF3,和(28)-O(CH2)nCF3,其中烯基、苯基、萘基和雜芳基未取代,或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且R9中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和所有亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R9取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基;r為1或2;s為0、1或2;n為0、1、2、3或4;并且p為0、1或2。
在本發(fā)明化合物的另一實(shí)施方案中,提供結(jié)構(gòu)式IIa或IIb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物顯示苯基和哌啶羰基取代基反式方向的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu),如下所示 其中R1選自氫、-C1-4烷基、-(CH2)0-1-雜環(huán)烷基和、-(CH2)0-1苯基;R3、R4、R5、R6、R7、R8、r、s、n和p如權(quán)利要求1所定義;每個(gè)R10獨(dú)立地選自(1)氫,(2)-C1-8烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-(CH2)n-苯基,
(5)-(CH2)n-萘基,(6)-(CH2)n-雜芳基,(7)-(CH2)n-雜環(huán)烷基,(8)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(9)鹵素,(10)-OR8,(11)-(CH2)nC(O)R8,(12)-(CH2)nOC(O)R8,(13)-(CH2)nC(O)OR8,(14)-(CH2)nC≡N,(15)NO2,(16)-(CH2)nN(R8)2,(17)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(18)-(CH2)nNR8C(O)R8,(19)-(CH2)nNR8C(O)OR8,(20)-(CH2)nNR8C(O)-雜芳基,(21)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(22)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(23)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,(24)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(25)-(CH2)nS(O)pN(R8)2,(26)-(CH2)nS(O)pR8,(27)-O(CH2)nC(O)N(R8)2,(28)-(CH2)nCF3,和(29)-O(CH2)nCF3,其中烯基、苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R10中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和所有亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,相同碳原子上的兩個(gè)R10取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明化合物的另一實(shí)施方案中,提供了結(jié)構(gòu)式IIIa或IIIb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物顯示苯基和哌嗪羰基取代基反式方向的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu),如下所示 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、r、n和p定義如上;R10選自(1)氫,(2)-C1-8烷基,(3)鹵素,(4)-OR8,(5)-(CH2)nC≡N,(6)-(CH2)nS(O)R8,(7)-O(CH2)nCF3,其中R10中所有烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,相同碳原子上的兩個(gè)R10取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基;并且R11各自獨(dú)立地選自(1)-C1-8烷基,(2)鹵素,(3)-OR8,(4)-(CH2)nC ≡ N,(5)-S(O)R8,(6)-O(CH2)nCF3,其中R11中所有烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,相同碳原子上的兩個(gè)R11取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的一個(gè)類中,R1選自氫、-C1-4烷基、-(CH2)0-1雜環(huán)烷基和-(CH2)0-1苯基。在這個(gè)類的一個(gè)亞類中,R1選自-C1-4烷基和-(CH2)0-1雜環(huán)烷基。在這個(gè)類的一個(gè)亞類中,R1是叔丁基。在這個(gè)類的另一亞類中,R1為-(CH2)0-1雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R2為苯基,其未取代或者被獨(dú)立地選自R9的1-3個(gè)取代基取代。在此實(shí)施方案的另一類中,R2為被獨(dú)立地選自R9的1-3個(gè)取代基取代的苯基。在此實(shí)施方案的另一類中,R2為被獨(dú)立地選自R9的兩個(gè)取代基取代的苯基。在此實(shí)施方案的另一類中,R2為2,6-二氟苯基。在此實(shí)施方案的另一類中,R2為2-氟-6-氯苯基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,每個(gè)R3獨(dú)立地選自-C1-8烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n雜環(huán)烷基、-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、氟、氯、-OR8、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nC(O)N(R8)2、-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2、(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8和-(CH2)nCF3,其中苯基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R3中的所有烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者相同碳原子上的兩個(gè)R3取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R4為氫。在此實(shí)施方案的另一類中,R4為-C1-4烷基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R5選自-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)nC3-7環(huán)烷基和-(CH2)n苯基,其中苯基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基和環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R5中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代。在這個(gè)類的一個(gè)亞類中,R5選自-CF3、-(CH2)0-1C(CH3)3;-(CH2)0-1CH(CH3)2、-(CH2)0-1CH(CH2CH3)2、-(CH2)0-1環(huán)丁基、-(CH2)0-1環(huán)戊基、-(CH2)0-1環(huán)己基和-(CH2)0-1苯基,其中苯基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基和環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R5中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代。在這個(gè)類的另一亞類中,R5選自-CF3、-(CH2)C(CH3)3;-(CH2)0-1CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基、-環(huán)己基和-苯基,其中苯基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基和環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R5中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代。在這個(gè)類的另一亞類中,R5選自-(CH2)C(CH3)3和-環(huán)戊基,其中環(huán)戊基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R5中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R6為氫。在此實(shí)施方案的另一類中,R6為-C1-6烷基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R7選自-(CH2)nNR8C(O)R8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nC(O)OR8、-(CH2)nC(O)N(R8)2、-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2、-(CH2)nNR8C(O)雜芳基、-(CH2)n雜芳基、-(CH2)nNR8S(O)pR8,其中雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代;并且R7中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代,或者R7任何亞甲基(CH2)上的兩個(gè)C1-4烷基取代基與該碳原子一起形成任選含有選自O(shè)、S、-NH和-NC1-4烷基的其它雜原子的3、4、5或6-元環(huán)。在這個(gè)類的一個(gè)亞類中,R7選自-(CH2)0-2NR8C(O)R8、-(CH2)0-2OR8、-(CH2)0-2C≡N、-(CH2)0-2C(O)OR8、-(CH2)0-2C(O)N(R8)2、-(CH2)0-2NR8C(O)N(R8)2、-(CH2)0-2NR8C(O)雜芳基、-(CH2)0-2雜芳基、-(CH2)0-2NR8S(O)0-2R8,其中雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代;并且R7中的所有亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代,或者R7任何亞甲基(CH2)上的兩個(gè)C1-4烷基取代基與該碳原子一起形成任選含有選自O(shè)、S、-NH和-NC1-4烷基的其它雜原子的3、4、5或6-元環(huán)。在這個(gè)類的另一亞類中,R7為-(CH2)2NR8C(O)R8,其中R7中的任何亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代,或者R7任何亞甲基(CH2)上的兩個(gè)C1-4烷基取代基與該碳原子一起形成3-元環(huán)。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R9選自氫、-C1-8烷基、鹵素、-OR8、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nS(O)pR8、-CF3,其中R9中的任何烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R9取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。在這個(gè)類的另一亞類中,R9選自氫、-C1-8烷基、氟、氯、-OCH3、-C≡N、-S(O)R8、-CF3,其中所有烷基未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R9取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R10選自氫、-C1-8烷基、鹵素、-OR8、-(CH2)nC≡N、-(CH2)nS(O)pR8、-CF3,其中R10中的所有烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R10取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。在這個(gè)類的另一亞類中,R10選自氫、-C1-8烷基、氟、氯、-OCH3、-C≡N、-S(O)R8、-CF3,其中所有烷基未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R10取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,R11選自氫、-C1-8烷基、氟、氯、-OCH3、-C≡N、-S(O)R8、-CF3,其中所有烷基未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R11取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。在這個(gè)類的另一亞類中,兩個(gè)R11取代基都為氟。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,r為1并且s為1。在結(jié)構(gòu)式I化合物這個(gè)實(shí)施方案的另一類中,r為2并且s為1。
在本發(fā)明實(shí)施方案的另一類中,n為0、1和2。在結(jié)構(gòu)式I化合物這個(gè)實(shí)施方案的另一類中,p為0。
用作黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑的示例性但非限制性的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例如下
結(jié)構(gòu)式I化合物有效用作黑皮質(zhì)素受體配體并且特別有效用作MC-4R的選擇性激動(dòng)劑。因此它們可用于治療和/或預(yù)防對激活MC-4R有反應(yīng)的病癥例如肥胖、糖尿病以及雄性和/或雌性性功能障礙,特別是勃起功能障礙,而更具體地說是雄性勃起功能障礙。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防對激活黑皮質(zhì)素-4受體有反應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防肥胖的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防糖尿病的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明又一方面提供在需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防肥胖的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和已知用于治療這種病癥的治療有效量的其它藥物。本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防糖尿病或肥胖的方法,所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑(serotonergic agent)、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、蛙皮素受體亞型3激動(dòng)劑以及腦腸肽(ghrelin)受體拮抗劑或二肽基肽酶IV抑制劑。本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防與肥胖相關(guān)的疾病的方法,與肥胖相關(guān)的疾病選自飲食過度、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度、胰島素耐受、血脂異常、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普·威綜合癥(prader-willi syndrome)、垂體綜合癥(Frohlich’s syndrome)、GH-缺乏個(gè)體、正常矮個(gè)變異、特納氏綜合癥、代謝綜合癥、胰島素耐受綜合征、性和生殖功能障礙、不育癥、性腺功能減退、女性多毛癥、與肥胖相關(guān)的胃食管反流、匹克威克綜合癥、心血管病、炎癥、全身性脈管炎、動(dòng)脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛、膽囊病、痛風(fēng)以及腎癌、心臟肥大和左心室肥大,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明另一方面提供包括結(jié)構(gòu)式I化合物并另外包括選自下組的第二活性組分的藥物組合物胰島素增敏劑、擬胰島素藥物、磺酰脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血清素激活劑、β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、蛙皮素受體亞型3激動(dòng)劑以及腦腸肽受體拮抗劑和二肽基肽酶IV抑制劑。
本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防勃起功能障礙的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物。
本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙包括勃起功能障礙的方法,所述方法包括對需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和已知用于治療這種病癥的治療有效量的其它藥物。本發(fā)明另一方面提供在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療勃起功能障礙的方法,所述方法包括對哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物和V型環(huán)GMP-選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑或多巴胺能藥物。本發(fā)明又一方面提供結(jié)構(gòu)式I化合物的組合物,所述組合物中另外包括選自下組的第二活性組分V型環(huán)GMP-選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑和多巴胺能藥物。
本發(fā)明又一方面提供包括結(jié)構(gòu)式I化合物的組合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明又一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或抑制黑皮質(zhì)素-4受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明又一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或抑制肥胖的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于治療或預(yù)防以下與肥胖相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用方法,所述與肥胖相關(guān)的疾病選自飲食過度、暴飲暴食和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度、胰島素耐受、血脂異常、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普·威綜合癥、垂體綜合癥、GH-缺乏個(gè)體、正常矮個(gè)變異、特納氏綜合癥、代謝綜合癥、胰島素耐受綜合征、性和生殖功能障礙、不育癥、性腺功能減退、女性多毛癥、與肥胖相關(guān)的胃食管反流、匹克威克綜合癥、心血管病、炎癥、全身性脈管炎、動(dòng)脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛、膽囊病、痛風(fēng)以及腎癌、心臟肥大和左心室肥大。本發(fā)明又一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或抑制糖尿病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明又一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或抑制雄性性功能障礙和雌性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明又一方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制造用于在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或抑制雄性勃起功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
可提供藥劑盒形式的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑化合物。這種藥劑盒通常包括用于給藥的劑型形式的活性化合物。劑型中含有足量的活性化合物,以便在規(guī)定時(shí)間間隔內(nèi),例如在一日或多日的療程中每日給予個(gè)體1至6次時(shí)可獲得有益的效果。優(yōu)選藥劑盒內(nèi)裝有說明書,它指明了減肥劑型(例如治療肥胖或超重)或性功能障礙劑型的使用和在特定時(shí)段使用的劑型量。
在本申請全文中,以下術(shù)語具有指定的含義術(shù)語“烷基”以及其它具有前綴“烷”的基團(tuán)例如烷氧基、烷?;硎究梢允侵辨溁蛑ф溁蚱浣M合結(jié)構(gòu)的指定長度的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1,1-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
術(shù)語“烯基”表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并可以是直鏈或支鏈或其組合結(jié)構(gòu)的碳鏈。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
術(shù)語“炔基”表示合有至少一個(gè)碳-碳三鍵并可以是直鏈或支鏈或其組合結(jié)構(gòu)的碳鏈。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“C1-4烷基亞氨酰基”表示C1-3C(=NH)-。
術(shù)語“芳基”包括只含有碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”包括含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。其實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,雜芳基選自吡啶基、呋喃基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、氧雜噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并唑基。
雙環(huán)雜芳環(huán)包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并唑、異喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并異二唑、三唑并嘧啶以及5,6,7,8-四氫喹啉。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括只含碳原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”意欲包括含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元單環(huán)和雙環(huán)非芳族雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、吡咯烷、咪唑烷、四氫呋喃、哌嗪、1-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷和1,3-唑烷。
某些以上定義的術(shù)語可能在上式中不只一次出現(xiàn),并且這種現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí),每個(gè)術(shù)語的定義彼此相互獨(dú)立;因此例如NR4R4可代表NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
術(shù)語“個(gè)體”表示哺乳動(dòng)物。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”的一個(gè)實(shí)施方案是“人”,所述人是男性或女性。同樣,術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括但不限于伴侶動(dòng)物,例如貓、狗和馬。
術(shù)語“有此需要的哺乳動(dòng)物”是指經(jīng)過研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師確認(rèn)需要治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物。
藥用組合物中的術(shù)語“組合物”意圖包括含活性成分、形成載體的惰性組分的產(chǎn)物,以及從任何兩種或更多種所達(dá)成分的結(jié)合、絡(luò)合或聚合直接或間接產(chǎn)生的;或從一種或多種所述組分中解離直接或間接產(chǎn)生的;或從一種或多種所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用中直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此,本發(fā)明的藥用組合物包括通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制成的任何組合物。
黑皮質(zhì)素受體“激動(dòng)劑”是指能夠與黑皮質(zhì)素受體相互作用的、并引發(fā)黑皮質(zhì)素受體藥理反應(yīng)性質(zhì)的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物或化合物。黑皮質(zhì)素受體“拮抗劑”是指對抗通常由其它生物活性劑誘導(dǎo)的通常與黑皮質(zhì)素受體有關(guān)應(yīng)答的藥物或化合物。在下述的功能測定中測量本發(fā)明化合物的“激動(dòng)性”性質(zhì)。該功能測定可對黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑和黑皮質(zhì)素受體拮抗劑進(jìn)行區(qū)分。
“結(jié)合親合力”是指化合物/藥物與其生物靶標(biāo)結(jié)合的能力,在本發(fā)明的具體情況下,則為結(jié)構(gòu)式I化合物與黑皮質(zhì)素受體結(jié)合的能力。在下述的結(jié)合測定中測量本發(fā)明化合物的結(jié)合親合力,并以IC50表示。
“效能”描述的是激動(dòng)劑即使是以相同親和力占據(jù)相同數(shù)目的受體時(shí),產(chǎn)生的不同應(yīng)答。效能是使藥物產(chǎn)生應(yīng)答的性質(zhì)。可將化合物/藥物的性質(zhì)分為兩組,那些導(dǎo)致它們與受體結(jié)合(結(jié)合親和力)為一組,而那些產(chǎn)生刺激(效能)為另一組。術(shù)語“效能”用于形容激動(dòng)劑引發(fā)的最大反應(yīng)水平。不是所有的受體激動(dòng)劑都能夠引發(fā)相同的最大反應(yīng)水平。最大反應(yīng)取決于受體偶聯(lián)的效率,即受體偶聯(lián)從事件級聯(lián)中產(chǎn)生,藥物與受體結(jié)合的事件級聯(lián)導(dǎo)致所需的生物效應(yīng)。
在下述功能測定中測量以EC50表示的本發(fā)明化合物在某一特定濃度的功能活性以及“激動(dòng)劑效能”。
旋光異構(gòu)體-非對映體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式I化合物含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心,因此可產(chǎn)生消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及單一非對映體。本發(fā)明意圖包括結(jié)構(gòu)式I化合物的所有這些異構(gòu)形式。通過合適的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物使用分級結(jié)晶,或使用旋光經(jīng)由手性色譜法,結(jié)構(gòu)式I化合物可被分離成其單一非對映異構(gòu)體。絕對立體異構(gòu)化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間體的X射線晶體學(xué)測得,如果需要,測定時(shí)使用具有非對稱中心的已知絕對構(gòu)型的試劑。另外,可使用旋光純原料或已知絕對構(gòu)型的試劑通過立體有擇全合成得到通式I、IIa、IIb、IIIa和IIIb化合物的任何立體異構(gòu)體。
此處所述的某些化合物可能以互變異構(gòu)體例如酮-烯醇互變異構(gòu)體存在。結(jié)構(gòu)式I化合物包括單一的互變異構(gòu)體及其混合物。此處所述的某些化合物含有烯雙鍵,因此除另有說明外,它們意圖包括E和Z幾何異構(gòu)體。
鹽術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸,包括無機(jī)或有機(jī)堿以及無機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。從無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨、鈣、鋰、鎂、鉀以及鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺(包括天然產(chǎn)生的取代胺、環(huán)胺)鹽;和堿性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本發(fā)明化合物為堿性時(shí),可由藥學(xué)上可接受的無毒酸,包括無機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應(yīng)該理解,當(dāng)在本文中使用時(shí),有關(guān)式I化合物還打算包括藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽。
實(shí)用性式I化合物是黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑,因此可用于治療、控制或預(yù)防對激活一種或多種黑皮質(zhì)素受體包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5的活化有反應(yīng)的疾病、障礙或病癥。這樣的疾病、障礙或病癥包括但不限于肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌、膽囊病、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)官能癥、失眠/睡眠障礙、物質(zhì)濫用、疼痛、雄性和雌性性功能障礙、發(fā)熱、炎癥、免疫失調(diào)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚灼傷、痤瘡和其它皮膚疾病;用于神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知及記憶提高包括治療阿爾茨海默氏病。相對于MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R而言,包括在式I中某些化合物表現(xiàn)出對黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的高選擇性親和力,這使得它們特別適用于預(yù)防和治療肥胖以及雄性和/或雌性性功能障礙,包括勃起功能障礙。
本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防與過度食物攝取有關(guān)的病癥例如肥胖和與肥胖有關(guān)的病癥。本文中的肥胖可能出于各種原因,遺傳性或環(huán)境因素所致。
本文中的與肥胖有關(guān)的病癥與肥胖有關(guān)、由肥胖引起或因肥胖產(chǎn)生。與肥胖相關(guān)的病癥的實(shí)例包括飲食過度和食欲過盛、高血壓、糖尿病、高血胰島素濃度和胰島素耐受、血脂異常、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結(jié)石、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心衰、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普-威綜合癥、垂體綜合癥、GH-缺乏個(gè)體、正常矮個(gè)變異、特納氏綜合癥以及其它出現(xiàn)代謝活動(dòng)減少或總游離脂肪物質(zhì)靜止能量消耗百分比減少的病理性疾病,例如患有急性淋巴母細(xì)胞性白血病的兒童。其它的與肥胖有關(guān)的病癥的實(shí)例是代謝綜合癥(又名綜合癥X)、胰島素耐受綜合癥、生殖激素反常、性和生殖功能障礙例如生育力降低、不育癥、性腺功能減退和女性多毛癥、與母體肥胖相關(guān)的胎兒缺陷、胃腸道蠕動(dòng)障礙例如與肥胖相關(guān)的胃食管反流、呼吸障礙例如肥胖-通氣不足綜合征(匹克威克綜合征)、氣喘、心血管病、炎癥例如全身性脈管炎、動(dòng)脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下背痛、膽囊病、痛風(fēng)、腎癌,以及增加的痛覺缺失危險(xiǎn)。本發(fā)明的組合物還可用于減少肥胖的繼發(fā)性后果的風(fēng)險(xiǎn),例如減少左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的組合物還可用于治療阿爾茨海默氏病。
在Third Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(ATP-III).E.S.Ford等人,JAMA,第287卷第3期,2002年1月6日,第356-359頁中對術(shù)語“代謝綜合征”又稱為X綜合征進(jìn)行了定義。簡單地說,如果一個(gè)人具有以下三項(xiàng)或三項(xiàng)以上的癥狀,則這個(gè)人可定義為患有代謝綜合征腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低LDL膽固醇、高血壓以及空腹高血糖。這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)的定義見ATP-III。
本文中使用的術(shù)語“糖尿病”包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM,又稱為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM,又稱為II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病是胰島素絕對不足的結(jié)果,胰島素是調(diào)控葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素非依賴性糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)通常發(fā)生在正常胰島素水平或甚至高胰島素水平的情況下,似乎是組織無力對胰島素作出適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)的II型糖尿病個(gè)體也是肥胖個(gè)體??捎帽景l(fā)明的組合物治療I型糖尿病和II型糖尿病。該組合物治療II型糖尿病特別有效。也可用本發(fā)明的化合物或聯(lián)合藥物治療和/或預(yù)防妊娠性糖尿病。
治療糖尿病是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物治療糖尿病。治療的一個(gè)結(jié)果是可降低高葡萄糖水平個(gè)體的葡萄糖水平。治療的另一個(gè)結(jié)果是可加強(qiáng)對糖尿病的控制。另一個(gè)治療結(jié)果是可降低高胰島素水平個(gè)體的胰島素水平。另一個(gè)治療結(jié)果是可減少高血漿甘油三酯個(gè)體的血漿甘油三酯。另一個(gè)治療結(jié)果是可降低高LDL膽固醇水平個(gè)體的LDL膽固醇。另一個(gè)治療結(jié)果是可升高低HDL膽固醇水平個(gè)體的HDL膽固醇。另一個(gè)治療結(jié)果是可減少有此需要的個(gè)體的LDL/HDL比率。另一個(gè)治療結(jié)果是可增加胰島素的敏感性。另一個(gè)治療結(jié)果是可促進(jìn)患有葡萄糖不耐受的個(gè)體對葡萄糖耐受性。另一個(gè)治療結(jié)果是可減少高胰島素耐受或高水平胰島素個(gè)體的胰島素耐受。另一個(gè)治療結(jié)果是可減少高甘油三酯個(gè)體的甘油三酯。還有一個(gè)結(jié)果是可改善LDL膽固醇、非-HDL膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇或其它脂類分析物的分布。
預(yù)防糖尿病是指給予本發(fā)明的化合物或聯(lián)合藥物預(yù)防有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物發(fā)生糖尿病。
“肥胖”是一種病癥,在該病癥中存在過多的體內(nèi)脂肪。肥胖可操作的定義根據(jù)體重指數(shù)(BMI)而定,按體重除以身高的平方米(kg/m2)計(jì)算?!胺逝帧敝傅氖墙】祩€(gè)體具有大于或等于30kg/m2的體重指數(shù)(BMI)的病癥,或者個(gè)體具有BMI大于或等于27kg/m2的至少一種共存病態(tài)(co-morbidity)的病癥?!胺逝謧€(gè)體”是指體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的其它健康個(gè)體,或BMI大于或等于27kg/m2的處于至少一種共存病態(tài)的個(gè)體?!坝蟹逝诛L(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體”是指BMI為25kg/m2至小于30kg/m2的健康個(gè)體,或BMI為25kg/m2至小于27kg/m2處于至少一種共存病態(tài)的個(gè)體。
與肥胖有關(guān)的增加的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在低體重指數(shù)(BMI)的亞洲人中。在亞洲國家包括日本,“肥胖”是指一種病癥,在該病癥下處于至少一種由肥胖引起的或與肥胖有關(guān)的共存病態(tài)(其需要減肥或通過減肥可以緩解)的個(gè)體的BMI大于或等于25kg/m2。在包括日本的亞洲國家,“肥胖個(gè)體”是指處于至少一種由肥胖引起的或與肥胖有關(guān)的共存病態(tài)(其需要減肥或通過減肥可以緩解)的個(gè)體的BMI大于或等于25kg/m2。在亞太地區(qū)“有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體”是指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的個(gè)體。
本文中使用的術(shù)語“肥胖”意欲包括所有以上的肥胖的定義。
由肥胖引起的或與肥胖相關(guān)的共存病態(tài)包括但不限于糖尿病、非胰島素依賴性-II(2)型糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素耐受綜合征、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠狀動(dòng)脈病、心肌梗死、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合征、匹克威克綜合征、脂肪肝;腦梗死、腦血栓形成、暫時(shí)性缺血發(fā)作、矯形外科疾病、關(guān)節(jié)炎畸形、腰痛、月經(jīng)病以及不育癥。具體地說,共存病態(tài)包括高血壓、高脂血癥、血脂異常、葡萄糖耐受不良、心血管病、睡眠呼吸暫停、糖尿病以及其它與肥胖相關(guān)的病癥。
肥胖和與肥胖有關(guān)的病癥的治療是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物,以減輕或維持肥胖個(gè)體的體重。與剛剛給藥個(gè)體本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物前的個(gè)體體重相比,治療的一個(gè)結(jié)果是可減輕肥胖個(gè)體的體重。治療的另一個(gè)結(jié)果是可防止先前因節(jié)食、鍛練或藥物療法而減重的體重反彈。治療的另一個(gè)結(jié)果是可減少肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴(yán)重性。該治療可適當(dāng)?shù)貙?dǎo)致個(gè)體減少食物或熱量攝取,包括減少總食物攝取或減少飲食中特定成分例如碳水化合物或脂肪的攝取;和/或抑制營養(yǎng)吸收;和/或抑制代謝速度的減慢;以及使有此需要的個(gè)體減肥。該治療還可改變代謝速度,例如加快代謝速度,甚至除了抑制代謝速度的減慢外同時(shí)還加快代謝速度;和/或使通常減肥所致的代謝阻力最小。
預(yù)防肥胖和與肥胖相關(guān)的病癥是指給予本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物,以減輕或維持有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的體重。與剛剛給藥個(gè)體本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物前的個(gè)體體重相比,預(yù)防的一個(gè)結(jié)果是可減輕具有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的體重。預(yù)防的另一個(gè)結(jié)果是可防止先前因節(jié)食、鍛練或藥物療法而減重的體重反彈。如果在有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體發(fā)生肥胖前實(shí)施治療,預(yù)防的另一個(gè)結(jié)果是可防止肥胖出現(xiàn)。如果在有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體發(fā)生肥胖前實(shí)施該治療,預(yù)防的另一個(gè)結(jié)果是可減少與肥胖有關(guān)的病癥的發(fā)生和/或嚴(yán)重性。此外,如果在已經(jīng)肥胖的個(gè)體中開始治療,這種治療可防止肥胖相關(guān)疾病例如但不限于動(dòng)脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素耐受、高膽固醇血、高甘油三酯血癥及膽石病的發(fā)生、進(jìn)展或惡化。
“雄性性功能障礙”包括陽萎、性欲喪失和勃起功能障礙。
“勃起功能障礙”是涉及雄性哺乳動(dòng)物無法完成勃起、射精或二者均無法完成的疾病。勃起功能障礙的癥狀包括不能實(shí)現(xiàn)或維持勃起、射精失敗、早泄或無法達(dá)到性高潮。勃起功能障礙和性功能障礙的增加有許多潛在的原因,包括但不限于(1)年老、(2)潛在的生理功能障礙例如創(chuàng)傷、手術(shù)和外周血管病,以及(3)藥物治療的副作用、抑郁癥和其它CNS疾病。
雄性性功能障礙的治療是指給藥本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物,以治療有此需要的雄性哺乳動(dòng)物的陽萎和/或性欲喪失,和/或勃起功能障礙。治療的一個(gè)結(jié)果是可減少陽萎。治療的另一個(gè)結(jié)果是可增加性欲。還有一個(gè)治療結(jié)果是可減少勃起功能障礙的程度或頻率。
雄性性功能障礙的治療是指給藥本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物,以治療有此需要的雄性哺乳動(dòng)物的一種或多種雄性性功能障礙癥狀。治療的一個(gè)結(jié)果是可提高勃起的能力。治療的另一個(gè)結(jié)果是可提高維持勃起的能力。治療的另一個(gè)結(jié)果是可減少射精失敗。治療的另一個(gè)結(jié)果是可減少早泄。還有一個(gè)治療結(jié)果是提高達(dá)到性高潮的能力。
雄性性功能障礙和雄性勃起功能障礙的預(yù)防是指給藥本發(fā)明化合物或聯(lián)合藥物,以預(yù)防有此風(fēng)險(xiǎn)的雄性哺乳動(dòng)物的性功能障礙和雄性勃起功能障礙的癥狀。
可認(rèn)為“雌性性功能障礙”是多種因素造成的,包括與干擾陰蒂、陰道、尿道周的陰蒂頭以及其它性功能觸發(fā)點(diǎn)有關(guān)的性欲、性覺醒、性感受以及性高潮的功能障礙。尤其是這些觸發(fā)點(diǎn)的解剖學(xué)的和功能性的改變可減少乳腺癌和婦科癌個(gè)體的性高潮的潛力。用MC-4受體激動(dòng)劑治療雌性性功能障礙可引起改善的血液流動(dòng)、改善的潤滑、改善的感覺、促進(jìn)達(dá)到性高潮、減短性高潮間隔的不應(yīng)期以及提高性覺醒和性欲。按照更廣泛的意義,“雌性性功能障礙”還包括性交疼痛、早產(chǎn)和痛經(jīng)。
術(shù)語“給藥”化合物應(yīng)理解為表示向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物。
為實(shí)施本發(fā)明的治療方法而給藥本發(fā)明化合物可通過給藥需要這種治療或預(yù)防的個(gè)體治療有效量的所述化合物來進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明方法,通過應(yīng)用眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因素確定預(yù)防性給藥需求。
此處使用的術(shù)語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所要探尋的、引起組織、系統(tǒng)、個(gè)體、哺乳動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物的量,其包括緩解所治療的病癥的癥狀。本發(fā)明治療的新方法用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的病癥。
此處使用的術(shù)語“預(yù)防有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所要探尋的、引起組織、系統(tǒng)、個(gè)體、哺乳動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng),以防止患有肥胖或所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的病癥發(fā)作的活性化合物的量。
單獨(dú)化合物的治療或預(yù)防有效量或劑量通過負(fù)責(zé)該病例的醫(yī)師在最后的分析中確定,但取決于例如以下的因素治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重程度以及個(gè)體所患有的其它疾病或病癥、選擇的給藥途徑、個(gè)體同時(shí)所需的其它藥物和治療,以及按照醫(yī)師判斷的其它因素。
給藥和劑量范圍可使用任何合適的給藥途徑以向哺乳動(dòng)物尤其是人提供有效量或劑量的本發(fā)明化合物。例如,可采用口服、直腸、局部、腸胃外、眼、肺、鼻等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液、膠囊、霜?jiǎng)?、軟膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選式I化合物經(jīng)口服或局部給藥。
在單獨(dú)治療肥胖,或與糖尿病和/或高血糖癥一起治療肥胖時(shí),當(dāng)本發(fā)明化合物以約0.001毫克至約100毫克/千克動(dòng)物體重的日劑量給藥時(shí),通??梢垣@得滿意的效果,優(yōu)選以單劑量或一日2至6次分劑量給藥或以緩釋劑型給藥。在70千克成年人的情形,總?cè)談┝客ǔ榧s0.07毫克至約3500毫克??烧{(diào)整該給藥方案以提供最佳的治療響應(yīng)。在某些病例中,可能必須使用這些限度之外的劑量。
在使用式I化合物治療糖尿病和/或高血糖癥以及其它疾病或病癥,例如與肥胖相關(guān)的疾病時(shí),當(dāng)本發(fā)明化合物以約0.001毫克至約100毫克/每千克動(dòng)物體重的日劑量給藥時(shí),通??梢垣@得滿意的效果,優(yōu)選以單劑量或一日2至6次分劑量給藥或以緩釋劑型給藥。在70kg成年人的情形,總?cè)談┝客ǔ榧s0.07毫克至約350毫克??烧{(diào)整該給藥方案以提供最佳的治療反應(yīng)。在某些病例中,可能必須使用這些限度之外的劑量。
為治療性功能障礙,本發(fā)明化合物以0.001毫克至約100毫克/千克體重的劑量范圍給藥,優(yōu)選以單劑量口服或鼻噴霧給藥。
在使用口服組合物的情況下,式I化合物的合適的劑量范圍是例如約0.01毫克至約1500毫克每天,優(yōu)選約0.1毫克至約10毫克每天。用于口服給藥時(shí),根據(jù)癥狀調(diào)整劑量,優(yōu)選給接受治療的個(gè)體提供含0.01至1,000毫克,優(yōu)選0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500毫克活性組分的片劑形式的組合物。
在使用靜脈內(nèi)給藥的組合物時(shí),式I化合物的合適的劑量范圍是約0.001毫克至約100毫克(優(yōu)選0.01毫克至約50毫克,更優(yōu)選0.1毫克至10毫克)/千克體重/天??烧{(diào)整該給藥方案以提供最佳治療反應(yīng)。在某些病例中,可能必須使用這些限度之外的劑量。
本發(fā)明化合物的預(yù)防或治療劑量的大小當(dāng)然要根據(jù)使用的具體化合物、給藥模式、治療的病癥和治療病癥的嚴(yán)重程度而定。還要根據(jù)具體個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這種劑量。
聯(lián)合療法式I化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解給藥式I化合物有用的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。這類其它藥物可通過其常用的途徑和常用的量與式I化合物同時(shí)或先后給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí),優(yōu)選使用含式I化合物和此類其它藥物的藥用組合物。當(dāng)本發(fā)明組合物與與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí),優(yōu)選單位劑型中含有這種其它藥物和本發(fā)明組合物的藥物組合物。然而,聯(lián)合療法還包括本發(fā)明組合物和一種或多種其它藥物以不同重疊時(shí)間表給藥的療法。還應(yīng)當(dāng)注意的是當(dāng)與一種或多種其它藥物聯(lián)合使用時(shí),本發(fā)明組合物和其它活性組分都可以以低于單獨(dú)使用的量使用。因此,本發(fā)明的藥用組合物除包含式I化合物外,還含有一種或多種其它活性成分的那些組合物。
可與式I化合物聯(lián)合用于治療或預(yù)防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分(單獨(dú)給藥,或在相同藥用組合物中給藥)的實(shí)例包括,但不限于(a)胰島素增敏劑,包括(i)PPARγ激動(dòng)劑例如格列酮類(例如環(huán)格列酮;達(dá)格列酮;曲格列酮;吡格列酮;恩格列酮;伊沙列酮(MCC-555);BRL49653、羅格列酮、CLX-0921;5-BTZD)、GW-0207、LG-100641及LY-300512等)以及在WO 97/10813、97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公開的化合物;(ii)雙胍類例如二甲雙胍(Glucophage)、丁福明和苯乙雙胍;(b)胰島素或擬胰島素藥物,例如biota、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(結(jié)晶胰島素鋅混懸液和長效胰島素);賴脯人胰島素(Lys-Pro胰島素)、GLP-1(73-7)(insulintropin);以及GLP-1(7-36)-NH2);(c)磺酰脲類,例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、醋磺己脲;氯磺丙脲;格列苯脲;格列苯脲(glyburide);格列美脲;格列齊特;格列戊脲;格列喹酮;格列索脲,及甲磺氮卓脲;(d)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、脂解素(adiposine);卡格列波糖;乙格列酯;米格列醇;伏格列波糖;普拉米星-Q;salbostatin;CKD-711;MDL-25,637;MDL-73,945及MOR14等);(e)降膽固醇藥,例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、依伐他汀、利伐他汀、羅素他汀、ZD-4522及其它他汀類),(ii)多價(jià)螯合劑,例如考來烯胺、考來替泊和交聯(lián)右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物;colesevelum、Colestid、LoCholest等等,(ii)煙醇、煙酸或其鹽,(iii)增殖劑-活化劑受體α激動(dòng)劑,例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特),(iv)膽固醇吸收抑制劑,例如β-谷甾醇、植物酯、植物甾醇苷例如替喹胺;以及氮雜環(huán)丁烷酮,例如依澤替米貝、efucimibe、KY 505、SMP797等等,以及(?;鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶)抑制劑,例如亞油甲芐胺和阿伐麥布,(v)抗氧劑例如丙丁酚,(vi)維生素E以及(vii)甲狀腺素(thyromimetics);(f)PPARδ激動(dòng)劑,例如WO 97/28149公開的那些,并且例如GW 501516和GW 590735等;(g)抗肥胖癥血清素激活劑,例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺和西布曲明;(h)β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑,例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、GW427353、BTA-243、Treeadrine、Zeneca D7114、SR59119A,以及美國專利申請5,705,515、US 5,451,677、國際專利申請WO 94/18161、WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526、WO 98/32753、WO 01/74782和WO02/32897中公開的那些;(i)胰脂肪酶抑制劑,例如奧利司他(Xenical(R))、TritonWR1339、RHC80267、里卜斯它丁、四氫里卜斯它丁、茶皂素、磷酸二乙基散形酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊瑚內(nèi)醋(ebela ctone)A、伊瑚內(nèi)醋B和RHC80267,以及國際專利申請WO 01/77094和美國專利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公開的那些;(j)飲食行為調(diào)節(jié)劑,例如神經(jīng)肽Y Y1和Y5拮抗劑,例如WO97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 01/14376和美國專利6,191,160種公開的那些;神經(jīng)肽Y1拮抗劑,例如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A,以及美國專利6,001,836和國際專利申請WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO01/85173和WO 01/89528中公開的那些;以及神經(jīng)肽Y5拮抗劑,例如152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22;以及美國專利號6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683、歐洲專利號EP-01010691和EP-01044970,以及國際專利申請?zhí)朩O 97/19682、WO 97/20820、WO97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO 00/68197、WO00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648和WO02/094789;以及Norman等人在J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公開的那些;(k)orexin-1受體拮抗劑,例如SB-334867-A,以及國際專利申請?zhí)朩O 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838和WO 03/023561中公開的那些;(l)PPARα激動(dòng)劑例如被Glaxo公開在WO 97/36579中,并且PPARα激動(dòng)劑例如芐氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯苯丁酯、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非羅齊、GW7647、BM170744和LY518674;以及其它Fibric acid衍生物,例如Atromid、Lopid和Tricor等;(m)例如WO 97/10813中公開的PPARδ拮抗劑;(n)5-羥色胺再攝取抑制劑,例如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林;(o)生長激素促泌劑,例如MK-0677,以及生長激素促泌受體激動(dòng)劑/拮抗劑,例如NN703、海沙瑞林、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255,以及美國專利5,536,716和6,358,951、美國專利申請2002/049196和2002/022637,以及國際專利申請WO01/56592和WO 02/32888中公開的那些;(p)大麻受體配體,例如大麻CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑,例如利莫那班(Sanofi Synthelabo),以及SR-147778和SR141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer),以及美國專利5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、國際專利申請WO 96/33159、WO98/33765、WO 98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO01/64634、W0 02/076949、WO 03/0060007和WO 03/007887,歐洲專利申請EP-658546、EP-656354、EP-576357公開的那些;(q)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTB-1B)抑制劑;和(r)減肥藥,例如(1)黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑,例如WO 01/21577和WO 01/21169中公開的那些;(2)黑色素-濃集激素1受體(MCH1R)拮抗劑,例如T-226296(Takeda)、SNP-7941,以及國際專利申請WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO02/06245、WO 02/04433、WO 02/076929、WO 02/076947、WO02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799和WO 03/004027以及日本專利申請JP 13226269中公開的那些;(3)黑色素-濃集激素2受體(MCH2R)激動(dòng)劑/拮抗劑;(4)5-羥色胺再攝取抑制劑,例如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林,以及美國專利申請6,365,633和國際專利申請WO 01/27060和WO 01/162341中公開的那些;(5)黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑,例如Melanotan II或WO 99/64002和WO 00/74679中公開的那些;(6)其它Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑,例如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure),以及國際專利申請WO01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、WO 02/11715和WO 02/12178中公開的那些;(7)5HT-2激動(dòng)劑;(8)5HT2C(5-羥色胺受體2C)激動(dòng)劑,例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065、IK264和PNU22394,以及美國專利3,914,250和國際專利申請WO02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公開的那些;(9)甘丙肽拮抗劑;(10)CCK激動(dòng)劑;(11)CCK-A(縮膽囊素-A)激動(dòng)劑,例如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131,以及US 5,739,106中公開的那些;(12)GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)激動(dòng)劑;(13)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動(dòng)劑;(14)組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑;(15)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑,例如hioperamide、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440,以及國際專利申請WO02/15905中公開的那些,以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz,K.等人,Pharmazie,55349-55(2000))、含哌啶組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska,D.等人,Pharmazie,56927-32(2001),二苯甲酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse,A.等人,Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister,S.等人,Pharmazie,5583-6(2000)),以及proxifan衍生物(Sasse,A.等人,J.Med.Chem..433335-43(2000));(16)11β-羥基類甾醇脫氫酶-1抑制劑(11β-HSD-1),例如BVT3498、BVT2733、以及WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092中公開的那些;(17)PDE(磷酸二脂酶)抑制劑,例如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、羅列普拉和西洛司特;(18)磷酸二脂酶(PDE3B)抑制劑;(19)NE(降腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,例如GW320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛;(20)腦腸肽受體拮抗劑,例如國際專利申請WO 01/87335和WO 02/08250中公開的那些;(21)瘦素,包括重組細(xì)胞人瘦素(PEG-OB,Hoffman La Roche)和重組細(xì)胞甲硫氨酰人瘦素(Amgen);(22)瘦素衍生物,例如美國專利5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和國際專利申請WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO96/23520中公開的那些;(23)BRS3(蛙皮素受體亞型3)激動(dòng)劑;(24)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子),例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer);(25)CNTF衍生物,例如阿索開(Regeneron),以及國際專利申請WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公開的那些;(26)單胺再攝取抑制劑,例如西布曲明(Meridia(c)/Reductil(R))以及美國專利4,746,680、4,806,570、5,436,272美國專利公開2002/0006964、WO 01/27068和WO 01/62341中公開的那些;(27)UCP-I(分離蛋白質(zhì)-1)2或3活化劑,例如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸,以及國際專利申請WO 99/00123中公開的那些;(28)甲狀腺激素β激動(dòng)劑,例如KB-2611(KaroBioBMS),以及國際專利申請WO 02/15845和日本專利申請JP 2000256190中公開的那些;(29)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑,例如Cerulenin和C75;(30)DGAT1(甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶1)抑制劑;(31)DGAT2(甘油二酯?;D(zhuǎn)移酶2)抑制劑;(32)ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑;(33)糖皮質(zhì)激素拮抗劑;(34)?;?雌激素,例如油?;?雌甾酮,公開在del Mar-Grasa,M.等人,Obesity Research,9202-9(2001)中;(35)二肽基肽酶PV(DP-rV)抑制劑,例如異亮氨酸噻唑烷、纈氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P32/98P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VJP0177、SDZ274-444;以及WO 03/004498、WO 03/004496、EP1258 476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000250、WO03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO03/000180和WO 03/000181中公開的化合物;NVP-DPP728;P32/98;LAF237、TSL225、纈氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制劑、FE999011、P9310/K364、VTP0177、DPP4、SDZ274-444;以及WO 03/004498;WO 03/004496;EP1 258 476;WO 02/083128;WO 02/062764;WO 03/000250;WO 03/002530;WO03/002531;WO 03/002553;WO 03/002593;WO 03/000180和WO03/000181中公開的化合物;(36)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑;(37)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑;(38)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑;(39)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑;(40)Topiramate(topimax);(41)5HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑,例如帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪;(42)鴉片樣物質(zhì)拮抗劑,例如納美芬(Revex)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮和納曲酮,以及WO 00/21509中公開的那些;(43)Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑;44)phytopharm化合物57(CP 644,673);(45)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑,例如Cerulenin和C75;(46)SCD-1(硬脂酰-CoA脫氫酶-1)抑制劑,等等;(47)氨苯惡唑啉;(48)amphechloral;(49)苯丙胺;(50)芐非他明;(51)氯苯丁胺;(52)氯芐苯丁胺;(53)氯福雷司;(54)氯氨雷司;(55)鄰氯苯丁胺;(56)cyclexedrine;(57)右旋苯異丙胺;(58)二乙胺苯丙酮;(59)diphemethoxidine;(60)N-乙基苯丙胺;(61)苯丁嗎酯;(62)非尼雷司;(63)芬普雷司;(64)氟多雷司;(65)氟氨雷司;(66)糠基甲基苯異丙胺;(67)左旋苯丙胺;(68)左啡諾;(69)氯苯咪吲哚;(70)美芬雷司;(71)甲胺苯丙酮;(72)甲基苯異丙胺、去甲偽麻黃堿;(73)噴托雷司;(74)苯二甲嗎啉;(75)苯甲嗎啉;(76)苯丙醇胺;(77)匹西雷司;和(78)唑尼沙胺;(79)PYY,PYY3-36,以及WO 03/026591中公開的PYY激動(dòng)劑;等等;(s)降脂劑,例如(1)CETP抑制劑,例如JTT 705、torcetrapib、CP 532、632、BAY63-2149、SC 591、SC 795等等;(2)角鯊烯合成酶抑制劑;(3)FXR受體調(diào)節(jié)劑,例如GW 4064、SR 103912等等;(4)LXR受體,例如GW 3965、T9013137和XTCO179628等等;(5)脂蛋白合成抑制劑,例如煙酸;(6)腎素血管緊縮素體系抑制劑;(7)PPARδ部分激動(dòng)劑;(8)膽汁酸重吸收抑制劑,例如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等等;(9)甘油三酯合成抑制劑;(10)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)(MTTP)抑制劑,例如inplitapide、LAB687和CP346086等等;(11)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑;(12)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑;(13)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導(dǎo)劑;(14)血小板凝集抑制劑;(15)5-LO或FLAP抑制劑;以及(16)煙酸受體激動(dòng)劑。
(t)抗糖尿病藥物,例如(1)氯茴苯酸類藥物,例如瑞格列奈和那格列奈等等;(2)α-淀粉酶抑制劑,例如淀粉酶抑肽、trestatin和A1-3688等等;(3)insulin secreatagogues,例如利諾格列和A-4166等等;(4)脂肪酸氧化抑制劑,例如氯那唑酸和依托莫司等等;(5)A2拮抗劑,例如咪格列唑;伊格列哚;德格列哚;咪唑克生;earoxan和氟洛克生等等;(6)非-噻唑烷二酮類,例如JT-501和法格列酮(GW-2570/GI-262579)等等;(7)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑,例如CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、SB 219994、MK-767,以及muraglitazar等等;(8)其它胰島素增敏劑;(9)VPAC2受體激動(dòng)劑;和(u)降壓劑,例如(1)利尿劑,例如噻嗪類,包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯磺胺、氫氟甲噻嗪、吲噠帕胺和雙氫氯噻嗪;環(huán)狀利尿劑,例如丁苯氧酸、利尿酸、速尿和托拉塞米;保鉀劑,例如氨氯吡脒和三氨蝶啶;以及醛固酮拮抗劑,例如螺旋內(nèi)酯固醇、epirenone等等;(2)β-類腎上腺素能藥阻斷劑,例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他索洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美多洛爾、萘羥心安、奈比洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、心得安、索他洛爾、特他洛爾、替索洛爾、和噻嗎洛爾等等;(3)鈣離子通道阻斷劑,例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、西那地平、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普尼地平以及異搏定等等;(4)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑,例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依拉普利、福辛普利、咪唑普利、羅辛普利、莫西普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群哚普利和佐芬普利等等;(5)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑,例如奧馬曲拉、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等等;(6)內(nèi)皮肽拮抗劑,例如替唑生坦、A308165和YM62899等等;(7)血管擴(kuò)張劑,例如肼苯噠嗪、可樂寧、敏樂定和煙醇等等;(8)血管緊張素II受體拮抗體,例如坎地沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦、洛沙坦(Hyzaar,Cozaar)、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270等等;(9)α/β類腎上腺素能藥阻斷劑,例如尼普洛爾、阿羅洛爾和氨磺洛爾等等;(10)α1阻斷劑,例如特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚哌胺、WHIP164和XEN010等等;(11)α2激動(dòng)劑,例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等等;以及(12)醛固酮抑制劑等等。
可以與式I化合物聯(lián)合使用的減肥藥的例子公開在“Patent focuson new anti-obesity agents”Exp.Opin.Ther.Patents,10819-831(2000);“Novel anti-obesity drugs”,Exp.Opin.Invest.Drugs,91317-1326(2000);和“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity,Exp.Opin.Ther.Patents,111677-1692(2001)中。在Exp.Opin.Invest.Drugs,91327-1346(2000)中論述了神經(jīng)肽Y在肥胖中的應(yīng)用。在Exp.Opin.Invest.Drugs,91553-1571(2000)中論述了大麻素受體配體。治療肥胖的多種藥理學(xué)方法公開在J-A Fernandez-Lopez,Drugs62915-944(2002);H.Bays等人,“Anti-obesity drug development”,Exp.Opin.Invest,Drugs,111189-1204(2002);和D.Spanswick等人,“Emerging Anti-obesity Drugs”,Exp.Opin.Emerging Drugs,8(1)217-237(2003)中。
可與式I化合物聯(lián)合使用以治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙、尤其是雄性勃起功能障礙的其它的活性成分(其單獨(dú)給藥或在相同藥用組合物中給藥)的實(shí)例包括但不限于(a)環(huán)GMP-特異性磷酸二酯酶(PDE-V)V型抑制劑,包括西地那非和(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2′,1′6,1]吡啶并[3,4-]吲哚-1,4-二酮(IC-351);(b)α-腎上腺素能受體拮抗劑,包括芬氟拉明和育亨賓或其藥學(xué)上可接受的鹽;(c)多巴胺受體激動(dòng)劑,例如阿撲嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽;和(d)一氧化氮(NO)供體。
本發(fā)明還包括給藥含有與第二種活性成分組合的MC-4R激動(dòng)劑的單一藥物劑型,以及以各自的單獨(dú)藥用劑型給藥每個(gè)活性藥物。當(dāng)使用單獨(dú)藥用劑型時(shí),該組合物中的各個(gè)成分可基本上同時(shí)給藥,即同時(shí)或錯(cuò)開時(shí)間分別給藥,即在該組合物的其它成分給藥前或給藥后順序給藥。因此,本發(fā)明將理解為包括所有這樣的同時(shí)或輪流治療方案,并且術(shù)語“給藥”要作相應(yīng)的解釋。只要在個(gè)體中基本上同時(shí)實(shí)現(xiàn)MC-4R激動(dòng)劑和第二種活性成分聯(lián)合的有益藥效,這些各種給藥方法就適用于本發(fā)明組合物。當(dāng)在基本相同時(shí)間內(nèi)保持各種活性成分的目標(biāo)血濃度水平時(shí),優(yōu)選達(dá)到這種有益的效果。優(yōu)選MC-4R激動(dòng)劑和第二種活性成分的聯(lián)合用藥按每天一次的給藥計(jì)劃同時(shí)給藥;但是變化的給藥計(jì)劃例如MC-4R激動(dòng)劑每天一次給藥,而第二種活性成分每天一次、兩次或多次給藥也包括在本文中。優(yōu)選含MC-4R激動(dòng)劑和第二種活性成分的單一口服劑型。單一劑型為個(gè)體提供便利,它是特別為需要多種藥物的糖尿病個(gè)體或肥胖個(gè)體作出的重要的考慮。
上述組合不僅包括本發(fā)明組合物與一種其它活性化合物的組合,還包括本發(fā)明組合物與兩種或多種活性化合物的組合。非限制性的例子包括本發(fā)明組合物與一種、兩種或多種選自降脂劑和降壓劑的活性化合物的組合。本發(fā)明組合物與一種、兩種或多種選自降脂劑和抗糖尿病藥物的活性化合物的組合可用于治療、控制或預(yù)防代謝癥。特別是,除了抗糖尿病藥物和/或降脂劑之外還包括例如黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑的減肥藥、降壓劑的組合物將可用于協(xié)同治療控制或預(yù)防代謝癥。
在本發(fā)明聯(lián)合療法中的化合物可分別給藥,因此本發(fā)明還涉及將分開的各藥用組合物裝在一個(gè)藥劑盒中。根據(jù)本發(fā)明,該藥劑盒包含兩個(gè)獨(dú)立的藥用組合物第一個(gè)單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和在第一個(gè)單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑,而第二個(gè)單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的第二種活性成分或藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和在第二個(gè)單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中,該藥劑盒還包含一個(gè)容器。此類藥劑盒特別適用于遞送固體口服劑型例如片劑或膠囊劑。優(yōu)選這種藥劑盒包含多個(gè)單位劑量。這種藥劑盒可包含一張指明劑量的卡片,以便說明它們的預(yù)定用法。這種藥劑盒的一個(gè)實(shí)例是“薄膜包裝”。薄膜包裝在包裝工業(yè)領(lǐng)域是眾所周知的,并廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要,可提供例如以數(shù)字、字母或其它標(biāo)識形式的記憶輔助物或日歷插頁,指明治療計(jì)劃中的可給予劑量的日期和時(shí)間。
藥物組合物本發(fā)明另一方面提供含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明藥用組合物包含作為活性成分的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,也可含有藥學(xué)上可接受的載體以及任選的其它治療組分。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指用藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸制備的鹽。
盡管在任何具體的情況下,大多數(shù)合適的途徑取決于所治療病癥的性質(zhì)、嚴(yán)重程度及活性組分的性質(zhì),但該組合物包括適用于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼睛(用眼)、肺部(鼻或口腔吸入)或經(jīng)鼻給藥的組合物。可便利地提供它們的單位劑型,并可通過制藥領(lǐng)域中眾所周知的方法制備這些劑型。
在實(shí)際應(yīng)用中,按照常規(guī)藥物混合技術(shù),可使作為活性成分的式I化合物與藥用載體緊密混合。可采用多種形式的載體,取決于所需的給藥的制劑形式例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥。在制備口服劑型的組合物時(shí),可使用任何普通藥用介質(zhì),在例如混懸劑、酏劑和溶液劑的口服液體制劑的情況下,可使用例如水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等;或在例如散劑、硬和軟膠囊劑和片劑的口服固體制劑的情況下,可使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等,相對于液體口服制劑來說,優(yōu)選固體口服制劑。
因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑便于給藥,它們代表典型的口服單位劑型,在這種情況下,通常使用固體藥物載體。如果需要,可通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)給片劑包衣。這類組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1%活性化合物。在這些組合物中的活性化合物的百分比當(dāng)然可以方便地在約2%至約60%重量單位之間改變。這種治療有效的組合物中的活性化合物的量就是能夠獲得的有效劑量。所述活性化合物也可以例如液體滴劑或噴霧劑鼻內(nèi)給藥。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可含有粘合劑例如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠;賦型劑例如磷酸氫二鈣;崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸;潤滑劑例如硬脂酸鎂;以及甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)單位劑型是膠囊劑時(shí),除了以上種類的材料外,它還可含有液體載體例如脂肪油。
可存在各種其它材料用于包衣或改變劑量單位的外形。例如,片劑可用蟲膠、糖或這兩種材料一起包衣。糖漿或酏劑除活性成分外還可含作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和香精例如草莓或橙香精。
式I化合物也可腸胃外給藥。這些活性化合物的溶液或混懸液可用適宜與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合的水制備。分散液也可在甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物中制備。在普通的儲存和使用條件下,這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用于注射使用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和用于臨時(shí)配制無菌注射液或分散液的無菌粉針劑。在所有的情況下,該劑型必須無菌,而且流動(dòng)程度必須達(dá)到注射器易于使用。它必須在生產(chǎn)和儲存條件下穩(wěn)定,而且必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇液體)、以及其合適的混合物和植物油的分散介質(zhì)。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物可按照以下方案和實(shí)施例的方法,使用適當(dāng)?shù)脑现苽?,并通過以下的具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。此外,通過利用在PCT國際申請公開WO 02/068387(2002年9月6日)、WO02/068388(2002年9月6日)中詳述的方法(這些參考文獻(xiàn)通過引用全文結(jié)合到本文中)并結(jié)合包含在本文中公開的方法,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地制備本文要求保護(hù)的其它的本發(fā)明化合物。但在實(shí)施例中闡述的化合物絕不能視為是本發(fā)明的唯一一組化合物。這些實(shí)施例進(jìn)一步闡述制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易理解以下制備方法的條件和工藝的已知改變可用于制備這些化合物。本發(fā)明化合物通常以其藥學(xué)上可接受的鹽(例如上文前述的那些)的形式分離。對應(yīng)于分離的鹽的游離胺堿可通過用適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液中和,然后將釋放出的胺游離堿萃取到有機(jī)溶劑中,隨后蒸發(fā)生成。通過用有機(jī)溶劑溶解,隨后加入合適的酸,然后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶,可將用這種方法分離的胺游離堿進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一種藥學(xué)上可接受的鹽。除另有所指外,所有的溫度都是攝氏度。質(zhì)譜(MS)通過電噴霧離子-質(zhì)譜測量。
術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件”表示在惰性溶劑例如二氯甲烷中、在催化劑例如HOBT存在下,用酸活化劑例如EDC、DCC和BOP使羧酸與胺偶合。滿足所需的反應(yīng)并使不需要的反應(yīng)最小化的胺和羧酸官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)的用法已有充分記載。除去保護(hù)基團(tuán)的必要條件可在標(biāo)準(zhǔn)教科書例如Greene,T,和Wuts,P.G.M.,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991中查找。CBZ和BOC在有機(jī)合成中通常用作保護(hù)基團(tuán),本領(lǐng)域技術(shù)人員已知除去它們的條件。例如在貴金屬或其氧化物例如披鈀活性碳的存在下、在質(zhì)子溶劑例如甲醇或乙醇中,可通過催化氫化除去CBZ。由于存在其它潛在活性官能團(tuán)而禁用催化氫化情況下,也可通過用溴化氫的乙酸溶液處理或用TFA和甲硫醚的混合物處理,完成除去CBZ基團(tuán)。在溶劑例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯中,用強(qiáng)酸例如三氟乙酸、鹽酸或氯化氫氣體除去BOC保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明化合物制備中說明書中使用的縮寫B(tài)OC(boc)為叔丁氧基羰基,BOP為苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽,Bu為丁基,calc.計(jì)算值,CBZ(cbz)芐氧基羰基,c-hex為環(huán)己基,c-pen為環(huán)戊基,c-pro為環(huán)丙基,DEAD為偶氮二羧酸二乙酯,DIEA為二異丙基乙胺,DIPEA為N,N-二異丙基乙胺,DMAP為4-二甲氨基吡啶,DMF為N,N-二甲基甲酰胺,DMSO為二甲亞砜,EDC為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽,eq.為當(dāng)量,ES-MS為電噴霧離子-質(zhì)譜,Et為乙基,EtOAc為乙酸乙酯,HATU為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽,HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑,HOBt為1-羥基苯并三唑水合物,HPLC為高效液相色譜,hr(s)為小時(shí),IPA為異丙醇,LiHMDS為六甲基二硅氮烷鋰,LDA為二異丙氨基鋰,MC-xR為黑皮質(zhì)素x受體(x為編號),Me為甲基,MF為分子式,MPLC為中壓液相色譜,MS為質(zhì)譜,Ms為甲磺?;?,MTBE為叔丁基甲醚,NMM為N-甲基嗎啉,Otf(OTf)為三氟甲磺?;琾h為苯基,Phe為苯丙氨酸,Pr為丙基,prep為制備,PyBOP為苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽,r.t.(rt)為室溫,(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷為(S)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯[1,2-c][1,3,2]唑硼烷,TEA為三乙胺,TFA為三氟乙酸,THF為四氫呋喃,并且TLC為薄層色譜。
反應(yīng)方案A-F說明合成本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物中使用的方法。除非另有說明,所有取代基定義如上。
反應(yīng)方案A說明本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I新化合物合成中的主要步驟。如反應(yīng)方案A中所示,1型哌啶衍生物與式2羧酸衍生物的反應(yīng)得到標(biāo)題結(jié)構(gòu)式I化合物。使用例如EDC、HATU或PyBOP的適于酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的多種反應(yīng)物,在合適的溶劑中例如二氯甲烷等中進(jìn)行如反應(yīng)方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)方案A中所述酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)選條件為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。這種改變包括但不限于使用例如NMM、TEA、或DIPEA的堿性反應(yīng)物,或加入例如HOAt或HOBt的添加劑?;蛘?,4-取代的式I哌啶可用活性酯或從羧酸2衍生的酰氯處理,羧酸2也能提供結(jié)構(gòu)式I化合物。反應(yīng)方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)通常在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行,有時(shí)也在高溫下進(jìn)行,并且所述偶聯(lián)反應(yīng)通常在1-24小時(shí)的周期內(nèi)進(jìn)行。
方案A 在反應(yīng)方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)中使用的通式2的羧酸的合成先前已經(jīng)公開在WO 02/068387(2002年9月6日)和WO 02/068388(2002年9月6日)中。反應(yīng)方案B-F說明合成通式2羧酸的方法,所述羧酸2用于方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)。這些方案也是改性和加工通式I化合物的方法。
反應(yīng)方案B說明合成通式2化合物的方法,其中選擇r和s的值使得所得雜環(huán)為3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物8。用于合成通式8化合物的優(yōu)選方法包括通式4的偶氮甲堿內(nèi)鹽前體和取代肉桂酯3的偶氮甲堿內(nèi)鹽3+2環(huán)化加成反應(yīng)。3和4的偶氮甲堿環(huán)化加成反應(yīng)得到3,4-二取代吡咯烷5,并且新形成的吡咯烷環(huán)上的取代基的立體化學(xué)關(guān)系由取代肉桂酯3中的雙鍵的立體化學(xué)確定。由此反式內(nèi)酯3得到式5的反式3,4-二取代的吡咯烷。相應(yīng)的順式內(nèi)酯3得到式5的順式3,4-二取代的吡咯烷。通式5的反式或順式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可被拆分對映異構(gòu)純化合物,所述拆分可例如通過衍生自5的非對映異構(gòu)體鹽和手性羧酸的結(jié)晶,或直接使用手性固定相液相色譜柱進(jìn)行拆分。反應(yīng)方案B說明反式肉桂酯3轉(zhuǎn)化為反式3,4-二取代吡咯烷5的情形,并且其隨后拆分以得到對映異構(gòu)純的反式吡咯烷酯6和7。最后如反應(yīng)方案B底部所示,通式5酯(或其純對映體6和7)被水解成相應(yīng)的通式8的氨基酸鹽酸鹽。
通式8的氨基酸為兩性。因此其在某些情形難以有效分離,并且難以從水成反應(yīng)或處理中純化這些化合物。在這些情況下,優(yōu)選使用例如三甲基硅醇酸鉀(potassium trimethylsilanolate)的反應(yīng)物在乙醚中進(jìn)行水解。在這些情況下產(chǎn)生羧酸的鉀鹽,其產(chǎn)生在醚中容易分離的沉淀。通過用過量的鹽酸在例如乙酸乙酯的合適的溶劑中處理,所得鹽然后被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸鹽酸鹽。或者,例如5的酯可在酸性水解條件下直接轉(zhuǎn)化為氨基酸鹽酸鹽8。通過使用濃鹽酸在高溫下延長反應(yīng),完成酯5的水解。例如,該反應(yīng)可在8M鹽酸中回流整夜進(jìn)行。然后將反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)以得到氨基酸鹽酸鹽8。通式8的氨基酸鹽酸鹽相應(yīng)于r和s均為1的通式2的氨基酸鹽酸鹽,并且可直接用于方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng),以得到本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物。
方案B 反應(yīng)方案C說明由通式9的胺開始制備式4的偶氮甲堿前體。通式9的胺與氯甲基三甲基硅烷在高溫下并且在沒有溶劑的條件下反應(yīng)得到通式10的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。隨后10與甲醛水溶液在甲醇和堿例如碳酸鉀的存在下反應(yīng)得到內(nèi)鹽前體4,其可用于上述環(huán)化加成反應(yīng)中。
方案C 當(dāng)希望制備結(jié)構(gòu)式I標(biāo)題新化合物的單獨(dú)對映體時(shí),可使用有機(jī)合成領(lǐng)域已知的一種方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)式I化合物的拆分。例如,對映體純化合物(I)可通過非對映體鹽的結(jié)晶制備,所述非對映體鹽由結(jié)構(gòu)式I的外消旋化合物和旋光活性羧酸形成。兩種非對映體鹽通過分級結(jié)晶彼此分離,然后結(jié)構(gòu)式I的對映體純化合物通過用堿處理純化鹽再生。或者,結(jié)構(gòu)式I外消旋混合物可使用市場上可買到的手性固定相柱通過制備HPLC拆分。其它用于制備結(jié)構(gòu)式I對映體純化合物的方法包括在用于方案A中所述的酰胺鍵偶聯(lián)反應(yīng)之前制備結(jié)構(gòu)式2的對映體純化合物。先前反應(yīng)方案中所述的通式2的外消旋混合物或用于制備通式2化合物的中間體(即酸8或酯5)還可使用先前所述的傳統(tǒng)方法拆分。
方案D說明合成r為1或2并且s為1的通式2化合物的方法。所述合成包括立體選擇性還原化合物11酮以得到醇12,并用 叔丁胺取代氯化物以得到化合物13。然后氮可經(jīng)由邁克爾加成被烷基化為丙烯腈,或經(jīng)由與離去基團(tuán)取代的烷基腈(例如溴代丁腈或溴代丙腈)的反應(yīng)以得到化合物14。然后將化合物14環(huán)化以得到化合物15,并且化合物15腈可被水解以得到吡咯烷酸16。
方案D
或者如方案E所示,通過將腈15轉(zhuǎn)化為酰胺17,再轉(zhuǎn)化為甲酯18,隨后水解,化合物15腈可被轉(zhuǎn)化為吡咯烷酸16。
方案E 反應(yīng)方案F、G和H說明用于合成烷基哌啶中間體的優(yōu)選方法,所述中間體用于制備結(jié)構(gòu)式I化合物。
方案F
步驟A在15分鐘內(nèi),在-78℃向3-氯吡啶(F-1,4.54克,40毫摩爾)在THF(40毫升)的溶液中緩慢加入LDA(2M,20毫升,40毫摩爾)的溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘后,在約10分鐘內(nèi)滴加3,3-二甲基丁醛(4.0克,40毫摩爾)在THF(5毫升)的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃另外攪拌1小時(shí)、加熱至室溫并用碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取、用鹽水洗滌,干燥并濃縮以得到F-2,其無須純化直接用于下一步中。ES-MSC11H16ClNO的計(jì)算值213;實(shí)測值214(M++1)。
步驟B向F-2(8.45克,39.6毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入4分子篩(4克)、4-甲基嗎啉N-氧化物(6.96克,59.5毫摩爾)和過釕酸四丙銨(694毫克,1.98毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜后,將混合物用己烷稀釋并用硅膠塞過濾。將該硅膠塞用3∶1的己烷/二氯甲烷洗滌,并將合并的萃取液濃縮以得到F-3,其無須純化直接用于下一步中。ES-MSC11H14ClNO的計(jì)算值211;實(shí)測值212(M++1)。
步驟C向F-3在THF(100毫升)的溶液中加入4分子篩(5克)、LiOH·H2O(3.35克,80毫摩爾)和三乙基膦?;宜狨?17.93克,80毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天后將混合物過濾并將殘余物用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥、濃縮并通過使用己烷中10%乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜純化以得到F-4。ES-MSC15H20ClNO2的計(jì)算值281;實(shí)測值282(M++1)。
步驟D向F-4在乙酸(50毫升)的溶液中加入氧化鉑(750毫克)并將混合物在80℃在氫氣氣氛下攪拌整夜。反應(yīng)容器用氮?dú)鉀_洗,并將混合物過濾并濃縮以得到F-5。ES-MSC15H29NO2的計(jì)算值255;實(shí)測值256(M++1)。
步驟E向F-5(7.1克,22.53毫摩爾)在二氯甲烷(75毫升)的溶液中加入三乙胺(6.8克,67.59毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(4.91毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后,混合物用二氯甲烷稀釋、用水洗滌、干燥并濃縮以得到F-6。ES-MSC20H37NO4的計(jì)算值355;實(shí)測值356(M++1)。
步驟F向F-6(7.5克,21.26毫摩爾)在乙醇(50毫升)的溶液中加入LiOH·H2O(3.54克,84.5毫摩爾)在水(30毫升)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮、酸化并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥并濃縮以得到F-7。ES-MSC18H33NO4的計(jì)算值327;實(shí)測值328(M++1)。
步驟G向F-7(4.7克,14.37毫摩爾)在二氯甲烷(40毫升)的溶液中加入EDC(4.82克,25.25毫摩爾)、HOBT(3.39克,25.15毫摩爾)、NMM(4.37克,43.11毫摩爾)和(1S)-苯乙胺(1.74克,14.37毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物用二氯甲烷稀釋、用水、稀鹽酸洗滌、干燥并濃縮。所得殘余物通過使用二氯甲烷中4%叔丁基甲醚洗脫的硅膠色譜純化以得到F-8 D1和F-8D2。ES-MSC26H42N2O3的計(jì)算值430;實(shí)測值431(M++1)。
步驟H在密封管中將F-8(D1,1.73克,4.02毫摩爾)在濃鹽酸(15毫升)的溶液在130℃加熱整夜。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮,以白色固體得到F-9,其無須純化直接用于下一步中。ES-MSC13H25NO2的計(jì)算值227;實(shí)測值228(M++1)。
步驟I向F-9(913毫克,4.02毫摩爾)在甲醇(30毫升)的溶液中加入5毫升二氧六環(huán)中4N鹽酸。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮得到F-10。C14H27NO2的計(jì)算ES-MS值241;實(shí)測值242(M++1)。
步驟J向F-10(1.1克,4.03毫摩爾)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(1.938克,1916毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(1.046克,4.8毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,反應(yīng)用二氯甲烷稀釋、用水洗滌、干燥并濃縮以得到F-11。ES-MSC19H35NO2的計(jì)算值341;實(shí)測值342(M++1)。
步驟K在0℃,在約10分鐘內(nèi)向F-11(1.36克,4.0毫摩爾)在THF(15毫升)的溶液中滴加MeMgBr(3M,4.66毫升,14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌整夜。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅、乙酸乙酯萃取、干燥并濃縮以得到F-12,其無須純化直接用于下一步中。ES-MSC20H39NO3的計(jì)算值341;實(shí)測值364(M++23)。
步驟L在0℃,向F-12(1.35克,3.95毫摩爾)在CH3CN(15毫升)的溶液中加入濃硫酸(1.759毫升,31.65毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2天。然后使用5N氫氧化鈉(15毫升)將混合物堿化,濃縮并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮以得到粗F-13。ES-MSC17H34N2O的計(jì)算值282;實(shí)測值283(M++1)。
根據(jù)方案F中所述的合成路線并使用合適的反應(yīng)物,制備以下中間體
方案G
步驟A3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-環(huán)戊基丙酸(G-2)的制備5N氫氧化鈉水溶液(41.7毫升,208.50毫摩爾)一次加入到酯G-1(18.40克,52.05毫摩爾)在乙醇(163毫升)和水(65毫升)的溶液中。將所得溶液加熱至回流并回流1.5小時(shí),然后冷卻至室溫并攪拌整夜。真空除去乙醇并將所得殘余物用水稀釋并用醚洗滌一次以得到三層。分離最上部醚層并棄去,收集剩余的兩層并用2N鹽酸(110毫升)酸化。混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取層用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮濾液,以透明粘性油得到酸G-2。ES-MSC18H31NO4的計(jì)算值325.5;實(shí)測值[M+H]+=326.4。
步驟B4-((1S)-1-環(huán)戊基-3-氧代-3-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-3a)和4-((1R)-1-環(huán)戊基-3-氧代-3-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-3b)的制備1-羥基苯并三唑水合物(9.01克,58.85毫摩爾)加入到酸G-2(15.97克,49.06毫摩爾)在二氯甲烷(160.0毫升)的溶液,然后一次投料EDC(14.11克,73.60毫摩爾)。懸浮液在室溫下攪拌直到所有固體溶解(約10-15分鐘),然后在5分鐘內(nèi)通過注射器滴加(S)-(-)-α-甲基芐胺(7.50毫升,58.91毫摩爾),導(dǎo)致輕微溫升。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌整夜。真空蒸發(fā)溶劑,用乙酸乙酯代替并用水、2 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水分別洗滌溶液一次。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥,真空蒸干并真空干燥,以泡沫得到3a和3b的混合物。非對映體通過快速色譜在硅膠(4%甲基叔丁醚/二氯甲烷)上分離以得到G-3a和G-3b。混合物部分再次色譜分離以得到另外的純非對映體。ES-MSC26H40N2O3的計(jì)算值428.6;實(shí)測值[M+Na]+=451.4。
步驟C(3S)-3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-環(huán)戊基羧酸(G-4a)的制備酰胺G-3a(1.71克,3.99毫摩爾)置于厚壁螺紋管中,管中有濃鹽酸(30.0毫升)和磁力攪拌棒,并用螺紋特氟隆塞子和密封圈密封。密封管在磁力攪拌下在130℃加熱16.5小時(shí),然后在打開螺紋管之前在冰浴中冷卻。反應(yīng)混合物用醚洗滌兩次并真空濃縮。向殘余物中加入甲苯并將所得溶液蒸干并在真空下簡單干燥。將殘余物溶于1∶1的THF/ater(24.0毫升)并小心加入碳酸氫鈉(1.20克,14.29毫摩爾)。將溶液小心攪拌約10分鐘,然后一次投料BOC酐(1.05克,4.81毫摩爾)。將反應(yīng)攪拌整夜,然后通過加入1N鹽酸(11.0毫升)酸化。分層并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌三次、通過硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)濾液,以粘性油狀物得到析出的酸G-4a。粗G-4a無需純化即可使用。ES-MSC18H31NO4的計(jì)算值325.5;實(shí)測值[M+H]+=326.4。
步驟D4-[(1S)-3-氨基-1-環(huán)戊基-3-氧丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-5a)的制備1-羥基苯并三唑水合物(368毫克,2.40毫摩爾)和EDC(461毫克,2.40毫摩爾)一次投料到酸G-4a(430毫克,1.20毫摩爾)在乙腈的溶液中。混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí),然后加入氨在甲醇中的2N溶液(2.4毫升,4.8毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí),然后蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯替換。溶液用水、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、使用硫酸鎂干燥,過濾并真空蒸發(fā)濾液。真空簡單干燥,以無定形泡沫得到酰胺G-5,其無需進(jìn)一步純化直接使用。ES-MSC18H32N2O3的計(jì)算值324.5;實(shí)測值[M+H]+=325.5。
步驟E4-[(1S)-2-氰基-1-環(huán)戊基乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-6a)的制備在5分鐘內(nèi)使用注射器將三氟乙酸酐(1.0毫升)滴加到G-5a(350毫克,1.08毫摩爾)在吡啶(1.0毫升)的溶液中。加入導(dǎo)致輕微溫升和固體沉淀,得到濃黃色糊狀物,將其攪拌15分鐘。加入醚(5毫升)并繼續(xù)攪拌20分鐘。加入水(10毫升)以溶解固體并分層。水層用醚萃取兩次并將合并的有機(jī)萃取物用水、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,通過硫酸鎂干燥,過濾并將濾液真空蒸發(fā)。真空干燥以粘性黃色油狀物得到G-6a,其無需進(jìn)一步純化即可使用。ES-MSC18H30N2O2的計(jì)算值306.5;實(shí)測值[M+Na]+=329.3。
步驟F4-[(1S)-2-(1-氨基環(huán)丙基)-1-環(huán)戊基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-7a)的制備將異丙氧化鈦(IV)(336.0微升,1.14毫摩爾)加入到腈G-6a(268毫克,0.87毫摩爾)在THF(5.0毫升)的溶液中,并將所得溶液冷卻到-70℃。在幾分鐘內(nèi)由注射器加入溴化乙基錳在THF的溶液(1M,2.34毫升,2.34毫摩爾)。將透明亮黃色溶液在-70℃攪拌10分鐘,然后加熱到環(huán)境溫度并攪拌1小時(shí)。加入三氟化硼二乙基醚合物(270微升,2.13毫摩爾)并將暗褐色溶液攪拌1小時(shí)以上。加入1N鹽酸(2.82毫升)并在攪拌5分鐘后,將反應(yīng)混合物用10%氫氧化鉀水溶液(10.0毫升)堿化。然后通過Celite助濾劑過濾混合物,并分離得自濾液的層。水層用乙酸乙酯萃取兩次并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌一次。有機(jī)層通過硫酸鎂干燥、過濾,并將濾液蒸干。通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯/甲醇,12∶8∶2)上純化,以無色粘性油狀物得到氨基環(huán)丙烷G-7a,還回收未反應(yīng)的腈G-6a。ES-MSC20H36N2O2的計(jì)算值336.5;實(shí)測值[M+H]+=387.4。
步驟G4-{(1S)-2-[1-(乙酰胺基)環(huán)丙基]-1-環(huán)戊基乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(G-8a)的制備向氨基環(huán)丙烷G-7a(116毫克,0.34毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(72微升,0.41毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入乙酸酐(36微升,0.38毫摩爾)并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)15分鐘。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯代替,用水、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,通過硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)濾液。真空干燥以無定形泡沫得到乙?;被h(huán)丙烷G-8a,其無需進(jìn)一步純化即可使用。ES-MSC22H38N2O3的計(jì)算值378.6;實(shí)測值[M+H]+=379.5。
方案H
根據(jù)文獻(xiàn)(J.Chem.Soc,1912,101,892)中公開的方法制備了起始物料3-氧代環(huán)戊烷羧酸(H-1)。
步驟AN-甲氫基-N-甲基-3-氧代環(huán)戊烷羧酰胺(H-2)的制備N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.02克,82.17毫摩爾)和三乙胺(11.5毫升,82.50毫摩爾)被加入到酸H-1(97%,7.38克,55.85毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(12.6克,82.30毫摩爾)和EDC(15.76克,82.21毫摩爾)在二氯甲烷(70毫升)的溶液,然后在環(huán)境溫度下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物蒸干,并通過快速色譜在硅膠(己烷∶乙酸乙酯,1∶1)上純化粗產(chǎn)物,以黃色油狀物得到Weinreb酰胺H-2。ES-MSC8H13NO3的計(jì)算值171.2;實(shí)測值[M+H]+=172.1。
步驟B3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基環(huán)戊烷羧酰胺(H-3)的制備Deoxo-Fluor(甲苯中50%,15.0毫升,40.66毫摩爾)和TFA(230微升,3毫摩爾)加入到酰胺H-2(2.56克,14.95毫摩爾)在甲苯(30毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到40℃整夜,然后用醚稀釋并在冰浴中冷卻。在強(qiáng)烈攪拌下加入2N氫氧化鈉(75.0毫升)。分離有機(jī)層并將水層用醚萃取一次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,通過硫酸鎂干燥、用活性炭脫色、過濾并真空蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯,1∶1)上純化,以淡黃色液體得到精品二氟酰胺H-3。ES-MSC8H13F2NO3的計(jì)算值193.2;實(shí)測值[M+H]+=194.1。
步驟C(3-氯吡啶-4-基)(3,3-二氟環(huán)戊基)甲酮(H-4)的制備在-78℃,在10分鐘內(nèi)通過注射器向3-氯吡啶(1.21毫升,12.72毫摩爾)在THF(15.0毫升)的溶液中滴加LDA(THF/正庚烷中2M,6.35毫升,12.70毫摩爾)并在該溫度下攪拌0.5小時(shí)。在10分鐘內(nèi)通過注射器滴加二氟酰胺H-3(1.888克,9.77毫摩爾)在THF中的溶液,并在加熱到環(huán)境溫度之前在低溫下攪拌透明橙色溶液1小時(shí)。另外攪拌15分鐘后,通過加入飽和氯化銨水溶液將反應(yīng)淬滅。加入水,分層并將水相部分用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、使用活性炭脫色、過濾并真空蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯,1∶1)上純化,以黃色油狀物得到酮H-4。ES-MSC11H10ClF2NO的計(jì)算值245.2;實(shí)測值[M+H]+=246.2。
步驟D(2Z)-3-(3-氯吡啶-4-基)-3-(3,3-二氟環(huán)戊基)丙烯酸乙酯(H-5)的制備在5分鐘內(nèi)將三乙基膦?;宜狨?1.53毫升,7.66毫摩爾)均勻滴加到氫化鈉(用己烷洗滌兩次的60%油懸浮液,306毫克,7.66毫摩爾)在THF(11毫升)的溶液中,產(chǎn)生猛烈脫氣而基本上沒有溫升。將混合物在室溫下攪拌直到所有的氫化鈉已經(jīng)反應(yīng)(約5分鐘)。立即全部加入酮H-4(1.568克,6.38毫摩爾)在THF(11毫升)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流并在攪拌下回流整夜。將兩相混合物冷卻至室溫、用加入的乙酸乙酯和水稀釋以溶解油性沉淀。分層并將水相部分用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯,1∶1)上純化,以淡黃色油狀物得到丙烯酸酯H-5。ES-MSC15H16ClF2NO2的計(jì)算值315.3;實(shí)測值[M+H]+=316.1。
步驟E4-[1-(3,3-二氟環(huán)戊基)-3-乙氧基-3-氧丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(H-6)的制備將氧化鉑(IV)(60毫克)加入到丙烯酸酯H-5(290毫克,0.92毫摩爾)在乙酸(5毫升)的溶液中,將混合物在攪拌下加熱到50℃,并用氫氣在大氣壓力(氣球)下還原整夜。反應(yīng)混合物通過Celite助濾劑過濾以除去催化劑并將濾液真空蒸干。所得殘余物溶于少量甲苯并蒸發(fā);重復(fù)該過程幾次。殘余物真空干燥以得到粘性油狀物,然后溶于二氯甲烷(5毫升)并用三乙胺(257微升,1.84毫摩爾)和BOC酐(221毫克,1.01毫摩爾)處理,在室溫下攪拌整夜。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯代替,用水、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,通過硫酸鎂干燥,過濾并蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯,3∶1)上純化,以無色油狀物得到酯H-6。ES-MSC20H33F2NO4的計(jì)算值389.5;實(shí)測值[M+Na]+=412.1。
步驟F4-[1-(3,3-二氟環(huán)戊基)-3-羥基-3-甲基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(H-7)的制備在0℃,將甲基氯化鎂(THF中3M,644微升,1.93毫摩爾)加入到酯H-6(188毫克,0.48毫摩爾)在THF(3毫升)的攪拌溶液中,并將反應(yīng)混合物加熱整夜至室溫。然后加入10%乙酸(10毫升),并將混合物用乙酸乙酯萃取三次,其中在第一次萃取后通過助濾劑過濾。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌直到洗滌物呈堿性,然后用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥,過濾并蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠(己烷/乙酸乙酯,2∶1)上純化,以無色粘性油狀物得到醇H-7。ES-MSC20H35F2NO3的計(jì)算值375.5;實(shí)測值[M+H]+=376.2。
步驟G4-[3-(乙酰氨基)-1-(3,3-二氟環(huán)戊基)-3-甲基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(H-8)的制備將濃硫酸(212微升,3.98毫摩爾)加入到已經(jīng)冷卻到0℃的醇H-7(148毫克,0.394毫摩爾)在乙腈(20毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物緩慢加熱到環(huán)境溫度并攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并向殘余物中加入5N氫氧化鈉(2.2毫升)、水和鹽水,然后二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物真空干燥以得到無色油狀物,然后溶于二氯甲烷(4毫升)并用三乙胺(58微升,0.41毫摩爾)和BOC酐(90毫克,0.41毫摩爾)在室溫下攪拌2小時(shí)處理。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯代替,并用水、2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)濾液。真空干燥得到乙酰胺H-8(85%),其無需進(jìn)一步純化即可使用。ES-MSC22H38F2N2O3的計(jì)算值416.5;實(shí)測值417.2。
反應(yīng)方案I和J說明用于合成吡咯酸烷中間體(I-6,I-7)和哌啶酸中間體(J-5)的優(yōu)選方法,所述中間體用于制備結(jié)構(gòu)式I化合物。
方案I 中間體(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸I-6的制備步驟A(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷(131毫升,甲苯中1M)、硼烷-N,N-二乙基苯胺(46.36升)在MTBE(10升)的溶液被加熱到38-42℃,然后在10小時(shí)內(nèi)加入2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮I-1(4891克)在MTBE(16升)的溶液。均勻溶液在40℃攪拌1小時(shí),然后冷卻到18℃并攪拌整夜。在60分鐘期間加入甲醇(2.3升),同時(shí)在冷卻下將溫度保持在20℃以下。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,然后在30分鐘期間加入5N鹽酸水溶液(10升),同時(shí)在冷卻下將溫度保持在22-25℃。攪拌30分鐘后相分離,并將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌,然后真空濃縮以得到化合物I-2。
步驟B得自步驟A的化合物I-2在MTBE中的溶液(5040克,98重量%,25.67毫摩爾)用甲醇(5升)稀釋,然后加入叔丁胺(25升)。將混合物冷卻到25℃,加入固體氫氧化鈉顆粒(1048克),并將所得反應(yīng)混合物攪拌并加熱至回流?;亓?2-20小時(shí)后,將混合物真空濃縮至1/3體積,然后加入水(5升)和MTBE(20升)。相分離并將水相用MTBE(2×2升)再萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液(1升)洗滌,然后真空濃縮。加入庚烷(40升)并且繼續(xù)濃縮以使得體積達(dá)到20升。將混合物加熱到約90℃以溶解全部固體,然后冷卻到22℃以在4小時(shí)期間結(jié)晶。將混合物冷卻到0℃,攪拌12-15小時(shí)然后過濾。所得濾液用冷的庚烷洗滌(2×5升),然后在35℃真空干燥以得到化合物I-3。
步驟C化合物I-3(5.205千克,99.9%,22.68摩爾)和丙烯腈(26.9升,408摩爾)的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓?~77℃)。加熱20小時(shí)(約90%轉(zhuǎn)化)后,各加入1當(dāng)量乙醇(1.32升,22.68摩爾)和甲酰胺(0.9升,22.68摩爾),繼續(xù)加熱12小時(shí)。冷卻至22℃后通過蒸餾(在20-22℃釜溫下80-90乇)將溶液濃縮至12升,并將所得殘余物用乙酸異丙酯(22升)洗滌并再次濃縮(在22-27℃釜溫下55-75乇)。重復(fù)進(jìn)行。然后殘余物用乙酸異丙酯稀釋至總體積為34升,將上清液使用10-15微米孔隙率的過濾器過濾。所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌,并將濾液用總體積為24升的乙酸異丙酯稀釋。合并的濾液(約54升)用由水(31.2升)、乙酸(52毫升,4摩爾%)和飽和鹽水(3.1升)組成的溶液洗滌,然后用12%氯化鈉水溶液洗滌(2×34升)。有機(jī)層濃縮(在5-29℃和15-45乇)至約15升體積并用5×6升正庚烷沖洗,期間產(chǎn)物結(jié)晶。懸浮液用正庚烷稀釋到23升的體積并在0-5℃攪拌1-3天,直到達(dá)到10克/18升的濃度,然后過濾并用冷(5℃)正庚烷(14升)洗滌。將濕濾餅在20℃在氮?dú)獯祾呦赂稍镆缘玫交衔颕-4。
步驟D化合物I-4(5.73千克,99.9%,20.28摩爾)在無水THF(31.3升)的溶液冷卻到-20℃,然后加入氯代磷酸二乙酯(3.79千克,21.29摩爾)。在保持反應(yīng)溫度在-15℃的同時(shí)在1.5小時(shí)內(nèi)緩慢加入LiHMDS(THF溶液中1.35M;31.5升,42.58摩爾)。在-15℃攪拌2小時(shí)后,反應(yīng)混合物在-15℃以下用水(50.6升)淬滅,并在20℃用正庚烷(40.5升)萃取。有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液(52升)洗滌,并在冷卻下將溫度保持在35℃以下的同時(shí)用3 N鹽酸溶液(40.6升,121.8摩爾)萃取。使用50%氫氧化鈉水溶液(6.13升,116.1摩爾)將水層(58升)調(diào)節(jié)到pH為11-12,并用正庚烷(54升)萃取。有機(jī)相用10%氯化鈉水溶液(26升)洗滌一次,并且所得含有化合物I-5的庚烷溶液用于步驟E。
步驟E得自步驟D的化合物I-5(4.88千克,18.46摩爾)在正庚烷(共約65升)的溶液溶劑交換到乙醇(總共約20.6升)中。在2分鐘內(nèi)在攪拌下向該溶液中加入50%氫氧化鈉水溶液(2.7升,51.15摩爾)。在加入氫氧化鈉的同時(shí),混合物的溫度由16℃升高至34℃。然后將混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓?78-80℃)5-6小時(shí)。在冷卻到20℃后,溶液用乙醇(25.4升)和甲醇(40.6升)稀釋。然后將溶液冷卻至12℃,在將溫度保持在約20℃的同時(shí),用96%硫酸(1.42升,25.6摩爾)將表觀pH調(diào)節(jié)到6.8。硫酸鈉懸浮液通過Solka-Floc(5千克)和無水硫酸鈉粉末(4千克)過濾床過濾,然后用1∶1乙醇∶甲醇(20升)洗滌。濾出濾液,濃縮并溶劑交換到2-丙醇溶液(約15體積)中。所得懸浮液加熱到回流(約80℃)兩小時(shí),然后冷卻到16℃。在5小時(shí)內(nèi)向混合物中加入MTBE(30.4升,相對于IPA三體積)。在16-17℃攪拌3天后,過濾所得懸浮液并用12升1∶3的IPA∶MTBE洗滌。在50℃在氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍锕腆w(150乇)化合物I-6。
根據(jù)方案1中的合成路線并使用合適的反應(yīng)物,制備了(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2-氟-4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸I-7 方案J (3R,4R)-1-叔丁基-3-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸(J-5)的制備步驟A化合物I-3(24克,0.105摩爾)、4-溴丁腈(42克,0.28摩爾,2.7當(dāng)量)、碳酸鉀(22克,0.16摩爾,1.52當(dāng)量)和DMF(70毫升)的混合物在50℃加熱64小時(shí)。將反應(yīng)在水(500毫升)中淬滅并用醚(2×250毫升)萃取。醚層用1N鹽酸(2×125毫升)萃取,并將所得水層用己烷(2×100毫升)萃取。然后將水層用5N氫氧化鈉堿化,并用乙醚(2×250毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥,過濾并濃縮。殘余物色譜純化(硅膠,9/1己烷/TEF,然后4/1己烷/THF),以無色油狀物得到化合物J-1。
步驟B將化合物J-1(50克,0.169摩爾)溶于THF(500毫升)并將溶液冷卻到-15℃。加入氯代磷酸二乙酯(25毫升,1.74摩爾,1.03eq),然后滴加THF(350毫升,2.07eq)中的1M LiHMDS。在將反應(yīng)溫度保持在-12至-15℃的同時(shí)在100分鐘內(nèi)加入LiHMDS。將反應(yīng)緩慢加熱到室溫并放置過夜。將反應(yīng)用水淬滅并用醚萃取兩次。醚層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥,過濾并濃縮以得到化合物J-2。
步驟C將化合物J-2溶于乙醇(150毫升),加入50%氫氧化鈉(24毫升)并將混合物回流5小時(shí)。將反應(yīng)用12N鹽酸(60毫升)酸化,此時(shí)其固化。將團(tuán)塊用乙醇(50毫升)和甲醇(200毫升)稀釋并過濾。濾餅用乙醇洗滌,將濾液濃縮并用異丙醇(500毫升)沖洗。另外加入異丙醇并將混合物濃縮至約300毫升。將懸浮液過濾并將所得濾餅用異丙醇洗滌。合并固態(tài)濾餅得到化合物J-3。
步驟D將化合物J-3溶于甲醇(1升)并用氯化氫氣體充滿。將溶液回流72小時(shí),然后濃縮并在醚和飽和碳酸氫鈉溶液之間分布。醚層用硫酸鈉干燥,過濾并濃縮,以得到化合物J-4。通過用HCl/MeOH進(jìn)行相似的處理然后色譜純化(硅膠90/10/1二氯甲烷/甲醇/氨水)從上述溶液中另外得到化合物J-4。
步驟E化合物J-4溶于6N鹽酸(300毫升)并將溶液回流3小時(shí)。然后將所得溶液濃縮,并將所得殘余物溶于水并且再次濃縮。然后將殘余物用異丙醇(2×300毫升)和乙酸乙酯(2×500毫升)沖洗。所得懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)并過濾。將所得固體用乙酸乙酯洗滌并干燥以得到化合物J-5。
實(shí)施例1N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1,5,5-四甲基己基]乙酰胺(1-1)的制備 向化合物I-6(82毫克,0.29毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(111毫克,0.58毫摩爾)、HOBT(78毫克,0.58毫摩爾)、NMM(101.5毫克,1毫摩爾)和F-13(82毫克,0.29毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC使用90∶9∶1的二氯甲烷∶異丙醇∶甲醇中2N氨水溶液純化以得到1-1。ES-MSC32H51F2N3O2的計(jì)算值547;實(shí)測值548(M++1)。
實(shí)施例2N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1,5,5-四甲基己基]乙酰胺(2-1)的制備 向化合物I-7(86.7毫克,0.29毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(111毫克,0.58毫摩爾)、HOBT(78毫克,0.58毫摩爾)、NMM(101.5毫克,1毫摩爾)和F-13(82毫克,0.29毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC使用90∶9∶1的二氯甲烷∶異丙醇∶甲醇中2N氨水溶液純化以得到2-1。ES-MSC32H51ClFN3O2的計(jì)算值563;實(shí)測值564(M++1)。
實(shí)施例3N-[3-(1-{[(3S,4R-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1,5,5-四甲基己基]-N-甲基乙酰胺(3-4)的制備 步驟A向化合物F-13(1.1克,3.95毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入碳酸鈉水溶液(10毫升水中1.69克)和N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(983毫克,3.95毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物用二氯甲烷稀釋并用鹽水洗滌。有機(jī)層干燥、濃縮并通過色譜(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化以得到3-1。ES-MSC25H40N2O3的計(jì)算值416;實(shí)測值417(M++1)。
步驟B向化合物3-1(308毫克,0.74毫摩爾)在DMF(5毫升)的溶液中加入NaH(71.04毫克,2.96毫摩爾)。反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時(shí)后,將混合物冷卻至室溫并加入碘甲烷(420毫克,2.96毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí),然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥、濃縮并通過制備TLC(40%乙酸乙酯/己烷)純化以得到3-2。ES-MSC26H42N2O3的計(jì)算值430;實(shí)測值431(M++1)。
步驟C向化合物3-2(160毫克)在乙醇的溶液中加入10%Pd(OH)2(25毫克)和二氧六環(huán)中4N鹽酸(0.5毫升)。反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時(shí)后,混合物過濾并濃縮得到3-3。
步驟D向化合物I-6(104.7毫克,0.37毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(141.85毫克,0.74毫摩爾)、HOBT(99.9毫克,0.74毫摩爾)、NMM(150.2毫克,1.48毫摩爾)和3-3(146毫克,0.37毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC(90∶9∶1的二氯甲烷∶異丙醇∶甲醇中2 N氨水溶液)純化以得到3-4。ES-MSC33H53F2N3O2的計(jì)算值561;實(shí)測值562(M++1)。
實(shí)施例4N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基-1,1-二甲基丙基]乙酰胺(4-1)的制備 向化合物I-6(227毫克,0.803毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(231.9毫克,1.21毫摩爾)、HOBT(122.8毫克,1.21毫摩爾)、NMM(325.8毫克,3.2毫摩爾)和F-19(254毫克,0.803毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC純化以得到4-1。ES-MSC32H49F2N3O2的計(jì)算值545;實(shí)測值546(M++1)。
實(shí)施例5N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基-1,1-二甲基丙基]乙酰胺(5-1)的制備 向化合物I-7(66.9毫克,0.224毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(86毫克,0.45毫摩爾)、HOBT(60.75毫克,0.45毫摩爾)、NMM(101.5毫克,1.0毫摩爾)和F-19(71毫克,0.224毫摩爾)。在室溫下攪拌整夜后,將反應(yīng)混合物濃縮并通過制備TLC純化以得到5-1。ES-MSC32H49ClFN3O2的計(jì)算值561;實(shí)測值562(M++1)。
實(shí)施例6N-[3-(1-{[(3R,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-4-基]羰基}哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基-1,1-二甲基丙基]乙酰胺(6-1)的制備
向化合物I-5(49.59毫克,0.167毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入HATU(126.9毫克,0.334毫摩爾)、HOAT(22.7毫克,0.167毫摩爾)、DIEA(86.17毫克,0.668毫摩爾)和F-19(53毫克,0.167毫摩爾)。在室溫下攪拌整夜后,將反應(yīng)混合物濃縮并通過制備TLC(91∶9∶1的二氯甲烷∶異丙醇∶甲醇中2 N氨水溶液)純化以得到6-1。ES-MSC33H51F2N3O2的計(jì)算值559;實(shí)測值560(M++1)。
實(shí)施例7N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-3-環(huán)戊基-1,1-二甲基丙基]-N-甲基乙酰胺(7-4)的制備
步驟A向化合物F-19(568毫克,2.03毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(522.9毫克,2.1毫摩爾)和三乙胺(303.5毫克,3毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化以得到7-1。ES-MSC25H38N2O3的計(jì)算值414;實(shí)測值415(M++1)。
步驟B向化合物7-1(700毫克,1.69毫摩爾)在DMF(8毫升)的溶液中加入NaH(243毫克,10.1毫摩爾)和咪唑(20毫克)。反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時(shí)后,將混合物冷卻至室溫并加入碘甲烷(1.439克,10.14毫摩爾)?;旌衔锪硗鈹嚢?小時(shí),用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥、濃縮并通過制備TLC(30%乙酸乙酯/己烷)純化以得到7-2。ES-MSC26H40N2O3的計(jì)算值428;實(shí)測值429(M++1)。
步驟C向化合物7-2(303毫克)在乙醇的溶液中加入10%Pd(OH)2(30毫克)和二氧六環(huán)中4 N鹽酸(0.5毫升)。反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時(shí)后,混合物過濾并濃縮得到7-3。ES-MSC18H34N2O的計(jì)算值294;實(shí)測值295(M++1)。
步驟D向化合物I-6(110毫克,0.354毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入EDC(134.9毫克,0.704毫摩爾)、HOBT(95毫克,0.704毫摩爾)、NMM(143毫克,1.41毫摩爾)和7-3(117毫克,0.354毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜后,將混合物濃縮并通過制備TLC純化以得到7-4。ES-MSC33H51F2N3O2的計(jì)算值559;實(shí)測值560(M++1)。
實(shí)施例8N-{1-[(2S)-2-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-2-環(huán)戊基乙基]環(huán)丙基}-N-乙酰胺(8-1)的制備
二氧六環(huán)中的4M鹽酸(3.0毫升)加入到BOC乙酰胺G-8a(82毫克,0.21毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)的溶液中并在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑,并將殘余物與醚一起研磨15分鐘。潷去醚,將白色固體殘?jiān)谡婵障潞唵胃稍?,然后與N,N-二異丙基乙胺(56微升,0.32毫摩爾)一起溶于二氯甲烷(3毫升)。然后將所得溶液加入到I-6(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(72毫克,0.26毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(39毫克,0.26毫摩爾)和EDC(61毫克,0.32毫摩爾)在二氯甲烷(3.0毫升)的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌整夜,用二氯甲烷稀釋,并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過制備TLC(硅膠,20×20厘米板,1000微厚,具有10%異丙醇-二氯甲烷-1%的甲醇中2M氨水),以無色油狀物得到8-1。ES-MSC33H49F2N3O2的計(jì)算值557.8;實(shí)測值558.7(M++1)。
實(shí)施例9N-[3-(1-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-3-(3,3-二氟環(huán)戊基)-1,1-二甲基丙基]乙酰胺(9-1)的制備
二氧六環(huán)中的4M鹽酸(3.0毫升)加入到BOC乙酰胺H-8(132毫克,0.32毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)的溶液中并在室溫下攪拌1小時(shí)。結(jié)晶分離油狀物。蒸發(fā)溶劑,并將殘余物與醚一起研磨10分鐘。潷去醚,將白色固體殘?jiān)谡婵?89毫克,0.25毫摩爾)下簡單干燥,然后與N,N-二異丙基乙胺(44微升,0.25毫摩爾)一起溶于二氯甲烷(3.0毫升)。然后將所得溶液加入到I-6(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(86毫克,0.30毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(46毫克,0.30毫摩爾)和EDC(73毫克,0.38毫摩爾)在二氯甲烷(3.0毫升)的溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌整夜,用二氯甲烷稀釋,并用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過制備TLC(硅膠,20×20厘米板,1000微米厚,用10%異丙醇-二氯甲烷-1%的甲醇中2M氨水洗脫),以粘性無色油狀物得到9-1。ES-MSC33H47F4N3O2的計(jì)算值581.8;實(shí)測值[M+H+]=582.5。
根據(jù)上述合成路線并使用合適的反應(yīng)物,制備了以下化合物
生物測定A.結(jié)合測定膜結(jié)合試驗(yàn)用于鑒定與在小鼠L-或中華倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞表達(dá)的克隆人MCRs結(jié)合的125I-NDP-α-MSH([Nles,D-phe7]-α-促黑素細(xì)胞激素)的競爭性抑制劑。
使表達(dá)黑皮質(zhì)素受體的細(xì)胞系在含以下組合物中的選擇性培養(yǎng)基的T-180瓶中生長含有4.5克L-葡萄糖、25mM Hepes、不含丙酮酸鈉、(Gibco/BRI);100毫升10%加熱失活的胎牛血清(Sigma);10毫升10,000單位/毫升青霉素&10,000微克/毫升鏈霉素(Gibco/BRI);10毫升200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI);1毫克/毫升遺傳霉素(G418)(Gibco/BRI)的1升Dulbecco′改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)。使細(xì)胞在37℃下、CO2中生長,控制濕度直到得到需要的細(xì)胞密度和細(xì)胞數(shù)目。
棄去培養(yǎng)基,按10毫升/單層加入無酶分解的培養(yǎng)基(SpecialtyMedia Inc.)。在37℃下培養(yǎng)細(xì)胞10分鐘或直至當(dāng)用手拍打燒瓶時(shí)細(xì)胞脫落。
將采集的細(xì)胞放入200mL離心管中,在4℃下,以1000rpm離心10分鐘。棄去上清液,使細(xì)胞重懸浮于含有以下組分的5毫升/單層膜緩沖制備液10mM Tris pH 7.2-7.4;4微克/毫升亮抑酶肽(Sigma);10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim);40微克/毫升桿菌肽(Sigma);5微克/毫升抑酶肽(Sigma);和10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。用電機(jī)驅(qū)動(dòng)的杜恩斯勻漿機(jī)(Talboy設(shè)置40)將細(xì)胞攪勻,用10沖程、在4℃下以6,000rpm離心該勻漿15分鐘。
將粒狀沉淀再懸浮于0.2毫升/單層膜緩沖液制劑中,將試祥等份放入管中(500-1000微升/管),然后用液氮迅速冷凍,然后在-80℃下保存。
將測試化合物或未標(biāo)記的NDP-α-MSH加入100微升膜結(jié)合緩沖液直到最終濃度1μM。該膜結(jié)合緩沖液含有50mM Tris pH 7.2;2mM CaCl2;1mM MgCl2;5mM KCl;0.2%BSA;4微克/毫升亮抑酶肽(SIGMA);10μM膦酰二肽(Boehringer Mannheim);40微克/毫升桿菌肽(SIGMA);5微克/毫升抑酶肽(SIGMA);和10mMPefabloc(Boehringer Mannheim)。加入含10-40微克膜蛋白的100微升膜結(jié)合緩沖液,隨后加入100μM125INDP-α-MSH直至最終濃度100pM。輕微攪拌得到的混合物,在室溫下培養(yǎng)90-120分鐘,同時(shí)振搖。
用使用0.1%聚乙烯亞胺制成的Packard Unifilter 96孔GF/C濾器(Sigma)的Packard微量培養(yǎng)板196過濾器過濾混合物。在室溫下,用含有以下組分的濾器洗滌液洗滌(總共10毫升/孔,5次)濾器50mMTris-HCl pH 7.2和20mM NaC1。干燥濾器,然后密封底部,隨后向各孔加入50微升Packard Microscint-20。密封頂部,用PackardTopcount Microplate閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行放射性定量。
測試了本發(fā)明代表性化合物并且發(fā)現(xiàn)粘合到黑皮質(zhì)素-4受體上。發(fā)現(xiàn)這些化合物通常具有小于10μM的IC50值。
B.功能測定開發(fā)基于功能細(xì)胞的測定,以便將黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑與拮抗劑區(qū)分。
通過用無Ca和Mg的磷酸緩沖鹽水(14190-136,LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)沖洗,使表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體的細(xì)胞(例如CHO-或L-細(xì)胞或其它真核細(xì)胞)(例如參見Yang-YK;Ollmann-MM;Wilson-BD;Dickinson-C;Yamada-T;Barsh-GS;Gantz-I;Mol-Endocrinol.1997 Mar;11(3)274-80)與組織培養(yǎng)瓶分離,在37℃下,用無酶的解離緩沖液(S-014-B,Specialty MediaLavellene,NJ)培養(yǎng)5分鐘后分離。離心收集細(xì)胞,然后使其再懸浮于Earle′s平衡鹽溶液(14015-069,Life Technologies,Gaithersburg,MD)和10mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1毫克/毫升牛血清白蛋白中。記錄細(xì)胞數(shù)目,然后稀釋至1至5×106/毫升,將磷酸二酯酶抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤加入細(xì)胞至0.6mM。
測試化合物用二甲亞砜(DMSO)稀釋(10-5至10-10M,將0.1體積的化合物溶液加入0.9體積的細(xì)胞懸浮液中;DMSO最終濃度為1%。室溫培養(yǎng)45分鐘后,在100℃下培養(yǎng)5分鐘釋放累積的cAMP溶解細(xì)胞。
用Amersham(Arlington Heights,1L)cAMP檢測測定(RPA556)測量在細(xì)胞溶出物的等份試樣中的cAMP。將未知化合物導(dǎo)致的cAMP生成量與響應(yīng)α-MSH生成的cAMP的量比較,α-MSH定義為100%激動(dòng)劑。EC50定義為與其自身最大刺激水平相比,產(chǎn)生半數(shù)最大刺激的化合物濃度。
拮抗劑測定拮抗劑活性定義為化合物阻斷響應(yīng)α-MSH生成cAMP的能力。按上述制備測試化合物溶液和含細(xì)胞的受體懸浮液,并混合;混合物培養(yǎng)15分鐘,然后將EC50劑量(約10nMα-MSH)加入細(xì)胞。45分鐘后終止測定,同上定量cAMP。通過比較測試化合物存在時(shí)產(chǎn)生的cAMP量和無測試化合物所產(chǎn)生的cAMP量確定抑制百分率。
在功能測定中還測定了本發(fā)明代表性化合物,并且發(fā)現(xiàn)通常以小于10μM的IC50值激活黑皮質(zhì)素-4受體。
C.體內(nèi)食物攝取和體重模式1)大鼠中的食物攝取和體重。黑暗周期(12小時(shí))開始前1小時(shí),給Sprague Dawley大鼠給藥測試化合物。通過投料后早晨預(yù)稱重食物的剩余量的體積,或者使用大鼠食物位于計(jì)算機(jī)監(jiān)控的天平上的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確定食物攝取?;衔锝o藥后,測量累積食物攝取16h。在某些情形,食物攝取長達(dá)兩周之久。每天測量體重;有時(shí)通過DEXAscan分析測量肥胖,測量組織重量和血藥濃度。動(dòng)物可使用多種給藥途徑給藥。給藥途徑包括靜脈內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)(IP)、皮下(SC)和腦心室內(nèi)(ICV)。
與安慰劑組相比,本發(fā)明有用的化合物強(qiáng)烈減少至少20%的食物攝取和/或在兩星期內(nèi)體重減少至少4%。
2)飲食所致肥胖小鼠的食物攝取。對保持在多脂飲食(30-60%脂肪卡路里)的雄性C57/B16J小鼠給藥測試化合物1-30天。在30天內(nèi),整夜測量食物攝取和體重??梢源_定與肥胖相關(guān)的生化參數(shù),包括腦腸肽、胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇和血清葡萄糖濃度以及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。動(dòng)物可使用多種給藥途徑給藥。給藥途徑包括靜脈內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)(IP)、皮下(SC)和腦心室內(nèi)(ICV)。
與安慰劑相比,本發(fā)明有用的化合物降低體重至少4%。
D.雄性性功能障礙小鼠電刺激海綿體神經(jīng)(ESCN)測試將雄性C57BL6小鼠麻醉,露出頸動(dòng)脈并將導(dǎo)管插入以測量動(dòng)脈血壓(MAP)。充滿肝素化鹽水并連接到PEIO管上的30G針插入頸動(dòng)脈并粘在適當(dāng)位置。該管被連接到壓力傳感器和放大器,以在連接到電腦的Gould八通道示波器上直接測量MAP,使用Po-ne-mah軟件每隔一分鐘收集數(shù)據(jù)。另一連接到30G針的PEIO管線插入在給藥化合物或賦形劑的頸靜脈中。通過中線切割露出海綿狀神經(jīng)和陰莖體。燒灼周圍肌肉并除去以顯示海綿狀神經(jīng),其從同側(cè)骨盆神經(jīng)節(jié)上升并位于前列腺被測。另一充滿肝素化鹽水并連接到PEIO管上的30G針插入靠近下肢的海綿體底部并連接到Gould體系。略微增加約5-10mmHg的腔間壓力(ICP),并且一度觀察到該插管插入到海綿體中。肝素化鹽水(200單位/毫升)流過導(dǎo)管以保證插管合適的位置,導(dǎo)致腫脹。然后使用曲線5#Dumont鉗子分離海綿狀神經(jīng),并放置在改性固定位置雙極銀電極(哈佛大學(xué)儀器)。該電極被放置在塑料制品中,以允許刺激神經(jīng)而不會刺激周圍的組織。推進(jìn)電極并通過顯微操作器固定,連接到方波刺激以傳遞刺激參數(shù)介于0.5-6.0V、2-16Hz、1ms的電氣脈沖30秒鐘。在刺激之間,電刺激以5分鐘間隔施加到各個(gè)動(dòng)物。在每一時(shí)間點(diǎn)記錄的響應(yīng)表示兩種刺激的平均值。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間,以1秒鐘的時(shí)間間隔連續(xù)記錄ICP、MAP和ICP/MAP響應(yīng)。
與存在、不存在本發(fā)明化合物或賦形劑的神經(jīng)刺激相比,分析并回應(yīng)ICP、MAP和ICP/MAP比的測量和響應(yīng)。對于每個(gè)監(jiān)控的參數(shù),響應(yīng)由多個(gè)電刺激的平均數(shù)得到,并且該平均值用于比較。10秒基線+30秒刺激+150秒后刺激的響應(yīng)部分用于評價(jià)海綿狀神經(jīng)響應(yīng)電刺激的ICP變化。為了評價(jià)化合物給藥對ICP的直接影響,在化合物給藥后將300秒前化合物相應(yīng)部分與可比較部分進(jìn)行比較。
與空白對照劑相比,在至少15分鐘的時(shí)間周期內(nèi)本發(fā)明有用的化合物增加海綿體內(nèi)壓力至少25%。
E.雌性性功能障礙摸型與雌性性接受有關(guān)的嚙齒類動(dòng)物測定包括脊柱前凸行為模型和直接觀察交配活動(dòng)。還有用于測量雄性和雌性大鼠性高潮的橫切麻醉脊柱大鼠的尿道生殖器反射模型。這些和其它已確立的雌性性功能障礙動(dòng)物模型公開在McKenna KE等人,A Model For The Study of SexualFunction In Anesthetized Male And Female Rats,Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285,1991;McKenna KE等人,Modulation Bv Peripheral Serotonin of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats.Pharm.Bioch.Behav.,40151-156,1991;以及Takahashi LK等人,Dual Estradiol Action InThe Diencephalon And The Regulation Qf Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters,Brain Res.,359194-207,1985中。
藥物組合物實(shí)施例作為本發(fā)明組合物的口服組合物具體實(shí)施方案,將5毫克實(shí)施例3化合物與足量乳糖細(xì)粉一起配制,提供填充O號硬膠囊的580至1000毫克總量。
作為本發(fā)明化合物的口服組合物的另一具體實(shí)施方案,將2.5毫克實(shí)施例4化合物與足量乳糖細(xì)粉一起配制,提供填充O號硬膠囊的580至1000毫克總量。
雖然參照其某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述和說明本發(fā)明,本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到可以在其中進(jìn)行各種改變、修飾和替換,只要不偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如由于接受治療的哺乳動(dòng)物對再吸收所致嚴(yán)重骨病反應(yīng)的改變、或用于上述本發(fā)明化合物其它適應(yīng)癥的緣故,可使用上文中列出的非優(yōu)選的有效劑量。同樣地,所觀察到的特定藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)并取決于所選的具體活性化合物和是否存在藥物載體以及所應(yīng)用的制劑類型和給藥方式等而改變,且結(jié)果中的這些預(yù)期變化和差異被認(rèn)為與本發(fā)明的目的和實(shí)踐相一致。因此本發(fā)明僅受限于隨后的權(quán)利要求的范圍,而且要在合理范圍內(nèi)廣義解釋這樣的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自(1)氫,(2)脒基,(3)-C1-4烷基亞氨酰基,(4)-C1-8烷基,(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基,(6)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(7)-(CH2)n-苯基,(8)-(CH2)n-萘基,和(9)-(CH2)n雜芳基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代;R2選自(1)苯基,(2)萘基,和(3)雜芳基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R9的1-3個(gè)取代基取代;每個(gè)R3獨(dú)立地選自(1)-C1-8烷基,(2)-(CH2)n-苯基,(3)-(CH2)n-雜芳基,(4)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(5)-(CH2)n-C3-7環(huán)烷基,(6)鹵素,(7)-OR8,(8)-(CH2)nC≡N,(9)-(CH2)nN(R8)2,(10)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(11)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(12)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,和(13)-(CH2)nCF3,其中苯基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R3中任何烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R3取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基;R4選自(1)氫,和,(2)-C1-6烷基,(3)-OC1-6烷基,和(4)-(CH2)nN(R8)C(O)R8;R5選自(1)-CF3,(2)-C1-6烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-C2-8炔基,(5)-OC1-8烷基,(6)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(7)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(8)-(CH2)n-苯基,(9)-(CH2)n-萘基,(10)-(CH2)n-雜芳基,和(11)-(CH2)nC3-7雙環(huán)烷基,其中苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雙環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代;并且其中R5中任何亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代;R6選自(1)氫,(2)-C1-6烷基,和(3)-OC1-6烷基;R7選自(1)-(CH2)nN(R8)2,(2)-(CH2)nNR8C(O)R8,(3)-(CH2)nOR8,(4)-(CH2)nC≡N,(5)-(CH2)nC(O)OR8,(6)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(7)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(8)-(CH2)nNR8C(O)雜芳基,(9)-(CH2)n雜芳基,(10)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(11)-(CH2)nSR8,和(12)-(CH2)nS(O)pR8,其中雜芳基未取代或被選自C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代;并且R7中任何亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代,或者R7中任何亞甲基(CH2)上的兩個(gè)C1-4烷基取代基與該碳原子一起形成任選含有選自O(shè)、S、-NH和-NC1-4烷基的其它雜原子的3、4、5或6-元環(huán);每個(gè)R8獨(dú)立地選自(1)氫,(2)-C1-8烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(5)-(CH2)n雜環(huán)烷基,(6)-(CH2)n-苯基,和(7)-(CH2)n-雜芳基;每個(gè)R9獨(dú)立地選自(1)-C1-8烷基,(2)-C2-8烯基,(3)-(CH2)n-苯基,(4)-(CH2)n-萘基,(5)-(CH2)n-雜芳基,(6)-(CH2)n-雜環(huán)烷基,(7)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(8)鹵素,(9)-OR8,(10)-(CH2)nC(O)R8,(11)-(CH2)nOC(O)R8,(12)-(CH2)nC(O)OR8,(13)-(CH2)nC≡N,(14)NO2,(15)-(CH2)nN(R8)2,(1 6)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(17)-(CH2)nNR8C(O)R8,(18)-(CH2)nNR8C(O)OR8,(19)-(CH2)nNR8C(O)-雜芳基,(20)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(21)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(22)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,(23)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(24)-(CH2)nS(O)pN(R8)2,(25)-(CH2)nS(O)pR8,(26)-O(CH2)nC(O)N(R8)2,(27)-(CH2)nCF3,和(28)-O(CH2)nCF3,其中烯基、苯基、萘基和雜芳基未取代,或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且R9中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和任何亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或者同一碳原子上的兩個(gè)R9取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基;r為1或2;s為0、1或2;n為0、1、2、3或4;并且p為0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1選自-C1-4烷基、-(CH2)0-1雜環(huán)烷基,R2為苯基,其未取代或者被獨(dú)立地選自R9的1-3個(gè)取代基取代,R4為氫,并且R6為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R5選自-CF3、-C1-6烷基、-(CH2)nC3-7環(huán)烷基、-(CH2)n苯基,其中苯基未取代或被獨(dú)立地選自R3的1-3個(gè)取代基取代,并且烷基和環(huán)烷基未取代或被獨(dú)立地選自R3和氧代的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R5中的任何亞甲基(CH2)未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代和C1-4烷基的1-2個(gè)取代基取代。
4.如下所示反式相對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式IIa或IIb的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽, 其中R1選自氫、-C1-4烷基、-(CH2)0-1雜環(huán)烷基和-(CH2)0-1苯基;R3、R4、R5、R6、R7、R8、r、n和p如權(quán)利要求1所定義;并且每個(gè)R10獨(dú)立地選自(1)氫,(2)-C1-8烷基,(3)-C2-8烯基,(4)-(CH2)n-苯基,(5)-(CH2)n-萘基,(6)-(CH2)n-雜芳基,(7)-(CH2)n-雜環(huán)烷基,(8)-(CH2)nC3-7環(huán)烷基,(9)鹵素,(10)-OR8,(11)-(CH2)nC(O)R8,(12)-(CH2)nOC(O)R8,(13)-(CH2)nC(O)OR8,(14)-(CH2)nC≡N,(15)NO2,(16)-(CH2)nN(R8)2,(17)-(CH2)nC(O)N(R8)2,(18)-(CH2)nNR8C(O)R8,(19)-(CH2)nNR8C(O)OR8,(20)-(CH2)nNR8C(O)-雜芳基,(21)-(CH2)nNR8C(O)N(R8)2,(22)-(CH2)nC(O)NR8N(R8)2,(23)-(CH2)nC(O)NR8NR8C(O)R8,(24)-(CH2)nNR8S(O)pR8,(25)-(CH2)nS(O)pN(R8)2,(26)-(CH2)nS(O)pR8,(27)-O(CH2)nC(O)N(R8)2,(28)-(CH2)nCF3,和(29)-O(CH2)nCF3,其中烯基、苯基、萘基和雜芳基未取代或被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-3個(gè)取代基取代,并且其中R10中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和任何亞甲基(CH2)碳原子未取代或者被獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1-2個(gè)取代基取代,或相同碳原子上的兩個(gè)R10取代基與該碳原子一起形成環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求4的化合物,所述化合物選自 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物,其為 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求5的化合物,其為 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求5的化合物,其為 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物,包括權(quán)利要求1化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求5的化合物,其中藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物用于制備可用于在需要這種治療的個(gè)體中治療或預(yù)防肥胖的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1的化合物用于制備可用于在需要這種治療的個(gè)體中治療或預(yù)防代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1的化合物用于制備可用于在需要這種治療的個(gè)體中治療或預(yù)防雄性或雌性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1的化合物用于制備可用于在需要這種治療的個(gè)體中治療或預(yù)防雄性勃起功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-酰基化哌啶衍生物,其為人類黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑,尤其是人類黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動(dòng)劑。因此其可用于治療、控制或預(yù)防對MC-4R活化敏感的疾病,例如肥胖、糖尿病、性功能障礙包括勃起功能障礙和雌性性功能障礙。
文檔編號A61K31/4545GK1988906SQ200580024266
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者R·K·巴克什, J·P·德盧爾費(fèi)喬, R·P·納貢德 申請人:默克公司